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pmid: "40884029"
title: "O Potencial Terapêutico da Andrographolide e Seus Derivados em Doenças Inflamatórias."
authors: "Shan X, Li S, Liu J, Wang C, Wei Y, Shi J, Zhang X, Gu L"
journal: "Pharmacology research & perspectives"
pubdate: "2025 Oct"
doi: "10.1002/prp2.70161"
source: "PMC Full Text"

O Potencial Terapêutico da Andrographolide e Seus Derivados em Doenças Inflamatórias.

Autores

Shan X, Li S, Liu J, Wang C, Wei Y, Shi J, Zhang X, Gu L

Periodico

Pharmacology research & perspectives (2025 Oct)

Conteudo

O Potencial Terapêutico da Andrografólida e Seus Derivados em Doenças Inflamatórias
RESUMO
A andrografólida, um componente diterpenoide encontrado na medicina tradicional chinesa Andrographis paniculata , é conhecida como um antibiótico natural e pode ser usada para tratar lesões inflamatórias de várias doenças sistêmicas. Nos últimos anos, derivados da andrografólida têm sido continuamente sintetizados e demonstraram boa atividade farmacológica anti-inflamatória. Esses derivados são obtidos principalmente por métodos de síntese química, por exemplo, alterando os grupos hidroxila e de dupla ligação na molécula de andrografólida e introduzindo diferentes substituintes, obtendo-se assim derivados com diferentes atividades biológicas e propriedades farmacológicas. Este artigo resume o mecanismo anti-inflamatório dos derivados da andrografólida e o progresso da pesquisa farmacológica em doenças inflamatórias, como doenças infecciosas virais, lesões respiratórias ou pulmonares, doenças gastrointestinais, lesões hepáticas e distúrbios neurológicos. Também incorpora os resultados da pesquisa de nossa própria equipe para explorar profundamente seu potencial terapêutico em diferentes doenças inflamatórias, o que fornece direção e fundamentação para pesquisas de acompanhamento aprofundadas.
Introdução
Doenças inflamatórias referem-se a uma categoria de distúrbios com uma resposta inflamatória anormal e persistente nos tecidos e órgãos do corpo. A maioria das doenças clínicas apresenta lesões inflamatórias. As manifestações clínicas da inflamação são vermelhidão, inchaço, calor, dor e reações sistêmicas, e as manifestações patológicas são exsudação, hiperplasia e necrose. De acordo com a causa, as doenças inflamatórias podem ser geralmente divididas em infecciosas e não infecciosas. As doenças inflamatórias infecciosas são causadas pela infecção de microrganismos como bactérias, vírus, fungos e parasitas, que provocam respostas imunes para proteger a saúde do corpo, recrutando macrófagos e neutrófilos para liberar mediadores inflamatórios e eliminar patógenos. As doenças inflamatórias não infecciosas, por outro lado, são principalmente lesões inflamatórias agudas ou crônicas causadas por fatores não microbianos, como trauma, distúrbios metabólicos, envenenamento químico e distúrbios autoimunes.
A andrografólida, um constituinte lactona diterpênica encontrado nas partes aéreas secas de Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees, família Jurassicaceae, foi isolada em 1951 como o principal constituinte bioativo de A. paniculata e tem demonstrado potencial como tratamento químico natural para várias doenças humanas, incluindo infecções virais e fortalecimento do sistema imunológico. Possui efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, antibacterianos e antimicrobianos, além de benefícios para aterosclerose (ALS), agregação plaquetária, efeitos antidiarreicos, hipoglicemiantes, hipolipidêmicos, hepatoprotetores e hipotensores. A andrografólida é utilizada no tratamento de diversas doenças inflamatórias, incluindo aquelas que afetam os sistemas respiratório, digestivo, imunológico, neurológico, cardiovascular, esquelético e oncológico. Demonstrou eficácia na redução da inflamação associada a doenças sistêmicas. É particularmente eficaz no tratamento de infecções bacterianas e virais do trato respiratório superior, disenteria e coronavírus em estágio inicial. É tipicamente administrada por via oral em ambientes clínicos, como por meio de comprimidos ou gotas de andrografólida.

A baixa biodisponibilidade oral representa um desafio significativo para o uso potencial da andrografólida. Ao implementar alterações na estrutura química, os cientistas criaram com sucesso uma variedade de derivados da andrografólida que exibem biodisponibilidade aumentada, boa atividade anti-inflamatória in vitro e in vivo e perfis de segurança. As propriedades anti-inflamatórias da andrografólida e de seus análogos têm sido objeto de extensa pesquisa desde 1984. Clinicamente, agentes derivados como a injeção de Lianbizhi, Chuanhuning, injeção de Yanhuning e injeção de Xiyanping podem ser usados no tratamento de bronquite, amigdalite, pneumonia, etc. O anel A forma caprolactama, um grupo benzila é introduzido na posição C-15, uma ligação insaturada está presente no anel lactônico de cinco membros, pequenos compostos fenólicos podem servir como bioequivalentes do anel lactônico, e a esterificação seletiva do grupo hidroxila C-19, juntamente com outras modificações estruturais, pode aumentar a atividade anti-inflamatória da andrografólida. O progresso da pesquisa sobre os efeitos farmacológicos da andropanolida e seus derivados em doenças inflamatórias e câncer antes de 2021 foi revisado anteriormente. Este artigo concentra-se nos avanços da pesquisa experimental da andrografólida nos últimos 3 anos (2022–2024). Revisa o mecanismo de ação anti-inflamatório dos derivados da andrografólida em diferentes doenças inflamatórias, destacando seu potencial terapêutico em múltiplas condições inflamatórias. Além disso, este artigo visa contribuir para a descoberta de medicamentos usando a andrografólida como modelo, esclarecer os principais mecanismos de ação anti-inflamatórios dos derivados da andrografólida, indicar a direção para pesquisas futuras e mostrar as perspectivas de sua aplicação clínica como agente anti-inflamatório.
Efeitos Anti-inflamatórios e Aplicações da Andrografólida
A andrografólida é um fármaco anti-inflamatório de múltiplos alvos que interfere em vias de sinalização, incluindo as vias do fator nuclear κB (NF-κB), fosfatidilinositol 3-quinase/quinase serina/treonina confluente (PI3K/Akt), proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), Janus quinase (JAK)/transdução de sinal e ativação da transcrição (STAT), bem como outras cascatas de sinalização. Ela reduz eficazmente a inflamação ao impedir a ativação do NF-κB por meio da modificação covalente da p50 na cisteína 62. Um resumo de suas atividades anti-inflamatórias está delineado na Figura 1. Estudos demonstraram que a andrografólida desempenha um papel importante em diferentes doenças inflamatórias, conforme descrito a seguir.
Diagrama da ação da andrografólida para o tratamento de doenças inflamatórias.
Doenças Respiratórias
As doenças respiratórias apresentam altas taxas de morbidade e mortalidade globalmente e representam uma necessidade médica crítica não atendida. Estas incluem asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), infecções virais respiratórias, fibrose cística, câncer de pulmão e outras doenças respiratórias. Nos últimos anos, as taxas de morbidade e mortalidade das doenças respiratórias têm aumentado continuamente devido a múltiplos fatores, como tabagismo, envelhecimento populacional, poluição do ar e novos patógenos, representando uma séria ameaça à saúde das pessoas.
Observou-se uma redução proeminente da inflamação com a administração de andrografólida em condições como asma, pneumonia, fibrose pulmonar e DPOC. Seus mecanismos de ação envolvem a inibição da via de sinalização NF-κB e a redução na produção de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão, óxido nítrico e mediadores lipídicos. Além disso, ela ativa a enzima antioxidante heme oxigenase-1 (HO-1), inibe a piroptose mediada pelo inflamassomo AIM2 e modula a via de sinalização JAK/PI3K/Akt para combater a inflamação nos pulmões ou vias aéreas. Ademais, atenua a ativação do inflamassomo NLRP3. A andrografólida orquestra a modulação da expressão gênica de Th1/Th2 para atenuar a inflamação, o remodelamento e a hiper-reatividade das vias aéreas induzidos por ácaros da poeira doméstica.
Doenças do Sistema Nervoso
O sistema nervoso é um conjunto de diferentes tipos de células e tecidos que possuem múltiplos níveis de controle sobre esses tecidos em comparação com outros sistemas orgânicos. Os distúrbios neurológicos incluem doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Parkinson e doença de Alzheimer, DA), distúrbios autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla), eventos isquêmicos (por exemplo, acidente vascular cerebral), trauma mecânico (por exemplo, lesão cerebral traumática) e distúrbios neurológicos sistêmicos desencadeados por outros fatores que culminam na perda de neurônios e no fim do comprometimento funcional agudo ou crônico. Os distúrbios neurológicos sistêmicos impõem sérios encargos econômicos e financeiros aos pacientes, suas famílias e à sociedade como um todo.
A andrografólido não apenas inibe a inflamação das células endoteliais cerebrais e melhora a permeabilidade e a apoptose das células endoteliais microvasculares cerebrais, mas também desencadeia a inibição da inflamação mediada por autofagia e atenua comportamentos do tipo depressivo, bem como a neuroinflamação na DA. Nossa equipe descobriu que a andrografólido regula a via PPARγ/NF‐κB mediada por LRP1 e potencializa a lesão da barreira hematoencefálica mediada por ApoE4, atenuando a inflamação. Verificou-se que a andrografólido reduz a ativação do inflamassoma NLRP3 na microglia, resgata a perda de neurônios dopaminérgicos e melhora os parâmetros comportamentais no modelo de DP. Ela atenua a lesão da medula espinhal ao diminuir a inflamação nos tecidos lesionados e nos neurônios corticais, além de promover a regeneração axonal e a recuperação funcional da desmielinização.

Doenças Hepáticas
O fígado é um órgão multifuncional envolvido nos processos de desintoxicação e metabolismo de nutrientes. As doenças hepáticas podem ser causadas por alcoolismo, overdose de medicamentos, ataque viral e desequilíbrio nutricional, e estudos mostram que cerca de 2 milhões de pessoas morrem de doença hepática todos os anos em todo o mundo. As doenças hepáticas abrangem uma ampla gama de lesões no fígado, incluindo esteatose hepática, fígado gorduroso, hepatite, fibrose, cirrose e câncer de fígado. Apesar de todos os estudos realizados até o momento, existem muito poucas opções terapêuticas para lesões e doenças hepáticas. Portanto, há uma necessidade urgente de encontrar e desenvolver medicamentos novos, altamente eficazes e menos tóxicos para o tratamento das doenças hepáticas.

A andrografólido desempenha um papel crucial na modulação de vários fenótipos associados às doenças hepáticas, como a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), a esteato-hepatite não alcoólica, a fibrose hepática e a lesão induzida por isquemia/reperfusão hepática. A andrografólido ativou o Nrf2 por meio da ligação ao Keap1 e suprimiu a via TGF‐β/Smad e a captação de ácidos graxos mediada por FATP2. A andrografólido alivia a HSOS induzida por monocrotalina por meio da ativação da resposta antioxidante dependente de Nrf2 e da promoção da biogênese mitocondrial.

Doenças Inflamatórias Intestinais
Doença inflamatória intestinal (DII), que pode ser dividida em doença de Crohn (DC) e colite ulcerativa (CU), é uma doença inflamatória crônica que não tem cura. A CU é caracterizada por inflamação confinada à mucosa, e a remissão está associada à cicatrização da mucosa, mas a recorrência persistente da CU continua a ser observada no curso da prática clínica real. Com o tempo, o fenótipo alterado da doença na CU aumenta o risco de efeitos transmurais adversos na parede intestinal, eleva o risco de desenvolvimento de tumores, piora a função colorretal e aumenta o risco de colectomia, hospitalização e outras complicações extraintestinais. A causa subjacente da DII é desconhecida devido à complexa interação entre variabilidade genética, sistema imunológico do hospedeiro e fatores ambientais. A maioria dos tratamentos atuais baseia-se em intervenções farmacológicas que suprimem a inflamação (isto é, corticosteroides, imunossupressores) ou reduzem a translocação bacteriana do lúmen para a submucosa devido à disfunção da barreira epitelial (antibióticos), mas essas terapias farmacológicas têm taxas de remissão inferiores a 50% e geralmente não previnem episódios recorrentes da doença. Enquanto isso, mais de um terço dos pacientes com DII falham na terapia de indução, e até 60% desenvolvem tolerância aos agentes terapêuticos ao longo do tempo. A crescente prevalência da DII em todo o mundo criou uma necessidade urgente de desenvolvimento de novas terapias com medicamentos eficazes e sustentáveis que possam ser utilizados a longo prazo.

A promoção do reparo de danos ao DNA em células epiteliais colônicas pelo andrographolide resultou na regulação negativa da ativação da via cGAS–STING, contribuindo para o alívio da mucosite intestinal induzida por irinotecano. A condição conhecida como CU é uma variante da DII caracterizada por inflamação persistente nos intestinos e uma suscetibilidade aumentada ao câncer de cólon. O impacto protetor do andrographolide na CU envolve a ativação da resposta antioxidante Nrf2/HO-1. Além disso, quando combinados com um doador de monóxido de carbono, os nanoterapêuticos orais demonstram sinergicamente efeitos anti-inflamatórios e pró-resolutivos para o manejo eficaz da CU.

Doenças do Sistema Endócrino
O sistema endócrino consiste em uma série de órgãos (hipotálamo, hipófise, glândula pineal, tireoide, paratireoides, pâncreas, glândulas adrenais e ovários ou testículos) cujas funções primárias incluem a produção e secreção de hormônios. O eixo hipotálamo-hipófise (HPA) mantém o controle desse sistema complexo processando sinais in vivo e in vitro que liberam hormônios mediadores para atuar nos órgãos-alvo. Sinais de alteração desses principais órgãos endócrinos podem subsequentemente levar a alterações na função autócrina ou parácrina. As doenças endócrinas são distúrbios comuns, e qualquer distúrbio importante que afete a quantidade de hormônios sintetizados e liberados pelas glândulas endócrinas pode levar a perturbações no funcionamento de múltiplos órgãos. Casos de hipopituitarismo devido à inflamação da hipófise, disfunção tireoidiana (hipotireoidismo, hipertireoidismo e tireoidite), insuficiência adrenal primária (IAP) e diabetes mellitus tipo 1 (DM1)/diabetes mellitus autoimune têm sido frequentemente relatados nos relatórios de vários ensaios clínicos e análises referentes ao sistema endócrino. Os medicamentos endócrinos são fármacos que tratam a disfunção endócrina. Embora os medicamentos endócrinos apresentem um risco menor em comparação com fármacos como agentes quimioterápicos ou anticoagulantes, eles também podem causar repetidamente eventos adversos neurológicos (EAN), como cefaleia, náusea e vômito.

A andrografólida atenuou eficazmente a produção de espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mtROS) induzida por lipopolissacarídeo (LPS)/ácido palmítico (PA) através do aumento do fluxo autofágico e da inibição da ativação do inflamassoma NLRP3, proporcionando assim proteção contra doenças inflamatórias crônicas associadas à obesidade e lipotoxicidade. Adicionalmente, foi demonstrado que a andrografólida inibe a síntese de hormônios sexuais em ratas induzidas por LPS.

A andrografólida aumenta a captação de glicose e o transporte de GLUT4 através da via PKC; potencialmente ativando TGR5 em ratos diabéticos para promover o aumento da produção de insulina e GLP-1. Os efeitos sinérgicos do ácido gálico e da andrografólida ativam elegantemente AdipoR1, facilitando assim a secreção de insulina. Adicionalmente, propõe-se que a resposta inflamatória e a morte celular (piroptose) nas células β pancreáticas causadas pela hiperglicemia induzida pela fumaça do cigarro envolvem o eixo TXNIP-NLRP3-GSDMD, que pode ser atenuado pela administração de andrografólida.

Doenças Cardiovasculares
As doenças cardiovasculares (DCVs) abrangem múltiplos distúrbios patológicos de diferentes etiologias do coração e do sistema vascular. As DCVs são a principal causa de mortalidade humana e, de acordo com as últimas estimativas da OMS, 32% da mortalidade global é devida a condições relacionadas a doenças cardíacas (OMS, 2022). Em estudos sobre DCVs, existem cinco fatores de risco modificáveis (índice de massa corporal, pressão arterial sistólica, níveis de colesterol não HDL (lipoproteína de alta densidade), tabagismo atual e diabetes). Numerosos estudos em larga escala foram conduzidos na prevenção primária e secundária de DCVs usando uma variedade de medicamentos, como estatinas ou anti-hipertensivos. Apesar do uso de medicamentos, os pacientes com DCV permanecem com risco aumentado de eventos cardiovasculares adversos. Nos últimos anos, avanços substanciais foram feitos na prevenção, diagnóstico precoce e tratamento das DCVs. No entanto, ainda existem muitos desafios que precisam ser abordados. Portanto, ainda há necessidade de desenvolver novos medicamentos para controlar e modificar a progressão das DCVs e reduzir ainda mais a mortalidade.

A andrografólida tem potencial para prevenir e tratar a doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Ela não apenas aborda a obesidade, diabetes, hiperlipidemia e ASCVD, mas também regula vários alvos e vias para inibir a progressão da aterosclerose (AS), incluindo acúmulo de lipídios, inflamação, estresse oxidativo e anormalidades celulares. Ao modular a sinalização NF-κB/CEBPB/PPARG, a andrografólida pode aliviar a AS. Além disso, a andrografólida atenua a AS ao inibir a formação de células espumosas e a inflamação vascular dependente do inflamassoma NLRP3, conforme evidenciado pela expressão reduzida do receptor scavenger tipo A e liberação de IL-1.

Além disso, a andrografólida exibe efeitos protetores contra a fibrilação atrial ao mitigar o dano por estresse oxidativo e melhorar a bioenergética mitocondrial prejudicada. Ela também protege contra a disfunção endotelial vascular induzida por LPS ao eliminar o estresse oxidativo e a inflamação crônica. A andrografólida mostra-se promissora na melhora da doença valvar aórtica calcífica ao influenciar a proliferação de células intersticiais valvares através da via MAPK-ERK. A andrografólida também regula a lactilação da histona H3 interferindo com p300 para aliviar a calcificação da válvula aórtica. Adicionalmente, a andrografólida dificulta o crescimento e o movimento das células musculares lisas vasculares via a via de sinalização PI3K/AKT e o metabolismo de aminoácidos para prevenir o espessamento excessivo do tecido. Além disso, contribui para a redução da hipertrofia cardíaca ao suprimir o estresse do retículo endoplasmático. Por fim, a andrografólida exibe potencial como agente cardioprotetor ao inibir a ativação do inflamassoma NLRP3, mitigando assim a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina.

Doenças Articulares
Osteoartrite (OA) é uma doença articular degenerativa que se manifesta na forma de aumento dos sintomas que afetam as articulações. A prevalência da OA está aumentando, em parte devido ao aumento da prevalência dos fatores de risco da OA, incluindo obesidade, inatividade física e lesões articulares. A dor articular associada à OA afeta a qualidade de vida das pessoas, por exemplo, levando a limitações funcionais, sono ruim, fadiga, alterações de humor e perda de independência, entre outros problemas. O tratamento da OA continua sendo um desafio. Os tratamentos farmacológicos convencionais, como anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e analgésicos, proporcionam apenas alívio temporário dos sintomas; o uso a longo prazo pode causar efeitos colaterais graves, como toxicidade hepática e renal e problemas gastrointestinais, e não visam os patomecanismos da artrite, proporcionando apenas alívio temporário da dor. Outras intervenções, como termoterapia, fisioterapia e injeções intra-articulares, também proporcionam eficácia e efeitos terapêuticos a longo prazo muito limitados, portanto, há uma necessidade urgente de encontrar e desenvolver um medicamento com segurança e eficácia para o tratamento da artrite.
A andrografólida inibe a progressão da osteoartrite modulando o eixo de sinalização circ_Rapgef1/miR‐383‐3p/NLRP3. Além disso, a andrografólida atua como um novo inibidor de FABP4 para o tratamento da osteoartrite. Adicionalmente, a andrografólida neutralizou eficazmente a regulação positiva induzida por SDF‐1 da expressão proteica de TNF‐α, STAT3, TP53, IL‐6, JUN, IL‐1β, HIF‐1α e TGF‐β1, ao mesmo tempo que reverteu a regulação negativa da expressão proteica de AKT. A andrografólida protege as células-tronco mesenquimais da medula óssea contra a privação de glicose e soro sob hipóxia via a via de sinalização Nrf2.
Modificação Estrutural de Derivados da Andrografólida
Através da modificação de grupos hidroxila, ligações duplas e múltiplos grupos, os cientistas sintetizaram com sucesso uma variedade de derivados da andrografólida. Esses derivados exibem atividade anti-inflamatória e biodisponibilidade. A modificação estrutural fornece uma nova maneira de aumentar a eficácia dos derivados da andrografólida.
Modificação do Grupo Hidroxila (Figura 2)
Derivado da andrografólida obtido pela modificação do grupo hidroxila.
Andro‐NBD
Andro‐NBD é um derivado da andrografólida, que foi sintetizado por Hsu et al. através de modificações nos grupos hidroxila 14 e 19 da andrografólida sob condições envolvendo 2,2‐dimetoxipropano, Ac2O, AcOH/H2O (7:3) e cloreto de 2,4,6‐triclorobenzoíla.
14β‐Andrografólida
Bianca Schulte et al. usaram a andrografólida como material de partida e adicionaram reagentes como 2,2‐Dimetoxipropano, AcOH, MeOH/H2O (4:1) e EtOAc para sintetizar o composto à temperatura ambiente. A estrutura envolve uma modificação conformacional do grupo 14‐hidroxila da andrografólida.
Composto 3 e 17b
Em 2018, Li et al. modificaram o grupo 14-hidroxila do andrografólido para obter o composto 3 sob condições de DCM anidro, 2,2-dimetoxipropano, THF anidro, MeOH/H2O (4:1) e TsOH·H2O. Em 2019, com base no método experimental do ano anterior, Li et al. adicionaram AcCl e TEA como reagentes e obtiveram o composto 17b a 0 °C.
Composto 5a
Qian et al. primeiro utilizaram o andrografólido como material de partida para sintetizar o 14-desoxi-11,12-didesidroandrografólido; em seguida, adicionaram TrCl, DMP, DCM, NH2OH·HCl e outros reagentes para modificar os grupos hidroxila 3 e 19 do andrografólido, resultando na síntese do composto 5a.
Sulfonato Total de Andrografólido (Xiyanping)
O Xiyanping é derivado do andrografólido, que é tratado com trióxido de enxofre sob condições em que o pH é neutralizado com uma solução alcalina; em seguida, a solução é evaporada para obter o produto.
Composto 2
Dai et al. usaram o andrografólido como material de partida e adicionaram THF anidro, MeOH/H2O (4:1), TsOH·H2O, mCPBA e outros reagentes para obter o Composto 2 à temperatura ambiente.
ZAF‐47
Tian et al. partiram do andrografólido como matéria-prima, primeiro sintetizaram o composto 3 mencionado anteriormente e, em seguida, adicionaram AcCl e NaHCO3 como reagentes para sintetizar o ZAF-47, um composto cuja estrutura envolve modificações nos grupos hidroxila das posições 3, 14 e 19 do andrografólido.
Composto 3b
O Composto 3b é sintetizado a partir do andrografólido como material de partida, com a adição de 2,2-dimetoxipropano, HOAc anidro, DIAD e MeOH/H2O (4:1) como reagentes, resultando em uma estrutura que modifica o grupo 14-OH do andrografólido.
AL‐1
Wang Dingyuan et al. usaram o andrografólido como material de partida e introduziram a estrutura do ácido tióctico no andrografólido sob a ação de reagentes como PPTS, ácido α-lipoico e AcOH para sintetizar o derivado de andrografólido AL-1.
3,14,19-Triacetilandrografólido (CX‐10, ADA)
Liu Tianfu et al. usaram o andrografólido como material de partida e, sob a ação de reagentes como anidrido de ácido, introduziram a estrutura do ácido lipoico no andrografólido para sintetizar o derivado de andrografólido AL-1; e, em seguida, sintetizaram o 3,14,19-triacetilanidroandrografólido (CX-10, ADA) por meio de etapas de desidratação e acetilação.
19-O-Succinato de Andrografólido Desidratado (Andro‐III)
O Andro-III é sintetizado a partir do andrografólido, com os principais grupos hidroxila protegidos por cloreto de trifenilclorometano (TrCl). O composto protegido é então reagido com ácido 4-cloro-4-oxobutírico em uma solução de diclorometano (DCM), seguido de desproteção para obter o produto final.
Compostos 5a–f
Surendra Jatavd et al. ligaram desoxiazetidinona e os monossacarídeos correspondentes à estrutura do andrografólido para obter os compostos 5a–f.
Composto 12g
Zhang et al. sintetizaram primeiro o 14‐desoxi‐11,12‐didesidroandrografólido a partir do andrografólido sob as condições de Al2O3, piridina e calor. Em seguida, adicionando reagentes como TEMPO, NCS, aminas e NaBH3CN, sintetizaram o composto 12g.
Composto Id
Hao et al. utilizaram o andrografólido como material de partida e adicionaram reagentes como HCHO e CH3COCl para sintetizar o composto Id.
Modificação das Ligações Duplas (Figura 3)
Derivado do andrografólido obtido por modificação da ligação dupla.
AG5
O andrografólido é tratado com etanol, sulfito de sódio e ácido sulfúrico, sob condições de pH 6–7 e temperatura ambiente; após refluxo, filtração sob pressão reduzida, purificação e secagem, obtém-se o pó de AG5.
ASB
Guo Haihui et al. utilizaram o andrografólido como material de partida e, sob as condições de Na2SO3, H2SO4 e EtOH a 95%, introduziram o grupo sulfito de sódio no andrografólido por meio de uma reação de adição de Michael, resultando na produção de ASB.
Modificação de Múltiplos Grupos (Figura 4)
Derivado do andrografólido obtido por modificação de múltiplos grupos.
14‐Desoxi‐11,12‐didesidroandrografólido
Yu Qingqing et al. utilizaram o andrografólido como matéria-prima e adicionaram piridina e anidrido succínico. Sob condições de aquecimento, o 14‐desoxi‐11,12‐didesidroandrografólido foi preparado por refluxo.
Composto 24
Sob catálise de cloreto de zinco anidro, o andrografólido reage com TBSCl‐imidazol para introduzir TBS. A conversão do 3‐álcool em 3‐cetona é realizada por oxidação utilizando diclorometano (DCM). Subsequentemente, a adição de mCPBA e bicarbonato de sódio a 0°C ou à temperatura ambiente inicia a epoxidação da olefina 8,17, produzindo o produto conforme descrito.
Composto 8h e Composto 8m
O composto 8h e o composto 8m são obtidos diretamente pela alteração da estrutura central do andrografólido através da ação de reagentes como DMP, Ac2O, HCl/acetato de etila, entre outros.
IAN‐19P
A adição de ácido clorídrico concentrado causa a ciclização das posições C‐11, 12 e 17 do andrografólido. Subsequentemente, adiciona-se anidrido propiônico em uma solução anidra para reagir e produzir um produto bruto. Em seguida, realiza-se uma purificação adicional para obter o derivado esterificado correspondente do andrografólido, IAN‐19P.
Composto 10
O composto 10 é obtido pela reação do andrografólido com HCl concentrado, Ac2O e ZnCl2 à temperatura ambiente.
Triagem e Otimização de Derivados do Andrografólido
Critérios de Triagem da Atividade Biológica
Entre os muitos derivados da andrografólida, a triagem de derivados com bioatividade superior é fundamental. Primeiramente, o efeito inibitório dos derivados sobre a liberação de mediadores inflamatórios foi avaliado por ensaios celulares in vitro. Por exemplo, utilizando um modelo de inflamação de macrófagos induzida por LPS, examinou-se o efeito dos derivados sobre a secreção de citocinas pró-inflamatórias (p. ex., TNF-α, IL-6), e foram selecionados aqueles derivados que reduziram significativamente os níveis de citocinas. Em segundo lugar, foram realizados experimentos antivirais, nos quais os derivados foram co-incubados com vírus para observar seus efeitos inibitórios sobre a replicação viral, e foram selecionados derivados com forte atividade antiviral e mecanismos de ação claros. Além disso, eles podem ser posteriormente triados por outros testes de bioatividade (p. ex., antimicrobiano, antitumoral) para obter derivados que se diferenciem positivamente.
Índice de Avaliação Farmacocinética
As propriedades farmacocinéticas desempenham um papel importante na seleção de derivados da andrografólida. Por meio de experimentos farmacocinéticos in vivo, a taxa e a extensão da absorção dos derivados podem ser examinadas, e derivados com alta biodisponibilidade podem ser selecionados para garantir a concentração eficaz do fármaco no organismo. Ao mesmo tempo, sua distribuição tecidual é avaliada para compreender o grau de enriquecimento do fármaco no local da inflamação, a fim de melhorar o efeito terapêutico. Os metabólitos e sua taxa de metabolismo também são considerações fundamentais. Derivados com metabolismo estável e baixa toxicidade dos metabólitos são selecionados para reduzir os efeitos colaterais tóxicos do fármaco. Por fim, a via e a taxa de excreção do fármaco são examinadas, e derivados com uma via de excreção clara e taxa de excreção moderada são selecionados para manter a concentração eficaz e a duração de ação do fármaco no organismo. Esses índices de avaliação farmacocinética são importantes para compreender o comportamento dos derivados in vivo, otimizar sua eficácia e segurança e orientar o uso clínico dos medicamentos.
Derivados da Andrografólida para o Tratamento de Doenças Infecciosas Virais
Coronavírus
Estudos demonstraram que a andrografólida e seu derivado fluorescente, a andrografólida conjugada com nitrobenzoxadiazol (Andro‐NBD) (a estrutura química está representada na Figura 5), podem inibir a atividade da Mpro, a principal protease da COVID‐19 e do SARS‐CoV‐2, e apresentam segurança aceitável e múltiplas atividades farmacológicas na aplicação clínica, o que é útil para aliviar os sintomas da COVID‐19. A abordagem de biologia de sistemas explora o impacto da 14‐desoxi‐11,12‐didesidroandrografólida na COVID‐19 por meio da modulação de múltiplas vias. Entre essas vias, a via de sinalização de quimiocinas é particularmente intrigante devido à sua influência direta na resposta imune e à sua taxa significativamente baixa de falsas descobertas. A análise inicial de docking molecular sugere que os derivados da andrografólida podem ser candidatos promissores para o tratamento da infecção por SARS‐CoV‐2; no entanto, são necessárias investigações adicionais envolvendo dinâmica molecular e triagem farmacológica. A andrografólida, por meio de pequenas modificações estruturais, pode originar derivados (14ß andrografólida) (a estrutura química está representada na Figura 5) com atividade mais potente no eixo keap1‐Nrf2 e melhorar suas propriedades físico‐químicas. A 14‐desoxi‐12(R,S)‐sulfo‐andrografólida (AG5) (a estrutura química está representada na Figura 5), um derivado sintético da andrografólida com alta absorção e baixa toxicidade, inibe a caspase‐1 em células THP‐1 e modula a resposta imune em células dendríticas (DC), exibindo eficácia anti‐inflamatória in vivo. Ela demonstrou atividade antiviral potencial contra o SARS‐CoV‐2 em camundongos humanizados. Uma abordagem baseada em quimioinformática foi empregada para descobrir derivados potentes da andrografólida que exibem afinidade pelas metiltransferases (MTase) do SARS‐CoV‐2, especificamente nsp14 e nsp16, que desempenham um papel crucial na replicação viral e na evasão da resposta imune do hospedeiro. Dois novos derivados da andrografólida (PubChem CID: 2734589 e 138968421) (a estrutura química está representada na Figura 5) foram identificados como compostos bioativos de ocorrência natural capazes de formar complexos estáveis com ambas as proteínas por meio de interações hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e interações eletrostáticas. No entanto, são necessárias avaliações adicionais in vitro e in vivo para validar sua eficácia e segurança para potenciais aplicações clínicas.
Derivados da andrografólida para o tratamento de doenças infecciosas virais, incluindo coronavírus, vírus Zika e enterovírus A71.
Vírus Zika
O genoma do vírus Zika (ZIKV) consiste em um RNA de fita simples, com estrutura linear e polaridade positiva. Ele codifica uma poliproteína que contém múltiplos domínios transmembrana. Essa poliproteína é clivada em 3 proteínas estruturais e 7 proteínas não estruturais (NS) por proteases do hospedeiro e virais. O derivado 19-acetilado 14α(5′,7′-dicloro-8′-quinoliloxi) (17b) e o derivado 14β-(8′-quinoliloxi)-3,19-diol (3) (a estrutura química está representada na Figura 5) apresentaram a atividade anti-ZIKV mais potente. Ambos os derivados são adequados para orientar o desenho de uma nova geração de derivados de andrografólido com quinolinas ou grupamentos relacionados à sua estrutura e propriedades, com fortes efeitos inibitórios contra o ZIKV e outros arbovírus. A modificação com grupos volumosos é necessária para uma inibição eficaz da infecção e replicação do ZIKV. A atividade anti-ZIKV do composto 5a (estrutura química representada na Figura 5) é atribuída ao seu éter tritílico impedido, e não à instabilidade. O esqueleto do desidroandrografólido mostra-se mais eficaz contra a infecção por ZIKV em comparação com o do andrografólido. Além disso, os derivados 3-oxima exibem maior potência contra a infecção por ZIKV do que seus análogos 3-álcool. O composto 5a tem a capacidade de interagir com o domínio MTase da proteína N55 do ZIKV, tornando-o o primeiro inibidor de MTase relatado entre os derivados de andrografólido.
Enterovírus A71
O enterovírus humano A71 (EV-A71) é um importante agente etiológico da doença mão-pé-boca (HFMD, do inglês hand-foot-and-mouth disease). A injeção de Xiyanping, também conhecida como sulfonato de andrografólido, é recomendada na China para o tratamento da HFMD grave devido aos seus efeitos antipiréticos e desintoxicantes. De maneira dependente do regime terapêutico, a injeção de Xiyanping protege eficazmente camundongos do desafio letal com EV-A71, modulando as atividades imunológicas de neutrófilos e linfócitos T. O composto 2 (estrutura química representada na Figura 5), conhecido como 14S-(2′-cloro-4′-nitrofenoxi)-8R/S,17-epoxi andrografólido, dificulta as etapas tardias do ciclo de replicação viral do EV-A71 e reduz significativamente a expressão das proteínas virais VP0 e VP2, inibindo a replicação do RNA do EV-A71. Além disso, o composto 2 tem como alvo específico o processo de replicação do RNA viral. Derivados de andrografólido, como a quinolina oxiandrografólido ZAF-47 (estrutura química representada na Figura 5), foram identificados como inibidores da replicação do vírus EV-A71 e da expressão proteica, sugerindo seu potencial para o tratamento da HFMD.
Derivados de Andrografólido para o Tratamento de Danos nas Vias Aéreas ou Pulmonares
O pulmão, como componente central do sistema respiratório, é responsável pelas trocas gasosas e pela manutenção da função imunológica, e manifestou uma potente capacidade de autorreparo e regeneração. A 14‐desoxi‐11,12‐didesidroandrografólida (a estrutura química está representada na Figura 6) exibiu uma redução dose‐dependente da asma induzida por ovalbumina (OVA) em um modelo experimental, acompanhada por uma diminuição nos níveis de IL‐4, IL‐5 e IL‐13, bem como uma elevação nos níveis séricos de IgE específica para OVA. Além disso, atenuou a eosinofilia das vias aéreas, a produção de muco, a desgranulação de mastócitos, a expressão de biomarcadores pró‐inflamatórios nos tecidos pulmonares e a hiper‐responsividade das vias aéreas. A 14‐desoxi‐11,12‐didesidroandrografólida pode manter a atividade anti‐inflamatória da andrografólida na asma ao bloquear a translocação nuclear do NF‐κBp65 e a atividade de ligação ao DNA, além de ser um análogo mais seguro para o potencial tratamento da asma.

Derivados da andrografólida para o tratamento de danos nas vias aéreas ou pulmonares e seu mecanismo de ação relacionado.

Nie et al. sintetizaram diferentes derivados da andrografólida para investigar seus efeitos sobre a produção de fatores pró‐inflamatórios induzidos pelo receptor Toll‐like (TLR) na lesão pulmonar aguda, uma doença respiratória grave com alta taxa de mortalidade. Entre esses derivados, o composto 3b protegeu camundongos da inflamação pulmonar aguda induzida por LPS, inibindo a fosforilação do NF‐κBp65 e diminuindo os fatores pró‐inflamatórios e quimiocinas séricos, sugerindo que é um potente imunossupressor com potencial para proteger contra infecção pulmonar aguda. O sulfonato de andrografólida também exibiu potencial na redução da gravidade da LPA induzida por LPS, possivelmente através da modulação dos níveis de expressão de proteases derivadas de neutrófilos, como elastase neutrofílica, catepsina G e mieloperoxidase (MPO).

O derivado da andrografólida AL‐1 (a estrutura química está representada na Figura 6) atenuou efetivamente a lesão pulmonar ao diminuir os níveis de fatores inflamatórios, a atividade da MPO e a relação peso úmido/seco (W/D) pulmonar; foi capaz de melhorar as alterações histopatológicas nos pulmões e reduziu significativamente a infiltração de células inflamatórias e a ativação da via do inflamassoma NLRP3. Pesquisas também descobriram que a isoandrografólida inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 e atenua a silicose em camundongos.
Conforme mostrado na Figura 6, com base nas pesquisas atuais, o mecanismo de ação dos derivados da andrografólida no tratamento da lesão pulmonar ainda está focado principalmente no inflamassoma clássico NF‐κB e NLRP3, enquanto o mecanismo de regulação das respostas imunes celulares está sendo gradualmente descoberto pelos pesquisadores. Os pulmões são ricamente inervados por nervos, e as interações neuroimunes desempenham um papel modulador no início e desenvolvimento de doenças pulmonares inflamatórias, particularmente na lesão pulmonar aguda. A modulação neuroimune pode ser alcançada pelas seguintes vias: via anti-inflamatória colinérgica, via simpático-imune, sinalização purinérgica, neuropeptídeos e sistema renina-angiotensina. A andrografólida e seus derivados direcionados à intercomunicação neuroimune na lesão pulmonar aguda merecem discussão adicional.
Derivados da Andrografólida para o Tratamento de Doenças Gastrointestinais
A CU é caracterizada por inflamação crônica não recessiva da mucosa intestinal, envolvendo respostas imunes inata e adaptativa. O 3,14,19‐triacetil andrografólida (CX‐10, ADA) (estrutura química representada na Figura 7) possui fortes propriedades anti-inflamatórias. O tratamento com CX‐10 resultou em perda de peso, encurtamento do comprimento do cólon, menor peso do cólon, menor índice esplênico e menor dano histológico ao cólon em modelos de colite induzida por dextrana sulfato de sódio (DSS). O mecanismo consiste em atenuar a CU inibindo a ativação das vias NF‐κB e MAPK e diminuindo os níveis de TNF‐α e IL‐6, sendo potenciais agentes terapêuticos para a CU. Outro derivado da andrografólida, AL‐1, foi recentemente descoberto para o tratamento da CU induzida por DSS. Seu mecanismo envolve a inibição da ativação das vias de sinalização NF‐κB e MAPK. A administração oral de AL‐1 aliviou a colite induzida por DSS em camundongos, reduzindo a perda de peso, encurtando o comprimento do cólon, diminuindo o escore do índice de atividade da doença, atenuando o dano histológico colônico, inibindo a atividade da MPO nos tecidos colônicos, suprimindo as respostas imuno-inflamatórias e revertendo a expressão de citocinas inflamatórias. Enquanto isso, o AL‐1 também teve um efeito protetor sobre a função da barreira intestinal em um modelo de colite induzida por ácido trinitrobenzenossulfônico em camundongos, o que foi alcançado pela inibição da via dependente da quinase da cadeia leve da miosina (MLCK) para manter a secreção normal de muco e preservar as junções oclusivas, sugerindo que o AL‐1 é um melhor agente terapêutico para a CU.
Derivados da andrografólida para o tratamento da colite ulcerativa e seu mecanismo de ação relacionado.
Além disso, o Xiyanpin melhora a colite crônica ao diminuir os níveis dos fatores inflamatórios IL‑6, TNF‑α e IFN‑γ nos tecidos colônicos, atenuando a resposta inflamatória, o dano epitelial e a fibrose, podendo ser utilizado futuramente no tratamento clínico da colite crônica. A eficácia do derivado do andrografólido 3b (cuja estrutura química está representada na Figura 7) foi avaliada no modelo de colite aguda induzida por DSS, e o 3b reduziu significativamente o índice de atividade da doença e inibiu a expressão de fatores pró‑inflamatórios tanto no soro quanto no nível transcricional. Sugeriu‑se que o 3b possui efeitos anti‑inflamatórios e antiapoptóticos ao aumentar o número de células positivas para o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) e de células caliciformes nas criptas intestinais, além de inibir efetivamente as vias de sinalização TLR4‑NF‑κB e aumentar a via da β‑catenina.
A ruptura da barreira colônica permite que o LPS entre no fígado pela veia porta, causando lesão hepática. Essa lesão hepática agrava a CU, criando um ciclo vicioso que exige o tratamento de ambas as condições. O andrografólido tem efeito protetor contra a colite e a lesão hepática, mas sua biodisponibilidade é baixa. No entanto, o bissulfito de sódio de andrografólido (ASB) (estrutura química representada na Figura 7) oferece melhor proteção contra a CU induzida por DSS e a lesão hepática em comparação ao andrografólido comum. O ASB alcança isso reduzindo o índice de atividade da doença e inibindo o extravasamento de LPS de origem intestinal por meio da inibição de macrófagos no eixo intestino‑fígado.
O andrografólido e seus derivados demonstraram potencial na prevenção e no tratamento de distúrbios gastrointestinais, incluindo câncer gástrico, câncer colorretal e DII. Esses compostos exibem eficácia significativa como agentes protetores do sistema gastrointestinal. Conforme ilustrado na Figura 7, com base nas pesquisas atuais, é gratificante que vários derivados do andrografólido tenham mostrado potencial no tratamento da CU. Seus mecanismos de ação abrangem a inibição da ativação das vias NF‑κB e MAPK, a regulação positiva da via da β‑catenina, a supressão das respostas imuno‑inflamatórias celulares e a manutenção da função juncional da barreira intestinal. Atualmente, autofagia, ferroptose e armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) são novas opções terapêuticas para a CU; o andrografólido e seus derivados podem ser mais explorados nesses mecanismos.
Efeito Hepatoprotetor dos Derivados do Andrografólido
Um derivado do andrografólido (composto 24) (estrutura química representada na Figura 8) pode atuar como um inibidor de STAT3, melhorando efetivamente a lesão hepática aguda induzida por tetracloreto de carbono por meio de mecanismos relacionados à promoção da proliferação de hepatócitos e à ativação de STAT3. O composto 24 inibiu efetivamente a fosforilação e a dimerização de STAT3, mas não sua atividade de ligação ao DNA.
Efeito hepatoprotetor e mecanismo dos derivados do andrografólido.
A DHGNA é uma das epidemias crescentes em todo o mundo, relatada como presente em 76% dos indivíduos com DM2 e 80%–90% dos adultos obesos. A andrografólide já demonstrou tratar a obesidade e a resistência à insulina regulando os genes alvo da proteína de ligação ao elemento regulador de esterol (SREBP) e genes relacionados ao metabolismo no fígado ou no tecido adiposo marrom. Toppo et al. relataram o efeito hepatoprotetor da andrografólide e de seus dois derivados. Os grupos OH do C-14 foram removidos, e os grupos OH do C-3 e C-19 foram protegidos. Verificou-se que a isoandrografólide pode ser um tratamento promissor para a DHGNA, com menor toxicidade e maior eficácia. Em comparação com a andrografólide e a 3,19-acetil andrografólide, o tratamento com isoandrografólide mostrou melhor proteção hepática ao reduzir os níveis de lipídios, aminotransferases e FA. Além disso, a 19-propionil isoandrografólide (IAN-19P) (a estrutura química está representada na Figura 8) para o tratamento da DHGNA, evidenciada pela redução dos níveis de lipídios plasmáticos, transaminases, LDH e GGT (gama glutamil transferase) e pela regulação positiva das expressões de PPARα, PPARγ, carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT-1) e receptor X farnesoide (FXR), que reduziu significativamente as expressões de SREBP-1c e TNFα. E a IAN-19P foi melhor que a andrografólide e a isoandrografólide na redução dos níveis plasmáticos de ALT e AST.
Efeito Neuroprotetor dos Derivados de Andrografólide
Acidente Vascular Cerebral Isquêmico
O acidente vascular cerebral isquêmico, também conhecido como AVC isquêmico, é uma doença causada por isquemia e hipóxia do tecido cerebral devido à obstrução dos vasos sanguíneos no cérebro. É o tipo mais comum de AVC, representando mais de 80% de todos os casos. O AVC isquêmico está associado a altas taxas de morbidade, incapacidade e mortalidade. Uma vez que a doença se desenvolve, ocorrem danos irreversíveis aos tecidos cerebrais rapidamente sob isquemia e hipóxia, resultando em disfunção neurológica, como paralisia dos membros, distúrbios da fala e declínio cognitivo, o que afeta gravemente a qualidade de vida dos pacientes. Além disso, o AVC isquêmico pode causar uma série de complicações, como infecção pulmonar e trombose venosa profunda, que agravam ainda mais o quadro. Portanto, o AVC isquêmico é uma doença cerebrovascular muito perigosa que requer grande atenção à sua prevenção e tratamento oportuno.
A inflamação desempenha um papel crucial na fisiopatologia do acidente vascular cerebral isquêmico agudo. Além do tratamento relatado para colite, o CX-10 (cuja estrutura química está representada na Figura 9) também demonstrou efeitos neuroprotetores significativos em todo o organismo após a reperfusão. A administração de CX-10 resultou em redução significativa da área de infarto associada à isquemia cerebral local, melhora da função neurológica, atenuação dos déficits motores, diminuição dos níveis de fatores inflamatórios, aumento da capacidade antioxidante e supressão eficaz da expressão das proteínas TLR4, NF-κB, TNF-α e iNOS. Além disso, induziu a expressão de Nrf2 e HO-1. Portanto, a inibição da atividade de TLR4/NF-κB e a regulação positiva da via de sinalização Nrf2/ARE podem representar mecanismos cruciais subjacentes aos efeitos neuroprotetores exercidos pelo CX-10.
Efeito neuroprotetor e mecanismo dos derivados da andrografólida. A caixa laranja representa ativação e a caixa azul representa supressão.

AD
A DA é um distúrbio neurodegenerativo que causa principalmente demência e é caracterizado pelo acúmulo de placas beta-amiloides e emaranhados da proteína tau no cérebro. A doença é a causa mais comum de demência em idosos. À medida que a doença progride, os pacientes apresentam sintomas como perda de memória, disfunção cognitiva, alterações comportamentais e de personalidade e, por fim, incapacidade de cuidar de si mesmos, o que afeta gravemente a qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares. A DA não apenas impõe um pesado ônus financeiro e emocional aos pacientes e suas famílias, mas também representa um enorme desafio para o sistema de saúde social, tornando-se uma das doenças mais desafiadoras deste século.
A inflamação é um importante elo patogenético nos distúrbios neurológicos, nos quais a inflamação crônica mediada pela microglia é atualmente mais estudada em uma variedade de distúrbios neurodegenerativos crônicos. Alguns estudos sugerem que os derivados da andrografólida têm potencial terapêutico para a DA. Yuan‐Zhen Xu et al. prepararam uma variedade de análogos da andrografólida, nos quais os compostos 3 e 12 foram capazes de proteger os neurônios inibindo a produção de NO induzida por LPS, a expressão de iNOS, TNF‐α e IL‐6 da neurotoxicidade mediada pela microglia. O composto 12 atua nos receptores de acetilcolina. Além disso, o composto 10 (a estrutura química está representada na Figura 9) promove o crescimento de neuritos induzido pelo fator de crescimento nervoso em células PC12 e pode exercer efeitos anti‐DA através da via de sinalização do hormônio tireoidiano. Estudos demonstraram que o sulfonato de andrografólida (Xinyanping) (a estrutura química está representada na Figura 9) atenua o estresse oxidativo e o inchaço mitocondrial em camundongos transgênicos APP/PS1, sugerindo que pode ser um fármaco potente para o tratamento da DA através da proteção mitocondrial. Jatav et al. avaliaram a eficácia dos compostos triazolil de desoxinandrolactona, 5a–f (a estrutura química está representada na Figura 9), na DA, demonstrando que 5a–f melhora a função cognitiva em camundongos com comprometimento da memória induzido por SCOP, inibindo o estresse oxidativo e os mecanismos de cascata neuroinflamatória no cérebro dos camundongos. Andro‐III (a estrutura química está representada na Figura 9), sintetizado por nossa equipe, demonstrou melhorar a capacidade de aprendizado e memória em camundongos 3xTg‐AD e atenuar a neuroinflamação no cérebro modulando GSK‐3β/NF‐κB/CREB. Além disso, Hai‐Yu Zhang et al. usaram o modelo de camundongo AD mimético 3xTg e células neuronais do hipocampo de camundongo induzidas por β‐amiloide para estabelecer um modelo celular de DA, confirmando que CX‐10 (ADA) (a estrutura química está representada na Figura 9) desencadeia a iniciação da autofagia e normaliza a função lisossomal através da via Akt/mTOR. Os pesquisadores descobriram ainda que o ADA direcionou a sinalização SIRT3‐FOXO3a para ativar a autofagia mitocondrial, inibiu o inflamassoma NLRP3 ativado para atenuar a neuroinflamação e o comprometimento cognitivo nos cérebros de camundongos APOE4.
Doença de Parkinson
A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa comum, caracterizada principalmente por disfunção motora, como tremores, rigidez e lentidão de movimentos. À medida que a doença progride, a qualidade de vida dos pacientes diminui gradualmente, podendo até perder a capacidade de cuidar de si mesmos, o que traz um fardo pesado para os pacientes e suas famílias. Além disso, a doença de Parkinson é acompanhada por muitos sintomas não motores, como comprometimento cognitivo, distúrbios do humor, problemas de sono, etc., que agravam ainda mais a dor física e mental dos pacientes.
Atualmente, existem poucos estudos sobre derivados no tratamento da DP. Apenas um estudo demonstrou que o AL-1 exerce um efeito neuroprotetor tanto in vitro quanto em um modelo animal de DP, melhorando significativamente a expressão reduzida da proteína tirosina hidroxilase (TH) na substância negra e inibindo a ativação aumentada do NF-κBp65 fosforilado.
Conforme ilustrado na Figura 9, os derivados de andrografólido acima, obtidos por substituições nas hidroxilas 3, 14 e 19, constituem uma classe de fármacos candidatos com efeitos neuroprotetores significativos e podem ser aplicados no acidente vascular cerebral, na DP e na DA, merecendo maior exploração pelos pesquisadores. Os mecanismos subjacentes envolvem a regulação da via de sinalização do hormônio tireoidiano, a via GSK-3β/NF-κB/CREB, a supressão do inflamassoma NLRP3, a regulação positiva das vias antioxidantes Nrf2/HO-1 e SIRT3/FOXO3a, a modulação da via Akt/mTOR para influenciar a autofagia e a atenuação da função mitocondrial. No entanto, atualmente há escassez de estudos sobre a regulação das funções imunes da microglia e dos astrócitos.
Outras Doenças Tratadas por Derivados de Andrografólido
Osteoporose
A osteoporose é uma doença óssea metabólica caracterizada pela diminuição da densidade óssea e destruição da microarquitetura óssea, levando ao aumento da fragilidade óssea, o que eleva significativamente o risco de fraturas. É particularmente comum na população idosa, afetando gravemente a qualidade de vida dos pacientes e aumentando o risco de incapacidade e morte. A gravidade da osteoporose reside no fato de que geralmente é assintomática e só é detectada quando ocorre uma fratura, cuja recuperação é difícil e apresenta muitas complicações, representando um risco significativo para a saúde física e psicológica do paciente.
O 14-desoxi-11,12-didesidroandrografólido é consideravelmente menos citotóxico e possui atividade anti-osteoclastogênica moderada em comparação ao andrografólido. Dos derivados sintetizados pela introdução de um quimiotipo anti-osteoporótico em seu C-19, seis apresentaram inibição mais forte da osteoclastogênese do que o andrografólido. Notavelmente, o composto 12g (estrutura química representada na Figura 10) teve a atividade mais potente para reduzir os níveis de expressão de genes específicos de osteoclastos, incluindo TRACP, CTSK, NFATC1 e MMP-9. Além disso, o composto 12g inibiu a diferenciação de osteoclastos ao regular negativamente a via de sinalização NF-κB induzida por RANKL e melhorou significativamente a perda óssea no modelo de camundongo fêmea ovariectomizada. Assim, o composto 12g exibiu eficácia in vivo favorável e baixa toxicidade, sugerindo seu potencial para o tratamento da osteoporose.
Outras doenças como osteoporose, fotoenvelhecimento, atividade inseticida e diabetes tratadas por derivados de andrografólido e seus mecanismos de ação relacionados. A caixa laranja representa ativação e a caixa azul representa supressão.
O fotoenvelhecimento cutâneo refere-se ao processo acelerado de envelhecimento da estrutura e função da pele devido à superexposição à radiação ultravioleta. Sua gravidade reside no fato de não apenas afetar a aparência da pele, como levar a rugas, flacidez e hiperpigmentação, mas também poder aumentar o risco de câncer de pele, representando um perigo de longo prazo para a saúde cutânea. O fotoenvelhecimento destrói a estrutura celular da pele, desencadeando inflamação crônica e imunossupressão, levando à perda de elasticidade e viço, aspereza, flacidez, descoloração, entre outros. Também reduz a capacidade de autorreparação da pele, tornando-a mais suscetível às agressões ambientais externas.

O dano induzido pela inflamação desempenha um papel crucial no desenvolvimento do fotoenvelhecimento cutâneo. A aplicação de ASB demonstrou efeitos inibitórios sobre as alterações induzidas por UV na espessura, elasticidade, rugas e níveis de hidratação da pele. Também aumentou significativamente o conteúdo de colágeno em aproximadamente 53,17%, ao mesmo tempo que reduziu a espessura epidérmica em cerca de 41,38%. Além disso, ASB preveniu eficazmente a degradação das fibras de colágeno e das fibras elásticas causada pela exposição aos UV. Adicionalmente, ASB exibiu propriedades antioxidantes ao diminuir os níveis de MDA e aumentar as atividades de SOD e CAT. Além disso, reduziu a produção das citocinas inflamatórias IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α, podendo servir como um agente promissor para combater o fotoenvelhecimento. Os pesquisadores investigaram mais a fundo os mecanismos moleculares pelos quais ASB atenua o fotodano por UV em experimentos celulares. ASB reduziu significativamente a apoptose, diminuiu os níveis excessivos de ERO induzidos por UV, ativou a produção de Nrf2 e aumentou a expressão de mRNA da subunidade catalítica da glutamato-cisteína ligase e da NAD(P)H quinona oxidorredutase 1. Adicionalmente, ASB reduziu a expressão da proteína NF-κBp65, ao mesmo tempo que ativou a via Keap1/Nrf2 e suprimiu a via NF-κB em queratinócitos HaCaT. Outro estudo demonstrou que ASB suprimiu drasticamente as expressões proteicas de NF-κB, Nrf2, p62, LC3 II/I e p-p62 (Ser 349) induzidas por UV na pele de camundongos.

Diabetes Mellitus
O diabetes mellitus é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia persistente e é classificado principalmente em tipo 1 e tipo 2. O diabetes mellitus tipo 1 geralmente é causado pela destruição imunomediada das células β pancreáticas, levando à deficiência absoluta de insulina, enquanto o diabetes mellitus tipo 2 é caracterizado por resistência à insulina e deficiência relativa de insulina, frequentemente associado à obesidade e a escolhas de estilo de vida não saudáveis. A gravidade do diabetes reside no fato de que seu estado hiperglicêmico de longo prazo pode levar a uma variedade de complicações, como doença cardiovascular, nefropatia, retinopatia e neuropatia, que podem afetar gravemente a qualidade de vida e a expectativa de vida dos pacientes.
Li et al. descobriram que o AL‐1 é promissor como um novo fármaco para o tratamento e prevenção do diabetes mellitus. O AL‐1 aumentou a secreção de insulina, reduziu os níveis de glicose no sangue e protegeu a massa e a função celular em um modelo de diabetes induzido por tetraciclina em camundongos. Ele também diminuiu a produção de ROS e NO, ao mesmo tempo que aumentou as atividades de SOD e CAT em células epiteliais de insulinoma (RIN‐m) induzidas por alta glicose. Além disso, o AL‐1 regulou positivamente a expressão das proteínas Nrf2, tiorredoxina‐1 (Trx‐1) e HO‐1. Ao ativar a via de sinalização Nrf2 e inibir a via de sinalização NF‐κB, o AL‐1 preveniu o dano oxidativo causado pela alta glicose nas células RIN‐m, protegendo assim as ilhotas pancreáticas desse dano.

Além disso, o potencial terapêutico do (8R, 12S)‐isoandrografólido na fibrose tubulointersticial é demonstrado, pois ele protege eficazmente contra a lesão renal ao inibir a ativação anormal da via AKT/GSK‐3β/β‐catenina em camundongos com nefropatia diabética.

Outra Atividade Anti‐Inflamatória de Derivados do Andrografólido

Empregando o rearranjo de Beckman, dois conjuntos de derivados baseados no andrografólido foram sintetizados, nos quais o anel A foi parcialmente modificado com um grupo amida. A análise conformacional revelou que a incorporação de um grupo caprolactama no anel A do derivado e a esterificação do grupo hidroxila C‐19 aumentaram seu efeito inibitório sobre a atividade da enzima glicolítica Hexoquinase 2 (HK2), um novo e eficaz alvo anti‐inflamatório (especificamente o composto 8h) (a estrutura química está representada na Figura 11). Além disso, o composto 8h exibiu níveis reduzidos de IL‐1β e IL‐6, bem como a regulação negativa de iNOS e COX‐2. As propriedades anti‐inflamatórias deste derivado foram atribuídas à sua capacidade de inibir tanto a via NF‐κB quanto a HK2. A HK2 é uma enzima chave que converte as células da fosforilação oxidativa para o metabolismo glicolítico na membrana mitocondrial externa, expressa especificamente no revestimento sinovial da artrite reumatoide e regulando a função da invasão de sinoviócitos semelhantes a fibroblastos. Durante o mesmo período, derivados sintetizados do andrografólido contendo heterociclos nitrogenados, fenóis e ácidos aromáticos foram encontrados possuindo segmentos bioisostéricos semelhantes ao anel lactona. Entre esses derivados, o composto 8m (a estrutura química está representada na Figura 11) exibiu um efeito inibitório mais forte sobre a produção de NO induzida por LPS em macrófagos RAW264.7 em comparação com a hidrocortisona. Além disso, seu mecanismo de ação contra a inflamação foi atribuído à sua capacidade de inibir a via de sinalização COX‐2, iNOS e NF‐κB.

Atividade anti‐inflamatória dos derivados do andrografólido compostos 8h e 8m.
A introdução do anel tetraidrofurano e da ligação olefínica cíclica desempenha um papel importante no aumento da atividade anti-inflamatória. Alguns pesquisadores prepararam 3,19-dipalmitoil-14-desoxi-11,12-diidroandrografólida modificando a estrutura da andrografólida por esterificação com anidridos ou cloretos nos grupos 3,14,19-OH e avaliaram os efeitos anti-inflamatórios in vivo, que se mostraram muito superiores aos do composto original. A atividade anti-inflamatória da isoandrografólida e da 14-desoxiandrografólida mostrou-se mais forte que a da andrografólida em um modelo de edema plantar induzido por clara de ovo em ratos.

Situação Atual e Desafios na Aplicação de Derivados da Andrografólida

A andrografólida e seus derivados são utilizados clinicamente principalmente para o tratamento de várias doenças inflamatórias, como infecções do trato respiratório, bronquite, pneumonia, etc., com efeitos anti-inflamatórios, antibacterianos e antivirais comprovados. Nos últimos anos, com o aprofundamento das pesquisas, as potenciais aplicações da andrografólida e seus derivados nas áreas de diabetes, osteoporose, antienvelhecimento cutâneo induzido por luz, ação inseticida/acaricida, entre outras, também vêm sendo gradualmente exploradas, mostrando boas perspectivas para aplicações clínicas. No entanto, a aplicação clínica da andrografólida e seus derivados ainda enfrenta muitos desafios. Primeiro, suas propriedades farmacocinéticas não são satisfatórias, como baixa biodisponibilidade oral e grandes flutuações na concentração sanguínea, o que limita sua eficácia clínica. Em segundo lugar, a escala e a qualidade dos estudos clínicos são relativamente insuficientes, e há falta de ensaios clínicos randomizados, multicêntricos e de grande escala para verificar plenamente sua eficácia e segurança, o que limita a promoção da aplicação clínica. Além disso, a toxicidade e as reações adversas da andrografólida e seus derivados precisam ser mais esclarecidas para garantir sua segurança na aplicação clínica.

Conclusões e Perspectivas
Pesquisadores continuaram a pesquisa sobre derivados de andrografólido, e continuam a buscar novos derivados de andrografólido com base em resultados de pesquisas anteriores. Esses estudos estabeleceram uma base sólida para a pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos baseados na hololactona como composto líder. Extensas pesquisas em farmacologia moderna demonstraram que o andrografólido e compostos semelhantes oferecem vantagens anti-inflamatórias em diferentes modelos de doenças inflamatórias (Tabela 1). Entre as várias vias de sinalização investigadas, o principal efeito anti-inflamatório do andrografólido é a inibição da atividade do NF-κB. Antes de aplicar as descobertas atuais em ambientes clínicos, é crucial estabelecer validação e concordância sobre o principal mecanismo de ação do andrografólido e seus compostos semelhantes em várias condições inflamatórias. São necessários esforços para identificar compostos líderes potentes de andrografólido com características farmacocinéticas e toxicológicas melhoradas.
Aplicação e mecanismo de ação dos derivados de andrografólido em doenças inflamatórias.
Derivados de andrografólida Doenças inflamatórias Modelo experimental Mecanismos Referências Bissulfito de sódio de andrografólida (ASB) Colite ulcerativa e lesão hepática Camundongos induzidos por DSS Liberação de fatores pró-inflamatórios mediada por YAP e TLR4/MyD88/NF-κB, eixo intestino-fígado Fotodano Queratinócitos HaCaT Ativação da via Keap1/Nrf2, regulação negativa da via NF-κB Xiyanping (Sulfonato total de andrografólida) Colite crônica Camundongos C57BL/6 induzidos por TNBS Diminuição de IL-6, IL-17A, TNF-α e IFN-γ Doença de Alzheimer Camundongos transgênicos APP/PS1 Redução do estresse oxidativo e inchaço mitocondrial Succinato de potássio de desidroandrografólida (PDA) Remodelamento vascular Ligadura completa da artéria carótida em camundongos C57BL/6 Inibição da via de sinalização MyD88/CDH13 AL-1 Lesão pulmonar Camundongos Balb/c machos induzidos por LPS Reduz os níveis de citocinas inflamatórias, atividade da MPO; inibindo o inflamassoma NLRP3 Colite ulcerativa Camundongos C57BL/6 induzidos por DSS ou TNBS Inibição das vias dependentes de NF-κB, PPARγ, MAPK e MLCK Diabetes Células RIN-m induzidas por alta glicose Regulação positiva da via Nrf2, regulação negativa da via NF-κB CX-10, ADA, 3,14,19-triacetil andrografólida Colite ulcerativa Camundongos induzidos por DSS Inibição da ativação das vias NF-κB e MAPK Isquemia cerebral localizada Camundongos BALB/c induzidos por LPS; MCAO e reperfusão em ratos Ativação de Nrf2/ARE e inibição da via TLR/NF-κB Doença de Alzheimer Camundongos 3×Tg-AD; camundongos APOE Ativação da mitofagia e da via SIRT3-FOXO3a, inibição do inflamassoma NLRP3 Derivado de andrografólida 3b Colite aguda Células HCT-116; camundongos C57BL/6J induzidos por DSS Regulação positiva do número de células PCNA-positivas e células caliciformes e do mRNA de genes-alvo da β-catenina Composto 10 Doença de Alzheimer Células PC12 induzidas por LPS/H2O2(-)/6-OHDA/NGF Produção de NO e expressão de iNOS, citocinas pró-inflamatórias; via de sinalização do hormônio tireoidiano Composto 5a–f Doença de Alzheimer Modelo de camundongos com comprometimento de memória induzido por escopolamina Inibição do estresse oxidativo e da cascata neuroinflamatória; propriedades anticolinesterásicas Composto 12g Osteoporose Modelo de camundongas ovariectomizadas Regulação negativa da via NF-κB induzida por RANKL Andro-III Doença de Alzheimer Camundongos 3×Tg-AD; células BV-2 induzidas por Aβ Regulação negativa da via GSK-3β/NF-κB/CREB
Atualmente, o mecanismo de atividade molecular dos derivados da andrografólida não foi extensivamente estudado; poucos derivados ativos foram aplicados na clínica. Portanto, no futuro trabalho de síntese de derivados e triagem de atividade, com o auxílio da tecnologia de desenho de fármacos auxiliado por computador (CADD), a estrutura molecular da andrografólida foi estudada para prever seu modo de interação com alvos-chave, como a proteína p65 na via de sinalização NF-κB, e para localizar com precisão o sítio ativo. Por meio de docking molecular e simulações de dinâmica molecular, foram triadas estruturas potencialmente vantajosas com alta afinidade, estabelecendo uma base teórica para a otimização estrutural. Ao mesmo tempo, foi estabelecido um modelo de triagem de alto rendimento (HTS) para avaliar rapidamente o efeito inibitório de um grande número de derivados da andrografólida sobre a liberação de mediadores inflamatórios, utilizando experimentos baseados em células, como o modelo de inflamação de macrófagos induzida por LPS, e para selecionar de forma eficiente derivados com atividade significativa, fornecendo recursos abundantes de compostos candidatos para estudos farmacodinâmicos subsequentes e otimização estrutural. Além disso, conduziremos estudos farmacocinéticos da andrografólida e seus derivados em diferentes modelos animais (por exemplo, ratos, camundongos, coelhos) para determinar sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção in vivo; obter parâmetros farmacocinéticos dos fármacos, como biodisponibilidade, meia-vida, volume de distribuição, etc.; avaliar suas características comportamentais in vivo e estudar sua relação com outros fármacos comumente utilizados (por exemplo, antibióticos, antivirais). Também investigamos as interações entre a andrografólida e seus derivados com outros fármacos comumente utilizados (por exemplo, antibióticos e antivirais), e exploramos as alterações farmacocinéticas e as potenciais interações medicamentosas quando são usados em combinação com outros fármacos, a fim de fornecer referências para o uso racional de medicamentos na prática clínica. O crescente corpo de dados pré-clínicos sobre a andrografólida e seus derivados é promissor para desvendar os principais mecanismos anti-inflamatórios em doenças inflamatórias e orientar pesquisas futuras. Em última análise, a andrografólida e seus análogos podem emergir como uma nova classe de medicamentos anti-inflamatórios, com o potencial de que mais moléculas de andrografólida sejam submetidas a ensaios clínicos em um futuro próximo.
Contribuições dos Autores
Lili Gu: conceituação, redação – rascunho original, redação – revisão e edição. Xinyue Zhang: conceituação, redação – revisão e edição. Yao Wei, Xiaoqin Shan: software, redação – rascunho original. Jiayi Shi, Can Wang e Jiayi Liu: redação – rascunho original.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os autores não têm nada a relatar.
Referências
A Resolução é o Fim da Inflamação?
Doenças Infecciosas e Cognição em Populações Selvagens
Inflamassomos como Reguladores de Doenças Não Infecciosas
Andrografólido: Uma Abordagem Herbal-Quimiossintética para Melhorar a Imunidade, Combater Infecções Virais e Suas Implicações na Saúde Humana
Efeitos Adversos de Medicamentos Derivados do Andrografólido em Comparação com o Uso Seguro de Preparações Herbais de Andrographis paniculata: Resultados de uma Revisão Sistemática e Metanálise de Estudos Clínicos
Andrografólido, um Agente Anti-inflamatório Natural: Uma Atualização
Andrografólido Suprime a Infecção por SARS-CoV-2 ao Regular Negativamente a Expressão de ACE2: Um Estudo Mecanístico
Andrografólido e Seus Derivados: Conquistas Atuais e Perspectivas Futuras
Metanálise em Rede de Quatro Injeções de Medicina Tradicional Chinesa Combinadas com Medicina Ocidental Convencional no Tratamento da Broncopneumonia em Crianças
Injeção de Xiyanping para Pneumonia Adquirida na Comunidade: Um Estudo de Evidência Clínica e Avaliação de Valor Baseado em Análise de Decisão Multicritério
Efeito da Combinação de Azitromicina com a Preparação de MTC Injeção de Xiyanping Contra Infecção por Klebsiella pneumoniae em Ratos
Progresso da Pesquisa sobre Síntese e Atividade de Derivados do Andrografólido
Avanços na Melhoria de Doenças Inflamatórias e Cânceres pelo Andrografólido: Farmacocinética, Farmacodinâmica e Perspectiva
Andrografólido, um Fármaco Anti-inflamatório Multialvo: Todos os Caminhos Levam ao Metabolismo Celular
Potenciais Inibidores de Transcrição Anti-inflamatórios Baseados em Andrografólido Contra a Subunidade p50 do Fator Nuclear NF-Kappa-B (NF-κB p50): Uma Abordagem Integrada Molecular e Mecânico-Quântica
Infecções do Trato Respiratório e Métodos de Diagnóstico Laboratorial: Uma Revisão com Foco em Ensaios Baseados em Painéis Sindrômicos
A Microbiota Intestinal e Doenças Respiratórias: Novas Evidências
Direcionamento da Ferroptose Usando Compostos Herbais Chineses para Tratar Doenças Respiratórias
Andrografólido Atenua a Inflamação e Apoptose Induzidas por Mycoplasma gallisepticum pela Via de Sinalização JAK/PI3K/AKT nos Pulmões de Frangos e Células Epiteliais Alveolares Tipo II Primárias
Andrografólido Atenua a Ativação do Inflamassomo NLRP3 e a Inflamação das Vias Aéreas na Exacerbação da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Um Extrato de Andrographis paniculata Burm. Nees Padronizado para Três Andrografólidos Principais Previne a Inflamação, Remodelamento e Hiper-reatividade das Vias Aéreas Induzidas por Ácaros da Poeira Doméstica ao Regular a Expressão Gênica Th1/Th2 em Camundongos
Integridade do Genoma e Prevenção de Doenças no Sistema Nervoso
Células-Tronco Mesenquimais como um Tratamento Multimodal para Doenças do Sistema Nervoso
URB597 e Andrografólido Melhoram a Permeabilidade e Apoptose de Células Endoteliais Microvasculares Cerebrais ao Reduzir o Estresse Oxidativo e a Inflamação Associados à Ativação da Sinalização Nrf2 na Privação de Oxigênio-Glicose
Direcionamento das Vias de Autofagia e Neuroinflamação com Compostos Naturais Derivados de Plantas como Potenciais Agentes Antidepressivos
Avaliação Antidepressiva do Extrato de Andrographis paniculata Nees e do Andrografólido em Modelo de Peixe-Zebra de Estresse Crônico Imprevisível
Andrographolide Atenua o Comprometimento da Memória Espacial e de Reconhecimento de Curto Prazo e a Neuroinflamação Induzidos por um Modelo de Doença de Alzheimer em Ratos com Estreptozotocina
Andrographolide Exerce um Efeito Neuroprotetor ao Regular a Via PPARγ/NF‐κB Mediada por LRP1
Andrographolide Melhora a Lesão da Barreira Hematoencefálica Mediada por ApoE4 ao Aliviar a Inflamação
Neuroproteção do Andrographolide Contra a Apoptose Induzida pela Neurotoxina MPP(+) em Células SH‐SY5Y por Meio da Ativação da Mitofagia, Autofagia e Atividades Antioxidantes
Andrographolide Suprime a Ativação do Inflamassoma NLRP3 na Microglia por Meio da Indução da Mitofagia Mediada por Parkin em Modelos In Vitro e In Vivo da Doença de Parkinson
Andrographolide Contribui para o Reparo da Lesão da Medula Espinhal por Meio da Inibição da Apoptose, do Estresse Oxidativo e da Inflamação
Medicamentos Endócrinos Comumente Utilizados
O Papel do Andrographolide na Prevenção e Tratamento de Doenças Hepáticas
Efeitos da Melatonina nas Lesões e Doenças Hepáticas
Andrographolide Melhora a Esteatose Hepática ao Suprimir a Captação de Ácidos Graxos Mediada por FATP2 em Camundongos com Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
A Combinação de Pirfenidona e Andrographolide Melhora a Ativação das Células Estreladas Hepáticas e a Fibrose Hepática por Meio da Via de Sinalização TGF‐β/Smad
Modulação Multimodal da Lesão Induzida por Isquemia/Reperfusão Hepática por Agentes Fitoquímicos: Uma Avaliação Mecanística do Potencial Hepatoprotetor e dos Perfis de Segurança
Andrographolide Atenuou a HSOS Induzida por MCT por Meio da Regulação da Biogênese Mitocondrial e da Resposta Antioxidante Iniciadas por NRF2
Como é a Progressão da Doença na Colite Ulcerativa e Como Ela Pode Ser Prevenida?
Nutrição, DII e Microbiota Intestinal: Uma Revisão
Formulações de Andrographis Paniculata: Impacto na Biodisponibilidade Oral de Lactonas Diterpênicas
Terapia Dupla com Biológicos ou Moléculas Pequenas para o Tratamento da Doença Inflamatória Intestinal: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
Os Quatro Estágios Epidemiológicos na Evolução Global da Doença Inflamatória Intestinal
A Promoção do Reparo de Danos ao DNA em Células Epiteliais do Cólon pelo Andrographolide Regulou Negativamente a Ativação da Via cGAS–STING e Contribuiu para o Alívio da Mucosite Intestinal Induzida por CPT‐11
Efeito Protetor do Andrographolide Contra a Colite Ulcerativa por Meio da Ativação da Resposta Antioxidante Mediada por Nrf2/HO‐1
Nanoterapêuticos Orais de Andrographolide/Doador de Monóxido de Carbono para o Tratamento Sinergicamente Anti‐inflamatório e Pró‐resolutivo da Colite Ulcerativa
Doenças Endócrinas e o Fígado: Uma Atualização
Complicações Neurológicas das Doenças Endócrinas
Mapeamento do Espectro de Toxicidade Endócrina dos Inibidores de Checkpoint Imunológico: Uma Análise de Desproporcionalidade Usando o Banco de Dados de Reações Adversas a Medicamentos da OMS, VigiBase
Os Efeitos Colaterais da Terapia com Inibidores de Checkpoint Imunológico no Sistema Endócrino
Andrographolide Inibe a Ativação do Inflamassoma NLRP3 Induzida por Lipotoxicidade em Macrófagos Derivados da Medula Óssea
Andrographolide exerceu efeitos anti-inflamatórios, reduzindo assim a síntese de hormônios sexuais em ratas induzidas por LPS, mas não teve efeito sobre a produção hormonal em ratas saudáveis
Andrographolide promove a captação de glicose e o transporte de GLUT4 através da via PKC em células L6
Identificação do Andrographolide como agonista do receptor de ácidos biliares TGR5 em uma linhagem celular para demonstrar a redução da hiperglicemia em ratos diabéticos tipo 1
Ações duplas do ácido gálico e do Andrographolide desencadeiam AdipoR1 para estimular a secreção de insulina em um modelo de diabetes induzido por estreptozotocina em ratos
A inflamação e piroptose das células β das ilhotas mediadas pelo eixo TXNIP-NLRP3-GSDMD estão envolvidas na hiperglicemia induzida pela fumaça do cigarro, que é atenuada pelo Andrographolide
Editorial: Doenças cardiovasculares relacionadas ao sistema endócrino: avanços recentes no diagnóstico e tratamento
Fatores de risco modificáveis e desfechos cardiovasculares
Intervenção no estilo de vida para prevenção primária de doenças cardiovasculares
Vinho novo em garrafa velha: potenciais preventivos e terapêuticos do Andrographolide nas doenças cardiovasculares ateroscleróticas
Andrographolide na aterosclerose: integrando farmacologia de rede e avaliação farmacológica in vitro
Andrographolide atenua a ativação do inflamassoma NLRP3 induzida por LDL oxidada em macrófagos derivados da medula óssea e mitiga a aterosclerose induzida por HFCCD em camundongos
Andrographolide protege contra a fibrilação atrial aliviando a lesão por estresse oxidativo e promovendo a bioenergética mitocondrial prejudicada
Andrographolide protege contra a disfunção do endotélio vascular induzida por lipopolissacarídeos através da ab-rogação do estresse oxidativo e da inflamação crônica em ratos Sprague-Dawley
O produto natural Andrographolide melhora a doença calcífica da válvula aórtica regulando a proliferação de células intersticiais valvares através da via MAPK-ERK
Andrographolide regula a lactilação da histona H3 interferindo com p300 para aliviar a calcificação da válvula aórtica
Andrographolide inibe a proliferação e migração de células musculares lisas vasculares através da via de sinalização PI3K/AKT e do metabolismo de aminoácidos para prevenir a hiperplasia intimal
Andrographolide contribui para a atenuação da hipertrofia cardíaca suprimindo o estresse do retículo endoplasmático
Uma abordagem integrada de farmacologia de rede e RNA-Seq para explorar o efeito protetor do Andrographolide na cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina
Estudo in vitro e in vivo de uma nova formulação de nanopartículas de Andrographolide PLGA incorporadas em hidrogel à base de gelatina para prolongar a liberação e estender o tempo de residência na articulação
Elucidação dos principais alvos terapêuticos e mecanismos potenciais dos múltiplos alvos do Andrographolide contra a osteoartrite por meio de análise farmacológica de rede e validação experimental
Andrographolide suprime a progressão da osteoartrite regulando o eixo de sinalização circ_Rapgef1/miR-383-3p/NLRP3
Identificação do Andrographolide como um novo inibidor de FABP4 para o tratamento da osteoartrite
Andrographolide protege células-tronco mesenquimais da medula óssea contra a privação de glicose e soro sob hipóxia via a via de sinalização NRF2
Andrographolide e seu derivado fluorescente inibem as principais proteases do 2019‐nCoV e SARS‐CoV por meio de ligação covalente
Derivados de andrographolide têm como alvo o eixo KEAP1/NRF2 e possuem potente atividade anti‐SARS‐CoV‐2
Design, síntese e descoberta de derivados de andrographolide contra a infecção pelo vírus Zika
Descoberta de derivados de dehidroandrographolide com éter impedido C19 como potentes agentes anti‐ZIKV com atividades inibitórias à MTase da NS5 do ZIKV
Descoberta de 14S‐(2′‐cloro‐4′‐nitrofenoxi)‐8R/S,17‐epoxi andrographolide como inibidor da infecção por EV‐A71
Descoberta de novos derivados de andrographolide como inibidores antivirais contra o enterovírus humano A71
Atenuação da imunidade inata por derivados de andrographolide através da via de sinalização NF‐kappaB
Efeitos neuroprotetores do derivado de andrographolide CX‐10 na isquemia focal transitória em ratos: envolvimento da sinalização Nrf2/AE e TLR/NF‐kappaB
Síntese de glicoconjugados triazolil de deoxi‐andrographolide para o tratamento da doença de Alzheimer
Um novo derivado de andrographolide ADA direcionado à sinalização SIRT3‐FOXO3a atenua o comprometimento cognitivo ativando a mitofagia e inibindo a neuroinflamação em camundongos Apoe4
Síntese e avaliação de derivados de andrographolide como potentes agentes anti‐osteoporose in vitro e in vivo
Efeitos protetores do bissulfato de sódio de andrographolide na carcinogênese cutânea induzida por UV em modelo de camundongos
Ferroptose na colite ulcerativa: mecanismos potenciais e alvos terapêuticos promissores
Propriedade anti‐inflamatória e anti‐nociceptiva de extratos de raiz de Capparis tomentosa Lam.
Um replicon não infeccioso de SARS‐CoV‐2 vetorizado por cromossomo artificial bacteriano (BAC)
Epiberberina ameliorou a nefropatia diabética inativando o angiotensinogênio (Agt) para reprimir a via TGFbeta/Smad2
Combinação de biologia de sistemas para investigar a atividade antiviral do andrographolide e seu derivado contra a COVID‐19
Docking molecular revela o potencial de derivados de andrographolide contra a COVID‐19: uma abordagem in silico
AG5 é um potente anti‐inflamatório não esteroidal e regulador imunológico que preserva a imunidade inata
Abordagem de quimioinformática para identificar derivados de andrographolide como inibidores duplos das metiltransferases (nsp14 e nsp16) do SARS‐CoV‐2
Sulfonato de andrographolide reduz a mortalidade em camundongos infectados pelo enterovírus 71 modulando a imunidade
Papel protetor do 14‐deoxi‐11,12‐didehidroandrographolide, um análogo não citotóxico do andrographolide, na inflamação alérgica das vias aéreas
Sulfonato de andrographolide atenua a lesão pulmonar aguda reduzindo a expressão de mieloperoxidase e proteases derivadas de neutrófilos em camundongos
Derivado de andrographolide AL‐1 ameliora a lesão pulmonar aguda induzida por LPS inibindo o inflamassoma NLRP3 e a permeabilidade pulmonar
Isoandrographolide inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 e atenua a silicose em camundongos
Potenciais Fármacos Direcionados às Interações Neuroimunes no Tratamento da Lesão Pulmonar Aguda
Derivado de Andrografólido CX-10 Atenua a Colite Ulcerativa Induzida por Sulfato de Sódio de Dextrana em Camundongos: Envolvimento das Vias de Sinalização NF-κB e MAPK
Derivado de Andrografólido AL-1 Atenua a Colite Murina Induzida por Sulfato de Sódio de Dextrana por Meio da Inibição das Vias de Sinalização NF-κB e MAPK
Derivado de Andrografólido AL-1 Reduz a Permeabilidade Intestinal em Modelo de Colite Induzida por Sulfato de Sódio de Dextrana (DSS) em Camundongos
Sulfonato de Andrografólido Atenua a Colite Crônica Induzida por TNBS em Camundongos por Meio da Redução da Inflamação e Fibrose
Derivado de Andrografólido Atenua a Colite Experimental Induzida por Sulfato de Sódio de Dextrana em Camundongos
Bissulfito de Sódio de Andrografólido Atenua a Colite e a Lesão Hepática Induzidas por Sulfato de Sódio de Dextrana em Camundongos por Meio da Inibição da Polarização Pró-inflamatória de Macrófagos a Partir do Eixo Intestino-Fígado
Andrografólido e Seus Derivados São Compostos Eficazes para a Proteção Gastrointestinal: Uma Revisão
Autofagia: Um Alvo Potencial para Produtos Naturais no Tratamento da Colite Ulcerativa
O Papel Emergente das Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos na Colite Ulcerativa
Derivado de Andrografólido como Inibidor de STAT3 que Protege contra Danos Hepáticos Agudos em Camundongos
Efeito de Dois Derivados de Andrografólido em Modelos Celulares e em Roedores de Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
Efeito Hepatoprotetor de Derivados Selecionados de Isoandrografólido em Células HepG2 Esteatóticas e em Ratos Alimentados com Dieta Rica em Gordura
Mecanismos Neuroinflamatórios no Acidente Vascular Cerebral Isquêmico: Foco no Acidente Vascular Cerebral Cardioembólico, Fundamentos e Abordagens Terapêuticas
Doença de Alzheimer
Síntese de Análogos de Andrografólido e Suas Atividades Neuroprotetoras e de Promoção do Crescimento de Neuritos
Sulfonato de Andrografólido Melhora os Fenótipos Associados à Doença de Alzheimer e a Disfunção Mitocondrial em Camundongos Transgênicos APP/PS1
Derivado de Andrografólido Andro-III Modula a Neuroinflamação e Atenua as Alterações Neuropatológicas da Doença de Alzheimer por Meio da Via GSK-3β/NF-κB/CREB
3,14,19-Triacetil Andrografólido Alivia a Disfunção Cognitiva de Camundongos 3×Tg-AD por Meio da Indução da Iniciação e Promoção do Processo de Degradação da Autofagia
Doença de Parkinson
Efeitos Neuroprotetores do Análogo de Andrografólido AL-1 no Modelo de Doença de Parkinson Induzido por MPP(+)/MPTP in Vitro e em Camundongos
Percepções Mecanísticas sobre o Papel Potencial dos Polifenóis Dietéticos e Sua Nanoformulação no Manejo da Doença de Alzheimer
Fotoenvelhecimento: Inflamação e Imunossupressão Induzidas pela Radiação UV Aceleram o Processo de Envelhecimento da Pele
Bissulfato de Sódio de Andrografólido Previne o Fotoenvelhecimento da Pele Induzido por UV por Meio da Inibição do Estresse Oxidativo e da Inflamação
Bissulfato de Sódio de Andrografólido Atenua o Fotodano Induzido por UV por Meio da Ativação da Via keap1/Nrf2 e da Regulação Negativa da Via NF-κB em Queratinócitos HaCaT
Diabetes Mellitus: Definição, Classificação, Diagnóstico, Rastreamento e Prevenção (Atualização 2023)
Derivado de andrografólido AL‐1 melhora a resistência à insulina por meio da regulação negativa da via de sinalização NF‐κB
Isoandrografólido de Andrographis paniculata ameniza a fibrose tubulointersticial em camundongos com obstrução ureteral, associado à regulação negativa da via de sinalização AKT/GSK‐3β/β‐catenina
Síntese de novos derivados de andrografólido por rearranjo de Beckmann e avaliação de suas atividades anti‐inflamatórias relacionadas à HK2
Síntese de novos derivados diterpênicos ent‐labdano a partir do andrografólido e avaliação de suas atividades anti‐inflamatórias
Estudos de síntese e relações estrutura‐atividade anti‐inflamatória de derivados de andrografólido
Succinato de potássio de desidroandrografólido regula a via de sinalização MyD88/CDH13 para potencializar o remodelamento vascular patológico induzido por lesão vascular
Derivado de andrografólido AL‐1 ameniza a colite induzida por TNBS em camundongos: envolvimento das vias de sinalização NF‐κB e PPAR‐gama