pmid: "34836291"
title: "O ácido fólico protege pacientes com doença inflamatória intestinal de complicações?"
authors: "Ratajczak AE, Szymczak-Tomczak A, Rychter AM, Zawada A, Dobrowolska A, Krela-Kaźmierczak I"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2021 Nov 12"
doi: "10.3390/nu13114036"
source: "PMC Full Text"

O ácido fólico protege pacientes com doença inflamatória intestinal de complicações?

Autores

Ratajczak AE, Szymczak-Tomczak A, Rychter AM, Zawada A, Dobrowolska A, Krela-Kaźmierczak I

Periodico

Nutrients (2021 Nov 12)

Conteudo

O ácido fólico protege pacientes com doença inflamatória intestinal de complicações?
O ácido fólico, referido como vitamina B9, é uma substância hidrossolúvel que participa da síntese de ácidos nucleicos, aminoácidos e proteínas. De forma semelhante à B12 e à B6, a vitamina B9 está envolvida no metabolismo da homocisteína, que está associada ao gene MTHFR. O corpo humano não é capaz de sintetizar ácido fólico; portanto, ele deve ser suplementado por meio da dieta. A consequência mais comum da deficiência de ácido fólico é a anemia; no entanto, alguns estudos também demonstraram a correlação entre baixa densidade mineral óssea, hiperhomocisteinemia e deficiência de ácido fólico. Pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) sofrem frequentemente de má absorção e evitam certos produtos, como frutas e vegetais frescos, que constituem as principais fontes de vitamina B9. Além disso, o uso de sulfassalazina pelos pacientes pode resultar em deficiência de ácido fólico. Portanto, pacientes com DII apresentam um risco maior de deficiência de ácido fólico e requerem supervisão especial no que diz respeito à prevenção de anemia e osteoporose, que são consequências comuns da DII.

Introdução
O ácido fólico (AF), também conhecido como vitamina B9, é uma forma sintética totalmente oxidada do monoglutamato de ácido pteroilglutâmico e uma vitamina hidrossolúvel, cujo nome deriva do latim "folium", que significa "folha". O ácido fólico de ocorrência natural possui uma forma reduzida, referida como folato. Como o corpo humano é incapaz de produzir vitamina B9 por si só, ela deve ser obtida por meio de uma dieta tradicional ou fortificada, já que o microbioma intestinal humano é capaz de sintetizá-la, ou por meio de possível suplementação. Esta vitamina é essencial para o crescimento de novas células e remetilação da homocisteína (Hcy), o que é vital para o processo de síntese de nucleotídeos, enquanto a ingestão adequada de vitamina B9 durante a gravidez é um fator preventivo de defeitos do tubo neural (DTNs) na gastrulação. Por outro lado, a deficiência de ácido fólico está associada a vários tipos de condições adversas de saúde e, embora as condições mais discutidas compreendam anemia e doenças cardiovasculares, ela é comum entre pacientes que sofrem de doença inflamatória intestinal (DII). Alguns estudos também relataram um risco aumentado de osteoporose como consequência da baixa concentração de ácido fólico, sugerindo que a baixa densidade mineral óssea pode ser devida a baixos níveis de ácido fólico ou hiperhomocisteinemia. Além disso, sabe-se também que fatores genéticos afetam a concentração de AF.
O papel do ácido fólico no corpo humano
O folato desempenha muitas funções no corpo humano — ele atua como uma coenzima na síntese de purinas e pirimidinas, mas também está envolvido tanto na transformação de unidades de um carbono quanto no ciclo de metilação. A deficiência de folato pode ser o resultado de ingestão insuficiente, maior demanda, má absorção ou administração de certos medicamentos. Portanto, pode levar a um risco aumentado de inúmeras doenças, como doenças cardiovasculares, neoplasias e comprometimento cognitivo. De fato, a deficiência de B9 pode resultar em hiperhomocisteinemia e distúrbios da síntese de proteínas e DNA. O ácido fólico é absorvido pelo transportador de folato de alta afinidade em um processo ativo no duodeno e no jejuno. Nos alimentos, os folatos ocorrem como poliglutamatos, que podem ser absorvidos no intestino após conversão enzimática em monoglutamatos de folato pela mucosa jejunal.

A estrutura molecular do ácido fólico compreende três frações diferentes — resíduo de ácido glutâmico, grupo pteroil e ácido para-aminobenzoico. No entanto, ele deve ser submetido a uma reação enzimática de duas etapas com o intermediário ácido diidrofólico e a enzima diidrofolato redutase (DHFR) antes de se tornar uma coenzima ativa, ou seja, a forma THF (tetraidrofolato). Subsequentemente, o THF converte-se em 5-10-MTHF (metilenotetraidrofolato) e é reduzido pela MTHFR a 5-MTHF, que está envolvido na conversão da homocisteína em metionina, doando o grupo metil remanescente no processo via metionina sintase. A Figura 1 mostra um diagrama das vias metabólicas do ácido fólico. Além dos elementos mencionados acima, as vitaminas B12 e B6 também desempenham um papel importante no metabolismo da homocisteína. De fato, o ácido fólico participa do metabolismo de um carbono, porque unidades de 1 carbono são transferidas para o THF para redução ou oxidação e são essenciais para a síntese de DNA. A S-adenosilmetionina é um doador de metil para a metilação biológica, incluindo a metilação de DNA e proteínas. Baixas concentrações de ácido fólico na divisão celular inibem a conversão de dUMP (desoxiuridina monofosfato) em dTMP (timidilato) e o uracila pode ser substituído na sequência de DNA. Portanto, a deficiência de ácido fólico pode levar à hipometilação genômica. Foi comprovado que a metilação da citosina na sequência de DNA desempenha um papel importante na expressão gênica. O controle da transcrição gênica e, particularmente, sua supressão, pode decorrer de alterações nos níveis de metilação dentro das regiões promotoras dos genes. A hipometilação causada pela deficiência de ácido fólico pode levar à indução de proto-oncogenes, que promovem a tumorigênese. A hipermetilação, por sua vez, causa a inativação das regiões promotoras de genes supressores.
O ácido fólico é fundamental no desenvolvimento adequado da gravidez, uma vez que sua deficiência exacerba o risco de defeitos do tubo neural em crianças, enquanto sua suplementação no decorrer da gestação mitiga o risco de distúrbios cardíacos. De fato, uma demanda elevada por vitamina B9 durante a gestação pode levar a uma diminuição em sua concentração. Crucialmente, o ácido fólico participa da síntese de proteínas e aminoácidos, bem como da multiplicação celular, o que é particularmente importante nas primeiras semanas de gestação. Pesquisas atuais indicam que a suplementação de formulações multivitamínicas, incluindo ácido fólico, pode reduzir o risco de pré-eclâmpsia em mulheres grávidas. Finalmente, a vitamina B9, assim como a B12, participa da eritropoiese; portanto, a deficiência das substâncias mencionadas pode levar à macrocitose, apoptose de eritroblastos e anemia.

Como resultado, o ácido fólico afeta inúmeras vias metabólicas humanas; portanto, a ingestão inadequada de ácido fólico pode causar muitas doenças, incluindo cânceres, doenças cardiovasculares, distúrbios cognitivos, defeitos congênitos e anemia.

2.1. Fontes Dietéticas de Ácido Fólico
Vegetais de folhas verdes, nozes, feijões e produtos suplementados com vitamina B9 (por exemplo, arroz, cereais matinais e massas) são fontes ricas de ácido fólico; a Tabela 1 mostra o conteúdo de folato de produtos selecionados. Deve-se notar que a biodisponibilidade do folato nos alimentos (estimada em aproximadamente 50%) é cerca de metade daquela do ácido fólico sintético encontrado em suplementos (que chega a 85–100%), embora valha a pena ter em mente que tomar suplementos com as refeições reduz a biodisponibilidade. No entanto, é difícil determinar a biodisponibilidade do ácido fólico em diferentes grupos de produtos. De fato, a suplementação de ácido fólico (400 µg/dia) por cinco semanas aumenta significativamente os níveis séricos de folato em mulheres grávidas. Um aumento nos níveis séricos de folato após a suplementação de ácido fólico em adultos também foi observado.

2.2. Recomendações Relativas à Ingestão de Ácido Fólico
As necessidades diárias de ácido fólico dependem da condição clínica do paciente. O ácido fólico, de forma semelhante a outras vitaminas hidrossolúveis, não se acumula no corpo humano e raramente é conhecido por causar efeitos tóxicos. Como o corpo humano é incapaz de sintetizar folato, a suplementação ou a ingestão dietética é essencial. Vale ressaltar que a ingestão diária de ácido fólico nos alimentos é de 150–250 μg, o que está significativamente abaixo da dose diária recomendada (RDA). Como o ácido fólico desempenha um papel no desenvolvimento embrionário e fetal, em mulheres grávidas ou que tentam engravidar, sua suplementação deve ser iniciada 12 semanas antes da gravidez e deve ser continuada durante toda a gestação, bem como durante o período pós-parto e a amamentação. A dosagem de suplementação recomendada de ácido fólico depende do risco de defeitos do tubo neural, ou seja, 0,4 mg/dia para mulheres com baixo risco e 5 mg/dia para mulheres em grupo de alto risco. Além disso, suplementos de ácido fólico são recomendados para fumantes, indivíduos tratados com aspirina, pacientes que sofrem de doença renal, nos quais os níveis séricos de homocisteína frequentemente aumentam a albuminúria, indivíduos que tomam certos medicamentos após cirurgia bariátrica, bem como em pacientes com doenças relacionadas à má absorção (por exemplo, doença inflamatória intestinal).

O Papel do Ácido Fólico na Doença Inflamatória Intestinal
A deficiência de ácido fólico constitui um fator de saúde grave, particularmente para pacientes que sofrem de DII. Yun et al. demonstraram em sua metanálise que o nível de folato em pacientes com DII era significativamente menor quando comparado ao de grupos saudáveis. Além disso, a concentração de folato foi menor em pacientes com retocolite ulcerativa (RCU) do que em indivíduos saudáveis, embora não em pacientes com doença de Crohn (DC). Pelo contrário, de acordo com Ehrlich et al., a deficiência de ácido fólico ocorreu em aproximadamente 92% dos pacientes com DC, bem como em mais de 94% dos pacientes com RCU e pacientes com uma forma não classificada de DII. Além disso, 10–13% e 3,8–9,7% das crianças que sofrem de DC e RCU, respectivamente, apresentaram deficiência de vitamina B9.

Um dos fatores de risco significativos na DII é uma dieta pobre em ácido fólico, uma vez que os pacientes frequentemente evitam produtos ricos em vitamina B9, principalmente por medo da exacerbação dos sintomas após o consumo. Outro fator é a nutrição parenteral total, já que o ácido fólico é absorvido no duodeno e no jejuno proximal. Portanto, inflamação grave, fibrose, ressecção e a ocorrência de fístulas nesta região podem prejudicar a absorção devido a uma área de absorção ativa reduzida. Finalmente, a inflamação ativa leva a uma maior demanda por ácido fólico, o que está associado ao aumento da produção de granulócitos e células inflamatórias.
O ácido fólico desempenha um papel importante em pacientes com DII — ele afeta o crescimento e a regulação das funções celulares, pois está envolvido na produção de ácidos nucleicos, síntese proteica e transformação de aminoácidos. O tratamento da DII envolve a administração de metotrexato, um composto químico incluído no grupo dos antimetabólitos, que possui atividade imunomoduladora e anti-inflamatória. A estrutura do metotrexato é semelhante à do ácido fólico e inibe a atividade da di-hidrofolato redutase, que catalisa a transformação de di-hidrofolato em tetra-hidrofolato. As reações adversas mais comuns incluem náuseas, vômitos, diarreia, distensão abdominal, danos hepáticos, supressão da medula óssea, pneumonite, efeitos teratogênicos e deficiência de ácido fólico. Estudos demonstraram que a suplementação de ácido fólico pode diminuir a ocorrência de efeitos colaterais, principalmente doenças gastrointestinais, inflamação da mucosa e mielotoxicidade. As causas e consequências da deficiência de ácido fólico na DII são apresentadas na Figura 2.

De acordo com as diretrizes da Organização Europeia de Crohn e Colite (ECCO), a suplementação de 5 mg de ácido fólico é uma dose recomendada dentro de dois a três dias após a administração de metotrexato, enquanto a Sociedade Britânica de Gastroenterologia recomenda a descontinuação do metotrexato em mulheres que planejam engravidar durante a terapia e uma dose alta (15 mg diários) de suplementação de ácido fólico por um período mínimo de seis meses. Além disso, como a sulfassalazina prejudica a absorção de ácido fólico, pacientes selecionados tratados com sulfassalazina devem receber suplementação de ácido fólico. Adicionalmente, mulheres grávidas que sofrem de DII e são tratadas com sulfassalazina devem aumentar sua dose de ácido fólico para 2 mg/dia. No caso da DII, a deficiência de ácido fólico é um dos agentes causais mais comuns da anemia não ferropriva (ANF), que pode diminuir a qualidade de vida dos pacientes. Simultaneamente, pacientes que sofrem de DII correm um risco maior de deficiência de folato (por exemplo, com inflamação no intestino delgado ou após ressecção) e requerem supervisão adequada.

Na deficiência de ácido fólico, a produção de glóbulos vermelhos é perturbada, seu volume aumenta, o tempo de sobrevivência é reduzido e a medula óssea é danificada prematuramente. A principal razão para esse fenômeno é a interrupção da síntese de ácidos nucleicos, principalmente precursores de purinas. Em circunstâncias normais, o nível de ácido fólico deve ser controlado pelo menos uma vez por ano, enquanto em pacientes após ressecção extensa do intestino delgado, envolvimento extenso do íleo, com reservatório intestinal ou com sintomas de deficiência, seus níveis devem ser monitorados com mais frequência.
De acordo com as diretrizes da ECCO-ESGAR (Sociedade Europeia de Radiologia Gastrointestinal e Abdominal), a concentração de ácido fólico deve ser testada a cada três a seis meses em pacientes que sofrem de DII com intestino delgado danificado ou após ressecção do intestino delgado. Samblas et al. sugeriram que o ácido fólico pode ser eficaz no controle da inflamação crônica em doenças inflamatórias, principalmente por meio da metilação do DNA. O ácido fólico é um doador de metila, e essa atividade está associada à síntese de S-adenosil metionina (SAM), que também é um doador de metila. Conforme observado pelos pesquisadores, o ácido fólico e outros doadores de metila diminuem a expressão da interleucina 1β (IL-1β), bem como do fator de necrose tumoral (TNF). Além disso, eles também reduzem o nível de mRNA do ligante 2 de quimiocina com motivo C-C (CCL2) e aumentam a metilação em CpGs localizados nos genes de IL-1β, SERPINE1 e IL-18.

Pacientes com RCU ou DC de longa data apresentam um risco aumentado de câncer colorretal (CCR) associado à inflamação e displasia. Adicionalmente, o CCR relacionado à DII está associado à instabilidade cromossômica, instabilidade de microssatélites e hipermetilação. No CCR esporádico, a baixa ingestão de ácido fólico está associada a um risco maior de adenomas e CCR, e os mecanismos estão possivelmente relacionados à manutenção da metilação normal do DNA. A metilação do DNA pode afetar a expressão gênica. Portanto, a deficiência de ácido fólico pode causar hipometilação do DNA, levando a distúrbios de proto-oncogenes que participam da carcinogênese. De acordo com outra hipótese, a deficiência de ácido fólico pode induzir a incorporação incorreta de uracila durante a síntese do DNA, o que leva à quebra das fitas de DNA e danos cromossômicos.

Segundo Lashner et al., a suplementação de ácido fólico diminui o risco de neoplasias em aproximadamente 62%, embora essas alterações não sejam significativas. Além disso, pesquisadores não relataram correlação considerável entre a dose de ácido fólico e o desenvolvimento de neoplasias em uma suplementação de folato de seis meses. Em contrapartida, conforme apontado no estudo experimental de Biasco et al., uma suplementação de ácido fólico de três meses resultou em diminuição da proliferação celular. Uma metanálise indicou que a suplementação de ácido fólico desempenha um papel protetor contra o desenvolvimento de câncer colorretal. É vital notar que o papel do ácido fólico na prevenção do CCR em pacientes que sofrem de DII ainda não foi comprovado em um estudo grande e randomizado. Além disso, a ECCO não recomenda a suplementação rotineira de ácido fólico para a prevenção de CCR em pacientes que sofrem de DII.
A hiper-homocisteinemia, associada à deficiência de vitaminas do grupo B, pode aumentar a atividade das células Th17 na mucosa intestinal. Sugere-se que a suplementação de ácido fólico — devido à diminuição dos níveis de homocisteína — possa reduzir a atividade da DII e a ocorrência de outras doenças autoimunes. A suplementação de ácido fólico, vitamina B12 e vitamina D não alterou os valores de DMO da coluna lombar e do colo femoral mais do que no grupo placebo (suplementado apenas com vitamina D). No entanto, a concentração de Hcy foi significativamente reduzida no grupo de estudo quando comparada aos pacientes que receberam o placebo. Conforme relatado por Salari et al., seis meses de suplementação de ácido fólico em mulheres na pós-menopausa resultaram em um nível de vitamina B12 significativamente menor e uma concentração mais elevada de osteocalcina no grupo de estudo em comparação com o grupo controle.

3.1. Gene da Metilenotetrahidrofolato Redutase
O gene MTHFR está localizado no braço curto do cromossomo 1 (loci: 1p36.22). O metabolismo da Hcy depende da MTHFR, que é codificada pelo gene MTHFR. Um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) na posição 677 C → T causa uma diminuição de 60% na atividade enzimática. Como apontado por Hanks et al., o genótipo 677CC ocorreu em 55% dos indivíduos, o 677CT em 35% e o 677TT em 10%. É interessante observar que o genótipo 677TT ocorreu em 17,5% dos pacientes com retocolite ulcerativa (RCU), em 16,8% dos indivíduos com doença de Crohn (DC) e em 7,3% dos indivíduos saudáveis. Além disso, em pacientes que sofrem de doença inflamatória intestinal (DII), os níveis de Hcy foram significativamente mais elevados em pessoas com o genótipo 677TT quando comparadas àquelas com 677CT. No entanto, não foram observadas diferenças significativas na frequência do genótipo 677TT em pacientes com DII e pessoas saudáveis. Como mostrou uma meta-análise, a mutação do gene MTHFR na posição 677C/T não aumentou o risco de desenvolvimento de DII, embora na população chinesa o polimorfismo 677TT ocorra com mais frequência na pancolite do que em outros pacientes com DC. A mutação tem sido associada a um nível sérico mais elevado de homocisteína; de fato, indivíduos com os genótipos 677TT e 677CT apresentam níveis de homocisteína mais elevados do que indivíduos com 677CC. Além disso, os níveis séricos de folato diminuíram à medida que o número de alelos T aumentou. Portanto, usando 677CC e 677CT como valores de referência, a razão de chances (odds ratio) para deficiência de ácido fólico foi de 2,34 para indivíduos com o genótipo 677TT.

Outro polimorfismo do gene MTHFR é 1298A → C. É vital notar que indivíduos com 1298AA e 1298AC demonstram concentrações de ácido fólico mais elevadas do que pacientes com 1298CC, que é considerado o tipo selvagem.
Além disso, as diferenças nos polimorfismos discutidos anteriormente variam em diferentes populações; por exemplo, a frequência do alelo 1298C e do genótipo 1298CC é menor na África ocidental e no México do que em países europeus (Itália — Sicília e França). Além disso, o genótipo 677TT aumenta consideravelmente os níveis de Hcy em indivíduos da África ocidental, enquanto apenas moderadamente em indivíduos da França e da Itália. No entanto, o genótipo mencionado acima não eleva a concentração de Hcy em mexicanos.

Acredita-se que pacientes que sofrem de DII corram o risco de desenvolver osteoporose, embora nenhuma pesquisa tenha sido conduzida em relação ao risco de baixa densidade mineral óssea (DMO) em pacientes com DII e aos polimorfismos específicos do gene MTHFR. Gjesdal et al. apresentaram vários genótipos do gene MTHFR na posição 677C/T e afirmaram que o 1298A/C não afetou o risco de fratura de quadril. Pelo contrário, como mostrou outra metanálise, mulheres na pós-menopausa com 677TT apresentaram uma DMO do colo femoral maior do que mulheres com 677CC/CT, apesar do fato de que nenhuma observação desse tipo foi feita em relação à DMO da coluna lombar. Além disso, o genótipo TT ocorreu com mais frequência em mulheres com fraturas vertebrais do que em pacientes do sexo feminino sem tais fraturas. Finalmente, estudos mostraram que o polimorfismo 677C/T também afeta a DMO da coluna em crianças de nove anos de idade, o que pode afetar ainda mais o pico de massa óssea.

3.2. Homocisteína e Densidade Mineral Óssea em Pacientes com Doença Inflamatória Intestinal

Pacientes com doença inflamatória intestinal apresentam um risco aumentado de baixa DMO, levando à osteoporose. Entre outros, os fatores de risco para osteoporose na DII incluem desnutrição, baixo peso corporal, má absorção ou uso de corticosteroides. De acordo com Adriani et al., a osteopenia e a osteoporose afetam 46% e 11% dos pacientes que sofrem de DII, respectivamente.

Pesquisas indicaram que as concentrações médias de homocisteína são, em geral, mais altas em pacientes com DII do que em grupos de controle, sem diferença significativa entre retocolite ulcerativa (RCU) e doença de Crohn (DC); no entanto, foi apontado que os níveis de Hcy são mais altos em homens do que em mulheres e também se correlacionam com a idade no grupo de estudo, embora não no grupo de controle. Da mesma forma, Akbult et al. observaram que o nível de Hcy entre pacientes que sofrem de RCU era mais alto do que em indivíduos saudáveis, enquanto Zezes et al. demonstraram uma maior incidência de hiperhomocisteinemia em pacientes com RCU do que em indivíduos saudáveis.
A homocisteína (Hcy) é um aminoácido que contém enxofre e não ocorre em proteínas, mas é formada no curso da transmetilação da metionina, e o nível médio de Hcy é inferior a 15 μmol/L. A vitamina B6, o ácido fólico, a vitamina B12 e a metilenotetrahidrofolato redutase são essenciais para a remetilação da homocisteína. Se ocorrer uma deficiência das substâncias mencionadas acima, a homocisteína é acumulada no soro, levando à hiperhomocisteinemia; além disso, ela pode ser metabolizada em cisteína e excretada na urina. A homocisteína é um fator de risco bem conhecido para a aterosclerose, que é uma inflamação crônica do endotélio com aumento da permeabilidade plasmática e deposição de lipídios na placa aterosclerótica. A placa aterosclerótica acumulada, por sua vez, sofre calcificação e fibrose. Adicionalmente, a homocisteína afeta o tecido ósseo, uma vez que a substância aumenta a atividade dos osteoclastos e inibe a apoptose. O aumento da atividade dos osteoclastos pode levar a uma maior reabsorção óssea, redução da DMO e um risco elevado de fratura. Além disso, a Hcy exacerba a apoptose na medula óssea e a osteoclastogênese, diminuindo simultaneamente o fluxo sanguíneo no tecido ósseo, o que pode levar à redução da DMO, bem como aumenta as espécies reativas de oxigênio intracelulares, o que causa um aumento da diferenciação dos osteoclastos. Finalmente, a concentração de Hcy está associada a marcadores de reabsorção óssea, por exemplo, β-CTX (telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I).
Nenhuma associação entre o tratamento com ácido fólico e vitamina B12 para reduzir o nível de Hcy e o risco de fratura de quadril foi demonstrada em uma metanálise anterior. Pelo contrário, demonstrou-se que os níveis de Hcy estão correlacionados negativamente com a DMO entre mulheres. Em um estudo de Bailey et al., os pesquisadores observaram um nível sérico mais baixo de vitamina B12 e ácido fólico nas hemácias, bem como um nível mais alto de marcadores de renovação óssea (fosfatase alcalina sérica e excreção urinária de telopeptídeo N-terminal ligado por ligações cruzadas do colágeno tipo I) em mulheres na pós-menopausa com uma concentração mais elevada de Hcy em comparação com indivíduos que apresentavam níveis normais de Hcy. Além disso, os níveis de Hcy correlacionaram-se negativamente com a DMO total e a DMO da coluna lombar. No entanto, Tariq et al. não relataram associação entre os níveis de Hcy e os escores T e Z em mulheres na pós-menopausa e, de acordo com Mittal et al., a concentração de Hcy está correlacionada positivamente com o nível de paratormônio (PTH) e fosfato. Em contraste, os níveis de Hcy não estavam relacionados à DMO do quadril, da coluna lombar e do antebraço. Mulheres na pós-menopausa com osteoporose apresentaram um nível mais alto de homocisteína do que o grupo controle. Além disso, a concentração de ácido fólico foi menor no grupo de estudo do que nos controles, embora não significativamente. De fato, os níveis de Hcy foram associados à concentração de PTH, CTX (C-telopeptídeos do colágeno tipo I) e fosfatase alcalina específica do osso. A razão de risco ajustada para fratura foi de 2,42 (mulheres) e 1,37 (homens) para uma concentração de homocisteína acima de 15 μM quando comparada a níveis de Hcy abaixo de 9 μM. O nível de Hcy correlacionou-se positivamente com o risco de fratura e, de fato, não houve associação entre o genótipo MTHFR, o nível de vitamina B e o risco de fratura. Como mostrou uma metanálise, um aumento no nível de homocisteína em 1 μM eleva o risco de fratura em 4%. De acordo com Stone et al., a suplementação de ácido fólico e vitaminas B6 e B12 não alterou o risco de fratura em mulheres com níveis mais altos de Hcy, ou concentrações mais baixas de ácido fólico, vitamina B6 ou vitamina B12. A suplementação não afetou os marcadores de renovação óssea, como CTX e P1NP (pró-peptídeo N-terminal do pró-colágeno tipo I). Além disso, a suplementação de ácido fólico e vitaminas B12 e B6 (individualmente ou em combinação) não alterou a concentração de marcadores de renovação óssea e fratura osteoporótica em indivíduos que sofrem de doença vascular com um nível normal de Hcy.
Embora os estudos que descrevem a associação entre DII e homocisteína tenham se concentrado em indivíduos sem DII, eles sugerem que a hiperhomocisteinemia pode constituir um potencial fator adicional de baixa DMO entre pacientes com DII.

Microbiota e Metabolismo do Folato em Pacientes com DII
Existem muitos fatores que podem afetar a microbiota intestinal em pacientes com doença inflamatória intestinal, como idade, ambiente habitável, hábitos culturais, histórico médico e o tratamento aplicado. No entanto, o fator mais crítico que afeta a diversidade de espécies na microbiota intestinal é a dieta, na qual os ácidos graxos saturados e o açúcar demonstraram um impacto negativo. Pelo contrário, uma dieta vegetariana, rica em fibras, frutas e vegetais, estimula o crescimento de bactérias eubióticas e melhora a função dos enterócitos. O tipo de dieta é particularmente importante para pacientes que sofrem de DII, pois uma dieta bem equilibrada fornece todos os macro e micronutrientes e elimina produtos que exacerbam os sintomas da doença. Por outro lado, produtos ricos em fibras, vegetais e frutas, que influenciam o conteúdo da microbiota e o metabolismo do folato, muitas vezes exacerbam os sintomas. Além disso, o uso de medicamentos bacteriostáticos e imunossupressores que inibem a síntese de PGE2 e leucotrienos pode modificar a microbiota intestinal e afetar a diversidade de espécies. Em contraste, o carbono, o nitrogênio, a água e outros nutrientes da dieta proporcionam um desenvolvimento saudável das bactérias intestinais, que são uma fonte de vitaminas e de macro e micronutrientes. A quantidade mais significativa de ácido fólico é encontrada em produtos vegetais, mas o folato também pode ser fornecido por meio de produtos de origem animal e vários suplementos, embora a absorção de ácido fólico de produtos vegetais seja reduzida devido à presença de um inibidor conjugado. Além disso, embora a biodisponibilidade do ácido fólico seja maior em produtos de origem animal, o conteúdo de vitamina B9 é significativamente menor. Como resultado, a microbiota intestinal constitui um elemento essencial da absorção de folato, que é dupla e ocorre por meio de receptores de folato, bem como por meio de receptores específicos.
A maioria das cepas bacterianas de Bifidobacteria, com exceção de B. gallicum e biavatii, possui genes responsáveis pela síntese de folato, enquanto a maioria das bactérias ácido-lácticas não consegue sintetizar folato. De fato, Lactobacillus plantarum é a única cepa capaz de produzir folato, embora a presença de ácido 4-aminobenzoico seja necessária. De acordo com Strozzi et al., a suplementação de Bifidobacterium adolescentis e pseudocatenulatum resulta em um aumento do nível de folato fecal. Além disso, conforme apontado por LeBlanc et al., as bactérias ácido-lácticas e as Bifidobacteria — encontradas em produtos lácteos fermentáveis — são capazes de sintetizar vitaminas de novo, particularmente vitaminas do grupo B, como o ácido fólico e a vitamina B12. Ademais, a suplementação de L. plantarum diminui o nível de IL-8 e TNF-α e a expressão do gene da ocludina. MacFarlane, por outro lado, avaliou como a dieta e a microflora afetam o curso da DII. O efeito do folato na microflora colônica e no desenvolvimento de tumores colônicos foi determinado em colite ulcerativa quimicamente induzida em camundongos. De acordo com os resultados do estudo, a concentração de ácido fólico dependia da dieta, e os camundongos com colite apresentaram níveis mais baixos de ácido fólico circulante. No entanto, o ácido fólico teve um efeito mínimo na iniciação tumoral e nenhum efeito na microflora intestinal. Esses dados sugerem que a ingestão de ácido fólico tem pouco ou nenhum efeito no alívio dos sintomas da DII ou no risco de desenvolver câncer de cólon em pacientes com DII.

Em outro estudo, o folato sintetizado no cólon foi absorvido e utilizado pelo hospedeiro, e a produção local de ácido fólico no cólon poderia ajudar pacientes com DII e reduzir o risco de carcinogênese. Em um estudo de Laiño, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus CRL 863 e S. thermophilus CRL 415 e CRL 803 produziram ácido fólico em leite desnatado e aumentaram a concentração inicial de ácido fólico em aproximadamente 190%. Portanto, a suplementação probiótica contendo cepas de Bifidobacterium e Lactobacillus plantarum pode aumentar a produção de ácido fólico em pacientes com DII e ter uma função protetora para os colonócitos no curso desta doença. Além disso, as Bifidobacteria estão envolvidas na regulação da homeostase intestinal e têm a capacidade de modular a resposta imune. Finalmente, foi demonstrado que o uso de cepas de B. adolescentis e B. pseudocatenulatum em humanos aumenta a concentração fecal de ácido fólico.

A síntese microbiana de folato também pode ser afetada por certos medicamentos, por exemplo, a metformina, usada no diabetes mellitus tipo 2 e na resistência à insulina, diminuindo a síntese de folato devido a um aumento de Caenorhabditis elegans, o que também leva à diminuição dos níveis séricos de folato. Da mesma forma, as sulfonamidas (análogos estruturais do ácido p-aminobenzoico (PABA)) inibem a síntese de di-hidrofolato (DHF).
Em resumo, um suprimento adequado de ácido fólico tem um impacto benéfico no desenvolvimento da microbiota intestinal, e certas cepas bacterianas fornecem um nível ideal de folato em pacientes que sofrem de DII.

Resumo e Conclusões
O ácido fólico é uma vitamina do complexo B hidrossolúvel, e sua deficiência pode levar a complicações clínicas, especialmente entre pacientes que sofrem de DII. O ácido fólico participa do metabolismo da homocisteína, cujos níveis elevados estão associados a um risco aumentado de doenças cardiovasculares e osteoporose. Além disso, a vitamina B9 é essencial para a síntese de ácidos nucleicos e proteínas. Portanto, fornecer quantidades adequadas de ácido fólico pode prevenir complicações neste grupo específico de pacientes. No entanto, a pesquisa sobre a associação entre ácido fólico, DII e densidade mineral óssea é escassa. Portanto, estudos futuros são necessários para investigar os potenciais benefícios do uso de ácido fólico entre pacientes com DII, o que pode melhorar tanto o curso da doença quanto a qualidade de vida.

Em pacientes que sofrem de DII, a concentração de ácido fólico deve ser avaliada com uma frequência superior a uma vez por ano, pois isso ajudará a diagnosticar uma possível deficiência e anemia macrocítica.

Seguindo as recomendações do ECCO, pacientes com DII tratados com metotrexato devem receber 5 mg de ácido fólico em intervalos de dois a três dias durante a administração do metotrexato.

Mulheres grávidas, ou mulheres que pretendem engravidar, devem suplementar ácido fólico. A dosagem recomendada é de 0,4–5 mg/dia (dependendo do risco de defeitos do tubo neural).

A suplementação de ácido fólico pode ser um fator de proteção contra o desenvolvimento de CCR. No entanto, esta hipótese requer mais pesquisas.

Resumo:
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

Contribuições dos Autores
Conceituação, A.E.R., A.S.-T. e I.K.-K.; redação—preparação do rascunho original, A.E.R., A.S.-T., A.M.R. e A.Z.; revisão crítica do manuscrito, I.K.-K. e A.D.; supervisão, I.K.-K.; aceitação da versão final, todos os autores. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências
Suplementação de Ácido Fólico para Mulheres em Idade Fértil versus Suplementação para a População Geral: Uma Revisão das Vantagens e Riscos Conhecidos
Ácido Fólico
Deficiência de Ácido Fólico e Visão: Uma Revisão
Os Efeitos e Mecanismos Potenciais do Ácido Fólico na Função Cognitiva: Uma Revisão Abrangente
Folato, Ácido Fólico e 5-Metiltetrahidrofolato Não São a Mesma Coisa
Associações entre Níveis de Folato e Vitamina B12 e Doença Inflamatória Intestinal: Uma Meta-Análise
Hiper-homocisteinemia está associada à inflamação, reabsorção óssea, deficiência de vitamina B12 e folato e polimorfismo MTHFR C677T em mulheres na pós-menopausa com diminuição da densidade mineral óssea
Anemia megaloblástica associada à vitamina B12 e ácido fólico: poderia induzir ao erro no diagnóstico de câncer de mama?
Absorção intestinal de ácido fólico — novos aspectos fisiológicos e moleculares
A absorção e má absorção do ácido fólico e seus poliglutamatos
Estabilidade do ácido fólico sob diversos parâmetros
Dieta com alto teor de metionina, baixo teor de folato e baixo teor de vitamina B6/B12 (HM-LF-LV) causa neurodegeneração e subsequente perda de memória de curto prazo
Folato e metilação do DNA: uma revisão dos mecanismos moleculares e as evidências do papel do folato
Impacto da deficiência de folato na estabilidade do DNA
Ingestão de folato, vitamina B6, vitamina B12 e vitamina B2, polimorfismos genéticos de enzimas relacionadas e risco de câncer colorretal em um estudo de caso-controle hospitalar no Japão
Deficiência de ácido fólico e câncer: mecanismos de instabilidade do DNA
Suplementação de ácido fólico na gravidez e o risco de pré-eclâmpsia e hipertensão gestacional: uma metanálise
Vitaminas e minerais na DII
Segurança do ácido fólico
Ácido fólico
Biodisponibilidade do folato: implicações para o estabelecimento de recomendações dietéticas e otimização do estado nutricional1234
Ingestão dietética de folato e efeitos da suplementação de ácido fólico nas concentrações de folato entre mulheres grávidas japonesas
Efeitos da suplementação de ácido fólico nas concentrações séricas de folato e plasmáticas de homocisteína em idosos: um ensaio de dose-resposta
Suplementação de folato durante o período pré-concecional, gravidez e puerpério. Diretrizes da Sociedade Polonesa de Ginecologistas e Obstetras
Deficiências de micronutrientes em crianças com doenças inflamatórias intestinais
Deficiência de folato na doença de Crohn: incidência, patogênese e tratamento
Uso de metotrexato em doenças inflamatórias intestinais com base em uma revisão da literatura atual
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3º Consenso Europeu Baseado em Evidências sobre o Diagnóstico e Manejo da Doença de Crohn 2016: Parte 1: Diagnóstico e Manejo Clínico
Diretrizes de Consenso da Sociedade Britânica de Gastroenterologia sobre o Manejo da Doença Inflamatória Intestinal em Adultos
Diretriz Prática da ESPEN: Nutrição Clínica na Doença Inflamatória Intestinal
Atualização sobre o Manejo da Doença Inflamatória Intestinal durante a Gravidez e Amamentação
Ferro, anemia e doenças inflamatórias intestinais
Consenso Europeu sobre o Diagnóstico e Manejo da Deficiência de Ferro e Anemia em Doenças Inflamatórias Intestinais
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Diretriz ECCO-ESGAR para Avaliação Diagnóstica na DII Parte 1: Diagnóstico Inicial, Monitoramento de DII Conhecida, Detecção de Complicações
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Polimorfismos dos Genes do Metabolismo da Homocisteína (MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G e MTRR A66G) Elevam Conjuntamente o Risco de Deficiência de Folato
Prevalência dos Alelos 677T e 1298C da Metilenotetrahidrofolato Redutase e Status de Folato: Um Estudo Comparativo em Populações Mexicanas, Oeste-Africanas e Europeias
Homocisteína Plasmática, Folato e Vitamina B12 e o Risco de Fratura de Quadril: O Estudo de Homocisteína de Hordaland
Associação do Polimorfismo MTHFR C677T e Densidade Mineral Óssea em Mulheres Pós-Menopáusicas: Uma Meta-Análise
O Polimorfismo C677T da Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR) está Associado a Fraturas Vertebrais Osteoporóticas, mas é um Preditor Fraco da DMO
O Polimorfismo C677T da Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR) está Associado à DMO Espinhal em Crianças de 9 Anos
Prevalência de Osteoporose e Osteopenia em uma População de Pacientes com Doenças Inflamatórias Intestinais da Região da Grande Polônia (Wielkopolska)
Osteopenia e Osteoporose em Pacientes com Diagnóstico Recente de Doença Inflamatória Intestinal
Meta-análise: Hiperhomocisteinemia em Doenças Inflamatórias Intestinais
Homocisteína em Pacientes com Doenças Inflamatórias Intestinais
Níveis Aumentados de Homocisteína em Pacientes com Colite Ulcerativa
A Hiperhomocisteinemia na Colite Ulcerativa está Relacionada aos Níveis de Folato
O Efeito Molecular e Celular do Desequilíbrio do Metabolismo da Homocisteína na Saúde Humana
Homocisteína e Mutações no MTHFR
Relação dos Níveis de Homocisteína com a DMO da Coluna Lombar e do Colo do Fêmur em Mulheres na Pós-menopausa
Homocisteína como Biomarcador Patológico para Doença Óssea
Os Níveis de Homocisteína Estão Associados à Reabsorção Óssea em Mulheres Espanholas Pré-frágeis e Frágeis: O Estudo de Toledo para o Envelhecimento Saudável
Tratamento para Redução da Homocisteína e o Risco de Fratura: Análise Secundária de um Ensaio Clínico Randomizado e uma Meta-análise Atualizada
Associação de Lipoproteína de Alta Densidade, Triglicerídeos e Homocisteína com a Densidade Mineral Óssea em Jovens Mulheres Tribais Indianas
Status de Vitamina B, Densidade Mineral Óssea e Risco de Osteoporose Lombar em Mulheres Idosas nos Estados Unidos
Comparação dos Parâmetros do Perfil Ósseo e Homocisteína em Mulheres na Pós-menopausa Fisicamente Ativas e Não Ativas
Relação da Densidade Mineral Óssea com os Níveis de Homocisteína e Catepsina K em Mulheres na Pós-menopausa
Relação entre Densidade Mineral Óssea, Marcadores de Remodelação Óssea e Níveis de Homocisteína, Folato e Vitamina B12 em Mulheres na Pós-menopausa
Vitamina B12, Folato, Homocisteína e Saúde Óssea em Adultos e Idosos: Uma Revisão Sistemática com Meta-análises
Efeito da Suplementação Combinada de Ácido Fólico, Vitamina B6 e Vitamina B12 no Risco de Fratura em Mulheres: Um Ensaio Clínico Randomizado e Controlado
Efeito da Suplementação de Vitaminas do Complexo B (Folato, B6 e B12) na Fratura Osteoporótica e nos Marcadores de Remodelação Óssea: Uma Meta-análise
O Microbioma e a Doença Inflamatória Intestinal
Micróbios Intestinais Humanos Associados à Obesidade
Ácido Fólico na Fisiologia e Patologia
Produção de Folato por Bactérias Probióticas
Diferenças na Produção de Folato por Bifidobactérias de Diferentes Origens
Produção de Folato por Bifidobactérias como uma Propriedade Probiótica Potencial
Bactérias como Fornecedoras de Vitaminas para seu Hospedeiro: Uma Perspectiva da Microbiota Intestinal
Efeitos Protetores de Lactobacillus Plantarum na Ruptura da Barreira Epitelial Causada por Escherichia Coli Enterotoxigênica em Células Epiteliais Intestinais Porcinas
O Folato Dietético Não Afeta Significativamente o Microbioma Intestinal, a Inflamação ou a Tumorogênese em Camundongos Tratados com Azoximetano-Dextrano Sulfato de Sódio
Status de Folato: Efeitos nas Vias da Carcinogênese Colorretal
Produção de Folatos Naturais por Culturas Iniciais de Bactérias Ácido-Lácticas Isoladas de Iogurtes Artesanais Argentinos
Propriedades Probióticas de Bifidobactérias
Quantificação de Ácido Fólico nas Fezes Humanas após a Administração de Cepas Probióticas de Bifidobacterium
Metformina, Micróbios e Envelhecimento
Ciclo do ácido fólico e metabolismo da homocisteína. DNA, ácido desoxirribonucleico; dTMP, desoxitimidina monofosfato; dUMP, desoxiuridina monofosfato; DHFR, di-hidrofolato redutase; SHMT, serina hidroximetiltransferase; 5,10-MTHF, 5,10-metilenotetrahidrofolato; 5-MTHF, 5-metiltetrahidrofolato; CBS, cistationina-β-sintase; CGL, cistationina gama-liase; MetAd, metionina adenosiltransferase; MeTrans, metiltransferase; SAM, S-adenosilmetionina; SAH, S-adenosil-homocisteína hidrolase.

Causas e consequências da deficiência de ácido fólico.

Teor de folato nos produtos selecionados.

Produto	Teor de Folato em 100 g de Produto (μg)
Leite	5
Queijo quark	27
Gema de ovo	152
Fígado de frango	590
Fígado bovino	330
Arroz	29
Brócolis	119
Salsinha	170
Espinafre	193
Abacate	62
Maçã	6