pmid: "39780053"
title: "Estudo comparativo entre infusão de azul de metileno em dose alta e baixa em pacientes oncológicos sépticos: um estudo randomizado, cego e controlado."
authors: "Shaker EH, Soliman AM, Bedewy AAE, Elrawas MM"
journal: "BMC anesthesiology"
pubdate: "2025 Jan 08"
doi: "10.1186/s12871-024-02792-3"
source: "PMC Full Text"
Estudo comparativo entre infusão de azul de metileno em dose alta e baixa em pacientes oncológicos sépticos: um estudo randomizado, cego e controlado.
Autores
Shaker EH, Soliman AM, Bedewy AAE, Elrawas MM
Periodico
BMC anesthesiology (2025 Jan 08)
Conteudo
Estudo comparativo entre infusão de azul de metileno em dose alta e baixa em pacientes oncológicos sépticos: um estudo randomizado, cego e controlado
Objetivo
O choque séptico é uma ameaça comum e é a principal causa de morte em quase todas as unidades de terapia intensiva. A mortalidade por choque séptico permanece extremamente alta. O uso precoce de azul de metileno (AM) em diferentes doses como adjuvante aos vasopressores tem resultados promissores.
Métodos
Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado compreendeu 90 pacientes divididos em 3 grupos: o Grupo A recebeu um placebo de 100 ml de NaCl a 0,9% durante 20 min; o Grupo B recebeu um bolus de AM de 1 mg/kg em 100 ml de NaCl a 0,9%, e o Grupo C recebeu um bolus de AM de 4 mg/kg em 100 ml de NaCl a 0,9% durante o mesmo período. Os Grupos B e C receberam uma infusão de 0,25 mg/kg/hora de AM por 72 h após a dose de bolus. Todos os pacientes iniciaram noradrenalina a uma taxa de infusão de 0,1–0,2 µ/kg/min, ajustada conforme necessário para manter a PAM ≥ 65 mmHg. O tempo de descontinuação do vasopressor foi o desfecho primário, enquanto as doses totais de vasopressores, dias de ventilação, dias livres de vasopressores, tempo total de permanência na UTI, tempo total de internação hospitalar e taxa de mortalidade foram os desfechos secundários.
Resultados
Os Grupos B e C exibiram uma redução significativa no tempo até a interrupção do vasopressor e nos dias livres de vasopressores em 28 dias em comparação com o Grupo A. No entanto, não houve diferença significativa entre os Grupos B e C. Os Grupos B e C tiveram dosagens de noradrenalina significativamente menores em comparação com o Grupo A, contudo, não foi encontrada diferença significativa entre o Grupo B e o Grupo C. A diferença entre os três grupos na taxa de mortalidade esteve próxima da significância estatística (p = 0,083). Usando o modelo de regressão logística, o grupo de 4 mg/kg foi protetor contra a mortalidade, com uma razão de risco (hazard ratio) de 0,29 (IC 95%: 0,09–0,90).
Conclusão
Em pacientes oncológicos com choque séptico, a administração precoce de AM como adjuvante reduz o tempo até a interrupção do vasopressor e aumenta os dias livres de vasopressores. Não houve diferença significativa entre as doses de bolus de AM alta e baixa, e não foram observados efeitos adversos significativos. Comparada ao placebo, a dose de bolus de 4 mg/kg mostra uma vantagem na sobrevida.
Registro do ensaio
Registrado prospectivamente em clinicaltrials.gov [NCT 06005558]. (Data do registro 15/08/2023).
Introdução
A sepse é uma falência orgânica potencialmente fatal que pode surgir de uma reação exagerada do hospedeiro a uma infecção. Apesar de ser a principal causa de mortalidade dentro dos hospitais, é tratável com terapias oportunas e precoces.
As definições do Terceiro Consenso Internacional, ou Sepsis-3, são utilizadas na Campanha de Sobrevivência à Sepse (SSC) de 2021. A sepse foi definida como "disfunção orgânica com risco de morte causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção". Uma pontuação de dois ou mais no Quick Sequential (Sepsis-related) Organ Failure Assessment (qSOFA) indica disfunção orgânica. O choque séptico é um subgrupo da sepse no qual alterações circulatórias, celulares e metabólicas importantes estão associadas a uma mortalidade maior do que a da sepse isolada. Em pacientes euvolêmicos, para ser diagnosticado com choque séptico, o paciente deve estar em uso de vasopressor para atingir uma pressão arterial média (PAM) ≥ 65 mmHg e apresentar lactato sérico acima de 2 mmol/L.
O pilar do tratamento do choque séptico é a administração, na primeira hora, de fluidos intravenosos, vasopressores e antibióticos. O objetivo do manejo é manter o paciente hemodinamicamente estável até que os antibióticos comecem a agir para combater a infecção. Corticosteroides em baixas doses são prescritos para não respondedores. Mais pesquisas são necessárias para determinar se outros medicamentos podem auxiliar os não respondedores, bem como para melhorar os resultados gerais. Um inibidor de óxido nítrico chamado azul de metileno (AM) pode reverter a vasodilatação que ocorre precocemente no choque séptico. A vasodilatação é causada pela guanilato ciclase solúvel (GCs), que é ativada pelo óxido nítrico (NO). As proteínas quinases dependentes de guanosina monofosfato cíclico (GMPc) (PKGs) são então ativadas. O azul de metileno inibe a óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e bloqueia a GCs com seletividade. Como resultado, ele afeta a microcirculação apenas levemente. O AM intravenoso age dentro de 30 a 60 min. A concentração de pico ocorre aos 30 min. Além dos rins, ele é eliminado pelas vias biliar e fecal. Uma meia-vida plasmática de 5 a 6 h levou vários investigadores a administrar uma infusão de 0,25-2 mg/kg/h por um período de até 3 dias após uma dose em bolus.
O objetivo do ensaio é comparar os efeitos de doses em bolus altas e baixas de AM na sepse em pacientes com câncer. A principal hipótese do estudo é que a infusão de AM diminuiria a necessidade de infusão de vasopressores e que a dose inicial alta em bolus de AM seria mais benéfica do que a dose baixa.
Pacientes e métodos
Após a aprovação do comitê de ética do Instituto Nacional do Câncer (NCI) - Universidade do Cairo (AP2307-501-058) e registro no clinicaltrials.gov (NCT 06005558), os responsáveis por todos os pacientes forneceram consentimento livre e esclarecido por escrito. Este ensaio clínico randomizado envolveu 90 pacientes com vários tipos de câncer internados na unidade de terapia intensiva do Instituto Nacional do Câncer com choque séptico no período de 08/2023 a 04/2024. Os dados foram coletados anonimamente e os responsáveis por todos os participantes foram informados sobre o objetivo e os benefícios do estudo.
Foram incluídos pacientes que preencheram os critérios do Sepsis-3 (infecção confirmada, necessidade de vasopressor para manter uma PAM de 65 mmHg e lactato sérico > 2 mmol/L após ressuscitação volêmica adequada), além de necessitarem de ventilação mecânica. Aqueles com idade igual ou superior a 18 anos e ≤ 65 anos eram elegíveis para inclusão. Infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos três meses anteriores, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, alergia conhecida a azul de metileno (AM) ou corantes alimentares, uso de nitratos nas 72 horas anteriores, doença hepática, renal ou pulmonar grave (creatinina > 3,5 mg/dL), gravidez, mais de 24 horas após o início da noradrenalina, outros tipos de choque, incluindo hemorrágico, obstrutivo ou hipovolêmico, uso recente (4 semanas) de inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou IMAO, e a recusa do responsável pelo paciente foram os critérios de exclusão.
Randomização e mascaramento
Os participantes foram alocados em três grupos de tratamento por uma sequência de randomização predefinida, preparada em envelopes opacos lacrados. A sequência foi gerada por computador usando uma proporção de alocação de 1:1 e blocos permutados de tamanho 2. A atribuição da intervenção foi de responsabilidade dos médicos da UTI. O estudo não teve mascaramento completo devido à presença de coloração azulada na pele e secreções causada pela administração de azul de metileno. No entanto, a alocação para doses baixas e altas de AM – que era o segundo objetivo do estudo – foi mascarada para os pacientes e para os avaliadores dos desfechos. Os medicamentos do estudo foram preparados por um farmacêutico independente.
O Grupo A (n = 30) recebeu placebo na forma de 100 ml de NaCl a 0,9% durante 20 minutos; o Grupo B (n = 30) recebeu um bolus de AM 1 mg/kg; e o Grupo C (n = 30) recebeu um bolus de AM 4 mg/kg da mesma maneira. Após a primeira dose em bolus de AM nos grupos B e C, foi administrada uma infusão de 0,25 mg/kg/hora por 72 horas. Uma seringa de infusão de placebo de NaCl foi utilizada por 72 horas no Grupo A. O tratamento foi iniciado dentro de uma a duas horas após o início da administração do vasopressor. Todos os pacientes receberam noradrenalina a uma taxa de 0,1–0,2 µg/kg/min, que foi ajustada para manter a PAM ≥ 65 mmHg. Se a noradrenalina na dose de 0,2 µg/kg/min falhasse em manter a PAM em 65 mmHg, o paciente recebia hidrocortisona 50 mg/6 horas, que era interrompida após 6 horas da descontinuação da noradrenalina. As bolsas de infusão e os equipos intravenosos foram preparados em envelopes opacos na farmácia, a fim de não identificar o AM.
A ressuscitação volêmica adequada é guiada pelo método não invasivo utilizando um dispositivo ICON para avaliar o volume sistólico e o débito cardíaco, e pela colapsibilidade da veia cava inferior (VCI). Esta última é calculada pela diferença entre os diâmetros máximo (expiratório) e mínimo (inspiratório) da VCI, dividida pelo diâmetro máximo da VCI, e apresentada como uma porcentagem. Isso foi realizado 3 vezes ao dia enquanto o paciente estivesse em uso de vasopressores. Durante as primeiras duas horas após a administração de AM, não foram feitos ajustes na noradrenalina, nas doses de sedativos/analgésicos ou nos parâmetros do ventilador. Após esse período, a noradrenalina foi titulada em intervalos de 20 minutos para manter a PAM entre 65 e 75 mmHg até a interrupção da infusão.
Coleta de dados
No momento da randomização, foram registrados dados demográficos e laboratoriais, e foram obtidos o escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) e uma radiografia de tórax. A dose de noradrenalina e os níveis séricos de lactato foram documentados antes do início da infusão de AM (T0), 2 h (T1), 24 h (T2), 48 h (T3) e 72 h (T4) após o início da infusão de AM, e então 24 h após a interrupção do AM (T5). A frequência cardíaca (FC) e a PAM foram medidas antes, aos 30 e 60 min após o início da infusão, e então a cada 3 h até o final da infusão. Amostras de sangue arterial e venoso misto foram obtidas para medição de PaO2, PaCO2, saturação de O2 (SO2) e PaO2/FiO2 antes, aos 30 e 60 min após o início da infusão, e então a cada 6 h até o final da infusão. O índice de respiração rápida e superficial (RSBI) é calculado como a frequência respiratória dividida pelo volume corrente em litros no início do tratamento e a cada 24 h. Creatinina e enzimas hepáticas também foram obtidas em T0 e a cada 24 h até a interrupção da infusão de AM e 24 h após.
O monitoramento da toxicidade dependeu do registro da relação PaO2/FiO2 para avaliar a oxigenação, de um ECG diário para avaliar isquemia cardíaca e da medição dos níveis de metemoglobina (MHb). Os níveis de metemoglobina foram medidos espectrofotometricamente no sangue arterial como uma medida da toxicidade do AM. A coloração esverdeada da pele, mucosas e urina foi observada clinicamente e foi autolimitada.
Medidas de desfecho
O acompanhamento dos pacientes foi de 28 dias a partir do dia da inclusão. O desfecho primário foi o tempo até a descontinuação dos vasopressores. O tempo foi considerado válido se a descontinuação persistisse por pelo menos 48 horas sucessivas. Os desfechos secundários incluíram a dose total de noradrenalina, dias livres de noradrenalina, variáveis hemodinâmicas, níveis de lactato, duração total da ventilação mecânica, tempo de permanência na UTI e no hospital, e alterações nos níveis séricos de creatinina, bilirrubina, aspartato/alanina aminotransferase, PaO2/FiO2, RSBI e mortalidade em 28 dias.
Cálculo do tamanho da amostra
O tamanho da amostra foi calculado pelo G*Power 3.1.9.2 (Universidade de Kiel, Alemanha). Um estudo piloto com 5 casos em cada grupo mostrou que o tempo médio (± DP) para a descontinuação do vasopressor foi de 92,8 ± 18,4 h no grupo Controle, 83,2 ± 12,7 h no grupo de dose baixa e 73,8 ± 19,6 h no grupo de dose alta. O tamanho da amostra baseou-se nas seguintes considerações: tamanho de efeito de 0,458, limite de confiança de 95%, poder do estudo de 95%, proporção entre grupos de 1:1:1, e 4 casos foram adicionados a cada grupo para compensar desistências, totalizando 30 pacientes em cada grupo.
Análise estatística
A análise estatística foi realizada utilizando o SPSS v27 da IBM©, Chicago, IL, EUA. Para avaliar se a distribuição dos dados era normal, foram utilizados o teste de Shapiro-Wilk e histogramas. Dados paramétricos quantitativos foram avaliados pelo teste ANOVA (F) e pelo teste post hoc (Tukey). Os resultados foram apresentados como média e desvio padrão (DP). Dados não paramétricos quantitativos foram comparados entre cada grupo usando o teste de Mann-Whitney e o teste de Kruskal-Wallis. Os dados foram apresentados como mediana e intervalo interquartil (IIQ). O teste do Qui-quadrado foi utilizado para examinar a frequência e a porcentagem (%) das variáveis qualitativas. Um modelo de regressão logística foi usado para calcular a razão de risco (hazard ratio) de mortalidade em 28 dias, considerando o grupo controle como referência. Um resultado estatisticamente significativo foi definido como um valor de P bicaudal inferior a 0,05.
Resultados
Cento e dezesseis pacientes foram verificados quanto à elegibilidade. Os critérios não foram atendidos em 19 pacientes e os responsáveis por 7 pacientes recusaram a inclusão no estudo. A análise estatística foi realizada para os pacientes restantes (Fig. 1).
Fluxograma CONSORT dos pacientes incluídos
Dados demográficos, comorbidades e escores SOFA não apresentaram diferenças significativas entre os três grupos (Tabela 1). Os pacientes sofriam de câncer de mama, pâncreas e colorretal, sem diferenças intergrupos.
Dados demográficos, comorbidades e escore SOFA dos grupos estudados
| Grupo A (n = 30) | Grupo B (n = 30) | Grupo C (n = 30) | valor de p | |
|---|---|---|---|---|
| Idade (anos) | 47,8 ± 10,7 | 46,7 ± 10,3 | 52,2 ± 11,4 | 0,125 |
| Sexo | Masculino | 20 (66,7%) | 18 (60,0%) | 22 (73,3%) |
| Feminino | 10 (33,3%) | 12 (40,0%) | 8 (26,7%) | |
| Hipertensão | 11 (36,7%) | 10 (33,3%) | 8 (26,7%) | 0,700 |
| Diabetes mellitus | 12 (40,0%) | 9 (30,0%) | 11 (36,7%) | 0,712 |
| Tipo de câncer | Mama | 18 (60,0%) | 14 (66,7%) | 15 (50,0%) |
| Pâncreas | 3 (10,0%) | 6 (20,0%) | 6 (20,0%) | |
| Colorretal | 9 (30,0%) | 10 (33,3%) | 9 (30,0%) | |
| Fonte de infecção | Pneumonia | 16 (53,3%) | 14 (46,7%) | 15 (50,0%) |
| Intra-abdominal | 10 (33,3%) | 11 (36,7%) | 10 (33,3%) | |
| Trato urinário | 3 (10,0%) | 3 (10,0%) | 2 (6,7%) | |
| Outros | 1 (3,3%) | 2 (6,7%) | 3 (10,0%) | |
| Escore SOFA | 10 (9–12) | 10 (9–12) | 10 (8–11) | 0,185 |
Os dados são apresentados como média ± DP ou frequência (%)
SOFA: Sequential Organ Failure Assessment (Avaliação Sequencial de Falência Orgânica)
Desfechos do tratamento com azul de metileno dos três grupos estudados
| Grupo A (n = 30) | Grupo B (n = 30) | Grupo C (n = 30) | valor de p | Post hoc | |
|---|---|---|---|---|---|
| Tempo até a descontinuação do vasopressor (h) | 94,3 ± 17,6 | 73,6 ± 11,6 | 70,1 ± 13,4 | < 0,001* | p1 < 0,001* p2 < 0,001* p3 = 0,644 |
| Dias livres de vasopressor em 28 dias | 23 (0–26) | 25 (0–26) | 25 (0–26) | < 0,001* | p1 < 0,001* p2 < 0,001* p3 = 0,891 |
| Ventilação mecânica (dias) | 5 (1–18) | 5 (1–13) | 4 (1–10) | 0,106 | |
| Tempo de permanência na UTI (dias) | 12 (3–27) | 9 (3–19) | 8 (3–17) | 0,373 | |
| Tempo de permanência hospitalar (dias) | 27 (3–42) | 15 (3–23) | 13 (3–22) | 0,292 | |
| Taxa de mortalidade | 14 (46,7%) | 9 (30,0%) | 6 (20,0%) | 0,083 | |
| Hazard Ratio (IC 95%) | 1 (Ref) | 0,49 (0,17–1,41) | 0,29 (0,09–0,90) |
Os dados são apresentados como média ± DP, mediana (intervalo) ou frequência (%)
*Significativo como valor de p < 0,05. p1: Grupo A vs. Grupo B, p2: Grupo A vs. Grupo C, p3: Grupo B vs. Grupo C
O tempo até a descontinuação do vasopressor foi significativamente menor nos Grupos B e C em comparação ao Grupo A. Não houve diferença significativa no tempo até a descontinuação do vasopressor entre os grupos B e C (p = 0,644). Da mesma forma, os Grupos B e C passaram significativamente mais dias livres de vasopressor do que o Grupo A, enquanto não houve diferença significativa nos dias livres de vasopressor entre os Grupos B e C (p = 0,891). Os três grupos tiveram dias de ventilação mecânica, tempo de permanência na UTI e tempo de permanência hospitalar comparáveis. A diferença entre os três grupos na taxa de mortalidade esteve próxima da significância estatística (p = 0,083). Usando o modelo de regressão logística, o grupo de 4 mg/kg foi protetor contra a mortalidade com uma hazard ratio de 0,29 (IC 95%: 0,09–0,90) (Tabela 2).
As doses de noradrenalina administradas nos pontos de tempo T0, T1 e T2 foram comparáveis entre os três grupos. A dose em T3 foi significativamente menor no Grupo C do que no Grupo A (p = 0,026). Não foram encontradas diferenças significativas em T3 entre os Grupos A e B (p = 0,167) ou entre os Grupos B e C (p = 0,698). Em comparação com o Grupo A, as doses de noradrenalina foram significativamente menores nos Grupos B e C e não foram significativamente diferentes entre os Grupos B e C em T4 e T5 (Tabela 2). O consumo total de noradrenalina durante os 28 dias foi significativamente menor nos grupos B e C e não apresentou diferença significativa entre os grupos B e C (Tabela 3).
A dose total de noradrenalina administrada em diferentes pontos de tempo e o consumo total de noradrenalina nos 28 dias nos três grupos estudados
| Grupo A (n = 30) | Grupo B (n = 30) | Grupo C (n = 30) | valor de p | Post Hoc | |
|---|---|---|---|---|---|
| Dose de noradrenalina (mg) | |||||
| T0 | 0,39 ± 0,12 | 0,42 ± 0,12 | 0,46 ± 0,11 | 0,076 | |
| T1 | 0,42 ± 0,13 | 0,41 ± 0,13 | 0,43 ± 0,12 | 0,713 | |
| T2 | 0,42 ± 0,13 | 0,40 ± 0,12 | 0,38 ± 0,12 | 0,533 | |
| T3 | 0,43 ± 0,13 | 0,37 ± 0,12 | 0,34 ± 0,12 | 0,022* | p1 = 0,167 p2 = 0,026* p3 = 0,698 |
| T4 | 0,39 ± 0,12 | 0,30 ± 0,13 | 0,26 ± 0,12 | 0,002* | p1 = 0,030* p2 = 0,003* p3 = 0,636 |
| T5 | 0,31 ± 0,05 | 0,14 ± 0,06 | 0,06 ± 0,10 | < 0,000* | p1 < 0,001* p2 < 0,001* p3 = 0,284 |
| Consumo total de noradrenalina em 28 dias (mg) | 133,8 (95,7-156,2) | 92,9 (83,5–116,0) | 82,9 (63,1–116,0) | < 0,001* | p1 = 0,002* p2 < 0,001* p3 = 0,751 |
| Os dados são apresentados como média ± DP ou mediana (IQR). | |||||
| *Significativo como valor de p < 0,05. p1: Grupo A vs. Grupo B, p2: Grupo A vs. Grupo C, p3: Grupo B vs. Grupo C | |||||
| O lactato sérico não apresentou diferença significativa em T0, T1, T2 e T3 entre os três grupos, foi significativamente menor nos Grupos B e C em comparação ao Grupo A, e não apresentou diferença significativa entre o Grupo B e o Grupo C em T4 e T5. | |||||
| A frequência cardíaca e a PAM não apresentaram diferença significativa em T0, 30 min, 60 min e 3 h após o início da infusão entre os três grupos. A frequência cardíaca foi significativamente menor nos Grupos B e C em comparação ao Grupo A e não apresentou diferença significativa entre o Grupo B e o Grupo C em todos os momentos de 6 a 96 h após o início da infusão (Fig. 2a). A pressão arterial média foi significativamente maior nos Grupos B e C em comparação ao Grupo A e não apresentou diferença significativa entre o Grupo B e o Grupo C em todos os momentos de 6 a 96 h após o início da infusão (Fig. 2b). | |||||
| (a) Frequência cardíaca, (b) Pressão arterial média dos três grupos | |||||
| A FiO2 e a PaO2/FiO2 não apresentaram diferença significativa em T0, 30 min, 60 min e 3 h após o início da infusão entre os três grupos. A PaO2/FiO2 foi significativamente maior nos Grupos B e C em comparação ao Grupo A (Fig. 3a), enquanto a FiO2 foi significativamente menor nos Grupos B e C em comparação ao Grupo A (Fig. 3b). A PaO2/FiO2 e a FiO2 não apresentaram diferença significativa entre o Grupo B e o Grupo C em todos os momentos de 6 a 96 h após o início da infusão (Fig. 3a e b). | |||||
| (a) PaO2/FiO2 (b) FiO2 dos três grupos | |||||
| O RSBI não apresentou diferença significativa em T0, T1, T2, T3 e T4 entre os três grupos. O RSBI foi significativamente menor nos Grupos B e C em comparação ao Grupo A (p < 0,05) e não apresentou diferença significativa entre os Grupos B e C em T5. ALT, AST e creatinina não apresentaram diferença significativa em T0, T1, T2, T3, T4 e T5 entre os três grupos. | |||||
| Um ECG diário realizado em todos os pacientes revelou algumas alterações isquêmicas no ECG em poucos pacientes; dois no grupo A (0,6%), três no grupo B (0,9%) e cinco no grupo C (1,5%). Os resultados foram estatisticamente insignificantes. Essas alterações foram transitórias e desapareceram enquanto a infusão de AM era contínua. Não houve efeito nos níveis de MHb até 24 h após a interrupção da infusão de AM. | |||||
| Discussão | |||||
| Vários ensaios clínicos e metanálises forneceram evidências indicando que o azul de metileno (AM) pode diminuir a mortalidade a curto prazo em pacientes com choque séptico. Achados adicionais indicam que a injeção de AM pode melhorar o estado hemodinâmico, elevar a PAM, diminuir a duração da exposição a vasopressores e reduzir o tempo de internação hospitalar. No entanto, diferentes regimes de dosagem de AM foram avaliados, variando desde a administração em bolus até a administração em bolus seguida de infusão contínua, ou apenas infusão contínua. Até o momento, nenhuma pesquisa explorou a estratégia de dosagem ideal para pacientes com choque séptico. Com base em um estudo recente, adotamos a estratégia de bolus + infusão contínua. Verificou-se que esta estratégia está associada a uma diminuição da mortalidade em 28 dias. Utilizamos uma dose em bolus de 4 mg/kg com o objetivo de aumentar a eficácia do AM, com base em um estudo anterior de determinação de dose. Este foi um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego que testou 3 doses em bolus de AM (1 mg/kg, 3 mg/kg e 7 mg/kg) durante 20 minutos em pacientes com choque séptico sob ventilação mecânica. Os autores concluíram que o AM aumenta a PAM, melhora o enchimento e a função ventricular esquerda e aumenta o débito cardíaco de maneira dose-dependente. Nossa hipótese era de que a dose alta seria mais eficaz no grupo atual de pacientes oncológicos com choque séptico. No entanto, nossos resultados não fundamentaram completamente essa ideia. |
Neste estudo prospectivo, as doses em bolus de 1 mg/kg e 4 mg/kg foram adjuvantes quase igualmente eficazes para o tratamento do choque séptico. Constatamos que o AM teve um impacto positivo na necessidade de noradrenalina no choque séptico, pois reduziu significativamente o tempo para a descontinuação da administração de vasopressores e os dias livres de vasopressores em comparação com o grupo placebo. As doses de noradrenalina ao longo do tempo e seu consumo total em 28 dias foram significativamente menores com o uso de AM, independentemente da dose em bolus utilizada. O lactato sérico foi menor e a PAM maior nos grupos que utilizaram azul de metileno. A relação PaO2/FiO2 e o índice de respiração rápida superficial (RSBI) também melhoraram com o uso de azul de metileno. No entanto, o efeito das duas doses utilizadas na mortalidade mostrou-se insignificante. Não obstante, uma observação importante foi que a dose de 4 mg/kg apresentou uma vantagem de sobrevida quando comparada ao grupo controle, com uma razão de risco (hazard ratio) de 0,29 (IC 95%: 0,09–0,90). Não temos uma explicação clara para essa vantagem de sobrevida da dose em bolus mais alta. Contudo, isso pode decorrer de um controle intensificado precoce da ação da noradrenalina, o que pode limitar seus efeitos adversos graves.
Resultados semelhantes do uso de azul de metileno (AM) foram relatados em ensaios anteriores com diferentes regimes de dosagem. Um bolus de 4 mg/kg de AM durante 1 h foi investigado em dez pacientes com choque séptico grave. Os autores demonstraram um impacto positivo nos parâmetros sistêmicos, incluindo pressão arterial, resistência vascular sistêmica (RVS) e volume sistólico do ventrículo esquerdo. No entanto, exerceu um impacto negativo na circulação pulmonar e nas trocas gasosas. Embora tenham mostrado uma redução do lactato sérico, não conseguiram explicá-la por uma melhora na perfusão tecidual. Isso pode ser devido a uma melhora na utilização de oxigênio em nível celular ou a uma propriedade de redução direta do AM. Vale ressaltar que, neste estudo piloto, os pacientes já sofriam de choque séptico grave e insuficiência respiratória. Com a mesma dose de bolus elevada de 4 mg/kg, não observamos um efeito adverso negativo na oxigenação ou nas trocas gasosas. No presente estudo, o lactato sérico apresentou uma redução contínua que se estendeu até 24 h após a interrupção da infusão de AM.
No choque séptico refratário, a infusão de 1 mg/kg de AM aumentou a RVS e a PAM. Um bolus de 2 mg/kg de AM, seguido de infusão em taxa crescente de 0,25, 0,5, 1 e 2 mg/kg/h por 1 h, reduziu a necessidade de noradrenalina em pacientes com choque séptico. A infusão de AM na dose de 0,5 mg/kg/h por 6 h impactou positivamente a PAM, sem efeito nas taxas de mortalidade. Um ensaio randomizado mais recente examinou a eficácia de uma infusão contínua diária de 100 mg de AM durante 6 h por 3 dias no choque séptico. A infusão de AM foi associada a um tempo menor para a descontinuação de vasopressores, mais dias livres de vasopressores e um tempo de permanência menor na UTI e no hospital em comparação com um grupo controle com placebo. Nenhum benefício na mortalidade foi observado. Uma meta-análise de 6 ECRs, incluindo 214 pacientes, mostrou que o AM melhorou a PAM e diminuiu o lactato sérico, com uma redução não significativa na mortalidade.
Um estudo de caso mostrou que um bolus de 3 mg/kg por 20 min, seguido de 0,5 mg/kg/h por 48 h no início do choque séptico, reduziu os níveis de lactato, citocinas inflamatórias e a dose de vasopressores. Vinte e quatro horas após a suspensão do AM, houve um aumento no lactato sérico e um retorno da noradrenalina para 0,03 µg/kg/min. Esse achado pode ser um indicador da importância da infusão contínua de AM para ajudar a manter a hemodinâmica e a perfusão tecidual.
Acreditamos que o AM em bolus + infusão contínua possa prolongar a supressão da via do NO, o que é realizado em duas fases: inibição da iNO sintase e da sGC a jusante. No entanto, não conseguimos provar a hipótese de um efeito maior com uma dose de bolus elevada de AM. Isso pode ser atribuído à duração imprevisível da inflamação sistêmica no choque séptico. Assim, a dose cumulativa de AM parece ser mais valiosa do que a dose de bolus no choque séptico, provavelmente devido a uma meia-vida de 5–6 h.
O MB elevado no sangue total excede a concentração plasmática, indicando acúmulo nas células sanguíneas. A inflamação aguda desencadeia a geração de NO por células imunes, incluindo macrófagos, aumentando, portanto, o estímulo inflamatório. Isso pode suprimir uma reação inflamatória excessiva no choque séptico, que leva a distúrbios hemodinâmicos.
O MB tem a vantagem de ser um inibidor seletivo da iNOS, poupando a isoforma constitutiva, melhorando assim o fluxo microcirculatório, aumentando o fluxo sanguíneo para regiões isquêmicas, eliminando radicais livres de oxigênio e promovendo a morte microbiana por macrófagos. Além disso, o MB pode atuar como um antioxidante para diminuir o estresse oxidativo e reduzir os níveis plasmáticos de IL-6.
Ao utilizar o MB no tratamento do choque séptico, vários pontos devem ser considerados. Um deles é a toxicidade. Demonstrou-se que um bolus único de 1–2 mg/kg de MB é seguro na sepse e não foi associado ao desenvolvimento de metemoglobinemia. O presente estudo forneceu evidências da segurança de uma dose em bolus de 4 mg/kg. Não observamos efeitos adversos do MB nos níveis circulatórios, respiratórios ou metabólicos. Além disso, não foram registrados casos de metemoglobinemia. A infusão contínua e prolongada de MB pode resultar em doses cumulativas aumentadas, o que pode ter efeitos perigosos. Recomendou-se uma dose cumulativa total de 5,75 mg/kg para infusão contínua em casos de choque séptico. Doses mais altas podem resultar em metemoglobinemia. Portanto, o presente trabalho utilizou uma dosagem de 0,25 mg/kg/h.
Outro ponto é a isquemia cardíaca. Neste estudo, foram identificadas algumas alterações isquêmicas no ECG em poucos pacientes. Essas alterações foram transitórias e desapareceram enquanto a infusão de MB era contínua. Isso pode ser atribuído a uma perda temporária dos efeitos vasodilatadores benéficos do NO no fluxo sanguíneo miocárdico devido à administração de MB.
Limitações
Algumas limitações devem ser admitidas. Primeiro, este foi um estudo de centro único. No entanto, como o maior centro de referência para tratamento de câncer no Egito, este estudo exibiu os resultados do uso de MB em um grupo especial de pacientes com diferentes tipos de câncer como doença primária. Eles eram relativamente mais jovens do que os pacientes admitidos nas UTIs de hospitais gerais com choque séptico. A maioria dos pacientes já era tratada em outros departamentos do NCI quando diagnosticada com choque séptico. Portanto, a infecção nosocomial é uma ocorrência muito comum nesse grupo de pacientes. Outra limitação é que não estudamos os outros fatores que contribuem para a mortalidade para chegar a uma conclusão robusta sobre o efeito do MB na mortalidade. Não medimos os níveis séricos de citocinas ou nitrato/nitrito para determinar o mecanismo dos efeitos do MB. O estudo careceu de cegamento completo devido à presença de coloração azulada na pele e secreções causada pela administração de azul de metileno. No entanto, mantivemos o cegamento dos pacientes e dos avaliadores de desfechos para os grupos alocados nas doses baixa e alta de MB.
Embora reconheçamos estas limitações, o nosso trabalho contribui para o conhecimento existente sobre o impacto do AM no choque séptico. Até onde sabemos, o presente trabalho é o primeiro a fornecer uma comparação entre a dosagem padrão em bolus de 1 mg e uma dose elevada de 4 mg/kg. Portanto, determinamos que o AM é seguro nesta dosagem alvo em pacientes com câncer.
Em conclusão, no choque séptico, a administração adjuvante precoce de AM durante as primeiras duas horas após o início do vasopressor foi associada à descontinuação precoce e à redução do consumo total de noradrenalina. As doses em bolus de 1 mg/kg e 4 mg/kg de AM foram igualmente eficazes. Em comparação com o grupo de controle com placebo, a dose em bolus de 4 mg/kg apresentou uma vantagem na sobrevida. No entanto, não houve efeito significativo na mortalidade para o bolus de 1 mg/kg. Não foram observados efeitos colaterais graves. Não houve efeitos adversos significativos em ambos os regimes de dosagem.
Recomendamos iniciar o tratamento com AM em uma dose em bolus de 4 mg/kg, seguida de 0,25 mg/kg/hora por 72 h em pacientes com choque séptico dentro de 2 h após o início dos vasopressores. O monitoramento de possíveis efeitos adversos é essencial durante o tratamento com AM.
Nota da editora
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
E. H. S. iniciou o conceito e o desenho do estudo, participou da análise, interpretação e aquisição de dados, e contribuiu para a redação e edição do manuscrito. M.M. R. contribuiu para a coleta de dados e a revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante. A.M.S. e A.A.B. contribuíram para a coleta de dados, análise e análise estatística. A. M.S. e M.M.R. contribuíram para a coleta de dados, interpretação e análise de dados, redação do manuscrito e supervisão do estudo. E.H.S. contribuiu para a coleta de dados, supervisão da equipe cirúrgica, interpretação e análise de dados, e revisão do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Financiamento de acesso aberto fornecido pela The Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) em cooperação com o The Egyptian Knowledge Bank (EKB).
Não, não aplicável.
Disponibilidade de dados
Os conjuntos de dados gerados durante e/ou analisados durante o estudo atual estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Após a aprovação do comitê de ética do National Cancer Institute (NCI) - Cairo University (AP2307-501-058) e registro no clinicaltrials.gov (NCT 06005558), todos os responsáveis pelos pacientes forneceram consentimento informado por escrito. Os dados foram coletados anonimamente e todos os responsáveis pelos participantes foram informados sobre o objetivo e os benefícios do estudo.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Consentimento para participar
Todo participante humano deve fornecer seu consentimento.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Abreviações
AM
Azul de metileno
QSOFA
Quick Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment (Avaliação Rápida e Sequencial de Falência de Órgãos relacionada à Sepse)
PAM
Pressão arterial média
Referências
As Terceiras Definições de Consenso Internacional para Sepse e choque séptico (Sepsis-3)
Mortes hospitalares em pacientes com sepse de 2 coortes independentes
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