pmid: "30235340"
title: "Biópsia de linfonodo sentinela mapeado apenas com corante azul de metileno em pacientes com câncer de mama: uma revisão sistemática e metanálise."
authors: "Li J, Chen X, Qi M, Li Y"
journal: "PloS one"
pubdate: "2018"
doi: "10.1371/journal.pone.0204364"
source: "PMC Full Text"
Biópsia de linfonodo sentinela mapeado apenas com corante azul de metileno em pacientes com câncer de mama: uma revisão sistemática e metanálise.
Autores
Li J, Chen X, Qi M, Li Y
Periodico
PloS one (2018)
Conteudo
Biópsia de linfonodo sentinela mapeado apenas com corante azul de metileno em pacientes com câncer de mama: uma revisão sistemática e metanálise
Contexto
O corante azul de metileno é de fácil obtenção em países em desenvolvimento e pode ser utilizado no mapeamento de linfonodos sentinela para câncer de mama. No entanto, a precisão do azul de metileno isolado para o mapeamento de linfonodos sentinela no câncer de mama não foi bem definida. Neste estudo, coletamos dados para avaliar a viabilidade e a precisão da biópsia de linfonodo sentinela mapeado apenas com azul de metileno em pacientes com câncer de mama.
Métodos
Pesquisamos as bases de dados PubMed, EMBASE e Cochrane Library de 1º de janeiro de 1993 a 31 de março de 2018. Os estudos selecionados deveriam apresentar um grupo definido de pacientes com câncer de mama no qual o azul de metileno (AM) foi utilizado isoladamente como técnica de mapeamento para a biópsia de linfonodo sentinela (BLS).
Resultados
18 estudos foram incluídos neste estudo. A taxa de identificação combinada foi de 91% [intervalo de confiança (IC) de 95%: 88%-94%, I2 = 68,3%] e a taxa de falso-negativo foi de 13% (IC de 95%: 9%-18%, I2 = 36,7%). A sensibilidade combinada, o valor preditivo negativo e a taxa de precisão foram de 87% (IC de 95%: 82%-91%, I2 = 37,5%), 91% (IC de 95%: 87%-93%, I2 = 32,4%) e 94% (IC de 95%: 92%-96%, I2 = 29%), respectivamente.
Conclusões
Esta metanálise constatou que o mapeamento de linfonodos sentinela apenas com corante azul de metileno resulta em uma taxa de identificação aceitável, porém com uma taxa de falso-negativo excessiva de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Cirurgiões de Mama (American Society of Breast Surgeons). É necessária cautela ao utilizar o corante azul de metileno isoladamente como método de mapeamento para a biópsia de linfonodo sentinela.
Introdução
A biópsia de linfonodo sentinela (BLS) foi relatada pela primeira vez em melanoma cutâneo por Morton et al. no início da década de 1990. O conceito de linfonodo sentinela (LS) foi logo adotado para uso em pacientes com câncer de mama e levou a uma melhoria significativa no manejo da axila na cirurgia de câncer de mama. Atualmente, a BLS tornou-se um procedimento padrão para o estadiamento axilar no câncer de mama inicial. Como uma cirurgia minimamente invasiva, a BLS pode estadiar a axila com precisão e leva a uma menor morbidade do que o esvaziamento axilar (EA).
O método de mapeamento é um dos fatores mais importantes que afetam a taxa de identificação (TI) e a taxa de falso-negativo (TFN) da BLS no câncer de mama. Giuliano realizou o mapeamento linfático intraoperatório e identificou o LS usando apenas corante azul. Krag investigou o uso de radioisótopos para a identificação do LS, enquanto Albertini foi o primeiro a identificar o LS usando uma combinação de técnicas de corante azul e radioisótopo. Vários estudos relataram que o uso combinado de corante azul e radioisótopos é significativamente superior ao corante azul isolado para a identificação de LS. Embora não exista uma técnica de mapeamento padrão para a BLS, a combinação de técnicas de corante azul e radioisótopo é considerada mais confiável e é atualmente o método mais utilizado para o mapeamento de BLS no câncer de mama.
Infelizmente, muitos hospitais em países em desenvolvimento, incluindo a China, atualmente não possuem a capacidade ou as qualificações para fornecer medicina nuclear e equipamentos. Embora a exposição à radiação durante a biópsia de linfonodo sentinela (BLS) utilizando radioisótopos seja limitada e segura para cirurgiãs grávidas e pacientes, a preocupação com os riscos da exposição à radiação também é um obstáculo para o uso do método combinado. Além disso, nesses países, o acesso ao azul patente e ao azul de isossulfano é limitado. Portanto, o azul de metileno (AM) isolado é, por vezes, utilizado para mapear a localização do linfonodo sentinela (LS) nesses países.
O AM é mais barato que o azul patente ou o azul de isossulfano e é mais fácil de obter em países em desenvolvimento. Simon relatou pela primeira vez que o AM poderia servir como uma alternativa ao azul de isossulfano em combinação com radioisótopos para a BLS no câncer de mama, e conclusões semelhantes foram obtidas por outros pesquisadores. Recentemente, vários estudos relataram que o corante azul isolado foi suficiente para identificar LNs no câncer de mama. Assim, o uso do AM isolado como método de mapeamento para a BLS parece viável e pode expandir o uso da BLS em países em desenvolvimento. Embora vários estudos tenham utilizado o AM isolado para mapear LNs no câncer de mama, os critérios de seleção de pacientes e os detalhes dos métodos de mapeamento variaram entre os estudos individuais. Portanto, realizamos a presente metanálise para coletar dados a fim de avaliar a viabilidade e a precisão da BLS mapeada apenas com AM em pacientes com câncer de mama.
Materiais e métodos
Estratégia de busca na literatura
Pesquisamos as bases de dados PubMed, EMBASE e Cochrane Library de 1º de janeiro de 1993 a 31 de março de 2018. Foram utilizados os seguintes termos de assunto médico (MeSH): ‘breast cancer’ (câncer de mama), ‘sentinel lymph node biopsy’ (biópsia de linfonodo sentinela) e ‘blue dye’ (corante azul). Além disso, utilizamos combinações de ‘breast cancer’, ‘sentinel lymph node biopsy’ e ‘blue dye’ como termos de texto livre. As referências dos artigos selecionados também foram revisadas para identificar artigos relevantes adicionais. Foram selecionados artigos publicados em inglês e chinês. Cartas, editoriais, relatos de caso e revisões foram excluídos do estudo. A estratégia de busca é apresentada na Fig 1.
Fluxograma da busca na literatura e estudos individuais identificados para esta revisão sistemática e metanálise.
Critérios de inclusão do estudo
Os estudos selecionados deveriam ter um grupo definido de pacientes com câncer de mama no qual o AM isolado foi utilizado como técnica de mapeamento para a BLS. Os estudos incluídos descreveram a taxa de identificação (TI) e/ou a taxa de falso-negativo (TFN) da BLS. Estudos que utilizaram outros corantes azuis, como azul patente ou AM, combinados com radioisótopos foram excluídos desta metanálise. Pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante foram excluídos. Estudos que incluíram pacientes com linfonodos clinicamente positivos para a BLS foram excluídos. Para estudos com populações sobrepostas, apenas o estudo mais recente com o maior número de pacientes foi incluído.
Avaliação da qualidade do estudo
A QUADAS 2, uma ferramenta padronizada para a avaliação da qualidade de estudos de acurácia diagnóstica, foi adaptada para esta revisão. A QUADAS 2 compreende quatro domínios para avaliar o risco de viés: seleção de pacientes, teste índice, padrão de referência, e fluxo e tempo. Se as respostas a todas as perguntas de sinalização de um domínio forem "sim", então o risco de viés para o domínio correspondente pode ser considerado baixo. Se qualquer resposta for "não", então o risco de viés para o domínio pode ser considerado alto. As preocupações com a aplicabilidade foram julgadas usando critérios semelhantes. Todos os estudos foram analisados independentemente por dois autores. As perguntas adotadas em nossa revisão estão listadas no Arquivo S1.
Extração de dados
Os dados foram extraídos por 2 revisores independentes, e a precisão dos dados foi verificada por outros 2 revisores. As divergências foram resolvidas por consenso após discussão. As informações extraídas referentes às características dos estudos incluíram primeiro autor, ano de publicação, origem do estudo, número de pacientes, idade dos pacientes, tamanho do tumor, status clínico dos linfonodos axilares, avaliação intraoperatória do linfonodo sentinela (LS), concentração de MBD, dose de MBD, local da injeção e número de LSs removidos.
Para avaliar o desempenho, foram extraídos o número de resultados verdadeiros positivos e falsos negativos.
Análise estatística
A metanálise neste estudo foi conduzida utilizando o R versão 3.2.2 para Windows (R: A language and environment for statistical computing; R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria, http://www.R-project.org/).
A taxa de identificação (TI) para a biópsia de linfonodo sentinela (BLS) foi definida como o número de pacientes com LSs identificados com sucesso dividido pelo número total de pacientes para os quais a BLS foi tentada. Os resultados de cada LS identificado com sucesso foram posteriormente categorizados como verdadeiro positivo (VP), verdadeiro negativo (VN) ou falso negativo (FN). Quatro parâmetros de desempenho do teste foram avaliados: sensibilidade [VP/(VP+FN)], taxa de falso negativo (TFN) [FN/(FN+VP)], valor preditivo negativo (VPN) [VN/(VN+FN)] e taxa de acurácia (TA) [(VP+VN)/número total de BLS bem-sucedidas].
A metanálise da TI, TFN, taxa de acurácia (TA), valor preditivo negativo (VPN) e sensibilidade da BLS foi conduzida usando a função metaprop no pacote R-meta. Os estudos individuais foram ponderados pelo tamanho do estudo e pelo inverso da variância das estimativas pontuais individuais. A heterogeneidade dos estudos foi avaliada usando a estatística de inconsistência (I²). Para medidas de desfecho sem heterogeneidade significativa entre os estudos (P > 0,10), as proporções foram calculadas usando um modelo de efeito fixo; caso contrário, foi empregado um modelo de efeito aleatório. O viés de publicação foi exibido graficamente usando gráficos de funil (funnel plots). O efeito da dose de MBD e do local da injeção na TI e na TFN foi determinado usando o teste qui-quadrado. Valores de P bicaudais < 0,05 foram considerados significativos.
Resultados
Características dos estudos incluídos
Um total de 1.559 pacientes em 18 estudos que atenderam aos critérios de inclusão foram analisados em nossa metanálise. Nossa estratégia de busca é apresentada na Fig 1. Os 18 estudos foram publicados entre 2000 e 2017. Cinco estudos eram da China, 2 da Turquia e 1 estudo de cada um dos seguintes locais: Taipé Chinês, Egito, Itália, Estados Unidos, Reino Unido, Jamaica, Grécia, Índia, Sérvia, Paquistão e Indonésia. Todos os estudos incluíram um grupo de pacientes para os quais o MBD isolado foi utilizado como técnica de mapeamento para a BNS. Todos os pacientes nos 18 estudos eram clinicamente negativos para linfonodos axilares. Quatro estudos utilizaram citologia por impressão (touch imprint cytology) e 3 utilizaram análise de congelação para a avaliação intraoperatória de linfonodos sentinelas (LS). Dez estudos utilizaram MBD a 1% e 1 estudo utilizou MBD a 2%. Três estudos utilizaram 2 ml de MBD e 7 estudos utilizaram 5 ml de MBD. A injeção peritumoral de MBD para BNS foi utilizada em 8 estudos, e a injeção subareolar de MBD foi utilizada em 6 estudos. As características dos 18 estudos, incluindo idade do paciente, tamanho do tumor, status clínico dos linfonodos axilares, avaliação intraoperatória de LS, concentração de MBD, dose de MBD e local da injeção, estão listadas na Tabela 1.
Características dos estudos incluídos.
| Estudo | Ano de publicação | Origem | Nº de pacientes | Idade (anos) | Tamanho do tumor | Status clínico dos linfonodos axilares | Avaliação intraoperatória de LS | Concentração de MBD | Dose de MBD (ml) | Local da injeção | Nº de LS |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Su et al. | 2000 | China | 52 | 28–70 | T1-3 | N0 | ND | 2% | 2 | Peritumoral | 1–15 |
| Yu et al. | 2002 | Taipé Chinês | 221 | 26–82 | <3cm | N0 | TIC | NR | 5 | Peritumoral | NR |
| Chen et al. | 2002 | China | 24 | 34–85 | ≤3.5cm | N0 | ND | 1% | 2–4 | Peritumoral | NR |
| Nour et al. | 2004 | Egito | 54 | 32–65 | 2-5cm | N0 | ND | NR | 5 | Subareolar | 1–4 |
| Tang et al. | 2005 | China | 38 | 29–65 | T1-2 | N0 | ND | 1% | 2 | Peritumoral | NR |
| D'Eredita | 2006 | Itália | 40 | 40–78 | T1-2 | N0 | ND | NR | 4 | Subareolar | 1–8 |
| Golshan et al. | 2006 | EUA | 141 | 29–82 | 0–5.3cm | N0 | TIC ou FSA | 1% | 5 | Subareolar | 1–9 |
| Varghese et al. | 2007 | Reino Unido | 173 | 58.3* | 1.52*cm | N0 | ND | 1% | 1 | Subareolar | 1–4 |
| Huang et al. | 2007 | China | 89 | 26–80 | NR | N0 | TIC | NR | 2 | Subareolar | NR |
| East et al. | 2009 | Jamaica | 24 | NR | T1-2 | N0 | ND | 1% | 5 | Subareolar | 1–2 |
| Kaklamanos et al. | 2011 | Grécia | 126 | 57.8* | 1.76*cm | N0 | FSA | 1% | 5 | Subareolar ou Peritumoral | 1–4 |
| Ge et al. | 2011 | China | 51 | 28–73 | NR | N0 | ND | 1% | 4–6 | Subareolar ou Peritumoral | NR |
| Khanna et al. | 2011 | Índia | 102 | 31–67 | T1-3 | N0 | TIC | 1% | 5 | Peritumoral | 1–2 |
| Coskun et al. | 2012 | Turquia | 53 | NR | NR | N0 | ND | 1% | 10 | Subdérmica e Subareolar | NR |
| Özdemir et al. | 2013 | Turquia | 32 | 25–82 | NR | N0 | ND | 1% | 5 | Peritumoral | 1–2 |
| Djruisic | 2014 | Sérvia | 152 | 33–82 | 0.1–4.8cm | N0 | FSA | NR | 0.2, 0.5 ou 1.0 | Subareolar ou Peritumoral | 1–4 |
| Bakhtiar et al. | 2016 | Paquistão | 81 | 23–70 | T1-3 | N0 | ND | 1% | 3–5 | Peritumoral | NR |
| Brahma et al. | 2017 | Indonésia | 96 | 25–69 | 1-10cm | N0 | ND | 1% | 5 | Subareolar ou Peritumoral | 1–8 |
- Valor médio.
NR: não registrado, ND: não realizado, TIC: citologia por impressão (touch imprint cytology), FSA: análise de congelação (frozen section analysis).
IR de BNS
Todos os 18 estudos forneceram dados para a análise da TI. A TI da BNS nos estudos individuais variou de 75% a 100%. O valor de I2 foi de 68,3%, refletindo um alto grau de heterogeneidade da TI entre os estudos incluídos. Portanto, um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para estimar a TI combinada, com um resultado de 91% [intervalo de confiança (IC) de 95%: 88%-94%; Fig 2A].
A TI e a FNR combinadas de BNS mapeadas apenas com MBD.
A: Um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para estimar a TI combinada, com um resultado de 91% (IC de 95%: 88%-94%, I2 = 68,3%); B: Um modelo de efeitos fixos foi utilizado para estimar a FNR agrupada, com um resultado de 13% (IC de 95%: 9%-18%, I2 = 36,7%).
FNR da BNS
Quatro estudos não forneceram dados para a análise da FNR. Nos 12 estudos restantes, a FNR variou de 3% a 30%. Foi encontrada heterogeneidade mínima da FNR entre os estudos (I2 = 36,7%; Fig 2B). Um modelo de efeitos fixos foi utilizado para estimar a FNR agrupada, com um resultado de 13% (IC de 95%: 9%-18%).
Sensibilidade, VPN e TA da BNS
Três parâmetros de desempenho do teste de BNS foram analisados: sensibilidade, VPN e TA. As metanálises desses parâmetros forneceram uma estimativa de sensibilidade resumida de 87% (IC de 95%: 82%-91%, I2 = 37,5%; Fig 3A). A estimativa de VPN resumida foi de 91% (IC de 95%: 87%-93%, I2 = 32,4%; Fig 3B), e a estimativa de TA resumida foi de 94% (IC de 95%: 92%-96%, I2 = 29%; Fig 3C).
A sensibilidade, o VPN e a TA combinados de BNS mapeadas apenas com MBD.
A: A sensibilidade agrupada foi de 87% (IC de 95%: 82%-91%, I2 = 37,5%); B: O VPN combinado foi de 91% (IC de 95%: 87%-93%, I2 = 32,4%); C: A TA geral foi de 94% (IC de 95%: 92%-96%, I2 = 29%).
Comparação da injeção de MBD peritumoral e subareolar para BNS
Existe controvérsia em relação ao local ideal de injeção do agente traçador. Comparamos o uso da injeção de MBD peritumoral com a subareolar na BNS. A injeção de MBD peritumoral para BNS foi utilizada em 8 estudos, e a injeção de MBD subareolar foi utilizada em 6 estudos. No estudo de Kaklamanos, os pacientes foram randomizados em grupos de injeção peritumoral ou subareolar. Outros cinco estudos que utilizaram múltiplos locais de injeção de MBD foram excluídos desta análise.
A TI agrupada para estudos que utilizaram injeção peritumoral foi de 89% (IC de 95%: 83%-93%, I2 = 62,3%; Fig 4A), enquanto nos estudos que utilizaram injeção subareolar, a TI agrupada foi de 94% (IC de 95%: 89%-97%, I2 = 60,3%; Fig 4B). A TI para BNS em estudos que utilizaram injeção subareolar foi significativamente maior do que em estudos que utilizaram injeção peritumoral (P = 0,015, Tabela 2).
A TI combinada para estudos que utilizaram injeção peritumoral e estudos que utilizaram injeção subareolar.
A: A TI combinada para estudos que utilizaram injeção peritumoral foi de 89% (IC de 95%: 83%-93%, I2 = 62,3%); B: A TI combinada para estudos que utilizaram injeção subareolar foi de 94% (IC de 95%: 89%-97%, I2 = 60,3%).
TI da BNS de acordo com o local de injeção de MBD.
| Local de injeção de MBD | Nº de estudos | Nº de pacientes tentativas de BNS | Nº de pacientes BNS identificados com sucesso | TI (IC de 95%) |
|---|---|---|---|---|
| Peritumoral | 8 | 620 | 558 | 89% (83%-93%) |
| Subareolar | 6 | 516 | 485 | 94% (89%-97%) |
| A FNR combinada de 6 estudos utilizando injeção peritumoral foi de 11% (IC 95%: 7%-18%, I2 = 35,9%; Fig 5A). A FNR combinada de 3 estudos utilizando injeção subareolar foi de 6% (IC 95%: 2%-17%, I2 = 0%; Fig 5B). Nenhuma diferença significativa na FNR da BNS foi detectada entre os estudos utilizando injeção de MBD peritumoral e subareolar (P = 0,110, Tabela 3). | ||||
| A FNR combinada para estudos utilizando injeção peritumoral e estudos utilizando injeção subareolar. | ||||
| A: A FNR combinada para estudos utilizando injeção peritumoral foi de 11% (IC 95%: 7%-18%, I2 = 35,9%); B: A FNR combinada para estudos utilizando injeção subareolar foi de 6% (IC 95%: 2%-17%, I2 = 0%). | ||||
| FNR da BNS de acordo com o local de injeção de MBD. | ||||
| Local de injeção de MBD Nº de estudos Nº de pacientes com linfonodos axilares positivos Nº de pacientes com SN falso-negativos FNR (IC 95%) Peritumoral 6 171 16 11% (7%-18%) Subareolar 3 64 2 6% (2%-17%) | ||||
| Comparação de 2 ml e 5 ml de injeção de MBD para BNS | ||||
| Comparamos a IR e a FNR combinadas da BNS de acordo com diferentes doses de MBD. A IR combinada para os estudos que utilizaram uma injeção de 2 ml de MBD foi de 90% (IC 95%: 77%-96%, I2 = 70,3%; Fig 6A); para os estudos que utilizaram uma injeção de 5 ml de MBD, a IR combinada foi de 92% (IC 95%: 87%-95%, I2 = 67,1%; Fig 6B). Nenhuma diferença significativa foi detectada entre os dois grupos de estudos (P = 0,980, Tabela 4). A FNR combinada para os estudos que utilizaram uma injeção de 2 ml de MBD foi de 11% (IC 95%: 5%-22%, I2 = 0%; Fig 7A); para os estudos que utilizaram uma injeção de 5 ml de MBD, a FNR foi de 10% (IC 95%: 6%-16%, I2 = 0%; Fig 7B). Nenhuma diferença significativa na FNR da BNS foi detectada entre os estudos que utilizaram 2 ml de MBD e aqueles que utilizaram 5 ml (P = 0,555, Tabela 5). | ||||
| A IR combinada da BNS de acordo com diferentes doses de MBD. | ||||
| A: A IR combinada para os estudos que utilizaram uma injeção de 2 ml de MBD foi de 90% (IC 95%: 77%-96%, I2 = 70,3%); B: A IR combinada para os estudos que utilizaram uma injeção de 5 ml de MBD foi de 92% (IC 95%: 87%-95%, I2 = 67,1%). | ||||
| A FNR combinada da BNS de acordo com diferentes doses de MBD. | ||||
| A: A FNR combinada para os estudos que utilizaram uma injeção de 2 ml de MBD foi de 11% (IC 95%: 5%-22%, I2 = 0%); B: A FNR combinada para os estudos que utilizaram uma injeção de 5 ml de MBD foi de 10% (IC 95%: 6%-16%, I2 = 0%). | ||||
| IR da BNS de acordo com a dose de injeção de MBD. | ||||
| Dose de MBD Nº de estudos Nº de pacientes com tentativas de BNS Nº de pacientes com SN identificado com sucesso IR (IC 95%) 2ml 3 179 163 90% (77%-96%) 5ml 7 778 708 92% (87%-95%) | ||||
| FNR da BNS de acordo com a dose de injeção de MBD. | ||||
| Dose de injeção de MBD Nº de estudos Nº de pacientes com linfonodos axilares positivos Nº de pacientes com SN falso-negativos FNR (IC 95%) 2ml 3 53 6 11% (5%-22%) 5ml 4 133 11 10% (6%-16%) | ||||
| Qualidade dos estudos incluídos e viés de publicação | ||||
| A qualidade de cada estudo foi avaliada utilizando o QUADAS 2, e os resultados estão listados na Tabela 6. Todos os estudos apresentaram um alto risco de viés de seleção de pacientes, enquanto todos os outros riscos foram classificados como baixos. | ||||
| Resultados da avaliação da qualidade dos estudos incluídos de acordo com o QUADAS 2. | ||||
| Estudo Risco de viés Preocupações com a aplicabilidade Seleção de pacientes Teste índice Padrão de referência Fluxo e tempo Seleção de pacientes Teste índice Padrão de referência Su et al. 2 1 1 1 1 1 1 Yu et al. 2 1 1 1 1 1 1 Chen et al. 2 1 1 2 1 1 1 Nour et al. 2 1 1 1 1 2 1 Tang et al. 2 1 1 1 2 1 1 D'Eredita 2 1 1 1 2 2 1 Golshan et al. 2 1 1 1 1 2 1 Varghese et al. 2 1 1 1 1 1 1 Huang et al. 2 1 1 2 2 1 1 East et al. 2 1 1 2 1 1 1 Kaklamanos et al. 2 1 1 1 1 1 1 Ge et al. 2 1 1 1 1 2 1 Khanna et al. 2 1 1 2 2 1 1 Coskun et al. 2 1 1 2 1 1 1 Özdemir et al. 2 1 1 1 1 2 1 Djruisic 2 1 1 2 1 1 1 Bakhtiar et al. 2 1 1 1 2 2 1 Brahma et al. 2 1 1 1 1 2 1 | ||||
| 1: baixo risco 2: alto risco | ||||
| Para avaliar o viés de publicação dos dados agregados nesta metanálise, geramos gráficos de funil (funnel plots) para a taxa de identificação (IR) e a taxa de falso-negativo (FNR). No geral, os estudos incluídos mostraram boa simetria, sugerindo um viés de publicação mínimo (Fig 8A e 8B). Os testes de Begg para IR e FNR indicaram valores de P de 0,1204 e 0,8909, respectivamente. Esses resultados confirmaram as conclusões acima. | ||||
| Gráficos de funil utilizados para avaliar os efeitos do viés de publicação na IR e na FNR. | ||||
| A: Gráfico de funil para avaliar o efeito do viés de publicação na IR; B: Gráfico de funil para avaliar o viés de publicação na FNR. Cada ponto representa um estudo separado. Os gráficos de funil não revelaram evidências aparentes de viés de publicação. | ||||
| Discussão | ||||
| O uso de corante azul para a biópsia de linfonodo sentinela (SNB) foi relatado pela primeira vez em 1992 por Morton e colegas, enquanto Krag et al. introduziram o uso de radioisótopos para SNB em 1993. Para melhorar a precisão da SNB, um grupo do Moffit Cancer Center recomenda a combinação de técnicas de corante azul e radioisótopo, e vários outros estudos demonstraram a vantagem desse método combinado. Uma metanálise recente de He et al. concluiu que a combinação de radioisótopo e corante azul na SNB para câncer de mama apresentou uma IR maior do que o radioisótopo isolado. A combinação de radioisótopo e corante azul é a técnica mais amplamente utilizada e é considerada a técnica padrão para a localização de linfonodos sentinelas (SNs). No entanto, os radioisótopos não estão disponíveis em alguns hospitais, tornando o corante azul isolado a única opção para a localização de SNs. | ||||
| Os corantes azuis mais comuns usados na BNS são o azul de isossulfano e o azul patente. O azul de metileno (AM) também é usado para mapear os LN, especialmente em países em desenvolvimento com acesso limitado ao azul de isossulfano ou ao azul patente. O AM é um composto cristalino verde-escuro que se torna azul-escuro em solução. É comumente usado para procedimentos diagnósticos, como a identificação de esôfago de Barrett e fístulas urinárias. Koller relatou pela primeira vez o uso de AM injetado no local do tumor primário para identificar LN em pacientes com câncer de mama. Vários estudos demonstraram que, quando combinado com radioisótopos, o AM pode servir como uma alternativa ao azul de isossulfano e ao azul patente para o mapeamento de LN. Em comparação com o azul de isossulfano e o azul patente, o AM é mais barato, mais fácil de obter na maioria dos países e não tem sido associado a potenciais reações alérgicas com risco de vida. O AM é até seguro para pacientes grávidas. Portanto, o AM pode representar uma alternativa segura e eficaz ao azul de isossulfano e ao azul patente. No entanto, esses corantes azuis possuem estruturas moleculares diferentes, o que lhes confere características distintas. O azul de isossulfano e o azul patente apresentam alta afinidade proteica porque contêm ácidos sulfônicos, que podem se combinar com os grupos amino na superfície da proteína. Em contraste, o AM não apresenta afinidade proteica a 37°C. Se o uso de AM isoladamente é tão eficaz quanto o azul de isossulfano e o azul patente para o mapeamento de LN no câncer de mama, isso requer mais esclarecimentos. |
Até onde sabemos, esta é a primeira revisão sistemática a fornecer uma visão geral da literatura publicada sobre a viabilidade e a precisão da BNS mapeada apenas com AM em pacientes com câncer de mama.
A taxa de identificação (TI) de 91% relatada na presente metanálise não difere substancialmente das TIs relatadas em estudos anteriores que mapearam linfonodos sentinelas (LSs) usando o método de combinação ou outros corantes azuis isoladamente. A metanálise de Pesek, que incluiu 183 estudos, relatou que a taxa de falso-negativo (TFN) geral foi de 7,5% (IC 95%: 7,0–8,1%) quando um modelo de efeitos fixos foi utilizado, mas caiu para 7,0% (IC 95%: 6,1–7,9%) quando um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado. A análise de subgrupos demonstrou que a TFN foi de 8,6% (IC 95%: 6,7–10,8%) para o grupo de corante isolado. A TFN de 13% no estudo atual foi superior à descrita no relatório de Pesek. A TI e a TFN são os parâmetros de desempenho de teste mais importantes para a biópsia de linfonodo sentinela (BLS). Para abandonar a dissecção axilar, a Sociedade Americana de Cirurgiões de Mama recomenda uma TI de LS de 85% com uma TFN de 5% ou menos. Em pacientes com câncer de mama, a TI para BLS mapeada apenas com corante azul de metileno (CAM) foi aceitável, enquanto a TFN foi inaceitavelmente alta. Han et al. investigaram os fatores associados à TFN da BLS no câncer de mama e descobriram que um menor volume tumoral, um maior número de LSs e um maior nível de experiência do cirurgião estavam relacionados a uma TFN menor. Quando o CAM isolado é usado como método de mapeamento para BLS, estratégias eficazes para diminuir as TFNs incluem tentar identificar mais LSs, remover quaisquer linfonodos endurecidos ou grandes encontrados adjacentes aos LSs, selecionar um cirurgião experiente para realizar o procedimento e selecionar pacientes com tumores menores.
O local de injeção ideal para mapear traçadores permanece controverso para a BLS no câncer de mama. No estudo de Mudun, radioisótopos isolados foram usados como agente traçador para localizar LSs, e a TI foi superior quando a injeção intradérmica periareolar foi usada em comparação com a injeção peritumoral e subdérmica. No entanto, no estudo de Rodier, a TI foi semelhante nos grupos de injeção periareolar e peritumoral. A TI de 94% para BLS quando a injeção subareolar foi usada foi significativamente maior do que a TI de 89% com a injeção peritumoral (P = 0,003). Ogasawara e seus colegas avaliaram as vias linfáticas com imagem de fluorescência de verde de indocianina em pacientes com câncer de mama. Em seu estudo, uma via de drenagem linfática da área periareolar foi detectada em 33 de 37 pacientes, e 12 dessas 33 pacientes apresentaram uma rota de drenagem linfática da área peritumoral. Essa característica anatômica da drenagem linfática da mama ajuda a explicar a maior TI com a injeção subareolar em comparação com a injeção peritumoral. Assim, para obter uma TI maior ao mapear LSs apenas com CAM, a injeção subareolar pode ser a melhor escolha.
A dose ideal de MBD para a BSL é controversa. As doses de MBD mais comumente utilizadas para a BSL são 2 ml e 5 ml. Nos 18 estudos incluídos na presente metanálise, o volume de MBD variou de 0,1 ml a 10 ml (Tabela 1). Não houve diferença na TI ou na FNR entre os estudos que utilizaram injeções de 2 ml versus 5 ml de MBD em nossa metanálise. Para determinar a dose ideal de MBD para a BSL, é necessário um estudo bem delineado no futuro.
Embora o uso de MBD para a BSL no câncer de mama não tenha levado a reações alérgicas com risco de vida, ele não é isento de riscos. Stradling e colegas relataram pela primeira vez reações cutâneas adversas ao MBD em pacientes com câncer de mama. Por exemplo, foram relatadas necroses de pele, gordura e parênquima. Entre os 18 estudos incluídos na presente metanálise, Brahma relatou que duas pacientes apresentaram necrose cutânea ao redor do local da injeção de MBD; East relatou que uma paciente desenvolveu necrose de pele e tecido subcutâneo ao redor do local da injeção subareolar de MBD; e Kaklamanos relatou que 3 pacientes sofreram reação alérgica cutânea. Não foi relatada necrose de gordura ou parênquima. Esses resultados demonstram que o MBD é um corante azul geralmente seguro para o mapeamento de LNs no câncer de mama, mas que injeções na pele ou próximas a ela devem ser evitadas em pacientes submetidas à cirurgia conservadora da mama.
Apenas estudos publicados em inglês ou chinês foram incluídos em nossa metanálise, o que pode ter levado a um viés de publicação. Além disso, estudos que favorecem o uso de MBD para a BSL no câncer de mama têm maior probabilidade de serem publicados, o que também pode ter contribuído para o viés de publicação. No entanto, os gráficos de funil indicaram que a presença de viés de publicação na presente metanálise foi mínima. O teste de Begg confirmou ainda mais esses resultados.
Em conclusão, com base nas descobertas desta metanálise, as BSLs mapeadas apenas com MBD resultam em TIs aceitáveis de 91%, mas FNRs inaceitáveis de 13%, de acordo com os padrões recomendados pela Sociedade Americana de Cirurgiões de Mama. Portanto, cautela é necessária ao utilizar o MBD isoladamente como método de mapeamento para a BSL.
Informações de apoio
Referências
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