pmid: "36238575"
title: "Andrographolide, um agente anti-inflamatório natural: Uma Atualização."
authors: "Li X, Yuan W, Wu J, Zhen J, Sun Q, Yu M"
journal: "Frontiers in pharmacology"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fphar.2022.920435"
source: "PMC Full Text"

Andrographolide, um agente anti-inflamatório natural: Uma Atualização.

Autores

Li X, Yuan W, Wu J, Zhen J, Sun Q, Yu M

Periodico

Frontiers in pharmacology (2022)

Conteudo

Andrografólido, um agente anti-inflamatório natural: Uma Atualização
Os botânicos têm atraído muita atenção no campo da anti-inflamação devido à sua boa atividade farmacológica e eficácia. A Andrographis paniculata é um ingrediente vegetal natural amplamente utilizado em todo o mundo. O andrografólido é o principal ingrediente ativo derivado da Andrographis paniculata, que tem um bom efeito no tratamento de doenças inflamatórias. Este artigo revisa a aplicação, o mecanismo anti-inflamatório e os alvos moleculares do andrografólido em diferentes doenças inflamatórias, incluindo doenças dos sistemas respiratório, digestivo, imunológico, nervoso, cardiovascular, esquelético e tumoral. E descreve sua toxicidade e explica sua segurança. Estudos demonstraram que o andrografólido pode ser usado para tratar lesões inflamatórias de várias doenças sistêmicas. Em particular, atua em muitas vias de sinalização relacionadas à inflamação. A direção futura da pesquisa com andrografólido também é apresentada, assim como as pesquisas recentes que indicam seu potencial de aplicação clínica como agente anti-inflamatório.
1 Introdução
Nos últimos anos, a incidência de doenças inflamatórias permaneceu alta e a qualidade de vida dos pacientes piorou. Os botânicos têm atraído muita atenção na pesquisa anti-inflamatória devido à sua boa atividade farmacológica e eficácia. A Andrographis paniculata, também chamada de “Rei do Amargor” por suas propriedades extremamente amargas, pertence ao gênero Andrographis e é uma planta medicinal tradicional popular. É amplamente distribuída em países asiáticos, como Índia, China, Malásia e Sri Lanka. Na medicina tradicional indiana e chinesa, é usada há mais de 1.000 anos para tratar doenças inflamatórias.
Andrographolide (AD) foi a principal substância ativa isolada da planta inteira Andrographis paniculata em 1951. A rede de alvos de Andrographis paniculata foi prevista com o SymMap (http://www.symmap.org/), e os resultados foram apresentados na (Figura 1 e Tabelas Suplementares S1, S2). É um composto diterpeno lactona, e sua fórmula química é C20H30O5 (Figura 2). Pesquisas anteriores confirmaram que o andrographolide possui atividades antipirética e analgésica, anti-inflamatória, antibacteriana, antiviral, imunorreguladora, antitumoral, neuroprotetora, hepatoprotetora, protetora da vesícula biliar e anticardiovascular. Recentemente, os estudos sobre o andrographolide para o tratamento de doenças inflamatórias têm aumentado (a Figura 3 mostra a literatura sobre andrographolide publicada de 1º de janeiro de 2015 a 1º de agosto de 2022), e ele é amplamente utilizado na China para tratar doenças inflamatórias e autoimunes, incluindo pneumonia obstrutiva crônica, fibrose hepática, artrite reumatoide (AR), lúpus eritematoso sistêmico (LES), etc. (Figura 4), demonstrando que possui importante valor anti-inflamatório e perspectivas de aplicação. Até onde sabemos, embora tenha havido revisões sobre o andrographolide nos últimos anos, a maioria se limita a doenças de um único sistema e outros aspectos farmacológicos, e não há uma revisão do efeito anti-inflamatório do andrographolide em doenças multissistêmicas. Este artigo resume e revisa a literatura de pesquisa sobre o andrographolide no tratamento de doenças inflamatórias de diferentes sistemas nos últimos 5 anos e descreve seu mecanismo de ação e alvos moleculares. Em particular, resume as vias de sinalização anti-inflamatórias envolvidas em seus efeitos, discute as evidências sobre a eficácia e superioridade do andrographolide na anti-inflamação, descreve as deficiências da pesquisa sobre o andrographolide nesta fase e as direções futuras de pesquisa, e esclarece suas perspectivas de aplicação clínica.
Rede de sintomas da Medicina Tradicional Chinesa (MTC) - medicamento chinês - alvo do medicamento chinês. Andrographis paniculata e Chuan Xin Lian (SMHB00079), com 62 sintomas da MTC, 46 sintomas da Medicina Moderna (MM), 158 ingredientes, 411 alvos e 646 doenças.
Estrutura molecular do andrographolide. (A) Estrutura bidimensional do andrographolide. (B) Estrutura tridimensional do andrographolide.
Número de publicações sobre andrographolide (De 1º de janeiro de 2015 a 1º de agosto de 2022)
O andrographolide foi utilizado para tratar doenças inflamatórias.
2 Aplicação do andrographolide e seus derivados em doenças inflamatórias
O andrographolide e seus derivados apresentam bons efeitos anti-inflamatórios em diferentes doenças, os quais são resumidos a seguir.
Aplicação e mecanismo do andrographolide e seus derivados em doenças inflamatórias.
Andrographolide e seus derivados Doença inflamatória Modelos Mecanismo Referências Andrographolide Asma Camundongo com asma induzida por OVA Bloquear a via JAK1/STAT3 para inibir citocinas relacionadas a T17 Andrographolide Asma Camundongos asmáticos induzidos por OVA Inibir a sinalização de NF-κB, o inflamassoma NLRP3 e as EROs O derivado 14-desoxi-11,12-didesidroandrografólido, SRS27 Asma Camundongos asmáticos induzidos por OVA Inibir NF-κB para reduzir a resposta inflamatória Andrographolide DPOC Células U937 induzidas por lipopolissacarídeo, células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) isoladas de ratos modelo de DPOC e pacientes A inibição da via de sinalização PI3K/Akt/p70S6K e a restauração dos níveis e atividade nucleares de HDAC2 Andrographolide DPOC Modelo murino de inflamação por NTHi A ativação de Nrf2 e um aumento nos níveis de Keap1 Andrographolide DPOC Células RAW264.7 induzidas por extrato de CS Inibir a via de sinalização SIRT1/ERK Andrographolide DPOC Camundongos com DPOC induzida por CS, células epiteliais brônquicas humanas Vias de sinalização IL-6/STAT3 Andrographolide Lesão pulmonar aguda (LPA) Camundongos com LPA induzida por LPS Inibir as vias MAPK e NF-κB Andrographolide LPA Camundongos C57BL/6 Inibir o transporte de AIM2 para o núcleo para detectar danos no DNA Andrographolide LPA Camundongos com LPA induzida por CS Inibir células inflamatórias e ação antioxidante 3-Desidroandrografólido LPA Células de macrófago murino RAW 264.7 e camundongos BALB/c Ativar a via anti-inflamatória colinérgica e inibir a via NF-κB/Akt Andrographolide Fibrose pulmonar Fibrose pulmonar induzida por sílica em camundongos Swiss albinos machos Prevenir a EMT afetando fibroblastos Andrographolide Pneumonia — Inibir a atividade da protease principal Andrographolide Pneumonia Células THP-1, camundongos C57BL/6 Através das vias de sinalização NF-kB e JAK-STAT Andrographolide LPA Camundongos BALB/c machos (16–20 g) Inibir a via NF-kB AG-β-CD Pneumonia Ratos Sprague-Dawley (SD) machos (190–200 g) Regulação imunológica Andrographolide Colite Ratos Sprague Dawley machos com colite ulcerativa induzida por oxazolinona Bloquear a via IL-4R-STAT6 Andrographolide Colite Modelo murino de colite crônica Diminuir a inflamação e o dano epitelial, bem como a fibrose Andrographolide Colite Modelo experimental de colite em camundongos Restringir a ativação do eixo IL-23/IL-17 e a produção de citocinas pró-inflamatórias a jusante Andrographolide Colite Colite aguda induzida por DSS em camundongos Inibir as vias NF-κB, MAPK e AMPK Andrographolide Colite PBMCs Inibir Th1/Th17
resposta imune e promover a resposta Th2 CX-10 Colite camundongos com colite ulcerativa induzida por DSS inibir a ativação das vias NF-κB e MAPK 3b Colite camundongos com colite experimental induzida por DSS inibindo TLR4-NF-κB e aumentando a via de sinalização da β-catenina AL-1 Colite camundongos com colite induzida por TNBS Inibir a via NF-κB e promover a via PPAR-γ AL-1 Colite camundongos com colite induzida por DSS inibir as vias de sinalização NF-κB e MAPK Andrografólido Doença hepática tóxica hepatócitos de camundongo, ratos Sprague-Dawley aumentar a atividade das enzimas microssomais hepáticas (CYP1A2 e CYP2E1) Andrografólido Doença hepática tóxica Camundongos machos C57BL/6J (25–30 g) a supressão da inflamação e do estresse oxidativo mediada por HO-1 Andrografólido Doença hepática tóxica camundongos com fibrose hepática induzida por APAP diminuir a atividade de Nrf2 e a expressão de genes antioxidantes a jusante Andrografólido Doença hepática tóxica células HepG2 Receptores de adenosina A2A ativam p38 MAPK, aumentam a expressão de Nrf2 Andrografólido Doença hepática tóxica camundongos com dano hepático induzido por lipopolissacarídeo/D-galactosamina suprimir NF-κB e ativar a via de sinalização Nrf2 Andrografólido Fibrose hepática o fígado de camundongos expostos ao álcool reduzir a expressão de NF-κB e TNF-α, reduzir o dano patológico e o estresse oxidativo Andrografólido Fibrose hepática o fígado de camundongos com esteato-hepatite não alcoólica, células HepG2 com alto teor de gordura reduzir o conteúdo de triglicerídeos hepáticos e a infiltração de macrófagos, inibir a atividade de NF-κB e o inflamassoma NLRP3 Andrografólido Fibrose hepática células estreladas hepáticas suprimir as vias de sinalização TLR4/NF-κB e TGF-β1/Smad2 14-Desoxi-11,12-didesidroandrografólido Fibrose hepática camundongos com fígado gorduroso induzido por dieta rica em gordura e colesterol Inibir a via de sinalização NF-κB Andrografólido Osteoartrite condrócitos articulares de elefante reprimir a via MAPK e a fosforilação de p38, ERK e JNK Andrografólido Osteoartrite condrócitos de camundongo regular a função inibitória do miR-27-3p sobre MMP-13 Andrografólido Osteoartrite células FLSs isoladas do tecido sinovial de ratos e pacientes com osteoartrite Inibir a via de sinalização NF-κB Andrografólido Osteoartrite um modelo de osteoartrite em camundongo e modelo de condrócitos inibir circ_Rapgef1/miR-383-3p/NLRP3 Andrografólido Artrite reumatoide células sinoviais semelhantes a fibroblastos aumentar os níveis médios dos inibidores do ciclo celular p21 e p27 e reduzir o conteúdo de quinase dependente de ciclina 4, aumentar
liberação do citocromo mitocondrial e promovem a ativação da caspase-3 Andrographolide Artrite Reumatoide Células sinoviais semelhantes a fibroblastos inibe a via MAPK Andrographolide Artrite Reumatoide sinoviócitos semelhantes a fibroblastos, células sinoviais fibroides inibe MMP-1, MMP-3, MMP-9, HIF-1α Andrographolide Artrite Reumatoide 60 pacientes com AR Reduz o fator reumatoide, IgA e complemento C4 Andrographolide Artrite Reumatoide camundongos com artrite induzida por adjuvante completo de Freund reduz a expressão de PAD4 Andrographolide Artrite Reumatoide modelos de artrite induzida por CFA Anti-inflamatório e antioxidante Andrographolide Gota macrófagos de medula óssea induzidos por LPS e modelos de artrite em camundongos induzidos por urato monossódico Suprime a fosforilação de IKK, IκBα e NF-κB, inibe a liberação de IL-1β, ROS, inflamassoma NLRP3 e cisteína Asparaginase-1, induz a expressão de HO-1 Andrographolide Esclerose múltipla células dendríticas de camundongo inibe a ativação de NF-κB Andrographolide LES camundongos com LES inibe a ativação de NF-κB Andrographolide Miocardite tecido miocárdico em ratos com miocardite autoimune Suprime a via PI3K/Akt Andrographolide Miocardite soro de camundongos com miocardite viral Ativa a via anti-inflamatória IL-10/STAT3, inibe a via PI3K/AKT/NF-κB Micelas de Andrographolide por PEG-PPS aterosclerose macrófagos ativados por LPS inibe a via NF-κB e ROS Andrographolide aterosclerose a linhagem celular de macrófagos murinos RAW264.7 inibe a via NF-κB Andrographolide doença cardíaca coronária ratos com doença cardíaca coronária regula as vias de sinalização PPAR e NF-κB Andrographolide Obesidade camundongos obesos reverte a via de apoptose dependente de receptor de morte e a via de apoptose dependente de mitocôndria, aumenta a via de sinalização IGF1R/PI3K/Akt Andrographolide Doença de Alzheimer modelo de camundongo transgênico para Alzheimer AβPPswe/PS-1 reduz os níveis de β-amiloide Andrographolide Doença de Alzheimer ratos com doença de Alzheimer induzida por estreptozotocina inibe a neuroinflamação Andrographolide Doença de Alzheimer células hipocampais de camundongo HT22 ativa a via de sinalização HO-1 mediada por Nrf2/Keap1, inibe a ativação da microglia BV-2 que superexpressa Aβ42, regula negativamente a via de sinalização NF-κB, reduz a síntese de óxido nítrico induzível Andrographolide Doença de Alzheimer microglia primária e células BV-2 inibe a translocação nuclear de NF-κB Dois compostos de andrographolide Doença de Alzheimer Feocromocitoma de rato PC12
célula Aumentar citocinas anti-inflamatórias, diminuir citocinas pró-inflamatórias Andrografólido Depressão Camundongos submetidos a estresse crônico moderado imprevisível Promover a expressão de LC3 II e Beclin1, induzir autofagia Andrografólido Doença de Parkinson Coculturas de neurônios e glia do mesencéfalo Inibir mediadores inflamatórios liberados pela ativação microglial e a produção de EROs Andrografólido Doença de Parkinson Linhagem celular de microglia de camundongo N9 (RRID CVCL_0452), camundongos machos C57BL/6 Atenuar a ativação do inflamassoma NLRP3 Compostos sintéticos de andrografólido e ácido lipoico Doença de Parkinson Modelo de Parkinson em camundongos induzido por MPTP Inibir a perda de neurônios positivos para tirosina hidroxilase (TH), aumentar a expressão estriatal de dopamina e seu metabólito ácido 3,4-di-hidroxifenilacético, reduzir a expressão de óxido nítrico e MDA Andrografólido Lesão Cerebral Modelo de hemorragia intracerebral em camundongos Inibir a translocação nuclear de p65 e a montagem do complexo NLRP3/ASC/CASP-1 e inibir a ativação do NF-κB e dos inflamassomas NLPR3 Andrografólido Lesão Cerebral Modelo de rato com lesão por ausência de peso Bloquear as vias de sinalização NF-κB e MAPK Andrografólido Lesão Cerebral Células endoteliais cerebrais primárias e tecido cerebral de rato Regular a cascata p38 MAPK-Nrf2-HO-1 Andrografólido Lesão Cerebral Modelo de rato com oclusão da artéria cerebral média (até 50% do tamanho do infarto) Inibir a ativação do NF-κB e da microglia, inibir fatores inflamatórios Andrografólido Lesão Cerebral Camundongos com isquemia/reperfusão cerebral Impedir a atividade do NF-κB e HIF-1α, reduzir a produção de NOX2 e iNOS Derivados do andrografólido Lesão Cerebral Células RAW264.7 de macrófagos de camundongo, camundongos BALB/c machos, ratos Sprague-Dawley Inibir a via de sinalização TLR4/NF-κB e ativar a via de sinalização Nrf2/ARE Andrografólido Esquizofrenia Modelo de esquizofrenia em camundongos induzido por fenciclidina Ativar a via de sinalização NRF-2 e inibir as vias de sinalização MAPK e NF-kB Andrografólido Hipoperfusão cerebral crônica Ratos com hipoperfusão cerebral crônica Aumentar a expressão de BDNF e TrkB e regular positivamente a via de sinalização BDNF-TrkB, diminuir a expressão de TNF-α, IL-1β e Caspase-3 Andrografólido Comprometimento da memória de trabalho Células gliais mistas, camundongos BALB/c machos adultos Reduzir a atividade do NF-κB Andrografólido Degeneração do disco intervertebral Células do núcleo pulposo Bloquear a via NF-κB e reduzir fatores inflamatórios
Andrographolide osteoporose células pré-osteoblásticas de camundongo (MC3T3-E1), ratas com deficiência de estrogênio (ovariectomizadas, OVX) bloquear as vias de sinalização NF-κB e NFATC1 induzidas por RANKL
Andrographolide câncer de cólon camundongos contra câncer de cólon induzido por azoximetano/dextrana sulfato de sódio inibe a via PIK3CA-AKT1-MTOR-RPS6KB1
Andrographolide câncer modelos singênicos de melanoma B16F0 e xenoenxerto HT-29 promover a produção de IL-2 e linfócitos
Andrographolide melanoma células de melanoma B16F-10 inibe a expressão de fatores estimuladores de colônias de granulócitos e macrófagos e citocinas pró-inflamatórias, inibe a ativação de NF-κB e AP-1
Extrato de Andrographis e andrographolide tumor camundongos portadores de tumor metastático reduzir o nível de citocinas pró-inflamatórias, aumentar IL-2 para estimular células NK e resposta imune mediada por células T
Andrographolide câncer cervical células HeLa de câncer cervical inibe o nível de iNOS
Andrographolide malária um modelo murino de infecção por malária a regulação da serina/treonina quinase e GSK3β e inibição da via NF-κB
Andrographolide dermatite idiopática mastócitos e camundongos com dermatite atópica Inibe a atividade de Caspase-1/RIP2/NF-κB e inibe a resposta inflamatória
Andrographolide psoríase psoríase induzida por imiquimode em camundongos inibe a geração de citocinas pró-inflamatórias e induz a proteólise autofágica de MyD88
Andrographolide inflamação de células endoteliais célula endotelial reduz a expressão de NO e iNOS, inibe a expressão de Keap1 e aumenta a expressão de Nrf2
Andrographolide doença periodontal fibroblastos do ligamento periodontal inibe a ativação de NF-κB e STAT3
Andrographolide aneurisma da aorta abdominal camundongo com aneurisma da aorta abdominal regula negativamente a geração de citocinas pró-inflamatórias mediada por NF-κB e a expressão de integrina α4
Andrographolide lesão nervosa camundongos BalbC machos de 30 g Inibe NF-κB
3 Doenças respiratórias
3.1 Asma
Uma variedade de células e componentes celulares produz inflamação crônica das vias aéreas, frequentemente acompanhada de aumento da reatividade das vias aéreas, resultando em sintomas como aperto no peito, sibilos e falta de ar, que levam à asma. Um estudo mostrou que a andrografólida pode reduzir a expressão de IL-6, IL-17A e IL-17F no soro e no líquido do lavado broncoalveolar (BALF) de camundongos e aliviar a infiltração de neutrófilos no tecido pulmonar e o remodelamento das vias aéreas, principalmente pelo bloqueio da via JAK1/STAT3 para inibir citocinas relacionadas a T17 no tratamento da asma induzida por ovalbumina (OVA). O estudo indicou que a andrografólida aliviou os sintomas de inflamação pulmonar em camundongos asmáticos induzidos por OVA por meio de mecanismos como a redução do número total de leucócitos, macrófagos, linfócitos e neutrófilos no BALF e a redução dos níveis de IL-6, IL-4, TNF-α e IL-1β no BALF e no soro, processos que estão relacionados à eliminação de espécies reativas de oxigênio (ROS), inibição da sinalização de NF-κB e inibição do inflamassoma NLRP3. Em um modelo experimental de camundongo com OVA, o derivado 14-desoxi-11,12-didesidroandrografólida, SRS27, diminuiu as contagens de células totais, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos e linfócitos no BALF dos camundongos de maneira dose-dependente (0,1, 0,3, 1 e 3 mg/kg), diminuiu os níveis das citocinas inflamatórias IL-4, IL-5, IL-13 e CCL11, aumentou IFN-γ e diminuiu os níveis de citocinas do tipo Th2 e os níveis séricos de IgE; o mecanismo é inibir o NF-κB para reduzir a resposta inflamatória, e especula-se que as vias Wnt/β-catenina e 5-lipoxigenase também possam ser seus alvos.
3.2 Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
A ocorrência da DPOC está intimamente relacionada à bronquite crônica e ao enfisema, e a manifestação clínica é o desenvolvimento progressivo da limitação do fluxo aéreo, que está relacionada ao aumento da inflamação crônica das vias aéreas. Após o tratamento com andrographolide, a dexametasona restaurou o efeito anti-inflamatório sobre a produção de IL-8 em células U937 induzidas por lipopolissacarídeo e restaurou a sensibilidade aos glicocorticoides em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) isoladas de ratos modelo de DPOC e de pacientes. Os níveis de citocinas pró-inflamatórias induzidas pela fumaça de cigarro (CS), como IL-36γ, IL-17A, IL-1β, IL-27 e TNF-α, no LBA foram reduzidos, e o mecanismo pode ter sido mediado pela inibição da via de sinalização PI3K/Akt/p70S6K e pela restauração dos níveis e da atividade da HDAC2 nuclear, o que reduziu os níveis nucleares de c-jun, ao mesmo tempo em que promoveu os níveis nucleares do fator de transcrição antioxidante Nrf2 e reduziu o estresse oxidativo para aumentar os níveis de HDAC2. O andrographolide, na dose de 10 mg/kg, reduziu as contagens de macrófagos e neutrófilos e diminuiu a expressão de TNF-α, IL-1β, CXCL/KC, 8-hidroxitriptamina, MMP-8 e MMP-9 no LBA de camundongos em um modelo de inflamação por Haemophilus influenzae não tipável (NTHi) com exposição aumentada à CS; o mecanismo envolve o aumento da expressão de heme oxigenase-1 (HO-1), glutationa redutase (GR), glutationa peroxidase-2 (Gpx-2), glutamato cisteína e outras enzimas antioxidantes por meio da ativação do Nrf2 e o aumento dos níveis da proteína 1 associada a ECH do tipo kelch (Keap1) para reduzir a inflamação e tratar a DPOC. O andrographolide, que melhora a função mitocondrial e o potencial de membrana mitocondrial, pode aliviar a DPOC ao inibir a via de sinalização SIRT1/ERK, que atenua a disfunção mitocondrial, a inflamação e o estresse oxidativo em células RAW264.7 induzidas pelo extrato de CS e pode reduzir os níveis de fatores pró-inflamatórios (TNF-α e IL-1β), ROS, HO-1, MMP-9 e MMP-12. O andrographolide pode reduzir a expressão de IL-6 e reverter a transição epitélio-mesenquimal (TEM) induzida pela CS e a disfunção pulmonar de células epiteliais brônquicas humanas. Ele diminui o número de células mononucleares e neutrófilos no LBA de camundongos, reduz os níveis de expressão de IL-6 e IL-8 e restaura a disfunção pulmonar e o remodelamento das pequenas vias aéreas em camundongos, possivelmente por meio das vias de sinalização IL-6/STAT3 para o tratamento da DPOC.
3.3 Lesão pulmonar aguda (LPA)
A pneumonia é uma causa importante de LPA. A inibição de fatores inflamatórios e a redução da resposta inflamatória são métodos importantes para o seu tratamento. Em uma abordagem, o andrografólido reduziu as concentrações de citocinas como TNF-α, IL-6 e IL-1β no LBA e no soro e, em camundongos, o mecanismo envolveu a inibição das vias MAPK e NF-κB, o que atenuou a LPA induzida por LPS. O andrografólido também pode bloquear substancialmente a ativação do inflamassoma AIM2 induzida por radiação em macrófagos e a resposta piroptótica in vivo para aliviar a lesão pulmonar induzida por radiação, podendo ser empregado como um novo agente conservador contra a lesão pulmonar. Seu mecanismo envolve a inibição eficaz do transporte de AIM2 para o núcleo para detectar danos ao DNA causados por radiação celular ou drogas quimioterápicas.

O andrografólido atenuou significativamente a inflamação pulmonar em camundongos com LPA induzida por FC e reduziu o número total de células inflamatórias, neutrófilos e mediadores inflamatórios, como IL-1β, IP-10, MCP-1 e KC, no LBA. Além disso, suprimiu a expressão dos biomarcadores oxidativos 8-isoprostano e 3-nitrotirosina no tecido pulmonar de camundongos expostos à FC e aumentou as atividades das enzimas antioxidantes glutationa peroxidase (GSH-Px) e GR.

O 3-desidroandrografólido também ativou a via anti-inflamatória colinérgica e subsequentemente inibiu a via NF-κB/Akt, sendo o α7nAchR um alvo potencial para seu efeito anti-inflamatório.

3.4 Fibrose pulmonar

A proliferação de fibroblastos e o acúmulo de grande quantidade de matriz extracelular, acompanhados por respostas inflamatórias e dano tecidual, são características importantes da fibrose pulmonar. O andrografólido pode exercer atividades antioxidantes e antiestresse nitrosativo; diminuir a expressão de marcadores intersticiais, como N-caderina, α-actina de músculo liso e vimentina; aumentar os níveis de E-caderina; reduzir os níveis de células inflamatórias, como macrófagos totais, neutrófilos e linfócitos no LBA de camundongos; e pode reduzir os níveis de IL-1β, IL-6, TNF-α, TGF-β1 e hidroxiprolina no tecido pulmonar; esses achados sugerem que ele previne a TEM de exercer seus efeitos antifibróticos ao afetar os fibroblastos.

3.5 Pneumonia
Em células epiteliais pulmonares humanas (Calu3), o extrato de Andrographis paniculata e a andrografólida exibiram forte atividade anti-SARS-CoV-2 de maneira dose-dependente, com alta segurança e sem citotoxicidade óbvia. A andrografólida pode se ancorar ao sítio de ligação da Mpro do SARS-CoV-2 como um potencial inibidor da protease principal do SARS-CoV-2 (Mpro). A andrografólida pode se ligar às proteínas TNF e NFkB1 para bloquear a via de sinalização NFkB1 da tempestade de citocinas induzida por TNF em pacientes com COVID-19. A andrografólida inibiu a atividade da protease principal (MPRO) no 2019-nCoV e no coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV), prejudicando a replicação do SARS-CoV e do 2019-nCoV. Em células THP-1 infectadas com PR8 (1000 TCID50/mL), a andrografólida obstruiu a resposta inflamatória induzida pelo vírus influenza A em camundongos através das vias de sinalização NF-kB e JAK-STAT, atenuou as alterações patológicas no tecido pulmonar, reduziu a carga viral, diminuiu a expressão de citocinas inflamatórias induzidas pela infecção e melhorou a sobrevida dos camundongos. Ao inibir a via NF-κB, a andrografólida pode atenuar a inflamação pulmonar induzida por LPS, o edema e as alterações ultraestruturais; inibir a atividade da MPO; reduzir a infiltração de células imunes; e diminuir a expressão de TNF-α, IL-6, IL-1β, molécula de adesão vascular celular-1 (VCAM-1) e VEGF. O complexo de inclusão andrografólida-β-ciclodextrina (AG-β-CD) tratou a pneumonia por Staphylococcus aureus reduzindo neutrófilos, leucócitos e proteína total no LBA, diminuindo a expressão de TNF-α, IL-6, NF-κB p65 e a redução das colônias bacterianas.

A descrição acima comprova que a andrografólida e seus derivados têm bom efeito curativo em doenças do sistema respiratório, especialmente doenças inflamatórias pulmonares como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica. Em doenças pulmonares, a andrografólida conta com um grande número de modelos experimentais em animais e células para o tratamento de doenças inflamatórias, demonstrando seu importante papel no tratamento de doenças pulmonares. Seu principal mecanismo é inibir diretamente a produção de citocinas inflamatórias e a ativação de vias relacionadas. No entanto, há poucos ensaios clínicos, e os mecanismos envolvidos são complexos e não unificados, sendo necessária uma exploração mais aprofundada.

4 Doenças do sistema digestório
4.1 Colite
A colite é uma doença inflamatória do cólon causada por diversos fatores que podem envolver uma variedade de células inflamatórias. O andrografólido pode bloquear a via IL-4R-STAT6 no tecido colônico de camundongos com colite ulcerativa, inibindo efetivamente a resposta inflamatória induzida por oxazolinona; reduzir a infiltração de células inflamatórias; e diminuir os níveis de IL-4, IL-13 e TNF-α. Em um modelo murino de colite crônica, o andrografólido reduziu a infiltração de células T CD4+ e macrófagos no tecido colônico, diminuiu a diferenciação Th17 e Th1, reduziu a ativação de p38 e ERK1/2 no tecido colônico e atenuou a ativação das vias MAPK e NF-κB no tecido colônico de camundongos com colite crônica; além disso, o andrografólido aumentou os níveis de E-caderina e diminuiu a expressão de α-SMA para aliviar a fibrose colônica. O andrografólido pode conter a ativação do eixo IL-23/IL-17 e a produção de citocinas pró-inflamatórias a jusante, inibindo assim a resposta inflamatória; reduzir os níveis de fatores pró-inflamatórios séricos, como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-23; e inibir a resposta imune das células Th17 em pacientes com colite ulcerativa. O andrografólido pode diminuir a expressão de NO e de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, TNF-α e IL-1, para aliviar a colite aguda induzida por sulfato de dextrana sódica (DSS) em camundongos, e seu mecanismo está associado à inibição das vias NF-κB e MAPK no tecido colônico e à ativação da via AMPK. O andrografólido é capaz de reduzir os níveis de expressão de IFN-γ, IL-23 e IL-17A nas células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com colite ulcerativa, aumentar a expressão de IL-4, inibir a resposta imune Th1/Th17 e promover a resposta Th2. O CX-10, um derivado do andrografólido, reduziu significativamente a expressão de TNF-α e IL-6 e a atividade da MPO no tecido colônico de camundongos, diminuiu o dano tecidual do cólon, atenuou NF-κB p65 e p-IκBα, aumentou a expressão de IκBα e diminuiu a fosforilação de p38 MAPK, ERK e JNK, demonstrando que o CX-10 pode aliviar a colite ulcerativa induzida por DSS em camundongos ao inibir a ativação das vias NF-κB e MAPK.
O derivado de andrografólido, 3b, melhorou a colite experimental induzida por DSS em camundongos ao inibir a via TLR4-NF-κB e potencializar a via de sinalização da β-catenina, o que poderia reduzir o nível e a transcrição de citocinas pró-inflamatórias no soro, enquanto a regulação positiva da β-catenina regulou negativamente a atividade imunossupressora do 3b e aumentou a morte celular mediada por TNF-α. O derivado de andrografólido, AL-1, que pode reduzir significativamente os níveis das citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1β e IL-6, melhorou a colite induzida por TNBS em camundongos ao regular negativamente a via NF-κB e regular positivamente a via PPAR-γ, e suprimiu as respostas inflamatórias ao reduzir os níveis de citocinas inflamatórias e a atividade da MPO. O AL-1 melhorou a colite induzida por DSS em camundongos ao inibir as vias de sinalização NF-κB e MAPK, reduziu iNOS, COX-2, NO e PGE2 em macrófagos cultivados, reduziu significativamente a produção de IL-1β, IL-6, TNF-α, PGE2 e IFN-γ, e aumentou a secreção de IL-10.
4.2 Doença hepática tóxica
As doenças hepáticas são, em sua maioria, doenças inflamatórias crônicas e autoimunes, e os mediadores inflamatórios ou fatores inflamatórios são cruciais na patogênese das doenças hepáticas. Seus mecanismos envolvem estresse oxidativo e proliferação de oxidases. A andrografólida atua sobre várias substâncias hepatotóxicas aumentando a atividade das enzimas microssomais hepáticas (CYP1A2 e CYP2E1), mantém a estabilidade das enzimas de desintoxicação e atenua o estresse oxidativo e a colestase. A andrografólida melhorou as alterações histopatológicas, reduziu o conteúdo de TNF-α e aliviou a hepatotoxicidade induzida por tetracloreto de carbono (CCl4), incluindo a redução dos níveis séricos de alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e malondialdeído (MDA) e, de forma crucial, aumentou os níveis de glutationa, o que pode ser relevante para a supressão da inflamação e do estresse oxidativo mediados por HO-1. A andrografólida tem efeito protetor na fibrose hepática induzida por APAP, atenua o dano por estresse oxidativo hepático diminuindo a atividade de Nrf2 e a expressão de genes antioxidantes a jusante, e atenua a ativação das células estreladas hepáticas e a deposição de colágeno hepático. A andrografólida pode prevenir a morte de células HepG2 hepáticas induzida por H2O2, reduzindo simultaneamente os níveis de ROS e peroxidação lipídica. O mecanismo pode ser que a andrografólida interage com os receptores A2A de adenosina por meio da ativação de p38 MAPK. A expressão de Nrf2 é então regulada positivamente; ao mesmo tempo, a andrografólida pode ativar a adenilato ciclase para promover a formação de cAMP e ativar a proteína quinase A (PKA) para promover a inativação por fosfato da glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3β) de HO-1, o que enfraquece a regulação negativa de Nrf2 por GSK-3β e mantém a ativação contínua de HO-1. A andrografólida tem efeito protetor no dano hepático induzido por lipopolissacarídeo/D-galactosamina, reduzindo os níveis de ALT, AST, MPO, IL-1β e TNF-α no tecido hepático e diminuindo os conteúdos de ROS e MDA ao suprimir NF-κB e ativar a via de sinalização Nrf2.
4.3 Fibrose hepática
Qualquer lesão hepática evoluirá para fibrose hepática durante o processo de cicatrização e, se a condição persistir por muito tempo, pode evoluir para cirrose hepática. A andrografólida pode reduzir a expressão de NF-κB e TNF-α; reduzir o dano patológico e o estresse oxidativo no fígado de camundongos expostos ao álcool; aliviar a doença hepática alcoólica em camundongos; e melhorar os níveis de transaminases séricas, a função hepática, o acúmulo de lipídios e as espécies reativas de oxigênio no fígado. A andrografólida pode reduzir o conteúdo de triglicerídeos hepáticos e a infiltração de macrófagos no fígado, além de diminuir a expressão de genes pró-inflamatórios e pró-fibróticos no fígado de camundongos com esteato-hepatite não alcoólica. Ela também pode inibir a atividade do NF-κB e a atividade do inflamassoma NLRP3 em células HepG2 tratadas com alto teor de gordura para reduzir a inflamação e a fibrose hepática. Um estudo demonstrou que, em células estreladas hepáticas, a andrografólida pode reduzir efetivamente a inflamação e a fibrose hepática ao suprimir a atividade das vias de sinalização TLR4/NF-κB e TGF-β1/Smad2. A 14-desoxi-11,12-didesidroandrografólida melhorou parcialmente a esteato-hepatite, a fibrose hepática e a lesão hepática na doença hepática gordurosa induzida por dieta rica em gordura e colesterol, ao aumentar a atividade das enzimas antioxidantes downstream mediadas por Nrf2 no fígado e inibir a ativação do inflamassoma NLRP3, o que pode reduzir a expressão de NLRP3, Caspase-1 e IL-1β, e essa propriedade anti-inflamatória pode ser alcançada pela inibição da via de sinalização NF-κB.
Nas doenças do sistema digestório, a andrografólida e seus derivados podem tratar colite, doença hepática tóxica e fibrose hepática. Ela possui um bom efeito inibitório sobre a inflamação do cólon, e o mecanismo envolve principalmente a inibição direta de fatores inflamatórios e vias relacionadas. Seu tratamento da doença hepática protege e restaura principalmente a função hepática ao restaurar a atividade das enzimas de desintoxicação para exercer um efeito anti-inflamatório. Os problemas em sua pesquisa ainda são mecanismos inconsistentes, diversos modelos celulares e animais e poucos ensaios clínicos, sendo necessários mais ensaios clínicos, especialmente para colite.
5 Doenças do sistema imunológico
5.1 Osteoartrite
A osteoartrite está intimamente relacionada a doenças degenerativas e reações autoimunes, e sua patogênese está majoritariamente associada a fatores inflamatórios e muitas células apoptóticas. Um estudo demonstrou que a andrografólida reduz a expressão de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1β, TNF-α e IL-6 (incluindo citocinas OSM), bem como MMP-3 e MMP-13, em condrócitos articulares de elefante. Ela possui função terapêutica na osteoartrite e também pode estar relacionada à repressão da via MAPK e à inibição da fosforilação de p38, ERK e JNK. A andrografólida pode atenuar a apoptose induzida por IL-1miR-1β em condrócitos de camundongo, e seu mecanismo molecular está associado à regulação da função inibitória do miR-27-3p sobre a MMP-13, sugerindo que pode tratar a osteoartrite. A andrografólida pode reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β, IL-6 e TNF-α, e diminuir a expressão de TNFR2 em FLSs isoladas do tecido sinovial de ratos e pacientes com osteoartrite, reduzindo assim a fosforilação downstream de p65 na via de sinalização NF-κB, reprimindo a atividade do NF-κB e atenuando a inflamação sinovial da osteoartrite. A andrografólida pode atenuar a resposta inflamatória em um modelo de osteoartrite em camundongos e em modelo de condrócitos, e o mecanismo pode envolver a inibição da transdução de sinal do RNA circular (circRNA) fator 1 de troca de nucleotídeo guanina Rap (circ_Rapgef1)/microRNA-383-3p (miR-383-3p)/receptor do tipo Nod com domínio pirina 3 (NLRP3) para inibir a osteoartrite.
5.2 Artrite reumatoide
As células sinoviais semelhantes a fibroblastos podem ser um alvo crucial para o tratamento da AR. A andrografólida inibe a proliferação de sinoviócitos semelhantes a fibroblastos da artrite reumatoide ao regular positivamente os níveis médios dos inibidores do ciclo celular p21 e p27 e reduzir o conteúdo de quinase dependente de ciclina 4, podendo interromper o ciclo celular na fase G0/G1. Além disso, a andrografólida pode induzir apoptose em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos ao aumentar a liberação de citocromo mitocondrial e promover a ativação da caspase-3. A andrografólida reduz significativamente a fosforilação de p38 MAPK e ERK1/2, bem como o conteúdo de IL-1β e IL-6 em células sinoviais semelhantes a fibroblastos estimuladas por TNF-α, o que pode tratar a AR ao inibir a via MAPK. Sob condições hipóxicas, a andrografólida pode inibir a migração e invasão de sinoviócitos semelhantes a fibroblastos e inibir significativamente a regulação positiva da expressão de MMP-1, MMP-3 e MMP-9; em circunstâncias anóxicas, a andrografólida regula negativamente a expressão e a atividade de ligação ao DNA de HIF-1α em células sinoviais fibroides. Um estudo clínico prospectivo, randomizado e controlado por placebo com 60 pacientes com AR revelou que as preparações de andrografólida foram eficazes no alívio dos sintomas da AR, incluindo reduções no fator reumatoide, IgA e complemento C4, com boa segurança. A andrografólida reduziu significativamente os níveis de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IFN-γ, IL-6 e IL-17A) no plasma de camundongos com artrite induzida por adjuvante completo de Freund (CFA), ao mesmo tempo em que melhorou os níveis da citocina anti-inflamatória IL-10. A PAD4 pode aliviar a artrite reumatoide em camundongos ao promover a apoptose de neutrófilos e inibir a autofagia de neutrófilos, sendo a PAD4 um potencial alvo terapêutico para o tratamento da artrite reumatoide. Foi confirmado que a andrografólida reduziu a expressão de PAD4. A andrografólida combinada com metotrexato tem certo efeito no tratamento da artrite induzida por CFA e pode reduzir significativamente os níveis de expressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6 e IL-1β) no soro, aliviar a lesão hepatocelular induzida por metotrexato e potencializar os efeitos anti-inflamatórios. A andrografólida alivia a artrite reumatoide induzida por CFA ao atenuar o estresse oxidativo e prevenir a infiltração de células multinucleadas nas articulações doentes e no tecido sinovial; em doses médias e altas de andrografólida, os níveis de TNF-α, IL-6, ligante 2 de quimiocina CXC, elastase articular e MPO foram consideravelmente reduzidos, e os níveis das enzimas antioxidantes superóxido dismutase, catalase e glutationa foram melhorados. A andrografólida tratou a artrite induzida por CFA ao inibir a expressão de uma série de moléculas relacionadas à artrite, incluindo COX-2, NF-κB, p-p38, CD40, TNF-α, IL-1β e IL-6.
5.3 Gota
Inibir a inflamação é crucial no tratamento da gota. Em modelos de macrófagos da medula óssea induzidos por LPS e artrite em camundongos induzida por urato monossódico (MSU), o andrografólido suprimiu a atividade do inflamassoma NLRP3, e seu mecanismo no tratamento da gota envolveu principalmente a regulação negativa da fosforilação de IKK, IκBα e NF-κB induzida por LPS para inibir a liberação de IL-1β, reduzir a expressão das proteínas NLRP3 e pró-IL-1β, induzir a expressão de HO-1, reduzir a geração de espécies reativas de oxigênio, diminuir a montagem do inflamassoma NLRP3 induzida por LPS/MSU e a formação de caspase-1, e atenuar a fagocitose de MSU.

5.4 Esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune do sistema nervoso central, e sua principal patogênese é a disfunção das células dendríticas, resultando em uma resposta imune ao dano à mielina. O andrografólido pode regular negativamente as respostas imunes humoral e celular adaptativa; in vitro, o andrografólido interfere na proliferação de células T e na liberação de citocinas em resposta à estimulação alogênica, influencia a maturação das células dendríticas e suprime a apresentação de antígenos às células T; além disso, o andrografólido pode reduzir significativamente a resposta imune em camundongos e aliviar os sintomas da EM em camundongos com encefalomielite autoimune, suprimindo a ativação de células T e as respostas de anticorpos contra as bainhas de mielina. O andrografólido inibe a ativação de NF-κB em células dendríticas de camundongos, prejudica a maturação das células dendríticas e reduz a capacidade de ativar células T específicas para antígenos. Além disso, células dendríticas com bloqueio de NF-κB são específicas para antígenos da mielina e inibem a progressão da encefalomielite. O andrografólido mostra um papel potencial na redução da progressão da atrofia cerebral e da incapacidade na esclerose múltipla.

5.5 Lúpus eritematoso sistêmico
O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença com dano multissistêmico. A inflamação aguda e crônica e o dano tecidual são componentes importantes do desenvolvimento da doença. Em camundongos com LES com deficiências no receptor inibitório FcγRIIb que levam à produção de anticorpos antinucleares e glomerulonefrite, o andrografólido inibiu a suscetibilidade ao LES em camundongos ao inibir a atividade de NF-κB, prevenindo a progressão de anticorpos antinucleares e a lesão renal.
No sistema autoimune, o andrografólido apresenta bons efeitos anti-artríticos. Seu tratamento da artrite é bem documentado e razoável. Embora o tratamento da artrite ainda esteja na fase de testes em animais, seu mecanismo de ação consiste principalmente na inibição da infiltração de citocinas inflamatórias e na regulação das células autoimunes para combater a inflamação. Como seu mecanismo é relativamente claro e há muitos experimentos em animais, o próximo passo é determinar a dose e a preparação do andrografólido para ensaios clínicos em larga escala. No entanto, o número de modelos de tratamento para gota, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico é pequeno, e ainda é necessária a validação em larga escala em modelos animais e celulares na próxima etapa. O mecanismo de ação dessas três doenças também precisa de mais pesquisa e resumo para descobrir o mecanismo correspondente.

6 Doenças cardiovasculares

6.1 Miocardite
A miocardite é uma doença inflamatória localizada ou difusa do miocárdio. O tratamento com andrografólido pode reduzir os níveis plasmáticos de TNF-α, IL-17 e anticorpos antimiosina, aumentar os níveis de IL-10 e diminuir a infiltração de células positivas para CD3+ e CD14+ no tecido miocárdico em ratos com miocardite autoimune; a atividade anti-inflamatória está relacionada à supressão da via PI3K/Akt. O andrografólido pode melhorar a miocardite viral ao inibir o aumento dos níveis séricos de TNF-α, hs-CRP e cTnI causado pela miocardite viral, ativando a via anti-inflamatória IL-10/STAT3 e inibindo a via PI3K/AKT/NF-κB.

6.2 Aterosclerose e doença cardíaca coronária aterosclerótica
O desenvolvimento da inflamação crônica é uma causa importante da aterosclerose, e a inibição de mediadores inflamatórios e do estresse oxidativo é uma medida terapêutica importante para a doença coronariana. A montagem de micelas de andrografólido por copolímero em bloco de polietilenoglicol-politiopropileno (PEG-PPS) pode regular negativamente de forma eficaz os níveis de expressão proteica de IL-6 e MCP-1 em macrófagos ativados por LPS, e sua função anti-inflamatória envolve a inibição da via NF-κB; ao mesmo tempo, pode reduzir os níveis de espécies reativas de oxigênio para diminuir o estresse oxidativo e tratar a aterosclerose. O andrografólido pode aliviar a aterosclerose induzindo efeitos anti-inflamatórios e reduzindo a formação de ROS e células espumosas, e sua função anti-inflamatória ocorre através da inibição da via de sinalização NF-κB em monócitos, induzida pela lipoproteína de baixa densidade oxidada, que pode regular negativamente a expressão de fatores inflamatórios como IL-6 e MCP-1. O andrografólido alivia a lesão miocárdica, a disfunção endotelial e a resposta inflamatória em ratos com doença coronariana, regulando as vias de sinalização PPAR e NF-κB. Diferentes concentrações de andrografólido podem reduzir os níveis séricos de ET, TXA2, TNF-α, MCP-1, hs-CRP e IL-1β, o que altera os fenótipos dos macrófagos.

6.3 Obesidade
No caso da obesidade, o tecido adiposo corporal pode levar a um aumento dos fatores pró-inflamatórios e à formação de espécies reativas de oxigênio por meio de fatores anti-inflamatórios, o que resulta em um estado inflamatório crônico de baixo grau. O tratamento com andrografólido pode reverter a via de apoptose dependente de receptor de morte e a via de apoptose dependente de mitocôndria em camundongos obesos, inibir a deposição de colágeno miocárdico, a apoptose de cardiomiócitos e a hipertrofia cardíaca, e inibir a expressão do marcador inflamatório COX-2, ao mesmo tempo em que melhora a via de sinalização IGF1R/PI3K/Akt associada à sobrevivência celular, que é um mecanismo compensatório de sobrevivência que pode atenuar os efeitos deletérios induzidos por uma dieta rica em gordura.
Pode-se observar, a partir do exposto, que o andrografólido também tem certo efeito terapêutico sobre doenças cardiovasculares, como miocardite, obesidade, aterosclerose e outras doenças. No entanto, o número de modelos de andrografólido para cada doença do sistema cardiovascular é pequeno, o que não pode confirmar efetivamente seu efeito anti-inflamatório em doenças do sistema cardiovascular. Contudo, seu mecanismo envolve principalmente a inibição da via PI3K/AKT/NF-κB para exercer um efeito anti-inflamatório, e o mecanismo de ação é relativamente unificado.
7 Doenças do sistema nervoso
O andrografólido, que tem potencial para tratar doenças mentais, pode reduzir a agregação da proteína β-amiloide (Aβ) e inibir a neuroinflamação e a disfunção sináptica para tratar a doença de Alzheimer, e o andrografólido também pode inibir a doença de Parkinson, a esclerose múltipla e o comprometimento cognitivo causado por cirurgia ou diabetes. O andrografólido, como inibidor do NF-κB, é um fármaco promissor para o tratamento do acidente vascular cerebral.
7.1 Doença de Alzheimer
Neuroinflamação e ativação microglial são críticas no desenvolvimento da doença de Alzheimer. Alterações patológicas em um modelo de camundongo transgênico para Alzheimer AβPPswe/PS-1 mostraram que a andrografólida reduziu os níveis de β-amiloide, melhorando a ontogênese das placas amiloides nas regiões cortical e hipocampal de camundongos jovens, e reduziu a fosforilação da proteína tau induzida por oligômeros de β-amiloide, restaurando e protegendo a plasticidade sináptica e a função de memória espacial relacionada a proteínas sinápticas em camundongos com doença de Alzheimer. A andrografólida também pode modular outras vias de sinalização envolvendo Akt, NF-κB e MAPK para inibir a progressão da doença de Alzheimer. Além disso, foi demonstrado que a andrografólida suprime a atividade da GSK-3β e ativa a via downstream Wnt/β-catenina associada à disfunção na doença de Alzheimer. Em ratos com doença de Alzheimer induzida por estreptozotocina, os níveis de marcadores neuroinflamatórios (TNF-α, IL-1β e IL-16) no grupo tratado com andrografólida foram significativamente reduzidos, e a inibição da neuroinflamação foi uma via terapeuticamente importante para a neurodegeneração. O tratamento da doença de Alzheimer com andrografólida pode ativar a via de sinalização HO-1 mediada por Nrf2/Keap1 em células HT22 do hipocampo de camundongo; inibir a ativação da microglia BV-2 com superexpressão de Aβ42; regular negativamente a via de sinalização NF-κB, reduzindo a produção de IL-6, IL-1β, PGE2 e NO; e reduzir a síntese de óxido nítrico induzível na linhagem celular microglial BV-2 e os níveis de ciclo-oxigenase II. A andrografólida pode proteger significativamente as células neurais da toxicidade do Aβ mediada por microglia; reduzir a liberação de produtos pró-inflamatórios como TNF-α, IL-1β, NO e PGE2; e regular negativamente os níveis proteicos da óxido nítrico sintase induzida por microglia e da COX-2, o que está relacionado à inibição da translocação nuclear do NF-κB por afetar a fosforilação do IκB e atenuar a hiperativação da JNK-MAPK induzida por Aβ (1–42). Dois compostos da andrografólida podem inibir efetivamente a produção de NO induzido por lipopolissacarídeo e a expressão da óxido nítrico sintase induzida, bem como as citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-6, que possuem atividade anti-inflamatória contra a microglia, e podem proteger as células nervosas inibindo a produção de mediadores pró-inflamatórios.
7.2 Depressão
Os níveis de células inflamatórias estão aumentados em pacientes com depressão, e o aumento dos níveis de células inflamatórias pode agravar a depressão. Na dose de 5 mg/kg, a andrografólida promove a expressão de LC3 II e Beclina-1 no córtex pré-frontal de camundongos submetidos ao estresse crônico imprevisível moderado (CUMS) e reduz os níveis de p62 e p-mTOR, o que indica que ela induz autofagia, a qual pode melhorar a depressão nos camundongos e inibir as respostas inflamatórias no córtex pré-frontal dos animais, diminuindo a expressão de mediadores pró-inflamatórios e citocinas (NO, COX-2, iNOS, IL-1β, IL-6 e TNF-α), a inibição da sinalização de NF-κB (p-P65, p-IκBα) e a montagem do inflamassoma NLRP3 (NLRP3, Asc e Caspase-1).
7.3 Doença de Parkinson
A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa na qual os neurônios dopaminérgicos da substância negra são progressivamente perdidos, sendo mais comum em indivíduos idosos. Atualmente, acredita-se que uma patogênese mais importante seja o aumento das respostas neuroinflamatórias no cérebro, durante as quais a microglia hiperativada gera um grande número de mediadores inflamatórios, que, por sua vez, levam a danos aos neurônios dopaminérgicos na substância negra do mesencéfalo. A andrografólida inibe os mediadores inflamatórios liberados pela ativação da microglia e a produção de ROS, atenuando, assim, a neurodegeneração dopaminérgica induzida por LPS em coculturas de neurônios e glia do mesencéfalo. A andrografólida atenua a ativação do inflamassoma NLRP3 na microglia para tratar a doença de Parkinson. Compostos sintéticos de andrografólida e ácido lipoico podem prevenir a neurotoxicidade induzida por 1-metil-4-fenilpiridínio (MPP+) em células SH-SY5Y e neurônios granulares primários do cerebelo, inibir a perda de neurônios positivos para tirosina hidroxilase (TH) no modelo de Parkinson induzido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) em camundongos, aumentar a expressão estriatal de dopamina e seu metabólito ácido 3,4-di-hidroxifenilacético e melhorar os distúrbios comportamentais induzidos pelo MPTP; além disso, pode reduzir significativamente a expressão de óxido nítrico e MDA na substância negra de camundongos MPTP, aumentar a expressão de superóxido dismutase e, então, prevenir a lesão nervosa.
7.4 Lesão cerebral
Uma resposta inflamatória ocorre após uma lesão cerebral. A andrographolide atenua a lesão cerebral secundária à hemorragia intracerebral ao inibir a translocação nuclear de p65 e a montagem do complexo NLRP3/ASC/CASP-1 e inibir a ativação de NF-κB e dos inflamassomas NLRP3; reduz a ativação microglial e a neuroinflamação em um modelo de camundongo com hemorragia intracerebral, resultando em níveis extremamente diminuídos de TNF-α e IL-6. A andrographolide, que pode reduzir o edema cerebral e a apoptose no tecido cerebral; melhora a função neurocomportamental e trata a lesão cerebral após traumatismo cranioencefálico; inibe a ativação da microglia e a neuroinflamação ao bloquear as vias de sinalização NF-κB e MAPK em um modelo de rato submetido à microgravidade; e diminui a expressão das citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-6 e IL-1β. A andrographolide aumenta a expressão de HO-1 em células endoteliais cerebrais primárias e no tecido cerebral de ratos ao regular a cascata p38 MAPK-Nrf2-HO-1; em um estudo com modelo de rato de oclusão da artéria cerebral média, a andrographolide aumentou a expressão de HO-1 ao diminuir a produção de radicais livres no tecido cerebral e reduzir o edema cerebral e a área de infarto para atenuar a lesão cerebral em ratos com oclusão da artéria cerebral média. A andrographolide pode reduzir significativamente o tamanho do infarto em um modelo de rato de oclusão da artéria cerebral média (até 50% do tamanho do infarto), inibir os níveis das citocinas inflamatórias TNF-α, PGE2 e IL-1β em regiões cerebrais isquêmicas e inibir a ativação de NF-κB e da microglia para reduzir o comprometimento neurológico. A andrographolide pode impedir a atividade de NF-κB e HIF-1α, reduzir a produção de NOX2 e iNOS e aliviar o comprometimento neurológico em camundongos com isquemia/reperfusão cerebral. Após o tratamento com derivados da andrographolide, pode-se reduzir efetivamente a área de infarto cerebral, melhorar a função neurológica e reduzir a lesão motora; seu mecanismo molecular pode estar relacionado à inibição da via de sinalização TLR4/NF-κB e à ativação da via de sinalização Nrf2/ARE.
7.5 Esquizofrenia
Os anti-inflamatórios podem melhorar os sintomas da esquizofrenia. Em um modelo de camundongo com esquizofrenia induzida por fenciclidina, a andrographolide bloqueou a interação entre NRF-2 e Keap1; reduziu a degradação de NRF-2; promoveu a translocação nuclear de NRF-2; e reduziu os níveis de p-p65, p-IκBα, p-p38 e p-ERK1/2, o que reduziu os níveis de citocinas pró-inflamatórias no córtex pré-frontal, como IL-1, TNF, IL-6, COX-2 e iNOS, ao ativar a via de sinalização NRF-2 e inibir as vias de sinalização MAPK e NF-kB para reduzir a inflamação, diminuir o estresse oxidativo e melhorar o comportamento semelhante à esquizofrenia.
7.6 Hipoperfusão cerebral crônica
A hipoperfusão cerebral crônica induz a ativação de componentes do inflamassoma em regiões cerebrais distintas. A andrografólida pode impedir a ativação de astrócitos, reduzir a expressão da proteína glial fibrilar ácida, aumentar a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e do TrkB, e regular positivamente a via de sinalização BDNF-TrkB. Ela exerce efeito protetor sobre a apoptose neuronal hipocampal em ratos com hipoperfusão cerebral crônica e previne a disfunção cognitiva relacionada; inibe a neuroinflamação; e reduz a expressão de TNF-α, IL-1β e Caspase-3.
7.7 Comprometimento da memória de trabalho
Tratamentos anti-inflamatórios podem reduzir o comprometimento da memória de trabalho. A andrografólida pode tratar a neuroinflamação e a neurodegeneração induzidas por células gliais no córtex pré-frontal, aliviando assim o comprometimento da memória de trabalho ao alterar a expressão de marcadores sinápticos e de comprometimento da memória; a andrografólida também pode bloquear a produção de amiloide induzida por LPS, a geração da enzima clivadora da proteína precursora amiloide no sítio beta (BACE) e outras respostas neuroinflamatórias que levam à disfunção cognitiva, e a razão para a inibição desses marcadores de comprometimento da memória pode ser a redução da atividade do NF-κB.
Em doenças do sistema nervoso, a andrografólida pode apresentar bons efeitos anti-Alzheimer, anti-dano cerebral e anti-Parkinson, os quais são alcançados principalmente pela proteção das células nervosas e pela inibição da infiltração de células inflamatórias. O mecanismo é majoritariamente mediado pelas vias de sinalização NF-κB, MAPK, Nrf2 e pela inibição do inflamassoma NLRP3. Portanto, o próximo modelo experimental pode envolver mais dessas vias ou fatores inflamatórios. Nas demais doenças, embora reflita certo efeito anti-inflamatório, devido à limitação do pequeno tamanho amostral, a evidência anti-inflamatória não é completamente confiável.
8 Doenças do sistema esquelético
Em algumas doenças do sistema esquelético, a andrografólida pode exercer certo efeito anti-inflamatório para tratar a degeneração óssea e promover a formação óssea. A andrografólida reverte a degradação das células do núcleo pulposo humano e melhora a degeneração do disco intervertebral (IDD) ao bloquear a via NF-κB e reduzir a expressão de fatores inflamatórios, incluindo MMP-13, MMP-3, COX2 e PGE2. A andrografólida promove a diferenciação de células precursoras de osteoblastos de camundongo (MC3T3-E1) ao aumentar a atividade do marcador específico de gene osteogênico fosfatase alcalina, promove a formação óssea e aumenta a produção de genes da estrutura óssea; a promoção da diferenciação osteoblástica está relacionada à via de sinalização OPG/RANKL, e ela possui uma forte função anti-inflamatória em osteoclastos ao bloquear as vias de sinalização NF-κB e NFATC1 induzidas por RANKL.
Encontramos poucas amostras de andrografólido utilizadas no sistema esquelético, o que limita, até certo ponto, o estudo de seu mecanismo. Experimentos em larga escala com animais e células são necessários para confirmar seu valor de aplicação no sistema esquelético.
9 Tumor
A inflamação crônica está intimamente relacionada à ocorrência e metástase do câncer. Por exemplo, sob estímulo de citocinas pró-inflamatórias, os fatores de transcrição NF-κB e STAT3 podem promover a expressão de oncogenes para favorecer a tumorigênese e a metástase. Portanto, fármacos direcionados à inflamação crônica e produtos naturais como o andrografólido apresentam boas perspectivas anticâncer. O andrografólido e seus derivados demonstraram ter certo efeito terapêutico em tumores gastrointestinais, como câncer gástrico e intestinal. O andrografólido também pode potencializar as propriedades antitumorais de fármacos antineoplásicos; por exemplo, pode aumentar a apoptose de células de câncer colorretal após administração de 5-FU. A inibição da inflamação pode reduzir os cânceres relacionados à colite. Um estudo demonstrou que o andrografólido desencadeia a mitofagia para eliminar seletivamente mitocôndrias danificadas nas células, inibindo a via PIK3CA-AKT1-MTOR-RPS6KB1, resultando em um colapso reverso do potencial de membrana mitocondrial, o que inativa o inflamassoma NLRP3, protegendo camundongos contra o câncer de cólon induzido por azoximetano/sulfato de sódio de dextrana. Um estudo mostrou que o andrografólido pode promover a produção de IL-2 e linfócitos, e a IL-2 ativa a atividade citotóxica de células NK, células T CD8+ e células killer induzidas por linfocinas, além de produzir TNF-α, o que aumenta a citotoxicidade dos linfócitos contra as células cancerosas. Em células de melanoma B16F-10, o andrografólido inibe a expressão de fatores estimuladores de colônias de granulócitos e macrófagos e de genes de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6, inibindo a ativação de NF-κB e AP-1 para promover a apoptose das células tumorais. O extrato de Andrographis e o andrografólido podem reduzir efetivamente o nível de citocinas pró-inflamatórias (como IL-1β, IL-6, GM-CSF e TNF-α) em camundongos portadores de tumor metastático para inibir a metástase, ao mesmo tempo em que aumentam a IL-2 para estimular a resposta imune mediada por células NK e células T, eliminando as células cancerosas. A óxido nítrico sintase induzível (iNOS), como fator inflamatório, está envolvida na mediação da inflamação, e a inflamação persistente pode promover transformação celular, proliferação, invasão e angiogênese em tumores malignos. Um estudo mostrou que o andrografólido pode inibir o nível de iNOS em células HeLa de câncer cervical, e que possui propriedades antiproliferativas e pró-apoptóticas sobre as células de câncer cervical, mas suas vias e mecanismos específicos ainda precisam ser mais explorados.
Pode-se observar, a partir do exposto, que a inibição da expressão de fatores inflamatórios para reduzir o nível de inflamação pode diminuir, em certa medida, a metástase e a invasão tumoral, de modo que a ação anti-inflamatória exerce certo efeito terapêutico sobre o câncer. Como produto natural, a andrografólida possui boa ação anti-inflamatória e também pode tratar tumores malignos. Seu mecanismo de ação concentra-se, em grande parte, na inibição direta de fatores inflamatórios, e suas vias e mecanismos específicos de ação precisam ser mais explorados.
10 Outras doenças inflamatórias
A andrografólida também apresenta efeitos terapêuticos em outras doenças inflamatórias. Em um modelo murino de infecção por malária, a andrografólida reduziu significativamente os níveis da citocina pró-inflamatória IFN-γ e melhorou os níveis das citocinas anti-inflamatórias IL-10 e IL-4, e o mecanismo pode ter envolvido, em parte, a regulação da serina/treonina quinase e da GSK3β e a inibição da via NF-κB. Em mastócitos e em camundongos com dermatite atópica, a andrografólida pode inibir a expressão da linfopoietina estromal tímica ao inibir a atividade de Caspase-1/RIP2/NF-κB e suprimir a resposta inflamatória para tratar a dermatite idiopática. Na psoríase induzida por imiquimode em camundongos, a andrografólida inibiu a geração de citocinas pró-inflamatórias como IL-23 e IL-1b e induziu a proteólise autofágica de MyD88, o que controlou a ativação de citocinas dependente de MyD88 e aliviou a psoríase. A andrografólida pode reduzir a expressão de NO e iNOS induzida por LPS, inibir a expressão de Keap1 e aumentar a expressão de Nrf2, inibindo assim a expressão de fatores pró-inflamatórios para reduzir a inflamação das células endoteliais. A andrografólida pode tratar a doença periodontal ao inibir a ativação de NF-κB e STAT3 em fibroblastos do ligamento periodontal e ao inibir genes relacionados à inflamação e à reabsorção óssea. A andrografólida pode inibir a infiltração de células inflamatórias ao regular negativamente a geração de citocinas pró-inflamatórias mediada por NF-κB (CCL2, CXCL10, TNF-α e IFN-γ) e a expressão da integrina α4, inibindo assim a progressão do aneurisma da aorta abdominal. A andrografólida pode reduzir a hipersensibilidade mecânica em modelos de lesão nervosa ao antagonizar o NF-κB, reduzindo as citocinas inflamatórias produzidas pela medula espinhal, como a citocina pró-inflamatória IL-1 no corno dorsal, e exercer efeitos antialodínicos.
11 Testes de segurança da andrografólida e seus derivados
Embora o andrographolide e seus derivados tenham bons efeitos anti-inflamatórios, eles também apresentam certa toxicidade biológica e reações adversas. Os resultados de um ensaio clínico randomizado com 44 pacientes mostraram que o andrographolide no tratamento da esclerose múltipla apresentou uma tendência de redução da taxa de atrofia cerebral e da progressão da incapacidade, mas o andrographolide teve eventos adversos de erupção cutânea e disgeusia. Alguns apontaram que sua nefrotoxicidade e toxicidade reprodutiva são mais comuns. Em termos de hepatotoxicidade, a partir da aplicação do andrographolide em doenças hepáticas, podemos constatar que o andrographolide tem um bom efeito reparador sobre a hepatotoxicidade, mas não há evidências de que possa induzir danos hepáticos. Um estudo apontou que a dose letal do complexo andrographolide-2-hidroxipropil-β-ciclodextrina é superior a 2000 mg/kg, e não apresenta efeitos adversos sobre o crescimento animal, as células sanguíneas circulantes e as funções hepática e renal, tendo boa segurança. Em termos de nefrotoxicidade, o andrographolide danifica facilmente as células epiteliais tubulares renais e causa lesão renal. O andrographolide (0–250 μmol/L) inibe a proliferação de células epiteliais tubulares renais humanas (HK-2) e induz apoptose de maneira dependente da dose e do tempo, acompanhado por diminuição da atividade da superóxido dismutase e aumento do conteúdo de malondialdeído, e o mecanismo pode estar relacionado ao estresse do retículo endoplasmático e à resposta inflamatória. O bissulfato de sódio de andrographolide (ASB) pode induzir autofagia em células HK-2 com o prolongamento do tempo de administração (8–24 h) e o aumento da concentração do fármaco (7–57 mmol/L), e a viabilidade celular e a integridade da membrana celular diminuem gradualmente. O mecanismo específico é que o ASB pode induzir as células HK-2 a gerar ROS, ativar a via de sinalização mediada por JNK e induzir apoptose pela via mitocondrial dependente de caspase, enquanto o ASB induz autofagia aumentando a expressão de Beclina-1. As mitocôndrias são os principais alvos da nefrotoxicidade induzida pelo ASB. Um estudo que alterou quimicamente a estrutura do andrographolide para construir novos derivados de andrographolide mostrou que a maioria dos derivados de andrographolide era menos nefrotóxica para as células HK-2 do que o andrographolide.
Em termos de toxicidade reprodutiva, estudos demonstraram que a Andrographis paniculata não apresenta efeito dose-dependente sobre a toxicidade reprodutiva de ratos Wistar machos, e a qualidade espermática e a função reprodutiva dos ratos não são afetadas quando a dose máxima é de 1.000 mg/kg/dia; ao mesmo tempo, um estudo clínico de fase I também confirmou que a ingestão de diferentes doses de Andrographis paniculata não teve efeito significativo sobre os parâmetros de fertilidade humana. No entanto, um estudo descobriu que ratos Wistar machos tratados com andrographis apresentaram redução na contagem e motilidade espermática, redução dos níveis séricos de testosterona, redução da atividade da xantina oxidase e mieloperoxidase, aumento dos níveis de glutationa testicular e da atividade da superóxido dismutase após a administração, indicando que induz toxicidade reprodutiva por meio da supressão da testosterona, em vez de induzir estresse oxidativo, e especulando que pode ser usado como um contraceptivo masculino seguro.
Pode-se observar que a segurança do andrografólido e seus derivados é alta, e especula-se que basicamente não há hepatotoxicidade evidente, havendo certo grau de nefrotoxicidade e toxicidade reprodutiva, mas a toxicidade renal está principalmente relacionada à dose e à estrutura do composto, e a toxicidade reprodutiva necessita de mais pesquisas para confirmação. Ao mesmo tempo, para reduzir e evitar os efeitos colaterais da toxicidade relacionada, o primeiro passo é realizar pesquisas experimentais clínicas em larga escala e regular rigorosamente a forma farmacêutica experimental, o método de administração, o tempo de administração, a dose de administração e o tamanho da amostra para garantir a confiabilidade dos ensaios clínicos. O segundo é testar a farmacocinética do andrografólido e seus derivados para determinar a dosagem adequada. O terceiro é alterar a estrutura química do andrografólido para sintetizar novos compostos com menor toxicidade. Atualmente, a maioria dos seus ensaios clínicos envolveu preparações de andrografólido, como a injeção de Xiyanping, e houve poucos ensaios clínicos com andrografólido isolado. Um ensaio clínico randomizado multicêntrico com uma amostra pequena constatou que a injeção de Xiyanping teve um efeito significativo no tratamento da inflamação pulmonar causada por pneumonia leve a moderada por COVID-19, sem efeitos colaterais evidentes e com boa segurança. Portanto, até certo ponto, um estudo clínico de segurança em larga escala de preparações de andrografólido também pode confirmar a segurança do andrografólido, o que pode se tornar a próxima direção de pesquisa.
12 Conclusão
Devido à crescente incidência de inflamação em todo o mundo, há uma necessidade urgente de identificar um fármaco anti-inflamatório altamente eficaz. Nesta revisão, ao analisar a aplicação e o mecanismo da andrographolide no tratamento de doenças inflamatórias, constatamos que a andrographolide possui bons efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores, sendo um fármaco promissor para doenças inflamatórias. Primeiramente, ela tem o efeito de tratar doenças dos sistemas respiratório, digestivo, imunológico, cardiovascular e nervoso. Ela trata doenças inflamatórias de múltiplos sistemas. A função anti-inflamatória foi explicada no contexto de uma variedade de doenças sistêmicas, entre as quais as doenças do sistema respiratório, sistema digestivo, sistema nervoso e sistema imunológico foram amplamente estudadas. A função anti-inflamatória da andrographolide manifesta-se principalmente no tratamento da asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e lesão pulmonar nas doenças do sistema respiratório e no tratamento da colite e doenças hepáticas no sistema digestivo. Lesão cerebral, doença de Alzheimer e doença de Parkinson são doenças neurológicas predominantes, e a artrite reumatoide é uma doença predominante do sistema imunológico. A andrographolide apresenta efeitos anti-inflamatórios fortes e bem documentados nas doenças acima, enquanto os dados sobre seus efeitos anti-inflamatórios em outras doenças são limitados, sendo necessária uma verificação experimental em larga escala e aprofundamento. Em segundo lugar, a andrographolide alivia as doenças inflamatórias principalmente pela redução dos níveis de mediadores inflamatórios como TNF-α e IL-6 em células e modelos animais, exercendo efeitos imunomoduladores e de estresse antioxidativo. Em terceiro lugar, a andrographolide pode exercer efeitos anti-inflamatórios por meio de uma variedade de alvos e vias de sinalização, incluindo o bloqueio das vias NF-κB, MAPK, PI3K/Akt, NLRP3 e outras. Entre elas, o efeito inibitório sobre a via NF-κB tem sido o mais estudado, o que confirma fortemente o papel importante da via NF-κB na via anti-inflamatória da andrographolide. O próximo passo é usar a andrographolide em uma variedade de doenças para realizar experimentos específicos direcionados à via NF-κB, determinar a dose aplicada e realizar observação de dados em larga escala, o que se tornará o foco da pesquisa. E, ao observar suas vias específicas em diferentes sistemas, é possível realizar experimentos e tratamentos mais precisos para doenças de diferentes sistemas.
Conforme mencionado acima, atua principalmente através da via PI3K/AKT/NF-κB no sistema cardiovascular. Existem poucos dados de pesquisa sobre outros mecanismos de ação, e é muito desafiador explorar novas vias de sinalização e selecionar as vias de sinalização mais eficazes. Quarto, os efeitos anti-inflamatórios de outros anti-inflamatórios e do andrographolide são relativamente pequenos, e a aplicação combinada também é insuficiente, de modo que é impossível determinar claramente o nível de eficácia do andrographolide. Portanto, ensaios clínicos ou em animais de outros anti-inflamatórios em combinação com andrographolide devem ser realizados para determinar o nível de eficácia do andrographolide. Finalmente, de acordo com o teste de segurança do andrographolide, determinar o nível de eficácia e segurança, compreender suas reações adversas e efeitos colaterais, reduzir sua toxicidade e promovê-lo na prática clínica.
Em conclusão, a andrografólida possui efeito anti-inflamatório, o que foi confirmado por experimentos em múltiplas doenças sistêmicas. Mais pesquisas são necessárias para explorar os mecanismos farmacológicos da andrografólida, sua toxicidade e reações adversas, sua farmacocinética e a dose terapêutica ideal. Estudos clínicos são necessários para aplicar o fármaco de forma mais precisa.

Contribuições dos autores
XL e JW delinearam a pesquisa; QS, JZ e MY contribuíram para a busca na literatura e edição; WY e XL contribuíram para a redação e revisão do manuscrito; XL processou a figura.

Financiamento
Este trabalho foi financiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (concessão nº: 82004249) e pela Fundação de Ciência e Tecnologia da Medicina Tradicional Chinesa de Shandong (concessão nº 2021Q078).

Conflito de interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Nota do editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, ou as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.

Material suplementar
O Material Suplementar deste artigo pode ser encontrado online em: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.920435/full#supplementary-material.

Referências
A andrografólida suprime a ativação do inflamassoma NLRP3 na microglia por meio da indução de mitofagia mediada por parkina em modelos in vitro e in vivo da doença de Parkinson
Absorção de andrografólidos de Andrographis paniculata e seu efeito sobre o estresse oxidativo induzido por CCl(4) em ratos
Efeitos reprodutivos e de fertilidade de um extrato de Andrographis paniculata em ratos Wistar machos
Uma avaliação ex vivo da eficácia da andrografólida na modulação da expressão diferencial de fatores de transcrição e genes-alvo em células periodontais e seu potencial papel no tratamento de doenças periodontais
Eficácia de uma composição de Andrographis paniculata para o alívio dos sintomas da artrite reumatoide: um ensaio prospectivo, randomizado e controlado por placebo
A andrografólida melhora a inflamação e a fibrogênese e atenua a ativação do inflamassoma na esteato-hepatite não alcoólica experimental
Efeitos neuroprotetores da andrografólida em um modelo de isquemia cerebral permanente em ratos
Avaliação da toxicidade aguda e subaguda do complexo andrografólida-2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina por via oral e inalatória em ratos Sprague-Dawley
A andrografólida atenua o dano à cartilagem por meio da repressão da metaloproteinase 13 da matriz modulada por miR-27-3p
A andrografólida inibe a expressão de NOX2 e iNOS dependente de PI3K/AKT, protegendo camundongos contra lesão cerebral oxidativa induzida por hipóxia/isquemia
Eficácia do andrographolide na esclerose múltipla progressiva não ativa: um ensaio prospectivo, exploratório, duplo-cego, de grupos paralelos, randomizado e controlado por placebo
Andrographolide - um agente terapêutico promissor, regula negativamente a neurodegeneração derivada de células gliais do córtex pré-frontal, hipocampo e o comprometimento da memória de trabalho
Andrographolide inibe a inflamação induzida pelo vírus influenza A em modelo murino através das vias de sinalização NF-κB e JAK-STAT
Andrographolide como potencial inibidor da protease principal do SARS-CoV-2: uma abordagem in silico
Andrographolide atenua a resposta inflamatória induzida por LPS via ativação da via de sinalização Nrf2 em células epiteliais endometriais bovinas
Sulfonato de andrographolide melhora a colite crônica induzida por TNBS em camundongos através da redução da inflamação e fibrose
A inibição da piroptose mediada pelo inflamassoma AIM2 pelo Andrographolide contribui para a melhora da inflamação e fibrose pulmonar induzidas por radiação
O derivado de andrographolide CX-10 melhora a colite ulcerativa induzida por sulfato de dextrana sódica em camundongos: envolvimento das vias de sinalização NF-κB e MAPK
Andrographolide desencadeia a inibição da inflamação mediada por autofagia e atenua o comportamento depressivo induzido por estresse crônico imprevisível moderado (CUMS) em camundongos
Intercomunicação entre vias de sinalização na doença de Alzheimer
Síntese, nefrotoxicidade extracorpórea e 3D-QSAR de derivados de andrographolide
Apoptose induzida por andrographolide em células epiteliais tubulares renais humanas: papéis do estresse do retículo endoplasmático e da resposta inflamatória
Andrographolide protege contra lesão pulmonar oxidativa induzida pela fumaça do cigarro via aumento da atividade de Nrf2
Derivado de andrographolide melhora a colite experimental induzida por sulfato de dextrana sódica em camundongos
A inibição do inflamassoma NLRP3 mediada por mitofagia induzida por pequenas moléculas é responsável pela prevenção do câncer associado à colite
Andrographolide atenua a artrite induzida por adjuvante completo de Freund via supressão de mediadores inflamatórios e citocinas pró-inflamatórias
Efeitos antimaláricos e moduladores de citocinas do andrographolide em modelo murino de infecção malárica
Extrato de Andrographis paniculata atenua a hipertrofia cardíaca patológica e a apoptose em camundongos alimentados com dieta rica em gordura
A inibição do fator nuclear kappa B aumenta a capacidade das células dendríticas imaturas de induzir tolerância antígeno-específica na encefalomielite autoimune experimental
Andrographolide interfere na ativação de células T e reduz a encefalomielite autoimune experimental em camundongos
Forte indução sinérgica da expressão de CYP1A1 por andrographolide mais indutores típicos de CYP1A em hepatócitos de camundongo
O derivado de andrographolide AL-1 melhora a colite murina induzida por sulfato de dextrana sódica através da inibição das vias de sinalização NF-κB e MAPK
A modulação da atividade do fator nuclear kappaB pode influenciar a suscetibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico
Andrographolide melhora a fibrose pulmonar induzida por sílica
Andrographolide inibe respostas inflamatórias em macrófagos estimulados por LPS e colite aguda murina através da ativação da AMPK
Andrographolide multi-alvo e seus análogos naturais como potenciais agentes terapêuticos
Andrographolide suprime a linfopoietina estromal tímica em mastócitos ativados por acetato de forbol miristato/ionóforo de cálcio A23187 e modelo murino de dermatite atópica induzida por 2,4-dinitrofluorobenzeno
Avaliação do efeito da terapia combinada de andrographolide e metotrexato na artrite induzida por adjuvante completo de Freund com hepatotoxicidade reduzida
Andrographolide inibe a migração, invasão e expressão de metaloproteinases da matriz em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos da artrite reumatoide via inibição da sinalização de HIF-1α
Andrographolide ameniza a lesão cerebral secundária induzida por hemorragia intracerebral ao inibir a indução de neuroinflamação
Andrographolide ameniza a artrite reumatoide ao regular o equilíbrio apoptose-NETose dos neutrófilos
Andrographolide beneficia a artrite reumatoide via inibição das vias MAPK
A restauração de HDAC2 e Nrf2 pelo andrographolide supera a resistência a corticosteroides na doença pulmonar obstrutiva crônica
Uma lactona diterpenoide semissintética inibe a sinalização de NF-κB para amenizar a inflamação e a hiper-responsividade das vias aéreas em um modelo murino de asma
Andrographolide ameniza a fibrose hepática em camundongos: Envolvimento das vias de sinalização TLR4/NF-κB e TGF-β1/Smad2
Andrographolide previne a degeneração de células do núcleo pulposo humano ao inibir a via NF-κB
Um diterpenoide, 14-desoxi-11,12-didesidroandrographolide, em Andrographis paniculata reduz a esteato-hepatite e a lesão hepática em camundongos alimentados com dieta rica em gordura e colesterol
Andrographolide inibe a liberação de IL-1β em macrófagos derivados da medula óssea e a infiltração de monócitos nas articulações do joelho de camundongos induzida por urato monossódico
A apoptose e autofagia induzidas por bissulfato de sódio de andrographolide em células endoteliais tubulares proximais humanas é uma via mediada por ROS
Uma revisão dos efeitos neuroprotetores do andrographolide no sistema nervoso central
3-Desidroandrographolide protege contra a inflamação induzida por lipopolissacarídeo através da via anti-inflamatória colinérgica
Andrographolide ameniza o estresse oxidativo, a inflamação e o desfecho histológico na artrite induzida por adjuvante completo de Freund
Andrographolide protege as células hepáticas da morte celular induzida por H2O2 pela regulação positiva de Nrf-2/HO-1 mediada pela sinalização do receptor de adenosina A2a
Atenuação da imunidade inata por derivados do andrographolide através da via de sinalização NF-κB
O potencial contraceptivo de Andrographis paniculata ocorre via supressão androgênica e não indução de estresse oxidativo em ratos Wistar machos
Andrographolide ameniza a lesão hepática aguda induzida por d-galactosamina/lipopolissacarídeo ao ativar a via de sinalização Nrf2
Inibição da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) pela andrografólida e avaliação in vitro de seus efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos no câncer cervical
Efeito protetor da andrografólida contra a doença de Alzheimer induzida por STZ em ratos experimentais: Possível neuromodulação e análise de aβ(1-42)
A andrografólida melhora a lesão pulmonar induzida por OVA em camundongos ao suprimir a sinalização de NF-κB mediada por ROS e a ativação do inflamassoma NLRP3
O sulfonato de andrografólida melhora a lesão pulmonar aguda induzida por lipopolissacarídeo em camundongos ao regular negativamente as vias MAPK e NF-κB
A andrografólida induz apoptose em células de melanoma B16F-10 ao inibir a ativação de bcl-2 mediada por NF-κB e modular a expressão gênica da caspase-3 induzida por p53
A inibição do Nlrp3 hepático protege neurônios dopaminérgicos ao atenuar a inflamação sistêmica em um modelo de camundongo MPTP/p da doença de Parkinson
Andrografólida, um potencial agente terapêutico contra o câncer isolado de Andrographis paniculata
Uma abordagem computacional identificou a andrografólida como um potencial fármaco para suprimir a tempestade de citocinas induzida pela COVID-19
A andrografólida melhora a progressão do aneurisma da aorta abdominal ao inibir a infiltração de células inflamatórias por meio da regulação negativa da expressão de citocinas e integrinas
Atividade anti-SARS-CoV-2 do extrato de Andrographis paniculata e seu principal componente andrografólida em células epiteliais pulmonares humanas e avaliação da citotoxicidade em representantes celulares de órgãos principais
A andrografólida ativa a via keap1/nrf2/ARE/HO-1 em células HT22 e suprime a ativação microglial por Aβ42 por meio da resposta inflamatória relacionada ao nrf2
A andrografólida reduz o comprometimento cognitivo em camundongos AβPPswe/PS-1 jovens e maduros
A andrografólida alivia a psoríase induzida por imiquimode em camundongos ao induzir a proteólise autofágica de MyD88
Andrographis paniculata regula negativamente a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a resposta imune mediada por células em camundongos portadores de tumor metastático
A andrografólida e seu derivado fluorescente inibem as principais proteases do 2019-nCoV e SARS-CoV por meio de ligação covalente
A andrografólida protege contra a disfunção endotelial e a resposta inflamatória em ratos com doença cardíaca coronária ao regular as vias de sinalização PPAR e NF-κB
Células dendríticas na autoimunidade do sistema nervoso central
Citocinas pró-inflamatórias e lipopolissacarídeos aumentam a produção de MMP-3 e MMP-13 em condrócitos de elefante asiático (Elephas maximus): Atenuação por agentes antiartríticos
Efeito protetor da andrografólida no alívio da doença hepática alcoólica crônica em camundongos ao inibir a ativação do fator nuclear kappa B e do fator de necrose tumoral alfa
A andrografólida potencializou o efeito antitumoral induzido por 5-fluorouracila no câncer colorretal via inibição da via c-MET
Existe um futuro para a andrografólida como um fármaco anti-inflamatório? Decifrando seus principais mecanismos de ação
Doença pulmonar induzida pela fumaça do cigarro predispõe a infecção mais grave por Haemophilus influenzae não tipável: Efeitos protetores da andrografólida
A andrografólida modula o eixo OPG/RANKL para promover a diferenciação osteoblástica em células MC3T3-E1 e protege contra a perda óssea durante a deficiência de estrogênio em ratos
A andrografólida alivia a lesão cerebral aguda em um modelo de traumatismo cranioencefálico em ratos: Possível envolvimento da sinalização inflamatória
A andrografólida ativa a via de sinalização canônica Wnt por um mecanismo que implica a inibição não competitiva do ATP da GSK-3β: Autorregulação da GSK-3β in vivo
A andrografólida potencializa a sinalização do BDNF hipocampal e suprime a apoptose neuronal, a ativação astroglial, a neuroinflamação e os déficits de memória espacial em um modelo de hipoperfusão cerebral crônica em ratos
A andrografólida e seus derivados são compostos eficazes para a proteção gastrointestinal: Uma revisão
A andrografólida aliviou a dor patológica gerada pelo modelo de lesão nervosa poupada em camundongos
A andrografólida atenua a inflamação sinovial da osteoartrite ao interagir com o tráfego do receptor 2 do fator de necrose tumoral em um modelo em ratos
A andrografólida reduz a neurodegeneração dopaminérgica mediada por inflamação em culturas de neurônios-glia mesencefálicos ao inibir a ativação microglial
A andrografólida melhora os comportamentos semelhantes à esquizofrenia induzidos por PCP através do bloqueio da interação entre NRF2 e KEAP1
A entrega de andrografólida direcionada à placa aórtica com micela sensível à oxidação trata eficazmente a aterosclerose por meio da captura simultânea de ROS e ação anti-inflamatória
A andrografólida melhora a aterosclerose ao suprimir a pró-inflamação e a formação de células espumosas mediada pela geração de ROS
A andrografólida antagoniza a transição epitélio-mesenquimal e a disfunção pulmonar induzidas pela fumaça do cigarro por meio da inibição anti-inflamatória do HOTAIR
Identificação proteômica de alvos mitocondriais envolvidos na nefrotoxicidade induzida pelo bissulfito de sódio de andrografólida em um modelo em ratos
Síntese de análogos da andrografólida e suas atividades neuroprotetoras e de promoção do crescimento de neuritos
O produto natural andrografólida aliviou a fibrose hepática induzida por APAP ao ativar a via antioxidante Nrf2
A andrografólida induz parada do ciclo celular e apoptose em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos da artrite reumatoide humana
A andrografólida suprime a progressão da osteoartrite ao regular o eixo de sinalização circ_Rapgef1/miR-383-3p/NLRP3
Andrografólida de múltiplos alvos, um novo inibidor de NF-κB, como um potencial agente terapêutico para o acidente vascular cerebral
Efeitos neuroprotetores do derivado da andrografólida CX-10 na isquemia focal transitória em ratos: Envolvimento da sinalização Nrf2/AE e TLR/NF-κB
A andrografólida atenua a neurotoxicidade mediada por microglia do Aβ parcialmente através da inibição da via de sinalização NF-κB e JNK MAPK
O derivado da andrografólida AL-1 melhora a colite induzida por TNBS em camundongos: Envolvimento das vias de sinalização NF-κB e PPAR-γ
Mecanismo protetor do andrografólido contra lesão hepática aguda induzida por tetracloreto de carbono em camundongos
Andrografólido estimula a sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno p38-fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2-heme oxigenase 1 em células endoteliais cerebrais primárias para proteção definitiva contra acidente vascular cerebral isquêmico em ratos
Inibição pelo andrografólido de citocinas reguladas por Th17 e da sinalização JAK1/STAT3 na asma estimulada por OVA em camundongos
Andrografólido: Uma revisão de sua farmacologia, farmacocinética, toxicidade e ensaios clínicos e pesquisas farmacêuticas
Melhora da colite ulcerativa induzida por oxazolona em ratos utilizando andrografólido
Efeitos benéficos do andrografólido em um modelo de miocardite autoimune em ratos e seus efeitos na via PI3K/Akt
Complexos de inclusão inaláveis de andrografólido-beta-ciclodextrina para tratamento de pneumonia por Staphylococcus aureus através da regulação das respostas imunes
Andrografólido atenua a lesão por estresse oxidativo em macrófagos expostos ao extrato de fumaça de cigarro através da inibição da sinalização SIRT1/ERK
Eficácia e segurança da injeção de xiyanping no tratamento da COVID-19: Um ensaio multicêntrico, prospectivo, aberto e randomizado controlado
Prevenção e tratamento do câncer visando a inflamação crônica: Progresso da pesquisa, agentes potenciais, estudos clínicos e mecanismos
Efeitos neuroprotetores do análogo do andrografólido AL-1 no modelo de doença de Parkinson induzido por MPP⁺/MPTP in vitro e em camundongos
Andrografólido atenua a miocardite viral através de interações com as vias de sinalização IL-10/STAT3 e P13K/AKT/NF-κβ
Andrografólido apresenta efeito terapêutico na colite ulcerativa através da inibição do eixo IL-23/IL-17
Andrografólido afeta as respostas Th1/Th2/Th17 de células mononucleares do sangue periférico de pacientes com colite ulcerativa
Andrografólido protege contra lesão pulmonar aguda induzida por LPS através da inativação do NF-κB
Glossário
AD
Andrografólido
RA
Artrite reumatoide
SLE
Lúpus eritematoso sistêmico
IL-17A
Interleucina-17A
IL-6
Interleucina-6
IL-17F
Interleucina-17F
BALF
Líquido de lavagem broncoalveolar
JAK/STAT
A via Janus quinase/transdutor de sinal e ativador da transcrição
OVA
Ovalbumina
IL-4
Interleucina-4
IL-1β
Interleucina-1β
TNF-α
Fator de necrose tumoral
ROS
Espécies reativas de oxigênio
NF-κB
Fator nuclear kappa B
NLRP3
Proteína 3 associada ao domínio de proteína térmica do receptor do tipo NOD
Família NLR, contendo domínio pirina 3
DPOC
Doença pulmonar obstrutiva crônica
IL-8
Interleucina-8
CS
Fumaça de cigarro
IL-27
Interleucina-27
IL-36γ
Interleucina-36γ
PI3K
Fosfatidilinositol 3-quinase
HDAC2
Histona desacetilase 2
Nrf2
Fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2
CXCL
Ligante de quimiocina CXC
KC
Quimiocinas derivadas de queratinócitos
MMP
Metaloproteinase de matriz
NTHi
Haemophilus influenzae não tipável
HO-1, Heme oxigenase-1
GR
Glutationa redutase
Gpx-2
Glutationa peroxidase-2
Keap1
Proteína 1 associada a ECH do tipo Kelch
SIRT1
Sirtuína 1
ERK
Proteínas quinases reguladas por sinal extracelular
EMT
Transição epitélio-mesenquimal
ALI
Lesão pulmonar aguda
MAPK
Proteína quinase ativada por mitógeno
LPS
Lipopolissacarídeo
AIM2
Ausente no melanoma 2
IP-10
Proteína 10 induzida por IFN-γ
MCP-1
Proteína quimioatraente de monócitos-1
GSH-Px
Glutationa peroxidase
TGF-β1
Fator de crescimento transformador-β1
MPRO
Protease principal
SARS-CoV
Coronavírus da síndrome respiratória aguda grave
PR8
A/Puerto Rico/8/34
TCID50
Dose infecciosa para 50% dos cultivos de tecido
MPO
Mieloperoxidase
VEGF
Fator de crescimento endotelial vascular
VCAM-1
Molécula de adesão celular vascular-1
IL-4R
Receptor de interleucina-4
Th17
Linfócitos T auxiliares 17
Th1
Linfócitos T auxiliares 1
α-SMA
Actina de músculo liso alfa
IL-23
Interleucina-23
IL-17
Interleucina-17
NO
Óxido nítrico
IL-1
Interleucina-1
DSS
Sal sódico de sulfato de dextrana
AMPK
Proteína quinase ativada por AMP
IFN-γ
Interferon-γ
PBMC
Células mononucleares do sangue periférico
Th2
Linfócitos T auxiliares 2
CCI4
Tetracloreto de carbono
MDA
Malondialdeído
APAP
Acetaminofeno
H2O2
Peróxido de hidrogênio
cAMP
Peptídeo antimicrobiano catelicidina
GSK- 3β
Glicogênio sintase quinase-3β
AST
Aspartato aminotransferase
ALT
Alanina aminotransferase
PKA
Proteína quinase A
TLR4
Receptor do tipo Toll 4
OSM
Oncostatina M
TNFR2
Receptor 2 do fator de necrose tumoral
HIF-1α
Fator induzível por hipóxia 1 alfa
IL-10
Interleucina-10
IgA
Imunoglobulina A
PAD4
Peptidilarginina deiminase 4
CFA
Adjuvante completo de Freund
COX-2
Ciclo-oxigenase 2
MSU
Urato monossódico
IKK
Quinase do IκB
IκBα
Inibidor alfa do NF-kappa-B
MS
Esclerose múltipla
FcγRIIb
Receptor inibitório de IgG
hs-CRP
Proteína C reativa de alta sensibilidade
cTnI
Troponina I cardíaca
PEG-PPS
Copolímero em bloco de polietilenoglicol-politiopropileno
PPARs
Receptores ativados por proliferadores de peroxissomos
TXA2
Tromboxano A2
ET
Endotelina
IGF1R
Receptor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1
Aβ
Proteína β-amiloide
PGE2
Prostaglandina E2
COX-II
Ciclo-oxigenase II
CUMS
Estresse crônico moderado imprevisível
m-TOR
Alvo da rapamicina em mamíferos
iNOS
Óxido nítrico sintase induzível
CASP-1
Caspase 1
NOX2
NADPH oxidase 2
BDNF
Fator neurotrófico derivado do cérebro
TrkB
Quinase relacionada à tropomiosina B
BACE
Enzima clivadora da proteína precursora amiloide no sítio beta
OPG
Fator inibidor da osteoclastogênese
RANKL
Ligante do receptor ativador do fator nuclear κB
NFATC1
Fator nuclear de células T ativadas 1
MyD88
Fator de diferenciação mieloide 88
CCL2
Proteína quimioatraente de monócitos-1
MTOR
Alvo mecanístico da rapamicina
NLRP3
Proteína 3 associada ao domínio de proteína térmica do receptor do tipo NOD
Família NLR, contendo domínio pirina 3
AKT1
Homólogo 1 do oncogene viral v-akt do timoma murino