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pmid: "29876016"
title: "Meta-análise de fatores relacionados à homocisteína no risco de câncer colorretal."
authors: "Shiao SPK, Lie A, Yu CH"
journal: "Oncotarget"
pubdate: "2018 May 22"
doi: "10.18632/oncotarget.25355"
source: "PMC Full Text"

Meta-análise de fatores relacionados à homocisteína no risco de câncer colorretal.

Autores

Shiao SPK, Lie A, Yu CH

Periodico

Oncotarget (2018 May 22)

Conteudo

Meta-análise de fatores relacionados à homocisteína no risco de câncer colorretal
O principal objetivo desta meta-análise foi examinar a associação entre a homocisteína e medidas relacionadas com o risco de câncer colorretal (CCR) e pólipos adenomatosos (PA). Muitos estudos apresentaram uma associação entre polimorfismos do gene metiltetrahidrofolato redutase (MTHFR) e o risco de CCR. No entanto, houve variações sobre o papel dos fatores dietéticos e relacionados à homocisteína no risco de CCR ou PA, em associação com as vias do metabolismo de um carbono relacionadas ao folato. Agrupamos análises para examinar de forma abrangente todos os fatores relacionados à homocisteína, incluindo exames de sangue, fatores dietéticos e de estilo de vida, quanto às suas associações com o risco de CCR e PA. Localizamos 86 artigos publicados entre 1995 e 2017. Os resultados revelaram que níveis elevados de homocisteína e níveis reduzidos de vitamina B12 no sangue foram associados a riscos aumentados de CCR e PA, sendo que os estudos de caso-controle apresentaram tamanhos de efeito significativamente maiores em comparação aos estudos de coorte. Níveis reduzidos de metionina e vitamina B6 no sangue aumentaram o risco de CCR. Os polimorfismos MTHFR 677 TT e CT interagiram com níveis elevados de homocisteína para aumentar o risco de CCR. A ingestão reduzida de fibras dietéticas, metionina, vitamina B9 ou folato e vitamina B6 foi associada a riscos aumentados de CCR; enquanto o aumento da ingestão dietética de B12, o consumo de álcool e o tabagismo foram associados ao aumento do risco de CCR. Estudos adicionais podem ser conduzidos para examinar as diferenças mecanísticas dos níveis sanguíneos de fatores dietéticos e relacionados à homocisteína, incluindo diferentes tipos de fibras dietéticas, quanto aos seus efeitos na redução da toxicidade da homocisteína para prevenir o CCR.

INTRODUÇÃO
O câncer colorretal (CCR) é o terceiro câncer mais comum diagnosticado nos Estados Unidos e a terceira principal causa de mortes relacionadas ao câncer tanto em homens quanto em mulheres. A inflamação crônica é um importante fator de risco para a saúde do cólon e do reto, que fundamenta o desenvolvimento de CCR e pólipos adenomatosos (PA). A hiperhomocisteinemia (>12–15 μmol/L) é altamente prevalente em pacientes com doenças inflamatórias intestinais, resultante da diminuição da absorção ou do aumento das necessidades de folato (vitamina B9) e outras vitaminas B relacionadas [B2 (riboflavina), B6 (piridoxina) e B12 (cobalamina)], todas necessárias para as vias do metabolismo de um carbono (MOC) e o metabolismo da homocisteína. Níveis elevados de homocisteína são um preditor independente de mortalidade por todas as causas e comprometem a saúde de todos os sistemas orgânicos, afetando mudanças epigenéticas para a síntese de DNA e uma vida saudável. Para cada incremento de 5 μmol/L de homocisteína, o risco de mortalidade aumentou 32%, e o risco de doença cardíaca aumentou 52%.
Quando ocorrem mutações genéticas na via do MCO, como no polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) C677T (rs 1801133), há uma deficiência na enzima metil-folato e a atividade na via do MCO é prejudicada. O gene MTHFR é conhecido por estar associado a muitas doenças crônicas, incluindo o CCR. Além disso, o MTHFR e outros genes na via do MCO desempenham papéis importantes na metilação do DNA, um mecanismo fundamental na epigenética e, mais especificamente, na nutrigenômica dentro da via do MCO. No entanto, um aumento nos doadores de metila, como as vitaminas B2, B6, B9, B12 ou metionina, pode ajudar a compensar a deficiência das enzimas nas vias do MCO durante a metilação, síntese e reparo do DNA, prevenindo assim a carcinogênese.

Seis metanálises anteriores foram publicadas sobre os efeitos da dieta e dos fatores do MCO nos riscos de câncer. Duas das seis metanálises incluíram os efeitos da deficiência de folato e da hiperhomocisteinemia no risco de múltiplos tipos de câncer. Três metanálises concentraram-se nos efeitos do folato dietético, fibras dietéticas e suplementos dietéticos no risco de CCR. Esses estudos concluíram que o aumento dos níveis de homocisteína e a diminuição dos níveis de folato no sangue estavam associados ao aumento do risco de CCR; enquanto isso, multivitamínicos e suplementos de cálcio foram benéficos contra o risco de CCR. A sexta e mais atual metanálise reuniu análises de 8 estudos sobre o potencial inflamatório de fatores dietéticos no risco de CCR. Os alimentos com maior índice inflamatório dietético incluíram alimentos refinados ou processados e carne vermelha. Os alimentos anti-inflamatórios incluíram frutas, vegetais, peixes, grãos integrais e nozes. A hiperhomocisteinemia e os baixos níveis de vitaminas do complexo B foram associados a níveis mais elevados de estresse oxidativo e à indução de respostas inflamatórias, aumentando assim o risco de CCR.
Em 2007, o American Institute for Cancer Research (AICR) publicou um relatório abrangente fornecendo uma revisão importante das evidências sobre alimentação, nutrição, atividade física e câncer. Eles forneceram evidências convincentes de que fatores benéficos, como a atividade física, diminuíram o risco de CCR; enquanto fatores de risco, como carne vermelha ou processada, álcool, gordura corporal elevada e gordura abdominal, e a altura atingida na idade adulta contribuíram para o aumento do risco de CCR. Estudos adicionais com achados convergentes apresentaram que o aumento do consumo de álcool e de alimentos ricos em gorduras saturadas aumentou o risco de CCR; enquanto uma maior ingestão de metionina, vegetais, fibras e folato teve efeitos protetores contra o CCR. No entanto, as evidências somativas sobre vários alimentos e nutrientes para a prevenção do CCR apresentaram evidências inconclusivas sobre os efeitos das vitaminas B2 e B12 no risco de CCR. Até o momento, não houve uma meta-análise abrangente sobre medições relacionadas à homocisteína, incluindo exames de sangue, fatores dietéticos e de estilo de vida em associação com o risco de CCR. Portanto, para preencher a lacuna de conhecimento na compreensão sobre a homocisteína e os riscos de CCR, o objetivo deste estudo é reunir todos os estudos com medições relacionadas à homocisteína, incluindo exames de sangue e fatores dietéticos e de estilo de vida, quanto às suas associações com o risco de CCR.

RESULTADOS
Características dos estudos
A progressão na seleção dos estudos está resumida na Figura 1. Um total de 86 artigos foram identificados entre os anos de 1995 a 2017; de acordo com os tipos de saúde-doença do cólon, 63 artigos focaram apenas em CCR, 5 artigos relataram tanto CCR quanto AP, e 18 artigos relataram apenas casos de AP. Cada artigo foi codificado por país, etnia e locais do câncer. Os dados foram agrupados por exames de sangue, fatores dietéticos ou de estilo de vida, e por tipos de desenho de estudo (caso-controle, coorte ou ensaio clínico randomizado [ECR]) (Tabela Suplementar 1A). Os locais do câncer foram anotados para cólon apenas, reto apenas, colorretal combinado, locais de cólon e reto individualmente, e locais proximais ou distais.

Progressão na seleção dos estudos para a meta-análise
Ao extrair dados de cada artigo, separamos os estudos para subgrupos adicionais de tipos de casos, locais do câncer, gênero e status racial quando disponíveis, o que gerou 19 estudos adicionais para um total de 105 grupos de estudo. Especificamente, 1 artigo incluiu dados com um grupo de estudo adicional (baseado em população e clínica); 5 artigos incluíram dados por tipos de casos de CCR e AP, sendo que 1 deles forneceu dados para 5 grupos, incluindo CCR, adenomas, pólipos, AP combinado, e CCR e AP combinados; 2 artigos incluíram dados por locais do câncer (cólon e reto separados); 6 artigos incluíram dados por grupos de gênero (masculino e feminino), sendo que 1 deles também incluiu masculino e feminino combinados; e 1 artigo incluiu dados para 2 grupos raciais (caucasianos e afro-americanos).
Um total de 8.401 casos e 11.009 controles foram incluídos em 32 artigos (37 grupos de estudo) que incluíram medições sanguíneas relacionadas à homocisteína e possuíam dados necessários para a análise do tamanho do efeito (ES). Esses fatores incluíram homocisteína, vitamina B12, metionina, vitamina B9 (folato), vitamina B6 e vitamina B2 (ordenados pelo maior número de estudos com relevância). Um total de 14.900 casos e 149.950 controles foram incluídos em 47 artigos (60 grupos de estudo) que incluíram fatores dietéticos; 31 artigos (40 grupos de estudo) possuíam dados para análise de ES com médias e desvios padrão (DP), e 34 artigos (42 grupos de estudo) para análise de risco relativo (RR) com as contagens por grupos. Os fatores dietéticos incluíram vitamina B12, metionina, vitamina B2, fibras, vegetais, carne vermelha, multivitamínicos, folato (vitamina B9) e vitamina B6, provenientes de fontes alimentares e/ou suplementos dietéticos. Os fatores de estilo de vida incluíram consumo de álcool e tabagismo. Um total de 26.107 casos e 163.231 controles foram incluídos em 63 artigos (73 grupos de estudo) que incluíram fatores de estilo de vida; 20 artigos (25 grupos de estudo) possuíam dados para análise de ES e 54 artigos (61 grupos de estudo) possuíam dados para análise de RR. Adicionalmente, 4 estudos incluíram dados sobre o polimorfismo do gene MTHFR 677 e níveis sanguíneos de homocisteína para CCR; no entanto, apenas 2 estudos foram analisados para ES devido ao fato de os outros 2 estudos apresentarem ausência do grupo de casos e/ou DPs (Tabela Suplementar 1B).

Esses estudos incluíram populações provenientes de países e continentes de todo o mundo (Austrália, Europa, América do Norte, América do Sul, Ásia e África). Verificamos as composições raciais e étnicas incluídas em cada estudo para garantir que contabilizamos adequadamente os dados de grupos distintos versus grupos raciais/étnicos mistos. As populações raciais/étnicas mais investigadas nesses estudos foram caucasianos (41 estudos) e europeus (35 estudos), seguidos por asiáticos (23 estudos, que incluíram 20 do Leste Asiático e 3 do Sul da Ásia), depois indivíduos do Oriente Médio (4 estudos), afro-americanos (1 estudo) e hispânicos (1 estudo).

Análises agrupadas
Agrupamos as análises por categorias de fatores sanguíneos, dietéticos e de estilo de vida em relação ao risco de CCR. Cada fator foi analisado por estudos de caso-controle e de coorte combinados e individualmente, CCR e AP combinados e individualmente, cólon e reto individualmente, colorretal combinado e para vários grupos étnicos. Os ES significativos calculados a partir dos parâmetros de média e DP por grupos, e o RR gerado a partir de contagens de frequência por grupos, são apresentados nas Tabelas Esquema 1–3 por fatores, com análises agrupadas detalhadas por fatores apresentadas nas Tabelas Suplementares 2–4B.

Esquema de medições significativas de exames de sangue sobre o risco de câncer colorretal (CCR) e adenomas/pólipos (AP): Tamanhos de efeito por desenhos de estudo de caso/controle e coorte/controle e subgrupos étnicos
Número de estudos (n Caso/n Controle) Homocisteína B12 B9 Metionina B6 CRC AP CRC CRC AP CRC -- Caso/Controle 10 estudos(2.458/2.981)0,71**** 9 estudos(1.486/2.061)1,13*** 6 estudos(774/1.164)–0,99** NS 6 estudos(782/1.031)NS 2 estudos(1.980/3.513)–0,29* -- Subgrupos CR (Colorretal) 7 estudos(1.461/1.951)0,114 Europeus,3 Leste Asiáticos -- -- -- -- -- -- Europeu 7 estudos(1.478/1.915)0,76** 4 estudos(268/435)2,27** 5 estudos(579/969)–1,21* -- NS 2 estudos(1.980/3.513)–0,29* -- Caucasiano -- NS -- -- 2 estudos(541/589)–0,17** -- -- Leste Asiático NS 4 estudos(540/991)0,72* -- -- 2 estudos(118/278)–0,07* -- -- Coorte/Controle 8 estudos(4.047/5.557)0,09* NS NS NS NS -- 5 estudos(2.658/4.703)–0,06** Subgrupos Europeu NS -- NS 3 estudos(1.645/2.603)–0,08* -- -- NS Caucasiano 5 estudos(2.402/2.954)0,17**** -- NS NS -- -- 2 estudos(1.015/1.206)–0,10*
Notas: p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001, p < 0,0001; NS: Não significativo; --: Sem dados;
Meta-análise combinada: associação dos genótipos MTHFR 677 com níveis de homocisteína (mmol/L) e risco de câncer colorretal (2 estudos)
Genótipo (Número de estudos) Caso N = 463 n (%)Média ± DP(Intervalo) Controle N = 470 n (%)Média ± DP(Intervalo) Teste de heterogeneidade Teste de associação Q p I2 (%) Tamanho do efeito combinado (IC 95%) p TT (2) 100 (21)16,12 ± 1,07(15,36–16,88) 72 (15)15,67 ± 2,66(13,79–17,56) 1,87 0,1705 46,8 0,31 (0,00–0,61) 0,0464 CT (2) 207 (45)12,69 ± 0,34(12,45–12,94) 229 (49)9,84 ± 0,19(9,71–9,98) 2,43 0,1185 59 1,09 (0,89–1,29) <0,0001 CC (2) 156 (34)11,74 ± 0,10(11,67–11,82) 169 (36)9,27 ± 0,37(9,01–9,54) 0,39 0,5277 0 1,09 (0,86–1,33) <0,0001
Notas: Q = Q de Cochran; IC = Intervalo de confiança.
Esquema de parâmetros dietéticos significativos nos riscos de câncer colorretal (CRC) e adenomas/pólipos (AP) por desenhos de estudo caso-controle ou coorte-controle e subgrupos étnicos
Número de estudos (n Caso/n Controle) | B12 | Metionina | B9 (Folato) | B6 | B2 | Multivitamínico | Fibras | | CRC | AP | CRC | CRC | CRC | CRC | CRC | CRC | | Caso/Controle | 8 estudos (3.337/4.460) ES = 0,07 4 estudos (2.125/2.728) RR, nível alto = 1,04 | NS | 10 estudos (3.014/4.156) ES: NS 3 estudos (2.028/3.013) RR, nível alto = 0,53 | ES = NS 9 estudos (3.258/4.407) RR, nível alto = 0,94 | 3 estudos (3.075/4.137) RR, nível alto = 0,96 | ES:NS | – | 7 estudos (5.564/7.417) ES = −0,09* | | Subgrupos | | | | | | | | | | R | ES:NS | – | 2 estudos (751/979) ES = 0,14** | | | | | | | Caucasiano | ES:NS | – | 2 estudos (751/979) ES = 0,13** | – | – | | | | | CR | ES:NS | – | ES:NS | ES = NS | – | ES:NS | – | – | | Europeu | – | ES:NS | – | ES:NS RR:NS | – | – | – | | | Caucasiano | 6 estudos (2.998/3.965) ES = 0,07* 3 estudos (2.018/2.504) RR, nível alto = 1,04* | ES:NS | 3 estudos (2.028/3.013) RR, nível alto = 0,53**** | ES = NS RR:NS | – | 2 estudos (751/979) ES = 0,13** | – | 4 estudos (3.197/4.200) ES = −0,08*** | | Leste Asiático | – | – | – | 3 estudos (1.150/1.651) ES = −0,12* 3 estudos (1.150/1.651) RR, nível alto = 0,89** | – | – | – | – | | Coorte/Controle | – | – | NS | ES:NS 3 estudos (933/1.564) RR, nível alto = 0,92* | ES:NS | – | 7 estudos (1.791/3.593) RR, nível baixo = 1,13* | – | | Subgrupos | | | | | | | | | | Europeu | – | – | ES:NS | ES:NS RR:NS | 2 estudos (178/178) ES = −0,17* | – | – | – | | Caucasiano | – | – | – | 4 estudos (3.790/135.100) ES = −0,86** 3 estudos (933/1.564) RR, nível alto = 0,92* | – | – | 6 estudos (1.503/3.018) RR, nível alto = 0,81* | – | | Leste Asiático | – | – | 2 estudos (361/918) ES = 0,15* | ES:NS RR:NS | – | – | – | – |

Notas: ES: Tamanho do efeito; RR: Razão de risco; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001; NS: Não significativo; --: Sem dados; Fonte azul denota parâmetros relacionados à razão de risco (RR).

Medições de exames de sangue relacionados à homocisteína
Níveis de homocisteína
Apresentamos uma visão geral das medições significativas relacionadas à homocisteína (de exames de sangue de plasma ou soro) associadas ao risco de CRC por ES (um valor de ES positivo: risco aumentado; um valor de ES negativo: risco diminuído) na Tabela 1. Um total de 37 estudos foram analisados para essas medições, e análises combinadas foram realizadas por tipos de estudo (caso-controle ou coorte), tipos de casos de câncer ou pólipos (CRC, AP), locais de câncer e grupos étnicos (Tabela Suplementar 2). Estudos de caso-controle e de coorte combinados apresentaram níveis elevados de homocisteína em comparação com os controles saudáveis, com uma diferença média de 1,06 micromoles por litro (mmol/L) (ES = 0,62, p < 0,0001) (Tabela Suplementar 2; Figura 2, Gráfico de Floresta). Individualmente, tanto nos estudos de caso-controle quanto nos de coorte, os casos apresentaram níveis elevados de homocisteína em comparação com os controles saudáveis, com diferenças médias de 1,43 mmol/L (ES = 0,92, p < 0,0001) para caso-controle, e 0,27 mmol/L (ES = 0,09, p = 0,0429) para os estudos de coorte. Os estudos de caso-controle tiveram um ES maior em comparação com os estudos de coorte. Para os locais de câncer em estudos de coorte e níveis de homocisteína, não houve estudos suficientes por locais de cólon e reto individualmente para observar uma diferença entre casos e controles. No entanto, o ES foi significativo para os níveis de homocisteína em estudos de CRC (ES = 0,62, p = 0,002) (Tabela 1).
Gráfico de floresta (forest plot) para metanálise dos níveis de homocisteína nos riscos de câncer colorretal (CCR) e pólipos adenomatosos (PA) por desenhos de estudo de caso-controle e coorte-controle

Para os estudos de caso-controle, o CCR e o PA apresentaram, individualmente, níveis elevados de homocisteína em comparação com o grupo controle saudável, com diferenças médias de 1,43 mmol/L (ES = 0,71, p < 0,0001) para o grupo CCR e 1,13 mmol/L (ES = 1,13, p = 0,0001) para as comparações do grupo PA. O grupo PA apresentou um ES maior do que o grupo CCR nos estudos de caso-controle. Entre os europeus, o nível de homocisteína foi maior nos grupos CCR e PA do que nos grupos controle saudáveis, com diferenças médias de 1,09 mmol/L (ES = 0,51, p < 0,0001) para o grupo CCR e 0,87 mmol/L (ES = 1,65, p = 0,0054) para o grupo PA quando comparados aos grupos controle. Não houve diferenças significativas nos níveis de homocisteína para outros subgrupos, incluindo casos de CCR e PA do Leste Asiático e casos de PA caucasianos em comparação com os controles (Tabela Suplementar 2). Dentro dos estudos de coorte, o grupo CCR apresentou níveis de homocisteína mais elevados do que o grupo controle, com uma diferença média de 0,34 mmol/L (ES = 0,11, p = 0,0169). Para caucasianos nos estudos de coorte, o grupo CCR apresentou níveis de homocisteína mais elevados em comparação com o grupo controle, com uma diferença média de 0,40 mmol/L (ES = 0,17, p < 0,0001). Não houve diferença significativa nos níveis de homocisteína para o grupo CCR de europeus em comparação com o grupo controle.

Níveis de exames de sangue relacionados

Os estudos de caso-controle e de coorte combinados apresentaram níveis sanguíneos de B12 mais baixos do que os grupos controle saudáveis, com uma diferença média de –11,46 pmol/L (ES = –0,55, p < 0,0001) (Tabela Suplementar 2; Figura 3, Gráfico de Floresta). Individualmente, os grupos de caso-controle e de coorte apresentaram níveis sanguíneos de B12 mais baixos do que o grupo controle saudável, com diferenças médias de –10,77 picomoles por litro (pmol/L) (ES = –1,08, p = 0,0009) para o grupo de caso-controle e –12,29 mmol/L (ES = –0,05, p = 0,0242) para as comparações do grupo de coorte-controle. Para os estudos de caso-controle, o grupo CCR apresentou níveis sanguíneos de B12 mais baixos do que o grupo controle, com uma diferença média de –5,83 pmol/L (ES = –0,99, p = 0,0086). Casos de CCR europeus apresentaram níveis sanguíneos de B12 mais baixos quando comparados aos controles saudáveis, com uma diferença média de –3,6 pmol/L (ES = –1,21, p = 0,0244). Não houve significância nos casos de PA ou para o subgrupo europeu nos níveis de B12 quando comparados aos controles. Dentro dos estudos de coorte, não houve diferenças significativas nos subgrupos étnicos europeus ou caucasianos em comparação com os controles. Para locais de câncer e B12, não houve número suficiente de estudos por locais de cólon e reto individualmente para observar uma diferença significativa entre os grupos de caso e controle.

Gráfico de floresta (forest plot) para metanálise dos níveis sanguíneos de B12 nos riscos de câncer colorretal (CCR) e adenomas/pólipos por desenhos de estudo de caso-controle e coorte-controle
Não houve significância para os níveis de folato em estudos de caso-controle ou de coorte combinados. Para os estudos de caso-controle, não houve diferenças significativas nos grupos de CCR ou AP individualmente ou por subgrupo étnico, exceto nos subgrupos de AP caucasianos e do Leste Asiático, ambos com níveis sanguíneos de folato mais baixos do que os grupos de controle, com uma diferença média de –1,25 nmol/L (ES = −0,17, p = 0,0038) para caucasianos. Para os estudos de coorte, não houve diferença nos níveis de folato com CCR e AP individualmente, ou por subgrupo étnico, exceto no grupo de CCR europeu, que apresentou níveis de folato mais baixos do que o controle, com uma diferença média de –0,13 mmol/L (ES = −0,08, p = 0,0129).

O grupo de CCR apresentou níveis sanguíneos de metionina mais baixos do que o grupo de controle saudável, com uma diferença média de –0,6 mmol/L (ES = −0,29, p = 0,0303) para 2 estudos conduzidos apenas com europeus utilizando delineamento de caso-controle. O grupo de CCR apresentou níveis de B6 mais baixos do que o grupo de controle saudável, com uma diferença média de –3,38 nanomoles por litro (nmol/L) (ES = −0,06, p = 0,0070). No subgrupo caucasiano, os casos de CCR apresentaram níveis de B6 mais baixos do que o grupo de controle, com diferença média de –7,35 nmol/L (ES = −0,10, p = 0,0119). O nível de B2 não foi significativamente diferente entre casos e controles nos subgrupos de CCR e AP, o que foi conduzido apenas na população europeia (Tabela Suplementar 2).

MTHFR C677T e níveis de homocisteína
A partir dos dois estudos agrupados com dados de homocisteína e MTHFR, encontramos níveis mais elevados de homocisteína entre pacientes com CCR do que nos grupos de controle nos três genótipos (Tabela 2, Figura 4). O polimorfismo MTHFR foi associado a níveis aumentados de homocisteína, com o genótipo TT apresentando os níveis mais altos de homocisteína do que o genótipo CT e, em seguida, o tipo selvagem CC. As diferenças médias entre o grupo de CCR e o grupo de controle são de 0,45 mmol/L (ES = 0,31, p = 0,0464) para o genótipo TT, 2,85 mmol/L (ES = 1,09, p < 0,0001) para o genótipo CT e 2,47 mmol/L (ES = 1,09, p < 0,0001) para o genótipo CC.

Gráficos de caixa e linhas ajustadas para níveis de homocisteína por genótipos MTHFR 677 (TT: vermelho, CT: azul, CC: verde) para grupos de controle e câncer colorretal

Fatores dietéticos
Uma visão geral dos fatores dietéticos significativos por ES com base em médias e DP (um valor de ES positivo: risco aumentado; um valor de ES negativo: risco diminuído), e RR com base em contagens de frequência por grupos (RR > 1: risco aumentado, versus RR < 1: risco diminuído), são apresentados na Tabela 3. Um total de 40 estudos foram analisados quanto a fatores dietéticos com base em dados para ES (Tabela Suplementar 3A) e 42 estudos com base em dados para análises de RR (Tabela Suplementar 3B). No geral, não houve diferenças significativas nos resultados por estudos de caso-controle e de coorte combinados ou separados nas análises.
Para os estudos de caso-controle, o grupo com CCR apresentou níveis dietéticos de B12 mais elevados do que o grupo controle saudável, com uma diferença média de 0,19 microgramas por dia (mcg/d) (ES = 0,07, p = 0,0033). Os casos de CCR caucasianos apresentaram níveis dietéticos de B12 mais elevados do que o grupo controle, com uma diferença média de 0,25 mcg/d (ES = 0,07, p = 0,0041). Não houve diferença significativa nos níveis de ingestão dietética de B12 entre os casos de AP europeus e caucasianos em estudos de caso-controle, e entre os casos de CCR europeus em estudos de coorte, em comparação com os grupos controle. Ingestões dietéticas de B12 mais elevadas (>3,5–7,8 mcg/d) aumentaram o risco de CCR (RR = 1,04, p = 0,0424) e níveis de ingestão dietética de B12 mais baixos (< 3,5–4,8 mcg/d) foram protetores contra o CCR (RR = 0,91, p = 0,0436) em caucasianos (Tabela Suplementar 3B).

Os casos de CCR do Leste Asiático apresentaram ingestões dietéticas de metionina mais elevadas do que o grupo controle saudável, com uma diferença média de 0,08 miligramas por dia (mg/d) (ES = 0,15, p = 0,015) (Tabela Suplementar 3A). Níveis mais elevados de metionina em caucasianos (≥1,4–2,5 gramas por dia (g/d)) foram protetores contra o CCR (RR = 0,53, p < 0,0001) (Tabela Suplementar 3B). Não houve diferença significativa nos níveis de ingestão dietética de metionina para estudos de caso-controle e de coorte combinados, individualmente, ou por subgrupo étnico em grupos de CCR ou AP europeus e caucasianos em comparação com os grupos controle.
Em estudos de caso-controle, os grupos de leste-asiáticos com CCR tiveram menor ingestão dietética de folato do que os controles saudáveis, com uma diferença média de –15,6 mcg/d (ES = −0,12, p = 0,0036) (Tabela Suplementar 3A). Não houve diferença significativa nos níveis de ingestão dietética de folato em grupos europeus ou caucasianos com CCR e AP em comparação com os controles em estudos de caso-controle. Em estudos de coorte, o grupo caucasiano com CCR teve menor ingestão dietética de folato do que o grupo controle, com uma diferença média de −66,74 mcg/d (ES = −0,86, p = 0,0068). Não houve diferença significativa nos níveis dietéticos de folato em europeus e caucasianos com CCR e caucasianos com AP em comparação com os controles em estudos de coorte. Níveis elevados de folato dietético (>282,72–508 mcg/d) foram protetores contra CCR (RR = 0,94, p = 0,0007) e níveis baixos de folato aumentaram o risco de CCR (RR = 1,05, p = 0,0006) para estudos de caso-controle e de coorte combinados. Individualmente, níveis elevados de folato em estudos de caso-controle (>282,72–508 mcg/d) foram protetores contra CCR (ES = 0,94, p = 0,0015), assim como níveis elevados de folato em estudos de coorte (>375 mcg/d; ES = 0,94, p = 0,0491). Para leste-asiáticos em estudos de caso-controle, níveis mais elevados (>282,72–484 mcg/d) de folato dietético foram protetores contra CCR (RR = 0,89, p = 0,0072) e níveis mais baixos (<169,8–484 mcg/d) aumentaram o risco (RR = 1,09, p = 0,0064). Para caucasianos em estudos de coorte, níveis mais elevados de folato dietético (≥542 mcg/d) foram protetores contra o risco de CCR (ES = 0,92, p = 0,0471) e níveis mais baixos (<242–542 mcg/d) aumentaram o risco (ES = 1,06, p = 0,0446). Não houve diferença significativa nos níveis de ingestão dietética de folato entre os grupos com CCR e controle para europeus ou caucasianos nos estudos de caso-controle, ou entre os grupos com AP e controle para caucasianos nos estudos de coorte. Também não houve diferenças significativas entre os casos de câncer ou pólipos e os grupos controle quanto ao uso de suplementos de folato entre os subgrupos étnicos (Tabela Suplementar 2B).

Para os estudos de caso-controle, o grupo de casos teve níveis de ingestão de B6 mais baixos do que o grupo controle, com uma diferença média de –0,27 mg/d (ES = −0,22, p = 0,0405). Em estudos de coorte, não houve diferença significativa entre os casos (CCR e AP) e os controles, e entre os subgrupos étnicos, exceto para europeus com CCR, que tiveram uma média dietética de B6 menor do que o grupo controle saudável, com uma diferença média de –0,11 mg/d (ES = −0,17, p = 0,0438) (Tabela Suplementar 3A). Não houve diferença significativa nos níveis de ingestão dietética ou suplementar de B6 para casos de CCR europeus, caucasianos e leste-asiáticos em comparação com os grupos controle, tanto em estudos de caso-controle quanto em estudos de coorte.
Casos de CCR em caucasianos em estudos de caso-controle apresentaram maior ingestão dietética de B2 do que o grupo controle, com uma diferença média de 0,15 mg/dia (ES = 0,12, p = 0,0094) (Tabela Suplementar 3A). Não houve diferença significativa nos níveis de ingestão dietética de B2 entre estudos de caso-controle ou de coorte, individualmente ou combinados, em comparação com o grupo controle. Quando analisados por local do câncer, os níveis de metionina dietética (ES = 0,14, p = 0,003) e vitamina B2 dietética (ES = 0,13, p = 0,0094) foram significativamente diferentes nos casos de câncer retal em comparação com os controles (Tabela 3).

O grupo de casos apresentou níveis mais baixos de fibra dietética do que o controle quando os estudos de caso-controle e de coorte foram combinados, em comparação com o grupo controle, com uma diferença média de –0,47 g/dia (ES = −0,07, p = 0,0106). O grupo de casos em estudos de caso-controle apresentou níveis mais baixos de ingestão de fibra em comparação com o controle, com uma diferença média de –0,52 g/dia (ES = −0,09, p = 0,0134). Não houve diferenças significativas entre subgrupos étnicos entre casos de câncer e pólipos e o controle, exceto para caucasianos no grupo de CCR, que consumiram níveis mais baixos de fibra do que aqueles no grupo controle, com uma diferença média de –0,43 g/dia (ES = −0,08, p = 0,0003) (Tabela Suplementar 3A). Dentro dos estudos de coorte, não houve diferenças significativas para estudos de coorte, CCR e AP, individualmente (Tabela Suplementar 3A) por casos para subgrupos étnicos em comparação com os controles (Tabela Suplementar 3B). Em estudos de coorte, aqueles que não tomaram multivitamínicos apresentaram risco aumentado para CCR (ES = 1,1, p = 0,0333), assim como caucasianos que não tomaram multivitamínicos (ES = 1,17, p = 0,0135). Não houve diferenças significativas em casos de câncer ou pólipos e controles por subgrupos étnicos para estudos de caso-controle.

Fatores de estilo de vida
Uma visão geral dos fatores de estilo de vida significativos por ES e RR é apresentada na Tabela 4. Um total de 25 estudos foi analisado quanto a fatores de estilo de vida com base em dados com ES (Tabela Suplementar 4A) e 61 estudos com base em dados com análises de RR (Tabela Suplementar 4B) por tipos de caso, locais de câncer e subgrupos étnicos. Para álcool e tabagismo, não houve estudos suficientes para encontrar diferenças significativas entre cólon, reto e CCR combinados (Tabela Suplementar 4A, 4B).

Esquema dos fatores de estilo de vida significativos nos riscos de câncer colorretal (CCR) e adenomas/pólipos (AP) por desenhos de estudo de caso-controle ou coorte-controle e subgrupos étnicos
Número de estudos (n Caso/n Controle) Álcool Tabagismo CCR AP AP Caso/Controle ES:NSRR:NS 8 estudos (2.243/2.482)ES = 0,377 estudos (1.926/2.097)RR, nível alto = 1,09 2 estudos (896/976)ES = 0,111 estudos (2.314/3.171)RR, nível alto = 1,44**** Subgrupos Europeu ES:NS4 estudos (230/425)RR, nível baixo = 0,82** ES:NS2 estudos (71/104)RR, nível baixo = 0,73* 4 estudos (955/1.220)RR, nível baixo = 0,82**** Caucasiano ES:NS 3 estudos (1.423/1.621)ES = 0,123 estudos (704/739)RR, nível alto = 1,12 2 estudos (896/976)ES = 0,13 estudos (839/1.033)RR, nível alto = 1,64**** Leste Asiático – – 4 estudos (520/918)RR, nível alto = 1,23**** Coorte/Controle ES:NSRR:NS ES:NSRR:NS 5 estudos (2.986/4.553)ES = 0,177 estudos (2.217/4.197)RR, nível alto = 1,11 Subgrupos – – Caucasiano – – 5 estudos (2.986/4.553)ES = 0,17*RR:NS

Notas: ES: Tamanho do efeito; RR: Razão de risco; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001; NS: Não significativo; –: Sem dados; Fonte azul denota parâmetros relacionados ao risco relativo.

Estudos de caso-controle e de coorte combinados apresentaram níveis de ingestão de álcool mais elevados do que o controle saudável, com uma diferença média de 2,86 g/dia (ES = 0,1, p = 0,0013) (Tabela Suplementar 4A). Quando analisado individualmente, o grupo de casos nos estudos de caso-controle apresentou maior ingestão de álcool do que o grupo de controle saudável, com uma diferença média de 4,25 g/dia (ES = 0,17, p = 0,0004). O grupo AP apresentou maior ingestão de álcool do que o grupo de controle, com uma diferença média de 7,05 g/dia (ES = 0,37, p = 0,0005). Casos de AP caucasianos também apresentaram níveis de ingestão de álcool mais elevados do que o grupo de controle, com uma diferença média de 2,45 g/dia (ES = 0,15, p < 0,0001) (Tabela Suplementar 4A). Não houve RRs significativos para caucasianos, ou para o Leste e Sul Asiático em relação aos níveis de ingestão de álcool entre os grupos de CCR e controle, exceto para o subgrupo de CCR europeu, onde níveis mais baixos de álcool foram protetores para o risco de CCR (RR = 0,82, p = 0,0033). Quando analisado por tipo de caso para RR nos estudos de caso-controle, níveis mais baixos de álcool foram protetores contra AP (ES = 0,86, p = 0,0001), enquanto níveis mais elevados (1–80 g/dia) aumentaram o risco de AP (ES = 1,07, p = 0,0021). Níveis mais baixos de ingestão de álcool também foram protetores para europeus (ES = 0,73, p = 0,026) e caucasianos (ES = 0,86, p = 0,0008). Não houve diferença significativa em casos de câncer ou pólipos (CCR ou AP) em comparação com os controles e entre os subgrupos étnicos em estudos de coorte. (Tabela Suplementar 4B).
Os grupos de casos em estudos de caso-controle e de coorte combinados apresentaram um número maior de maços fumados por ano em comparação com os controles saudáveis, com uma diferença média de 3,62 maços/ano (ES = 0,16, p < 0,0001) (Tabela Suplementar 4A; Figura 5, Forest Plot). Em estudos de caso-controle, níveis mais elevados de tabagismo foram encontrados nos grupos de casos em comparação com os grupos de controle saudáveis, com uma diferença média de 4,66 maços/ano (ES = 0,12, p = 0,0006) (Tabela Suplementar 4A). O grupo de AP em estudos de caso-controle apresentou maior número de maços fumados por ano em comparação com o grupo de controle (ES = 0,1, p = 0,0364). O grupo de CCR em estudos de coorte apresentou maior número de maços fumados por ano em comparação com o grupo de controle (ES = 0,17, p < 0,0001). Foi encontrada significância nos casos de estudos de caso-controle e de coorte combinados, onde nunca fumantes ou ex-fumantes (RR = 0,97, p = 0,0105) estavam protegidos contra CCR/AP e fumantes atuais (RR = 1,09, p = 0,0031) apresentaram risco aumentado para CCR/AP. Não houve significância em CCR e controles por subgrupos étnicos para tabagismo dentro dos estudos de caso-controle. Quando o grupo de AP foi analisado individualmente, nunca fumantes ou ex-fumantes estavam protegidos contra AP (ES = 0,86, p < 0,0001) em comparação com fumantes atuais, que apresentaram risco aumentado para AP (ES = 1,44, p < 0,0001). Entre os subgrupos étnicos, nunca fumantes ou ex-fumantes estavam protegidos contra AP e fumantes atuais apresentaram risco aumentado. Em europeus, nunca fumantes ou ex-fumantes tiveram um efeito protetor para o risco de AP (RR = 0,91, p < 0,0001) em comparação com fumantes atuais (ES = 1,64, p < 0,0001). Em caucasianos, nunca fumantes e ex-fumantes tiveram um risco diminuído de AP (RR = 0,79, p < 0,0001) em comparação com fumantes atuais (RR = 1,64, p < 0,0001). Em asiáticos orientais, nunca fumantes e ex-fumantes também estavam protegidos contra AP (RR = 0,79, p < 0,0001), em comparação com fumantes atuais (RR = 1,23, p < 0,0001). Dentro dos estudos de coorte, com CCR e AP combinados, fumantes atuais apresentaram risco aumentado para CCR/AP (ES = 1,14, p = 0,0013). Quando analisados individualmente, fumantes atuais apresentaram risco aumentado para CCR (ES = 1,11, p = 0,0119). Não há significância nos casos (CCR ou AP) em comparação com o controle para o status de tabagismo entre os subgrupos étnicos nos estudos de coorte (Tabela Suplementar 4B).

Forest plot para metanálise do tabagismo nos riscos de câncer colorretal (CCR) e adenomas/pólipos (AP) por desenhos de estudo de caso-controle e coorte-controle

DISCUSSÃO
Nesta metanálise, investigamos as medições de exames de sangue relacionadas à homocisteína, bem como os fatores dietéticos e de estilo de vida envolvidos na via do MCO para o risco de CCR. Níveis mais elevados de homocisteína foram associados ao aumento do risco de CCR, e os polimorfismos do gene MTHFR 677 foram associados a níveis elevados de homocisteína e riscos de CCR. As medições de exames de sangue associadas corroboram as funções enzimáticas na reciclagem da homocisteína para prevenir a toxicidade. Fatores dietéticos e de estilo de vida contribuem ainda mais para os mecanismos compensatórios ou mitigam os efeitos da toxicidade decorrente de níveis elevados de homocisteína. Portanto, nossas metanálises forneceram evidências científicas mais definitivas para sugerir um monitoramento rigoroso das medições relacionadas à homocisteína como boa prática na prevenção do CCR, potencialmente por meio dos mecanismos compensatórios nas vias do MCO para a prevenção do CCR.

Nosso estudo destaca o papel do metabolismo da homocisteína e das medições relacionadas na carcinogênese do CCR, a fim de fornecer uma síntese das evidências científicas atuais. Estudos anteriores apresentaram as associações de níveis elevados de homocisteína com a instabilidade de microssatélites (MSI) em desenhos de estudo apenas com casos de CCR (sem grupo de controle), e a MSI com o genótipo MTHFR 677 TT. Tanto o genótipo MTHFR 677 TT quanto os níveis elevados de homocisteína podem levar à deficiência de doadores de metila, o que pode aumentar a MSI, particularmente em populações em envelhecimento. Concentrações mais baixas de nutrientes relacionados à via do MCO, como folato e vitaminas do complexo B (B6, B12, B2), levaram a níveis elevados de homocisteína, o que diminuiu as atividades da via do MCO para mecanismos epigenéticos. Grupos metil insuficientes na dieta e nos níveis sanguíneos comprometeram a metilação, a síntese ou o reparo do DNA, promovendo, assim, potencialmente a carcinogênese.
O folato pode ser suplementado para compensar os níveis elevados de homocisteína, para a síntese de DNA e metilação, a fim de prevenir a carcinogênese na prevenção precoce. No entanto, a suplementação de folato permanece controversa para estágios posteriores do CCR devido à complexidade da carcinogênese em cânceres agressivos. Os achados desta metanálise apresentaram que níveis aumentados de folato (B9) no sangue foram associados a um risco reduzido de CCR, no subgrupo europeu com um ES pequeno (−0,08) conduzido usando o desenho de estudo de caso-controle. Para as medições dietéticas, o aumento dos níveis de folato na dieta também foi protetor contra o CCR, usando a razão de risco (0,94 sendo < 1) para todas as populações combinadas, e no Leste Asiático (RR de 0,89) conduzido usando desenho de estudo de caso-controle e em caucasianos (RR de 0,92) conduzido usando desenho de estudo de coorte/controle. No subgrupo caucasiano usando o desenho de estudo de coorte/controle, o ES foi maior (−0,89) do que o ES (−0,12) conduzido usando o desenho de estudo de caso-controle nos subgrupos do Leste Asiático. As diferenças de efeitos por cálculos de ES e RR foram complexas, com vários padrões de distribuição em todas as regiões do mundo. Para resumir os estudos, o nível de ingestão de folato >282 mcg/dia foi apresentado em todos os estudos como o nível mínimo benéfico em todo o mundo. Estudos futuros podem continuar a examinar os níveis mínimos benéficos de vários doadores de metila dietéticos para a prevenção do CCR. O AICR publicou 10 recomendações para reduzir o risco de CCR, incluindo a redução da ingestão de álcool e a redução da ingestão de carne vermelha. Juntamente com essas recomendações, foi aconselhado estar atento à ingestão calórica e à atividade física, e desfrutar de uma dieta à base de plantas rica em fibras alimentares para fornecer folato a fim de prevenir o CCR.

Para a vitamina B12 e a metionina, nossas análises apresentaram níveis opostos nas medições sanguíneas e dietéticas. Para os níveis sanguíneos de B12, os grupos com CCR e AP tiveram níveis mais baixos do que os seus homólogos saudáveis; enquanto os grupos com CCR e AP tiveram níveis de ingestão dietética de B12 mais elevados do que os grupos de controle. Para a metionina, o grupo com CCR teve níveis sanguíneos mais baixos do que o grupo de controle saudável; enquanto o grupo com CCR teve níveis de ingestão dietética de B12 mais elevados do que o grupo de controle. As diferenças podem ser devidas a múltiplas razões. A razão mais plausível é que, embora os pacientes com CCR consumam níveis mais elevados de B12 e metionina do que os grupos de controle, seus níveis sanguíneos de B12 e metionina permanecem mais baixos do que os grupos de controle, possivelmente devido ao consumo pelas células cancerígenas. Estudos futuros são necessários para acompanhar esses exames de sangue e medições dietéticas longitudinalmente para observar as mudanças cronológicas no maior consumo desses nutrientes e a necessidade de maior suplementação desses dois nutrientes para os casos de CCR. A deficiência desses nutrientes nos níveis sanguíneos pode ser mais importante de acompanhar como base para a suplementação no atendimento às necessidades das vias do OCM.
Identificar fatores dietéticos específicos ligados ao risco de CCR é um desafio devido à composição complexa dos alimentos e ao fato de que as mudanças na dieta afetarão múltiplos nutrientes. Dado o número limitado de estudos para alguns fatores e em certas regiões e grupos raciais-étnicos a partir deste estudo de metanálise, estudos adicionais são necessários para esclarecer e fornecer evidências mais substanciais para as evidências adicionadas. Antes que conselhos gerais possam ser dados, é importante entender como a necessidade nutricional de uma pessoa depende do seu perfil genético, bem como dos diferentes componentes dos alimentos e vitaminas que se está ingerindo e dos níveis sanguíneos. Por exemplo, embora os alimentos à base de proteína possam fornecer B12 e metionina, a forma como a carne vermelha é processada ou cozida pode afetar não apenas os níveis de ingestão dietética, mas também o processo inflamatório associado aos ácidos graxos, o que pode aumentar o risco de CCR. A fibra total pode ser subdividida em fibra insolúvel, encontrada em alimentos como cereais, ou fibra solúvel, encontrada em alimentos como frutas e vegetais. Em uma população de mulheres suecas, uma maior ingestão de frutas foi associada a uma redução no risco de CCR, enquanto uma maior ingestão de fibra de cereais não reduziu o risco de CCR. Estudos adicionais podem ser conduzidos para examinar mais a fundo os tipos de fibra em vários alimentos e seus riscos associados ao CCR.

MATERIAIS E MÉTODOS
Estratégia de busca de estudos
Seguindo as diretrizes para o relato de metanálises de estudos observacionais, pesquisamos as bases de dados online PubMed, PubMed Central, bases de dados Cochrane, Embase, Google Scholar e Airiti Library para identificar e acessar todos os estudos disponíveis, de 1995 (ano em que o primeiro estudo relacionado foi publicado) até setembro de 2017. Utilizamos os termos de busca câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, gene MTHFR, MTHFR em CCR, epigenética, nutrigenética, ambiente, dieta, prevenção por dieta, folato, vias do folato, folato no sangue e/ou plasma, homocisteína, micronutrientes, fibra dietética, carne vermelha, ferro, estilo de vida, comportamento, desenho de caso-controle e metanálise, inserindo então os artigos resultantes em um banco de dados organizado por palavras-chave. Utilizamos metanálises e artigos de revisão anteriores para verificar e rastrear todos os estudos originais. Dois avaliadores, um familiarizado com o processo de busca bibliográfica e organização e outro familiarizado com métodos de metanálise, conduziram a busca bibliográfica em quatro momentos diferentes, com pelo menos 3 meses de intervalo, até que todos os estudos possíveis fossem identificados.

Critérios de inclusão/exclusão
Os critérios de inclusão foram: os estudos: 1) incluíram dados sobre a associação de exames de sangue relacionados à homocisteína, e fatores dietéticos e de estilo de vida com o risco de CCR usando um delineamento de caso-controle, coorte ou ensaio clínico randomizado (ECR), 2) foram escritos em inglês, ou 3) foram escritos em outros idiomas, mas forneceram tabelas que listavam claramente os níveis ou contagens das medições sanguíneas, dietéticas ou de estilo de vida. Artigos com contagens de frequência do genótipo MTHFR em associação com a homocisteína e fatores relacionados e o risco de CCR também foram identificados e analisados separadamente. Os artigos foram excluídos se 1) não fossem escritos em inglês e não apresentassem tabelas listando quaisquer contagens ou medições estatísticas, 2) não fornecessem dados por caso ou coorte versus grupos de controle ou 3) tivessem uso duplicado de dados por outro estudo com dados mais abrangentes.

Dos 301 artigos que identificamos envolvendo CCR e fatores relacionados à homocisteína, excluímos 147 da análise porque não forneciam dados por grupos de caso e controle, incluindo 6 metanálises. Dos 154 artigos restantes, excluímos 55 por não apresentarem quaisquer exames de sangue relacionados à homocisteína, ou fatores dietéticos ou de estilo de vida associados à saúde colorretal. Dos 99 estudos restantes, 13 envolveram uso subsidiário ou redundante de dados contidos em outros estudos incluídos que possuíam dados mais atuais e/ou completos, portanto, também os excluímos. Finalmente, incluímos 86 artigos com dados utilizáveis para análise combinada; 63 artigos relataram apenas CCR, 5 artigos apresentaram tanto CCR quanto AP, e 18 relataram apenas a doença AP (Figura 1).

Avaliação de qualidade
Avaliamos cada estudo quanto à qualidade utilizando um conjunto de indicadores apropriados para o estado atual da ciência na área, integrados a partir de múltiplas fontes. As fontes para esses critérios incluíram a diretriz Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA), diretrizes sobre o relato de qualidade para estudos observacionais e as evidências de qualidade de uma metanálise anterior sobre MTHFR e CCR. Os detalhes dos indicadores de qualidade que utilizamos para avaliar os estudos incluídos na metanálise são apresentados na Tabela Suplementar 1A. A pontuação total de qualidade poderia variar de 0 a 30. Três subpontuações foram combinadas para obter a pontuação total: (1) validade externa, com 10 itens sobre dados demográficos (faixa de pontuação de 0–10); (2) validade interna, com 10 itens sobre métodos e procedimentos de pesquisa (faixa de pontuação de 0–10); e (3) qualidade do relato, com 10 itens sobre os dados e resultados do estudo (faixa de pontuação de 0–10). Dentro dos dados demográficos, o CCR e a AP foram diagnosticados por histologia, patologia, revisão de prontuários médicos, ambos histologia e patologia, ou todos os três métodos (ver categorias de Diagnóstico para cada estudo na Tabela Suplementar 1A). Dentro da pontuação de validade interna, a análise de DNA foi um item contabilizado em quatro artigos com contagens de genótipo MTHFR 677 (a genotipagem do MTHFR foi determinada usando métodos de reação em cadeia da polimerase ou dessorção/ionização a laser assistida por matriz) (Tabela Suplementar 1B), em associação com os níveis de homocisteína (Tabela 2).

As faixas das pontuações de qualidade para todos os estudos incluídos variaram de 15 a 23. Portanto, todos os estudos revisados pontuaram 50% ou mais da pontuação total possível de 0 a 30, sugerindo que seus achados são confiáveis. Todos os estudos incluíram o uso de amostras biológicas de níveis sanguíneos e alguma forma de questionário alimentar (isto é, Questionário de Frequência Alimentar) para níveis dietéticos e de estilo de vida. Verificamos a precisão das extrações e inserções de dados e realizamos as análises preliminares para garantir que as faixas das entradas e os resultados agrupados fossem precisos para todos os estudos. Os dados extraídos (média, desvio padrão, faixas e contagens) foram todos convertidos para o Sistema Internacional (SI) de Unidades e referenciados usando a ingestão dietética recomendada (RDA) pelo National Institute of Health. Calculamos o desvio padrão para estudos que não apresentavam esses dados, a partir da faixa do intervalo de confiança. O cálculo do TE baseou-se na média e no desvio padrão, e o cálculo do RR baseou-se nas contagens de frequência entre os grupos de caso e controle.

Síntese e análise de dados
Inserimos os dados no Excel (Microsoft Corp, Redmond, WA) e analisamos os dados utilizando o software StatsDirect versão 3 atualizado (Cheshire, Reino Unido). Calculamos o RR agrupado e os intervalos de confiança (IC) de 95% para as medidas entre casos e controles para as associações com riscos de CCR ou AP. Comparamos os RRs agrupados para serem mais conservadores e produzirem razões de risco padronizadas de acordo com as diretrizes do AICR. Utilizamos os programas JMP® pro 13 (SAS Institute, Cary, NC, EUA, 2015) para exploração de análises meta-preditivas, gráficos e ajuste de curvas dos genótipos de MTHFR e níveis de homocisteína.

TABELAS DE MATERIAIS SUPLEMENTARES

Contribuições dos autores
Concepção dos conceitos e desenho do estudo: S. Pamela K. Shiao (SPKS); aquisição e busca da literatura: Amanda Lie (AL) e SPKS; entrada de dados, verificação da precisão dos dados e cálculos/conversões do tamanho do efeito a partir de vários parâmetros: AL, SPKS e Chong Ho Yu (CHY); análise e interpretação dos dados: SPKS, AL e CHY; redação da primeira versão do manuscrito: SPKS e AL. Concordância com os resultados e conclusões do manuscrito: todos os autores revisaram e aprovaram o manuscrito final, garantindo sua integridade e precisão. Esta meta-análise foi registrada no PROSPERO, Registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas, número: 93018 em https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/#myprospero. http://prisma-statement.org/Protocols/Registration. Não havia nenhum estudo anterior registrado sobre este assunto neste registro.

CONFLITOS DE INTERESSE
Os autores declaram não haver potenciais conflitos de interesse com relação à pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.

FINANCIAMENTO
Os apoios financeiros incluem as bolsas do Conselho de Pesquisa de Doutorado da Azusa Pacific University; fundo de início de pesquisa da Augusta University concedido ao autor correspondente.

REFERÊNCIAS
Centers for Disease Control and Prevention. Summary health statistics for U.S. adults: National health interview survey, 2012
Homocysteine, cysteine, and risk of incident colorectal cancer in the Women’s Health Initiative observational cohort
Vascular and cellular stress in inflammatory bowel disease: revisiting the role of homocysteine
Hyperhomocysteinemia, inflammation and autoimmunity
Meta- and pooled analyses of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism and colorectal cancer: a HuGE-GSEC review
Folate intake, MTHFR polymorphisms, and the risk of colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis
Meta-Prediction of MTHFR Gene Polymorphism Mutations and Associated Risk for Colorectal Cancer
Elevated Homocysteine Level and Folate Deficiency Associated with Increased Overall Risk of Carcinogenesis: Meta-Analysis of 83 Case-Control Studies Involving 35,758 Individuals
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A homocisteína elevada está associada ao aumento do risco de câncer colorretal independentemente do estresse oxidativo e das capacidades antioxidantes
Dieta e risco de câncer colorretal na Ásia – uma revisão sistemática
Nutrientes relacionados ao folato, polimorfismos genéticos e risco de câncer colorretal: o estudo de câncer colorretal de Fukuoka
Características dietéticas e de estilo de vida do câncer colorretal na Jordânia: um estudo de caso-controle
Variabilidade genética no gene MTHFR e risco de câncer colorretal usando o registro familiar de câncer colorretal
Status sistêmico de folato, concentração de folato na mucosa retal e ingestão dietética em pacientes com risco diferencial de câncer intestinal (O Estudo FAB2)
O genótipo da metileno tetrahidrofolato redutase modifica o efeito quimiopreventivo do folato no adenoma colorretal, mas não no câncer colorretal
Metilação do receptor de estrogênio alfa e homólogo 1 de mutL na mucosa colônica normal: associação com o status de folato e vitamina B-12 em indivíduos com e sem neoplasia colorretal
Status de folato, hipometilação genômica do DNA e risco de adenoma e câncer colorretal: um estudo de caso-controle
Vitamina B6 plasmática e o risco de câncer colorretal e adenoma em mulheres
Biomarcadores do metabolismo de um carbono e risco de câncer de cólon e reto
As variantes SHMT1 1420 e MTHFR 677 estão associadas ao câncer retal, mas não ao câncer de cólon
Ingestão dietética de folato e cofatores no metabolismo do folato, polimorfismos MTHFR e redução do câncer retal
Polimorfismos não sinônimos em genes na via do metabolismo de um carbono e associações com câncer colorretal
Polimorfismos MTHFR C677T e A1298C: dieta, estrogênio e risco de câncer de cólon
Grupo de Estudo Prospectivo Baseado no Centro de Saúde Pública do Japão. Folato plasmático e risco de câncer colorretal em um estudo de caso-controle aninhado: o estudo prospectivo baseado no Centro de Saúde Pública do Japão
O polimorfismo A66G do gene da metionina sintase redutase está associado ao risco de câncer colorretal
Folato em hemácias e plasma, consumo de folato e o risco de pólipos adenomatosos colorretais
Polimorfismos do códon 677 e 1298 da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase e câncer de cólon em afro-americanos e brancos
Polimorfismo do gene da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e risco de câncer colorretal: um estudo de caso-controle
Homocisteína plasmática total e polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase em pacientes com carcinoma colorretal
Dieta e câncer colorretal: revisão das evidências
Um estudo de caso-controle sobre o papel da dieta no carcinoma colorretal em uma população do sul da Índia
Instabilidade de microssatélites e a associação com homocisteína plasmática e timidilato sintase no câncer colorretal
Um polimorfismo no gene da metilenotetrahidrofolato redutase predispõe a cânceres colorretais com instabilidade de microssatélites
Fatores nutricionais no risco de câncer colorretal: um estudo de caso-controle em Maiorca
Genética do folato e neoplasia colorretal: o que sabemos e o que precisamos saber a seguir
Frutas, vegetais, fibras dietéticas e risco de câncer colorretal
Fibra dietética e o risco de câncer colorretal
Um papel essencial do Ffar2 (Gpr43) na promoção, mediada por fibras dietéticas, da composição saudável da microbiota intestinal e na supressão da carcinogênese intestinal
Efeitos de probióticos na barreira da mucosa intestinal em pacientes com câncer colorretal após cirurgia: metanálise de ensaios clínicos randomizados
Tratamento prebiótico e simbiótico antes de cirurgia colorretal — Ensaio clínico randomizado duplo-cego
Uma revisão sistemática e metanálise dos efeitos de prebióticos e simbióticos na glicemia, concentrações de insulina e parâmetros lipídicos em pacientes adultos com sobrepeso ou obesidade
Metanálise de estudos observacionais em epidemiologia: uma proposta para relato. Grupo de Metanálise de Estudos Observacionais em Epidemiologia (MOOSE)
Itens de relatório preferenciais para revisões sistemáticas e metanálises: a declaração PRISMA
Melhorando a qualidade dos relatos de metanálises de ensaios clínicos randomizados: a declaração QUOROM
A viabilidade de criar uma lista de verificação para a avaliação da qualidade metodológica de estudos randomizados e não randomizados de intervenções de saúde
Recomendações de Nutrientes: Ingestão Dietética de Referência (DRI)
Calculadora de Conversão de SI
Estimando a média e a variância a partir da mediana, amplitude e tamanho de uma amostra
Calculando médias e desvio padrão a partir do intervalo de confiança
Intervalos de Confiança (slides de PowerPoint)