pmid: "28860764"
title: "Curcumina lipossomal e sua aplicação no câncer."
authors: "Feng T, Wei Y, Lee RJ, Zhao L"
journal: "International journal of nanomedicine"
pubdate: "2017"
doi: "10.2147/IJN.S132434"
source: "PMC Full Text"

Curcumina lipossomal e sua aplicação no câncer.

Autores

Feng T, Wei Y, Lee RJ, Zhao L

Periodico

International journal of nanomedicine (2017)

Conteudo

Curcumina lipossomal e sua aplicação no câncer
A curcumina (CUR) é um composto polifenólico amarelo derivado da planta cúrcuma. É amplamente utilizada para tratar muitos tipos de doenças, incluindo cânceres como os de pulmão, colo do útero, próstata, mama, osso e fígado. No entanto, sua eficácia tem sido limitada devido à baixa solubilidade aquosa, baixa biodisponibilidade e rápido metabolismo e eliminação sistêmica. Para resolver esses problemas, pesquisadores têm tentado explorar novos sistemas de liberação de fármacos, como lipossomas, dispersão sólida, microemulsão, micelas, nanogéis e dendrímeros. Dentre esses, os lipossomas têm sido os mais extensivamente estudados. A formulação de CUR lipossomal apresenta maiores efeitos inibitórios do crescimento e pró-apoptóticos em células cancerosas. Esta revisão foca principalmente na preparação de lipossomas contendo CUR e seu uso na terapia do câncer.
Introdução
O câncer é uma das principais causas de mortes em todo o mundo. É uma doença caracterizada por mutações genéticas e alterações epigenéticas, que podem ser desencadeadas em parte por fatores ambientais, incluindo o estresse oxidativo. O tratamento do câncer varia e normalmente envolve cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Nos últimos anos, a terapia-alvo molecular e a imunoterapia vêm ganhando espaço. Modalidades terapêuticas complementares, como as medicinas tradicionais chinesas, também são amplamente utilizadas, especialmente na Ásia. A quimioterapia é a principal abordagem para o tratamento de tumores metastáticos. No entanto, está associada a efeitos colaterais graves, como supressão da medula óssea, neurotoxicidade, reação gastrointestinal e danos hepáticos e renais. Além disso, os quimioterápicos podem induzir resistência a múltiplos fármacos, levando à falha do tratamento na recorrência da doença.
Alguns extratos de plantas têm mostrado propriedades anticancerígenas interessantes sem os graves efeitos colaterais dos agentes citotóxicos. Entre eles, a curcumina (CUR), que possui atividades anti-inflamatórias, também demonstrou atividade contra o câncer por meio de múltiplos mecanismos, incluindo a inibição da iniciação, progressão, invasão e metástase de células cancerosas. Venkata et al discutiram as atividades anti-inflamatórias e anticancerígenas da CUR e sua interconexão. Foi demonstrado que a CUR atua sobre as proteínas quinases MAPK, Akt e Bcl-2; fatores de transcrição NF-κB, AP-1 e STAT-3; e enzimas como COX-2, metaloproteinases da matriz (MMPs) e LOX. Embora a CUR tenha inúmeras atividades farmacológicas, sua baixa solubilidade aquosa (≤0,125 mg/L), baixa biodisponibilidade, metabolismo rápido e rápida eliminação sistêmica são barreiras para sua aplicação clínica. Efeitos farmacológicos ideais requerem uma dose oral superior a 8,0 g/dia. Melhorar a biodisponibilidade da CUR é um grande desafio.
Nas décadas anteriores, diferentes estratégias, como lipossomas, dispersão sólida, complexos, emulsões, micelas, nanogéis e microesferas, foram empregadas para superar a baixa absorção e outras limitações da curcumina (CUR). Song et al. desenvolveram uma formulação de dispersão sólida de CUR com succinato de d-α-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS) e manitol e demonstraram que a solubilidade, a taxa de dissolução, a biodisponibilidade oral e a permeabilidade celular da CUR foram aumentadas. Um estudo de Singh et al. mostrou que o complexo nanopartícula de sílica–CUR conjugado com ácido hialurônico melhorou a estabilidade, a captação e a citotoxicidade da CUR em células cancerosas COLO-205. Shinde e Devarajan relataram que microemulsões compostas por ácido docosa-hexaenoico poderiam entregar CUR de forma eficaz ao cérebro e inibir o crescimento da linhagem celular de glioblastoma humano U-87MG in vitro. Wei et al. demonstraram que o nanogel de CUR com colesteril-ácido hialurônico exibiu excelente solubilidade e liberação sustentada do fármaco em condições fisiológicas e inibiu efetivamente as células de adenocarcinoma pancreático humano MiaPaCa-2. Jyoti et al. investigaram microesferas de quitosana (CS) com CUR e mostraram que as microesferas melhoraram a solubilidade e o índice terapêutico da CUR em células HT-29. Além disso, foi relatado que uma série de materiais de sílica mesoporosa carregados com CUR exibiram maior biodisponibilidade oral e captação celular, e aumentaram significativamente a apoptose das células A549, MCF-7 e B16F10 em comparação com a CUR. Um novo carreador de fármaco composto por alginato de sódio e um compósito de nanopartículas de óxido de ferro revestidas com bicamada de hidroxiapatita (IONP/HAp-NaAlg) foi sintetizado pela abordagem de co-precipitação e utilizado para liberar CUR ao longo de 7 dias. A CUR encapsulada em nanopartículas poliméricas apresentou maior solubilidade e biodisponibilidade aprimorada. A CUR foi encapsulada em nanopartículas de albumina sérica bovina pelo método de co-precipitação e mostrou maior citotoxicidade em células A549, HepG2 e RAW264.7 em comparação com a CUR livre na mesma concentração do fármaco. Entre os carreadores de fármacos, os lipossomas têm sido extensivamente estudados por muitos anos e demonstraram perspectivas bastante promissoras para a entrega in vivo da CUR. Lipossomas são vesículas de bicamada fosfolipídica que podem transportar tanto fármacos hidrofóbicos quanto hidrofílicos. Os lipossomas têm sido utilizados na entrega de fármacos anticâncer e são capazes de alterar a biodistribuição e a depuração das moléculas do fármaco. Lipossomas administrados por via intravenosa (iv) são captados pelo sistema reticuloendotelial (SRE) após entrarem no organismo.
Os fármacos lipossomais acumulam-se principalmente no fígado, baço, pulmão, medula óssea ou outros tecidos e órgãos, melhorando assim o índice terapêutico dos fármacos e reduzindo seus efeitos colaterais. Além disso, os lipossomas são preparados facilmente e a tecnologia de preparação é madura. Com a ampla aplicação dos lipossomas, lipossomas mais inovadores, como lipossomas de circulação prolongada e lipossomas modificados com ligantes, foram projetados para prolongar o tempo de ação dos fármacos no sangue e direcionar diferentes tipos de câncer. Um estudo mostrou que lipossomas peguilados de mitomicina C foram capturados pelas células e acumulados no local-alvo devido ao efeito de permeabilidade e retenção aumentadas (EPR). Recentemente, nanolipossomas carregados com doxorrubicina modificados com folato demonstraram inibir efetivamente o crescimento de células de melanoma B16F10. Os lipossomas modificados com folato melhoraram a eficácia antitumoral e reduziram a toxicidade sistêmica da doxorrubicina. Assim, a combinação de CUR e lipossomas deve aumentar a estabilidade, biodisponibilidade, propriedade de direcionamento e eficácia anticâncer da CUR. O objetivo desta revisão é apresentar o método de preparação e a aplicação de lipossomas na CUR e seus efeitos na terapia do câncer.
CUR
Propriedade física
A CUR é um composto natural de cor amarela extraído do rizoma da planta de cúrcuma Curcuma longa, que pertence à família Zingiberaceae e é amplamente cultivada no Sudeste Asiático. É uma molécula lipofílica que pode permear a membrana celular facilmente. Existem três tipos principais de curcuminoides, incluindo 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona (CUR I, ~77%), 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-7-(4-hidroxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona (demetoxi CUR II, ~17%) e 1,7-bis(4-hidroxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona (bisdemetoxi CUR III, ~3%) (Figura 1). A CUR comercial principal é a CUR I, que pertence à Classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB). A fórmula molecular, o peso molecular e o ponto de fusão da CUR I são C21H20O6, 368,37 g/mol e 183°C, respectivamente. E é extremamente sensível à luz, enquanto a temperatura tem pouca influência em sua estabilidade mesmo a 250°C. Em solução, quando o valor de pH é >5, a CUR I é instável e sua taxa de degradação acelera significativamente com o aumento do valor de pH da solução. Trans-6-(4′-hidroxi-3′-metoxifenil)-2,4-dioxo-5-hexenal é um produto de degradação principal, e vanilina, ácido ferúlico e feruloilmetano são produtos de degradação secundários.
Farmacologia
A CUR é um composto multifuncional de uma planta natural e possui várias atividades terapêuticas, como cicatrização de feridas, anti-inflamatória, anticarcinogênica, antibacteriana, antiespasmódica, anticoagulante e anticancerígena (Figura 2). De fato, foi demonstrado que a CUR inibe fortemente a atividade do NF-κB e as vias relacionadas ao NF-κB para induzir apoptose celular. O NF-κB desempenha um papel muito importante no estabelecimento da relação entre inflamação e câncer. Além disso, a CUR é segura e bem tolerada mesmo em doses muito altas. Cheng et al. estudaram a segurança da CUR em humanos e mostraram que a CUR, quando administrada na dose de 8 g por dia durante 3 meses, não produziu nenhum efeito tóxico.
As propriedades farmacocinéticas da CUR foram extensivamente estudadas. Foi relatado que é difícil de dissolver em água (≤0,125 mg/L) e possui biodisponibilidade muito baixa. Em um artigo anterior, Schiborr et al investigaram o comportamento de absorção da CUR em camundongos por administração oral e injeção intraperitoneal. Verificou-se que o conteúdo de CUR do grupo de administração oral (na dose de 50 mg/kg) estava abaixo do limite de detecção no plasma, fígado e cérebro após 30 min, enquanto o grupo de injeção (na dose de 100 mg/kg) era de 4–5 μg/g. Em outro estudo, 100 mg/kg de CUR foram injetados por via caudal em camundongos. As concentrações de CUR no fígado, rim, pulmão e coração aos 20 min, determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), foram de 8,00 μg/g, 0,35 μg/g, 0,17 μg/g e 0,06 μg/g, respectivamente. Após 40 min, a CUR só era mensurável no fígado com 0,04 μg/g. Após 100 min, a CUR não foi detectada em nenhum tecido. Assim, sugeriu-se que o metabolismo da CUR era rápido em camundongos. Mais recentemente, a urina acumulada de ratos machos saudáveis de 0 h a 16 h foi analisada após a administração de 500 mg/kg de CUR por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem (LC/MS-MS), e verificou-se que os principais metabólitos da CUR eram tetrahidrocurcumina, dihidrocurcumina, hexahidrocurcumina e seus derivados de ácido glicurônico (Figura 3). Ao mesmo tempo, a CUR é absorvida após a administração oral e pode ser detectada por HPLC. Após a administração oral de CUR, uma pequena quantidade de CUR estava presente no plasma, enquanto os conteúdos de ácido glicosídeo de CUR e sulfato eram maiores do que em humanos. Outro estudo mostrou que altas doses orais de CUR (equivalente a CUR oral de 1,2 g/kg) continham CUR apenas em concentração nanomolar no plasma, fígado e tecido da mucosa do cólon, o que demonstrou que a biodisponibilidade da CUR é muito baixa. A biodisponibilidade da CUR por via de administração oral em ratos (200 mg/kg) foi de apenas 4,13%. Um estudo de Kaminaga et al relatou que os níveis séricos de CUR permaneceram em 50 ng/mL quando 10–12 g/mL de CUR foram administrados por via oral em humanos.

Métodos de preparação de lipossomas de CUR
Os lipossomas devem ser um transportador eficaz para aumentar a estabilidade, biodisponibilidade e propriedade de direcionamento da CUR (Figura 4). Os métodos de preparação de lipossomas de CUR incluem o método de filme fino, método de congelamento-descongelamento, método de injeção, método de evaporação em fase reversa, etc.
Métodos tradicionais de preparação de lipossomas de CUR
Método de filme fino
Método de dispersão de filme fino
Primeiro, fosfolipídios, colesterol (CH) ou outros lipoides e fármacos lipossolúveis são misturados em um solvente orgânico. Em seguida, o solvente é evaporado em um evaporador rotativo sob vácuo. Quando um filme uniforme aparece, tampão aquoso é adicionado para hidratar os lipídios e formar lipossomas. Lin et al. prepararam lipossomas de CUR para injeção usando este método. Os lipossomas apresentaram-se como um pó amarelo. Ao adicionar suavemente água para injeção, o pó dispersou-se rapidamente na água e formou uma suspensão coloidal translúcida amarela. Em seguida, as características dos lipossomas de CUR foram avaliadas, e verificou-se que o tamanho médio de partícula era de 120,1 nm, o potencial zeta era de −50,5 mV, a eficiência de encapsulação era de 95,45%±0,86% e a quantidade de fármaco carreado era de 4,1%±0,1%. Em comparação com a injeção de CUR, não foram observadas alterações significativas nos indicadores no teste acelerado. Portanto, os lipossomas melhoraram efetivamente a estabilidade da CUR. Em outro relato, Chen et al. projetaram lipossomas de CUR revestidos com cloreto de N-trimetil quitosana (TMC) pelo método de dispersão por filme fino. Os lipossomas eram compostos por fosfatidilcolina de soja (PC), CH e succinato de D-α-tocoferil polietilenoglicol 1000. Os resultados mostraram que a eficiência de encapsulação, a eficiência de carreamento do fármaco, o tamanho de partícula e o potencial zeta dos lipossomas de TMC-CUR foram de 86,67%±1,34%, 2,33%±0,09%, 657,7 nm e +15,64 mV, respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos dos lipossomas de TMC-CUR foram Cmáx = 46,13 μg/L, t1/2 = 12,05 h e AUC = 416,58 μg/L·h, respectivamente, enquanto aqueles para os lipossomas de CUR não revestidos foram Cmáx = 32,12 μg/L, t1/2 = 9,79 h e AUC = 263,77 μg/L·h. Foi demonstrado que os lipossomas de TMC-CUR aumentaram a biodisponibilidade da CUR. Gu et al. prepararam lipossomas de CUR revestidos com carbopol usando o método de dispersão por filme fino. A eficiência de encapsulação dos lipossomas de CUR (88,00%±2,7%) diminuiu ligeiramente em comparação com a dos lipossomas de CUR não revestidos (89,21%±2,3%). No entanto, os lipossomas de CUR revestidos com carbopol, após administração oral em ratos, mostraram que a biodisponibilidade relativa foi de 281%, o que foi 2,22 vezes maior que a dos lipossomas de CUR não revestidos.
Método de dispersão ultrassônica por filme fino
Método de dispersão por filme fino produz vesículas grandes e multilamelares (MLV) que podem ser processadas em vesículas unilamelares pequenas (SUV) de 0,25–1 μm por meio de sonicação. Sun et al. prepararam novos lipossomas de CUR com CUR, lecitina hidrogenada, CH e glóbulos lipídicos de dendrímeros e dendrons de poli(amidoamina) (PAMAM) na proporção de 1:20:3,26:1,6 (v/v) utilizando o método de dispersão ultrassônica por filme fino. Os resultados mostraram que o tamanho médio de partícula dos lipossomas de CUR foi de 97,08 nm e a eficiência de encapsulamento foi de 99,37%±0,89%. A estabilidade foi favorável, não havendo qualquer alteração visível mesmo quando armazenados à temperatura ambiente por 3 meses. Quando os lipossomas foram colocados em banho-maria a 50°C, 70°C ou 80°C por 30 min, nenhuma alteração visível foi observada e a eficiência de encapsulamento da CUR praticamente não foi afetada. Ficou demonstrado que os lipossomas apresentaram excelente termotolerância. Sob condição de solução de ácido clorídrico, a concentração máxima tolerada dos lipossomas de CUR foi de 1 mol/L. E abaixo da concentração máxima, nenhuma atividade como turvação ou agregação foi observada. Assim, a dispersão ultrassônica por filme fino pode ser utilizada para preparar lipossomas de CUR capazes de tolerar a condição ácida encontrada após a administração oral.
Método de hidratação por filme fino para CUR
Resumidamente, uma solução etanólica de CUR e uma solução clorofórmica de lipídios foram adicionadas em um balão de fundo redondo. Em seguida, o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida usando um evaporador rotativo até a formação de um filme fino. O balão de fundo redondo foi mantido em estufa a vácuo durante a noite para remover o solvente residual. Depois, o filme fino de lipídios foi hidratado com água deionizada a 4°C durante a noite. Em seguida, a solução foi sonicada por 10 min na mesma temperatura. Pamunuwaa et al prepararam lipossomas de CUR com carga positiva e negativa usando o método de hidratação do filme fino. A formulação dos lipossomas de CUR com carga híbrida positiva (PHL) foi de 200 mg de PC de gema de ovo, 10 mg de CUR, 25 mg de CH, polissorbato 80 e estearilamina (SA), respectivamente, enquanto os lipossomas de CUR com carga híbrida negativa (NHL) não continham SA. Os resultados mostraram que as eficiências de encapsulação e as capacidades de carregamento dos PHL e NHL foram de (54,5±2,2)% e (77,8±5,7)% e (1,9±0,1)% e (3,0±0,2)%, respectivamente. Além disso, o tamanho de partícula e o potencial zeta dos PHL e NHL foram de (265,3±3,3) nm e (225,7±5,0) nm e (+48,2±0,8) mV e (−48,7±1,7) mV, respectivamente. No experimento de liberação in vitro, o NHL (21%) apresentou liberação média mais rápida de CUR em comparação com o PHL (9%) em 24 h, o que demonstrou que a carga dos lipossomas tem um efeito significativo nas propriedades de liberação da CUR lipossomal, sendo que a incorporação de SA na bicamada lipídica pode ser uma estratégia para alcançar um efeito de liberação lenta da CUR a partir dos lipossomas. Além disso, a quantidade de deposição cutânea do NHL (8,6±1,4 μg/cm²) foi maior que a do PHL (2,5±0,5 μg/cm²) utilizando pele excisada de orelha de porco. Assim, os lipossomas de CUR com carga híbrida positiva apresentaram comportamento favorável de liberação lenta. Em outro estudo, a CUR foi incorporada em lipossomas através da formação de complexos com hidroxipropil-β- ou hidroxipropil-γ-ciclodextrina (HPβCD ou HPγCD) pelo método de hidratação do filme fino. Os resultados mostraram que os diâmetros médios das várias formulações de lipossomas de CUR variaram entre 96,8 nm e 130,3 nm e os valores de potencial zeta medidos para todos os tipos de lipossomas de CUR foram ligeiramente negativos, mas próximos de zero. Em termos de eficiência de carregamento da CUR, a HPγCD aumentou-a em 2,02 vezes em comparação com a CUR não complexada. Entre os dois tipos de CD, os lipossomas contendo o complexo com HPγCD demonstraram eficiências de carregamento 1,41–1,55 vezes maiores. O experimento de estabilidade mostrou que a formação do complexo teve um efeito estabilizador significativo apenas nas condições de baixa concentração de CUR.
Além disso, o complexo HPβCD proporciona maior estabilização (em comparação ao HPγCD). Assim, as formulações híbridas de CUR-em-CD-em-lipossoma aumentaram significativamente a solubilidade e a estabilidade da CUR. Em outro estudo, lipossomas carregados com CUR, com quatro composições lipídicas incluindo fosfatidilcolina de soja (SPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) e uma mistura de DPPC + DPPG (7:3, m/m), foram preparados pela técnica de hidratação de filme fino, respectivamente. Forma esférica e bicamada foram observadas nos quatro lipossomas de CUR. Todos os lipossomas estudados mostraram-se mais estáveis em termos de tamanho, índice de polidispersão (PDI), carga superficial, comportamento térmico, eficiência de encapsulação e comportamento de liberação do que a CUR livre. Além disso, esses lipossomas demonstraram comportamento de liberação sustentada. Assim, os lipossomas, como sistemas eficazes de liberação de fármacos, podem alcançar liberação sustentada e prolongada da CUR.
Método de congelamento-descongelamento
Este método envolve dois procedimentos: primeiro, congelar vesículas unilamelares que contêm fármacos. Segundo, os lipossomas são lentamente descongelados para formar um novo tipo estável de lipossomas após um período de tempo. Lipossomas de CUR foram preparados pelo método de congelamento-descongelamento. Verificou-se que, à medida que a concentração de CH aumentava, a eficiência de encapsulamento dos lipossomas diminuía, e a maior eficiência de encapsulamento foi de ~98,4% com 3,5 mg de CUR e 10 mg de CH. A microscopia eletrônica de varredura revelou vesículas arredondadas com tamanho médio de 131±10 nm. Além disso, sacarose a 10% foi selecionada como crioprotetor para proteger os lipossomas da cristalização durante o congelamento. Este estudo demonstrou que os lipossomas contendo CUR apresentaram excelente eficiência de encapsulamento utilizando esta abordagem.
Método de liofilização
A suspensão de lipossomas é propensa a agregar e sofre fusão, vazamento, oxidação e hidrólise durante o armazenamento, de modo que é difícil atender aos requisitos de estabilidade das preparações farmacêuticas. Atualmente, o método de liofilização tornou-se uma das formas de melhorar a estabilidade a longo prazo da preparação lipossomal. Foi relatado que hialuronano, fosfolipídeo e Eudragit S100, que é um copolímero aniônico capaz de formar um revestimento entérico eficaz e estável com rápida dissolução no intestino superior, foram combinados para imobilizar lipossomas para a administração intestinal de CUR pelo método de liofilização. Quatro formulações diferentes foram congeladas a 80°C e liofilizadas por 24 h a 80°C, com 10 mg/mL de CUR, 90 mg/mL de fosfolipídeo e em proporções variáveis de eudragit–hialuronano. Os resultados mostraram que o tamanho variou de 220 nm a 287 nm, formato esférico ou oval e a eficiência de encapsulamento foi muito semelhante para todas as amostras, variando de 78% a 82%. A dispersibilidade foi boa em água, e uma suspensão homogênea foi formada após hidratação sem agregados ou precipitado do fármaco, enquanto os lipossomas de CUR sem os polímeros apresentaram tamanho grande (≥700 nm) e não foram estáveis, com precipitação do fármaco, o que indicou que os polímeros contribuíram para a dissolução da CUR. Utilizando dois meios para simular o trânsito do estômago ao cólon sob condições de pH 2 e pH 7, verificou-se que o tamanho das vesículas não variou significativamente após 2 h, enquanto foi observado apenas um ligeiro aumento no potencial zeta (menos negativo). Sugere-se que a combinação polimérica protege a CUR de danos no trato gastrointestinal. Os resultados de biodistribuição in vivo mostraram que a quantidade de CUR encontrada no fígado e nos rins foi insignificante, enquanto o acúmulo local nos intestinos foi favorecido. Em particular, após a administração dos lipossomas, a quantidade de CUR no jejuno atingiu 25%, enquanto no cólon foi insignificante, com apenas 3%. Foi demonstrado que as vesículas proporcionaram uma maior deposição de CUR nos tratos intestinais. Assim, as vesículas mostraram propriedades promissoras para a administração intestinal de CUR, protegendo o polifenol do ambiente gástrico.
Estes incluem os métodos de injeção de etanol e injeção de éter. No método de injeção de éter, os lipídios e os fármacos hidrofóbicos são codissolvidos em solvente orgânico como fase oleosa. Em seguida, a fase oleosa é rapidamente injetada nos fármacos hidrossolúveis sob agitação. Os lipossomas são formados quando o solvente orgânico é removido. No entanto, o método de injeção de éter é menos utilizado na preparação de lipossomas de CUR devido à toxicidade do éter. A injeção de etanol é muito mais comumente empregada na preparação de lipossomas. Lipossomas de CUR foram preparados utilizando esse método. Os resultados de um experimento de fator único revelaram que a eficiência de encapsulação dos lipossomas foi a mais alta, 72,32%, quando a dosagem de CUR foi de 1,0 mg, a proporção CH:lecitina foi de 1:3 (v/v) e o volume de tampão fosfato (pH 6,5) utilizado foi de 20,0 mL. Os lipossomas de CUR apresentaram-se como esferas ou esferas elípticas e tinham um tamanho médio de partícula de ~830 nm. Os dados mencionados sugeriram que o método de injeção de etanol para a preparação de lipossomas de CUR era simples e prático. Zhao et al desenvolveram lipossomas de propilenoglicol (PGL) como carreadores de CUR para administração cutânea utilizando o método de injeção de etanol. O tamanho médio de partícula dos CUR-PGL foi de 182,4±89,2 nm, em comparação com os lipossomas de CUR (632,9±184,1 nm). Os lipossomas CUR-PGL eram vesículas esféricas. Não foi observada agregação ou fusão sob microscopia eletrônica de transmissão (TEM), enquanto os lipossomas tradicionais exibiram alguma agregação de vesículas ao longo do tempo. Em comparação com os lipossomas de CUR, a eficiência de encapsulação dos PGL foi maior, 92,74%±3,44%. Em relação ao comportamento de liberação do fármaco, os CUR-PGL apresentaram liberação gradual, com valores máximos da curva de liberação cumulativa atingindo 46%. Em estudos de estabilidade por 3 meses, os CUR-PGL não exibiram alterações significativas no tamanho de partícula e no PDI à temperatura ambiente, e a eficiência de encapsulação permaneceu estável (92,87%), em contraste com os lipossomas de CUR (64,6%). Os CUR-PGL preparados pelo método de injeção de etanol melhoraram efetivamente a eficiência de encapsulação, bem como reduziram a dose oral e os efeitos colaterais da CUR. Em outro estudo, Li et al prepararam etossomas revestidos com sílica carregados com CUR (CU-SE) utilizando o método de injeção de etanol. Os resultados mostraram que o diâmetro médio, PDI, potencial zeta e eficiência de encapsulação dos CU-SE foram 478,5±80,3 nm, 0,285±0,042, −28,6±7,88 mV e 80,77%, respectivamente. Os ensaios de liberação in vitro demonstraram que os CU-SE eram estáveis e quase não apresentaram liberação em 3 h, liberando gradualmente a CUR ao longo do tempo em fluido intestinal artificial com dodecil sulfato de sódio (SDS) a 2%. Além disso, a biodisponibilidade dos CU-SE foi 11,86 vezes maior do que a das suspensões de CUR. Assim, os CU-SE não apenas promoveram significativamente a estabilidade da CUR, mas também melhoraram a biodisponibilidade em relação à CUR.
Método de evaporação em fase reversa
Neste método, os fosfolipídios são dissolvidos em clorofórmio, éter ou outro solvente orgânico não miscível em água. Em seguida, a solução do fármaco a ser encapsulado é adicionada e uma emulsão A/O (água em óleo) é preparada por meio de ultrassom de curta duração. Após a remoção do solvente por evaporação rotativa, a emulsão inversa residual é diluída na solução tampão. Cromatografia de filtração em gel ou ultracentrifugação pode ser usada para separar fármacos não encapsulados dos lipossomas. Zhao preparou lipossomas de CUR utilizando o método de evaporação em fase reversa. Lipossomas de CUR estáveis, homogêneos e semitransparentes foram obtidos com a fórmula ideal (lecitina:colesterol:CUR = 60:15:1), pH da solução salina tamponada com fosfato (PBS) de 6,5 e tempo de processamento ultrassônico de 5 min. A eficiência média de encapsulação da CUR foi de 95,06%. Em outro estudo, lipossomas de CUR com vitamina A foram preparados pelo mesmo método. Os resultados mostraram que a eficiência média de encapsulação da CUR foi de 89,3% ± 0,62% e a taxa de ligação da VA foi de 61,3% ± 0,79%. Na liberação in vitro, houve liberação sustentada. Esses dados revelaram que é razoável, simples e viável preparar lipossomas de CUR pelo método de evaporação em fase reversa. Lipossomas de VA-CUR foram relatados por Meng et al. Os resultados mostraram que a eficiência média de encapsulação da CUR foi de 89,67% ± 0,47% e a taxa de ligação da VA foi de 62,35% ± 0,77%. Em um estudo de estabilidade, o lipossoma de VA-CUR foi armazenado a 4°C e 25°C por 30 dias. Os resultados mostraram que a eficiência de encapsulação, o índice de peróxido e a taxa de ligação da VA do lipossoma apresentaram alterações insignificantes a 4°C. No entanto, a eficiência de encapsulação e a taxa de ligação da VA diminuíram e o índice de peróxido do lipossoma aumentou a 25°C. Isso demonstrou que os lipossomas devem ser estáveis a 4°C.

Conforme mencionado anteriormente, métodos tradicionais, incluindo o método de dispersão por filme fino, método de dispersão ultrassônica por filme fino, método de hidratação de filme fino, método de congelamento-descongelamento, método liofilizado, método de injeção e método de evaporação em fase reversa (Figura 5), podem ser usados para preparar lipossomas de CUR com alta eficiência de encapsulação e boa estabilidade.
Nanolipossomas de CUR
Os nanolipossomas apresentam muitas vantagens, como liberação sustentada, direcionamento tumoral, baixa toxicidade, alta estabilidade, alta biodisponibilidade e menor dose oral dos fármacos. Os fármacos podem ser encapsulados ou incorporados na bicamada lipídica. Em termos de estabilidade, absorção e distribuição no organismo, possuem efeitos especiais que permitem transportar fármacos hidrofílicos, hidrofóbicos e anfifílicos e entregá-los diretamente aos tecidos-alvo. Por exemplo, Sun et al. escolheram CS, amplamente conhecido na farmacotécnica como material polimérico para veículos parenterais e orais, e tripolifosfato (TPP) para desenvolver sistemas de nanopartículas de CUR na proporção de CUR:CS:TPP = 3:24:8 (p/p). O ensaio mostrou que o tamanho médio, o potencial zeta e a carga de fármaco dos nanolipossomas de CUR foram de 110,5±5,6 nm, 18,3±0,7 mV e 13,7%±0,12%, respectivamente. E a encapsulação atingiu 84,2%±2,50%, medida pela concentração do fármaco não encapsulado. Estudos de estabilidade revelaram que os nanolipossomas de CUR, armazenados hermeticamente a 4°C, não apresentaram alteração significativa após 10 meses. Além disso, após a administração oral de nanolipossomas de CUR na dose de 100 mg/kg a ratos, e de suspensão de CUR como grupo controle, a análise das amostras plasmáticas por HPLC mostrou que a Cmáx e a área sob a curva dos nanolipossomas de CUR foram superiores às da suspensão de CUR. Ademais, a biodisponibilidade relativa alcançou 448%, melhorando significativamente a biodisponibilidade da CUR. Provavelmente, isso se deve ao fato de o CS, com carga positiva, prolongar o tempo de contato do fármaco com a superfície absortiva, resultando em melhor biodisponibilidade. Em outro estudo, Shin et al. prepararam nanolipossomas de curcumina revestidos com quitosana (CS-Cur-NLs) utilizando o método de injeção de etanol (Figura 6). A encapsulação, o tamanho de partícula e o potencial zeta dos CS-Cur-NLs com revestimento de 0,1% de CS foram de 54,70%, 101,42 nm e −14,10 mV, respectivamente. A estabilidade dos CS-Cur-NLs foi avaliada medindo-se a variação do tamanho médio a 4°C e a 25°C por até 40 dias. O tamanho de partícula foi medido nos dias 1, 3, 5, 7, 15 e 40. Os resultados mostraram que o tamanho médio aumentou ligeiramente (P<0,05) tanto a 4°C quanto a 25°C até o 5º dia e diminuiu um pouco posteriormente durante o armazenamento, demonstrando que os lipossomas apresentaram estabilidade satisfatória. Além disso, Hasan et al. prepararam nanolipossomas de CUR utilizando, respectivamente, lecitina de salmão, soja e colza. Os três líquidos provinham do mesmo tipo de ácidos graxos, mas apresentaram resultados diferentes.
Em comparação com lipossomas livres, o tamanho médio dos nanolipossomas de CUR medido por espalhamento dinâmico de luz foi menor (135,5±0,1 nm, 110,3±0,8 nm e 133,1±0,8 nm para salmão, soja e colza, respectivamente). A solubilidade máxima dos nanolipossomas de salmão, soja e colza foi de 0,28±0,03 mg/mL, 0,27±0,03 mg/mL e 0,25±0,05 mg/mL, respectivamente, em comparação com a CUR livre (8,33 μg/mL). E a eficiência de encapsulação foi de 67,3%±1,1%, 55,0%±1,1% e 63,2%±0,7%, respectivamente. Assim, a CUR, preparada como uma preparação de lipossomas nanoestruturados, não apenas pode se livrar de suas próprias desvantagens, como baixa estabilidade oral, má absorção, metabolismo rápido e baixa biodisponibilidade, mas também assume as propriedades dos materiais nanoparticulados, melhorando efetivamente o transporte do fármaco. Além disso, os nanolipossomas de CUR foram preparados combinando filme fino e microfluidização dinâmica de alta pressão (DHPM). Os resultados mostraram que o tamanho de partícula, PDI, potencial zeta e eficiência de encapsulação dos nanolipossomas foram 68,1±1,5 nm, 0,246, −3,16±0,34 mV e 57,1%±1,1%, respectivamente. A MET mostrou que a morfologia aparente dos nanolipossomas de CUR era esférica. E a solubilidade da CUR foi de 490,8 μg/mL. Isso indicou que a solubilidade em água da CUR foi significativamente melhorada pelo encapsulamento em nanolipossomas. A espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) verificou que a CUR foi incorporada com sucesso nos nanolipossomas, pois os principais picos de absorção da CUR enfraqueceram e os picos se deslocaram quando encapsulada nos nanolipossomas. Na liberação in vitro do fármaco, os nanolipossomas permaneceram estáveis por 24 h e mantiveram uma estrutura íntegra sob as condições de liberação in vitro. Além disso, os nanolipossomas de CUR apresentaram uma taxa de difusão lenta através da bolsa de diálise e apenas 19,8%±6,2%, 47,8%±6,5% e 63,1%±5,1% da CUR foi liberada dos nanolipossomas em 2 h, 5 h e 24 h, respectivamente, enquanto a CUR livre liberou aproximadamente 93,4%±3,7% após 5 h. No experimento de estabilidade da CUR frente a íons metálicos, a estabilidade da CUR nos nanolipossomas foi melhorada. Não houve sedimento nos nanolipossomas de CUR após a mistura com íons Fe3+, Fe2+ e Cu2+ no início da reação, enquanto a CUR livre pôde quelar com os íons metálicos e sedimentos de diferentes cores foram gerados imediatamente. Após 2 h de incubação, havia 70,3%±5,2%, 56,5%±2,1% e 76,5%±7,5% de CUR remanescente nos nanolipossomas em solução de íons Fe3+, Fe2+ e Cu2+, enquanto na CUR livre foi de 25,5%±1,2%, 18,8%±0,7% e 4,8%±0,7%, respectivamente.
Foi demonstrado que a encapsulação em nanolipossomas pode melhorar a estabilidade da CUR contra íons metálicos. No entanto, a encapsulação em nanolipossomas não pode prevenir a hidrólise da CUR em pH 12,0 porque a alta alcalinidade causou a degradação da camada fosfolipídica dos nanolipossomas, resultando no rápido vazamento e hidrólise da CUR. Além disso, nanolipossomas de CUR foram armazenados separadamente a 4°C e 25°C por 90 dias. Os resultados mostraram que o tamanho e o potencial zeta não mudaram significativamente e a eficiência de encapsulação diminuiu ligeiramente a 4°C. No entanto, quando armazenados a 25°C, o diâmetro médio aumentou rapidamente de 68,1±1,5 nm para 847,9±38,7 nm, a eficiência de encapsulação diminuiu 16% e o potencial zeta mudou de forma insignificante. Isso indicou que os nanolipossomas de CUR são adequados para armazenamento a 4°C. De modo geral, os nanolipossomas são um tipo de método disponível para melhorar a estabilidade, liberação sustentada e biodisponibilidade da CUR. Os nanolipossomas como um tipo de carreador de fármacos em alguns aspectos, como métodos de preparação, tecnologia e via de administração, estão gradualmente amadurecendo e sendo amplamente utilizados. Com o constante aprofundamento do conhecimento sobre tecidos corporais normais, grupos lesionais e ciência dos materiais, os nanolipossomas estão gradualmente progredindo.
No entanto, ainda existem alguns problemas. Por exemplo, quando os nanolipossomas entram na circulação sistêmica, são facilmente fagocitados por monócitos-macrófagos. Após o tratamento, eles se concentram facilmente em tecidos ricos em células endoteliais, como fígado, baço e rim, que ocupam uma área tão grande que a especificidade de direcionamento não é forte e a dose efetiva nas áreas-alvo diminuirá. Atualmente, a principal forma de resolver o problema é usar PEG ou modificação com ligantes.
Lipossomas de CUR de longa circulação
Polímeros hidrofílicos como o PEG podem ser usados para revestir a superfície dos lipossomas para formar lipossomas de longa circulação. O polímero forma uma camada protetora estérica que pode impedir que as proteínas plasmáticas se liguem aos lipossomas e, assim, reduzir a depuração dos lipossomas pelo SRE. Dessa forma, os lipossomas conseguem exibir circulação sanguínea prolongada. Guo e Wang prepararam lipossomas de CUR PEGuilados de longa circulação usando o método de dispersão por filme fino. Os resultados mostraram que o tamanho médio de partícula, coeficiente de polidispersão, potencial zeta e eficiência de encapsulação foram 115±8 nm, 0,17±0,02, −4,8±0,4 mV e 76,1%, respectivamente. Foi demonstrado que os lipossomas de longa circulação se distribuíam uniformemente sem agregação. Em soro de bezerro, o tamanho de partícula dos lipossomas de longa circulação não se alterou após 12 h. Portanto, os lipossomas de CUR PEGuilados de longa circulação apresentaram melhor estabilidade. You et al prepararam lipossomas de CUR de longa circulação (CUR-LCL) usando o método de injeção de etanol. Os resultados mostraram que o tamanho médio de partícula, potencial zeta, eficiência de encapsulação e carregamento de fármaco dos CUR-LCL com formato circular foram 110±3,20 nm, −5,8±0,87 mV, 80,25%±1,61% e 2,06%±0,06%, respectivamente. O estudo de liberação in vitro demonstrou que os CUR-LCL apresentaram efeito de liberação sustentada. Após administração intravenosa pela veia da cauda, a meia-vida dos CUR-LCL em ratos foi 13 vezes a da CUR e 1,8 vezes a dos lipossomas de CUR. Após armazenamento dos CUR-LCL a 4°C por 3 meses, sua encapsulação não apresentou alteração significativa. Em outro estudo, um tipo de nanolipossomas de CUR de longa circulação foi preparado pelo método de injeção de etanol. Os resultados mostraram que o diâmetro médio dos lipossomas de CUR foi de 136±18 nm e a eficiência de encapsulação foi de 88,27%±2,16%. Além disso, não houve alteração na eficiência de encapsulação em 30 dias. Em outro relato, foi preparado um lipossoma catiônico-PEG-polietilenoimina (PEI) para a encapsulação de CUR hidrofóbica (Figura 7). A análise por MET revelou que os lipossomas tinham formato aproximadamente esférico com projeções semelhantes a fios de cabelo na superfície. E o tamanho médio dos lipossomas variou de 258 nm a 269 nm, o potencial zeta foi de +40 mV e a eficiência de encapsulação foi de 45%±0,2%. No experimento de liberação in vitro do fármaco, apenas 10%–15% da CUR foi liberada dos lipossomas a 4°C e 30% da CUR foi liberada a 25°C após 120 h.
Lipossomas de CUR modificados com ligantes
Ligantes podem ser usados para direcionar lipossomas a receptores específicos. Portanto, para melhorar o efeito terapêutico, gerar sinergia, reduzir efeitos colaterais, diminuir a dosagem, encurtar o período de tratamento e produzir efeitos de direcionamento específico no corpo com fármacos altamente seletivos, os pesquisadores consideraram combinar CUR com ligantes e incorporá-los em lipossomas. Meng et al. prepararam lipossomas de CUR modificados com vitamina A (VA-CUR-L) usando o método de evaporação reversa. Os resultados sob a condição de prescrição ideal mediram uma taxa média de encapsulação de 89,67% ± 0,47% e a taxa média de ligação para VA foi de 62,35% ± 0,77%. O produto oxidativo dos fosfolipídios continha 0,097 μg/mg, o que foi inferior à dose hemolítica (0,1 μg/mg). Isso mostrou que a PC teve boa estabilidade nesta prescrição. Além disso, VA-CUR-L mostrou efeito significativo de liberação sustentada em experimentos de liberação in vitro. No teste de estabilidade, verificou-se que os lipossomas eram mais estáveis quando armazenados a 4°C do que a 25°C por 30 dias. Receptores de folato (FRs) são superexpressos em muitas células tumorais. Lipossomas modificados com folato são direcionados a tumores via endocitose mediada por FR, o que poderia contornar a resistência a múltiplos fármacos. Lu et al. incorporaram CUR e ácido fólico em lipossomas (F-CUR-L) usando um método de dispersão por filme fino. O tamanho, potencial zeta e eficiência de carregamento do fármaco dos F-CUR-L foram 182,3 ± 13,5 nm, −26,1 ± 4,3 mV e 67,3% ± 8,0%, respectivamente. Os lipossomas apresentaram estabilidade satisfatória. Além disso, 8 μg/mL de CUR livre e F-CUR-L foram, respectivamente, diluídos em PBS (pH 7,4) e incubados em banho-maria a 37°C por 0–240 min. As formulações de F-CUR-L estavam bem dispersas, enquanto o CUR livre na quantidade equivalente de F-CUR-L (666,7 μg/mL) não pôde ser dissolvido na mesma quantidade de tampão PBS. Isso mostrou as enormes melhorias do CUR lipossomal na solubilidade aquosa. Assim, o F-CUR-L melhorou amplamente a estabilidade e a solubilidade do CUR. Lipossoma de curcumina direcionado por ácido hialurônico (HA-CUR-L) foi preparado pelo método de evaporação reversa. O tamanho das partículas foi distribuído uniformemente, e o tamanho médio das partículas foi de 160 nm. A taxa média de encapsulação e a taxa de ligação do HA-CUR-L foram 88,75% e 71,69% ± 0,45%, respectivamente. A quantidade total acumulada de liberação in vitro do HA-CUR-L foi de 34,12%, enquanto a do CUR foi de até 90,12%. E após 36 h, a quantidade acumulada de liberação do HA-CUR-L e do CUR foi de 82,26% e 98,55%, respectivamente. Os dados demonstraram que o HA-CUR-L teve liberação sustentada.
Em outro estudo, nanolipossomas carregados com CUR com 0,1% e 0,5% (p/v) de hialuronato de sódio foram preparados. Ambas as formulações foram analisadas por microscopia eletrônica de transmissão criogênica e verificou-se que a forma era esférica, com uma única membrana. Quando a CUR foi encapsulada nos lipossomas com hialuronato de sódio, os diâmetros médios e o potencial zeta foram menores do que nos lipossomas de CUR livres. E as eficiências de encapsulamento melhoraram efetivamente de ~66% para ~79%. Nos estudos de estabilidade, ambas as formulações foram mais estáveis à temperatura ambiente por 90 dias em comparação com os lipossomas de CUR livres. Os dados demonstraram que o hialuronato de sódio é promissor para a entrega de CUR. Os lipossomas foram relatados pela primeira vez em 1965. Desde então, os lipossomas vêm evoluindo muito rapidamente a partir dos lipossomas tradicionais. Atualmente, os lipossomas oferecem enorme potencial para o desenvolvimento da CUR. Por exemplo, alguns lipossomas foram aplicados à CUR e revelaram ótimos desempenhos em eficiência de encapsulamento, estabilidade, solubilidade e biodisponibilidade. Além disso, esses lipossomas de CUR ainda possuem excelentes propriedades anticancerígenas.
Aplicação de lipossomas de CUR no câncer
Os lipossomas de CUR nos fornecem uma ferramenta importante que melhora as propriedades farmacocinéticas e o valor terapêutico da CUR. A Tabela 1 resume os sistemas de liberação baseados em lipossomas de CUR utilizados para o tratamento de cânceres, incluindo pulmão, cervical, próstata, mama, osteossarcoma (OS) e fígado. Numerosos estudos indicaram que as propriedades anticancerígenas da CUR estão relacionadas a enzimas como COX-2, AMPK, MMPs, NADPH e LOX; fatores de transcrição como NF-κB, AP-1, β-catenina e STAT-3; e proteínas quinases e fatores de crescimento como MAPK, AKT, JAK, VEGF, ERK, PKA e Bcl-2 (Figura 8). Mais detalhes são discutidos posteriormente.
Câncer de pulmão
O câncer de pulmão é um dos tumores malignos primários mais comuns. Nas últimas duas décadas, a morbidade do câncer de pulmão aumentou 11% na China, e 80% dos casos clinicamente confirmados pela primeira vez já se encontram em estágio avançado. O número de pacientes com câncer de pulmão chegará a 1 milhão na China, que terá o maior número de pacientes do mundo em 2025. Os métodos terapêuticos comuns para tumores pulmonares incluem ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia. Ainda assim, a taxa de sobrevida em 5 anos é de apenas 16%, embora novos medicamentos anticâncer de pulmão tenham sido desenvolvidos, como fármacos direcionados à angiogênese, fármacos direcionados ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), peptídeos proteicos anticâncer de pulmão e medicamentos com anticorpos para câncer de pulmão. Recentemente, um estudo relatou que nanolipossomas utilizando hialuronato de sódio e trimetil quitosana formam glicerossomas poliméricos capazes de entregar eficazmente a curcumina (CUR) ao pulmão, melhorando assim o índice terapêutico da CUR. Recentemente, muitos estudos relataram que lipossomas de CUR possuem atividade anticancerígena. Wang et al. prepararam lipossomas de CUR usando o método de injeção de etanol. Um modelo de carcinoma pulmonar de Lewis em camundongos foi estabelecido e utilizado para avaliar o efeito antitumoral dos lipossomas de CUR pelo método MTT. As patas traseiras direitas de 12 camundongos fêmeas com 6 semanas de idade foram inoculadas com 5×10⁵ células LL/2. O grupo experimental recebeu injeção intravenosa de 200 μL/dia de lipossomas de CUR por 2 semanas, enquanto o grupo controle recebeu injeção de solução salina. Os resultados mostraram que, com o aumento da concentração do fármaco de 5 μg/mL para 40 μg/mL, a taxa de sobrevivência celular diminuiu gradualmente. E a porcentagem de distribuição das células na fase S com 40 μg/mL de lipossomas de CUR (43,6%±1,3%) foi menor que a do grupo controle (51,3%±2,1%), enquanto a porcentagem de distribuição das células na fase G2/M com os lipossomas (19,1%±0,4%) foi maior que a do grupo controle (10,3%±0,87%). Foi demonstrado que os lipossomas de CUR fizeram as células LL/2 estagnarem na fase G2/M. Além disso, observou-se que os lipossomas inibiram a angiogênese do tumor. Assim, os lipossomas de CUR inibiram significativamente o crescimento das células tumorais LL/2 e tiveram um efeito anticâncer de pulmão mais potente. Em outro estudo, Lin et al. prepararam um lipossoma catiônico PEG-PEI encapsulando CUR e testaram em células A549 sensíveis à CUR. O IC50 dos lipossomas e da CUR livre foi de 1,4±0,1 μM e 30,0±9,5 μM, respectivamente, o que demonstrou que os lipossomas foram mais potentes que a CUR livre. Os lipossomas CUR-PEG-PEI mostraram acumular-se rapidamente no citosol ao longo de 2,5 horas de incubação, enquanto a CUR livre permaneceu indetectável por 4 horas.
Além disso, os lipossomas CUR-PEG-PEI mostraram que 1,5 μg de CUR se acumularam nas células dentro de 2,5 h e continuaram a aumentar gradualmente. A partir desses resultados, revela-se que os lipossomas melhoraram a entrega de CUR nas células A549, o que aumentou a eficácia citotóxica do fármaco. Para aumentar a solubilidade e a propriedade anticancerígena da CUR, complexos de inclusão β-ciclodextrina–CUR (βCD-C) foram preparados e encapsulados em lipossomas por Rahman et al. Os lipossomas βCD-C inibiram eficientemente a proliferação de células de câncer de pulmão A549. A dose efetiva mediana (DE50) dos lipossomas βCD-C e da CUR livre foi de 2,9 μM e 1,5 μM, respectivamente. Apiratikul et al sintetizaram lipossomas catiônicos baseados em CH. A DE50 da CUR e da CUR lipossomal foi de 10 μM e 50 μM, respectivamente, o que demonstrou que a citotoxicidade nas células A549 da CUR encapsulada em lipossomas teve atividade cinco vezes maior do que a da CUR livre. Além disso, verificou-se que os lipossomas não eram tóxicos para as células normais mesmo quando o valor de CI50 era de até 600 μM, o que sugeriu que os lipossomas de CUR tinham efeitos adversos bastante baixos nas células normais.
Câncer do colo do útero
O câncer do colo do útero é o segundo tipo mais comum de tumores malignos em mulheres em todo o mundo. A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) foi identificada como a principal causa do câncer do colo do útero, especialmente os tipos HPV16 e HPV18. De acordo com estatísticas da Organização Mundial da Saúde (OMS), ocorrem 50 novos casos e 274.000 mortes a cada ano. Desses, >83% dos casos são de países em desenvolvimento. Foi relatado que lipossomas catiônicos podem se acumular seletivamente em células endoteliais vasculares tumorais, de modo que lipossomas catiônicos foram preparados como carreadores antitumorais que direcionariam a vasculatura tumoral para reduzir a toxicidade dos fármacos antitumorais. Lipossomas catiônicos carregados com CUR foram preparados por Saengkrit et al. utilizando o método convencional de hidratação de filme fino e investigados quanto à atividade inibitória contra células positivas para HPV18 e HPV16. Os resultados revelaram que a concentração inibitória média para células HeLa e SiHa foi de 21 μM e 16 μM, respectivamente. A razão pela qual os lipossomas catiônicos carregados com CUR exibiram maior citotoxicidade do que os lipossomas livres pode ser a morte celular induzida por carga. O ensaio de apoptose mostrou que, quanto maior a carga superficial do lipossoma, maior o efeito antitumoral da CUR. Na mesma concentração de CUR, os lipossomas catiônicos carregados com CUR apresentaram um aumento gradual da apoptose, enquanto não houve sinal de dano celular nos lipossomas livres. Huang et al. utilizaram dextrano carboximetilado (CMD) para modificar lipossomas carregados com CUR, a fim de melhorar a eficácia anticâncer da CUR em células HeLa. Verificou-se que o CMD-Cur-Lip permaneceu estável por pelo menos 72 h após incubação com soro de bezerro. Em células HeLa, o encapsulamento lipossomal aumentou a citotoxicidade da CUR. Com o aumento da concentração de CUR, todos os grupos apresentaram maior citotoxicidade, entre os quais o CMD-Cur-Lip exibiu a citotoxicidade mais forte. O IC50 do CMD-Cur-Lip foi de 6,6 μM em comparação com a CUR livre (24,8 μM). Portanto, os lipossomas de CUR foram mais eficazes.
Câncer de próstata
O câncer de próstata (CaP) é um dos tumores malignos mais comuns em homens idosos. Sua incidência ocupa o primeiro lugar nos Estados Unidos entre todas as neoplasias malignas masculinas. Nos últimos anos, aumentou significativamente na China. A terapia endócrina é o principal método para tratar o CaP. Porém, após 14–30 meses de tratamento, quase todos os pacientes desenvolvem gradualmente câncer de próstata independente de androgênio (AIPC). Radioterapia, quimioterapia e tratamento biológico têm eficácia limitada. Por fim, o período mediano de sobrevida é <20 meses. A ativação anormal da sinalização do receptor de androgênio (AR) no AIPC desempenha um papel importante. No entanto, a CUR pode reduzir a atividade de transcrição e inibir a expressão do AR. Tian et al. investigaram a eficácia antitumoral e os mecanismos bioquímicos desencadeados por lipossomas de CUR em células PC-3 de CaP humano. O ensaio MTT mostrou que, em comparação com a CUR livre, a taxa de sobrevivência das células PC-3 tratadas com lipossomas de CUR foi menor, de maneira dependente da concentração e do tempo. Utilizando microscópio de fluorescência e HPLC para investigar a captação dos lipossomas de CUR pelas células PC-3, verificou-se que os lipossomas promoveram a entrada de CUR na célula, e a duração da intensidade de fluorescência celular foi mais forte e mais duradoura do que no grupo controle. Os métodos de reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR) e Western blot foram utilizados, respectivamente, para detectar a expressão do RNA mensageiro (mRNA) de MMP-2 e os níveis proteicos. Em seguida, os resultados mostraram que, com o aumento da concentração dos lipossomas de CUR, o mRNA de MMP-2 e seu nível de expressão proteica foram gradualmente reduzidos. Portanto, o ensaio sugeriu que os lipossomas de CUR promoveram a ingestão, pelas células PC-3, dos lipossomas contendo o fármaco, aumentando assim a citotoxicidade dos fármacos intracelulares. Simultaneamente, as células PC-3 foram inibidas pela regulação negativa dos níveis de MMP-2. Os lipossomas de CUR possuem atividade duradoura. Thangapazham et al. prepararam nanolipossomas de CUR contendo fosfolipídios:colesterol:CUR na proporção de 90:10:10 (p/p). Células LNCaP e C4-2B de CaP foram utilizadas para examinar a eficácia de várias concentrações de nanolipossomas carregados com CUR e de CUR livre por MTT a 570 nm. Os resultados mostraram que as células LNCaP foram mais sensíveis à CUR nanolipossomal do que as células C4-2B. Após 48 h de incubação, a CUR nanolipossomal resultou na morte de 70%–80% das células, enquanto a CUR livre necessitou de doses 10 vezes maiores para atingir inibição semelhante. Assim, o ensaio mostrou que os nanolipossomas melhoraram a biodisponibilidade da CUR. Em outro estudo, Narayanan et al. encapsularam CUR e resveratrol em lipossomas e examinaram seu efeito quimiopreventivo no CaP em camundongos machos B6C3F1/J. Os lipossomas aumentaram significativamente o nível de CUR no soro e nos tecidos prostáticos (P<0,001). O estudo in vitro revelou que CUR mais resveratrol inibiram efetivamente o crescimento celular e induziram apoptose. Estudos in vivo mostraram que os lipossomas diminuíram significativamente o crescimento do adenocarcinoma prostático (P<0,001). Os alvos moleculares da CUR no câncer de próstata incluem Akt, ciclina D1 e AR.
Câncer de mama
O câncer de mama é um tumor maligno comum e uma séria ameaça à vida das mulheres. Os dados de morbidade e mortalidade do câncer de mama estão aumentando gradualmente. Ao mesmo tempo, as pacientes parecem estar ficando mais jovens. Além da cirurgia e da radioterapia, o tratamento primário é a quimioterapia. No entanto, as reações adversas à quimioterapia reduzem significativamente a qualidade de vida da paciente. Foi demonstrado que a CUR tem efeito inibitório sobre as células de câncer de mama. Hasan et al. prepararam CUR nanolipossomal e avaliaram sua atividade antitumoral em células MCF-7. A CUR nanolipossomal mostrou efeito inibitório significativo sobre as células MCF-7 de câncer de mama, com dependência da dose. Nesse contexto, a CUR poderia causar parada do ciclo celular e induzir apoptose. Assim, os nanolipossomas aumentaram a biodisponibilidade da CUR, o que ajudará a potencializar seu efeito na proliferação celular. Em outro estudo, o complexo lipossomal de 2-hidroxipropil-γ-ciclodextrina/CUR mostrou potencial anticancerígeno promissor tanto in vitro quanto in vivo contra a linhagem celular de câncer de mama MCF-7. O IC50 dos lipossomas de γ-CD carregados com CUR foi de 11,5 ± 1,1 μg/mL, em comparação com a CUR livre (20 ± 1,8 μg/mL). Além disso, o estudo mostrou que os lipossomas de CUR não apresentaram efeitos adversos mesmo na concentração mais alta de 28 μg/mL. Ademais, a CUR em combinação com paclitaxel (PTX), encapsulados em lipossomas, inibiu significativamente o crescimento das células MCF-7 em comparação com a CUR ou o PTX isoladamente. Foi demonstrado que os lipossomas poderiam entregar eficazmente tanto a CUR quanto o PTX às células tumorais.
Osteossarcoma
O OS é um câncer ósseo primário que ocorre comumente nos ossos longos de crianças e adolescentes, particularmente no fêmur distal e na tíbia proximal. As ceramidas são esfingolipídios e desempenham um papel importante na diferenciação celular, parada do ciclo celular, apoptose, inibição do crescimento e senescência. A CUR demonstrou potente atividade anticancerígena contra todos os estágios do câncer devido à sua ação sobre NF-κB, TNF-α, VEGF, ciclooxigenase, MMP e muitas outras moléculas de transdução de sinal. Portanto, fornecer ceramida exógena juntamente com CUR poderia ser uma combinação útil para tratar células cancerígenas. Dhule et al. combinaram CUR com ceramida C6 em nanopartículas lipossomais para examinar o potencial antitumoral contra linhagens celulares de OS. Três formulações de lipossomas foram preparadas: lipossomas de CUR, lipossomas de C6 e lipossomas de C6-CU. Os resultados mostraram que, em comparação com os lipossomas de CUR, o efeito citotóxico foi melhorado em 1,5 vezes pelos lipossomas de CU-C6 no caso das linhagens celulares MG-63 e KHOS. É importante destacar que os lipossomas de C6-CU mostraram-se menos tóxicos. Além disso, ensaios de ciclo celular na linhagem celular KHOS revelaram que os lipossomas de C6-CU induziram parada em G2/M por meio da regulação positiva da ciclina B1 e induziram parada em G1 pela regulação negativa da ciclina D1, enquanto os lipossomas de CUR induziram apenas parada em G2/M e os lipossomas de C6 induziram apenas parada em G1. Portanto, os lipossomas de C6-CU potencializaram o efeito citotóxico e validaram o potencial da terapia combinada com fármacos. Em outro estudo, lipossomas de CUR carregados com γ-CD foram sintetizados e seu efeito anticancerígeno foi avaliado em células KHOS. Os resultados mostraram que as células KHOS apresentam forte sensibilidade aos lipossomas, com IC50 de 6,4±0,7 μg/mL. E os efeitos citotóxicos dos lipossomas foram três a quatro vezes mais fortes do que as formulações não lipossomais (IC50: 22,8±1,9 μg/mL). Os dados demonstraram que a formulação lipossomal promoveu a captação de CUR nas células KHOS e foi mais eficaz do que a CUR livre.
Câncer de fígado
O câncer de fígado é um câncer comum e uma das principais causas de morte por câncer na China. Nas áreas de registro de câncer em 2009, a incidência de câncer de fígado foi de 28,71/100.000, tornando-o o quarto câncer mais comum na China. A mortalidade por câncer de fígado foi de 26,04/100.000, sendo a segunda principal causa de morte por câncer no país. A incidência e a mortalidade por câncer de fígado nos últimos anos permaneceram elevadas em todo o mundo. Em 2010, a incidência e a mortalidade foram de 27,29/100.000 e 23,76/100.000, respectivamente, enquanto em 2012 os valores foram de 22,3/100.000 e 21,4/100.000, respectivamente. Esses dados confirmaram que o câncer de fígado era um câncer comum e fatal na China. Foi relatado que a CUR apresentava efeito anti-hepatoma. A CUR induziu apoptose das células de câncer de fígado principalmente por meio de 3 mecanismos: 1) regulação de proteínas relacionadas à apoptose, incluindo Bcl-xl e Bcl-xs. 2) Controle da liberação de citocromo C e ROS. 3) Ajuste das ciclinas e indução de parada do ciclo celular, incluindo as vias da caspase-3 e caspase-8. Além disso, a CUR pode causar danos ao DNA mitocondrial e nuclear nas células de câncer de fígado, especialmente ao DNA mitocondrial. Um estudo de Li et al investigou o efeito inibitório de lipossomas de CUR sobre células Bel-7402 após armazenamento por até 12 meses. Com o prolongamento do tempo, os efeitos inibitórios sobre a proliferação das células Bel-7402 e a indução de apoptose não apresentaram diminuição significativa. No 12º mês, os efeitos inibitórios do fármaco (0,25 μg/mL, 5 μg/mL e 10 μg/mL) eram muito fracos, mas ainda exerciam certo efeito. A taxa de apoptose dos lipossomas de CUR foi de 63,7%±7,2% no 12º mês, enquanto a da solução de CUR foi de 9,2%±3,5%. Assim, os lipossomas melhoraram significativamente o efeito da CUR na inibição da multiplicação das células Bel-7402 e na indução de apoptose. Em outro estudo, foram sintetizados lipossomas catiônicos à base de CH como veículos de entrega de fármacos para a CUR. A citotoxicidade da CUR livre e encapsulada em lipossomas foi avaliada contra a linhagem celular HepG2. Os resultados mostraram que os valores de DE50 dos lipossomas e da CUR livre foram de 4 μM e 30 μM, respectivamente. Isso sugere que os lipossomas catiônicos exibiram citotoxicidade 7,5 vezes maior do que a CUR livre. Tal efeito foi parcialmente mediado pela regulação negativa da expressão de bcl-2 e regulação positiva de bax. Outro estudo relatou que a CUR poderia inibir o crescimento e a angiogênese tumoral e reduzir significativamente a expressão de COX-2 e VEGF em tecidos de câncer de fígado HepG2. A CUR foi capaz de inibir a ocorrência de capilares e a formação de rede heterogênea relacionada. Assim, a neovascularização foi suprimida até certo ponto.
Conclusão
A CUR exerceu efeitos terapêuticos em muitos tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, cervical, próstata, mama, OS e fígado. No entanto, as atividades in vivo da CUR são limitadas devido à sua baixa solubilidade e biodisponibilidade. Os lipossomas fornecem um tipo de sistema eficaz de liberação de fármacos para a CUR. Como discutimos nesta revisão, os lipossomas podem aumentar as atividades antitumorais e farmacológicas da CUR, melhorando a farmacocinética e a farmacodinâmica, e reduzir a dosagem necessária para o direcionamento ao tumor. Especialmente, a CUR foi incorporada em lipossomas com diferentes suportes, como CS, vitamina A, ácido fólico, ácido hialurônico, β-CD, CMD, sílica e conjugados de PEG. Além disso, a combinação de fármacos encapsulados em nanopartículas lipossomais também pode sensibilizar células cancerígenas, como CUR e ceramida C6 em linhagem celular de OS. Portanto, a combinação de CUR e lipossomas pode ser uma estratégia ideal na prática clínica para tratar cânceres. Com o constante desenvolvimento dos lipossomas, os lipossomas de CUR serão mais otimizados. Enquanto isso, a aplicação clínica da CUR será ampliada.

Declaração
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.

Referências

Percepções sobre a patogênese e o tratamento do câncer a partir de erros inatos do metabolismo
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Chabamida induz parada do ciclo celular e apoptose pela via Akt/MAPK e inibição da glicoproteína P em células K562/ADR
O curcuminoide sintético BHMC restaura a disfunção de HUVEC estimulada por endotoxina: interrupção específica na atividade enzimática da p38 MAPK
A inibição da sinalização de PI3K desencadeou o potencial apoptótico da curcumina, que é dificultado pela Bcl-2 através da ativação da autofagia em células MCF-7
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A curcumina suprime a invasividade e o mimetismo vasculogênico do carcinoma de células escamosas da laringe através da inibição da via de sinalização JAK-2/STAT-3
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Curcumina suprime a capacidade de mimetismo vasculogênico de células de carcinoma hepatocelular através da inibição de STAT3 e PI3K/AKT
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Um novo sistema nanolipossomal de doxorrubicina direcionado ao folato para direcionamento ao câncer
Encapsulação de lipopeptídeos em lipossomas: efeito do número de cadeias lipídicas, comprimento da cadeia e método de preparação dos lipossomas
A base molecular para a farmacocinética e farmacodinâmica da curcumina e seus metabólitos em relação ao câncer
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Farmacocinética dos metabólitos conjugados da curcumina em indivíduos humanos saudáveis
Absorção e distribuição tecidual da curcumina em ratos
Efeitos da curcumina dietética sobre a glutationa S-transferase e adutos de malondialdeído-DNA no fígado e mucosa do cólon de ratos: relação com os níveis do fármaco
Produção de glicosídeos não naturais da curcumina com solubilidade em água drasticamente aumentada por culturas de suspensão celular de Catharanthus roseus
Preparação e avaliação da qualidade de lipossomas de curcumina para injeção
Lipossomas revestidos com cloreto de N-trimetil quitosana para administração oral de curcumina
Preparação de lipossomas de curcumina e sua farmacocinética oral em ratos
Preparação de novos lipossomas de curcumina e estudo preliminar de estabilidade associado
Lipossomas carregados com curcuminoides em combinação com arteéter protegem contra a infecção por Plasmodium berghei em camundongos
Efeito da composição lipídica na liberação in vitro e deposição cutânea de curcumina encapsulada em lipossomas
Aumento da estabilidade da curcumina em soro com lipossomas ou sistemas híbridos fármaco-em-ciclodextrina-em-lipossoma: um estudo comparativo
Influência da composição lipídica, pH e temperatura nas propriedades físico-químicas de lipossomas com curcumina como fármaco modelo
Efeito do estudo de congelamento-descongelamento em lipossomas de curcumina para obtenção de produto liofilizado de melhor qualidade
Lipossomas multicompartimentais de eudragit-hialuronano liofilizados para melhorar a biodisponibilidade intestinal da curcumina
Preparação de lipossomas de curcumina pelo método de injeção de etanol
Seleção de vesícula lipídica transdérmica de alta eficiência para administração cutânea de curcumina
Etossoma revestido com sílica como um novo sistema de administração oral para melhorar a biodisponibilidade oral da curcumina
Preparação de lipossomas de curcumina e estudo preliminar sobre sua estabilidade
Preparação e avaliação da qualidade de lipossomas de curcumina modificados com vitamina A
Estudo sobre a preparação de lipossoma de vitamina A-curcumina e sua citotoxicidade
Nanolipossomas: preparação e análise
Nanoformulações de curcumina: uma revisão das propriedades farmacêuticas, estudos pré-clínicos e dados clínicos relacionados ao tratamento do câncer
Construção e caracterização de sistema de nanopartículas de curcumina
Preparação de nanolipossomas revestidos com quitosana para melhorar a propriedade mucoadesiva da curcumina usando o método de injeção de etanol
Encapsulação de curcumina em lipossomas: caracterizações físico-químicas e efeitos na proliferação de células cancerígenas MCF7
A estabilidade, liberação sustentada e atividade antioxidante celular de nanolipossomas de curcumina
O impacto toxicológico das nanopartículas
Lipossomas catiônicos de longa circulação contendo amino-PEG-fosfatidiletanolamina
Perfis de circulação e biodistribuição de PEG-lipossomas de longa circulação de vários tamanhos em coelhos
Preparação e caracterização de lipossomas de curcumina PEGuilados de longa circulação
Preparação de lipossomas de longa circulação carregados com curcumina e sua farmacocinética em ratos
Preparação e estudo in vitro de nanolipossomas de curcumina de longa circulação
Um complexo Lipo-PEG-PEI para encapsular curcumina que aumenta seus efeitos antitumorais em células sensíveis e resistentes à curcumina
Direcionamento de bioativos vegetais através de receptores de folato: um conceito novo para melhorar a entrega intracelular de fármacos na terapia do câncer
Preparação e avaliação in vitro de uma formulação de curcumina lipossomal ligada ao folato
Estudo sobre a preparação de lipossoma de curcumina direcionado ao ácido hialurônico e sua avaliação de qualidade
Desenvolvimento de vesículas imobilizadas de hialuronato de sódio carregadas com curcumina (hialurossomas) e seu potencial na inflamação da pele e restauração de feridas
Curcumina em doenças inflamatórias
Curcumina: múltiplos alvos moleculares medeiam múltiplas ações farmacológicas: uma revisão
Curcumina e moléculas semelhantes à curcumina: do tempero aos fármacos
Efeito da curcumina na inflamação intestinal e tumorigênese no camundongo ApcMin/+
Efeito da curcumina na proliferação, apoptose, migração e invasão de células de melanoma humano A375
Estatísticas do câncer
A avaliação do teste de exercício como preditor de morbidade operatória em pacientes com câncer de pulmão
Avanços na quimioterapia do câncer de pulmão de células não pequenas
Otimizando a sequência da terapia direcionada anti-EGFR no câncer de pulmão com mutação EGFR
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Trop-2 é um novo alvo para terapia de câncer sólido com sacituzumabe govitecana (IMMU-132), um conjugado anticorpo-fármaco (ADC)
O anticorpo monoclonal anti-HER3 patritumabe sensibiliza o câncer de pulmão de células não pequenas refratário ao inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico erlotinibe
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Curcumina lipossomal inibe o crescimento tumoral e a angiogênese no câncer de pulmão de Lewis
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Nanopartículas lipossomais de γ-ciclodextrina carregadas com curcumina como veículos de entrega para osteossarcoma
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Osteossarcoma facial na infância: relato de caso
Osteossarcoma clássico em crianças e adolescentes
A administração sistêmica de ceramida de cadeia curta lipossomal limita o crescimento de tumores sólidos em modelos murinos de adenocarcinoma de mama
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Incidência e mortalidade por câncer de fígado na China, 2009
Incidência e mortalidade do câncer de fígado na China, 2010
A curcumina induz apoptose de células HepG2 por meio da inibição da ácido graxo sintase
A curcumina inibe células de câncer de fígado MHCC97H ativando a via de sinalização ROS/TLR-4/caspase
Efeitos antitumorais da curcumina, isoladamente ou em combinação com cisplatina ou doxorrubicina, em células de câncer hepático humano: análise de sua possível relação com alterações nos níveis de ativação de NF-κB e na expressão do gene IAP
Estabilidade da eficácia anticâncer hepático de lipossomas-curcumina em solução aquosa
Expressão global de RNA tumoral no estabelecimento inicial do crescimento tumoral experimental e angiogênese relacionada após inibição de COX avaliada por análise de microarray
A regulação negativa do fator induzível por hipóxia-2α melhora a eficácia da doxorrubicina no tratamento do carcinoma hepatocelular
Estruturas dos três principais curcuminoides.
Abreviação: CUR, curcumina.
Atividades farmacológicas da CUR.
Abreviação: CUR, curcumina.
Principais metabólitos da CUR em ratos e humanos.
Abreviação: CUR, curcumina.
Estrutura básica dos lipossomas de CUR.
Notas: O diâmetro dos lipossomas de CUR varia de 25 nm a 1.000 nm, com uma bicamada fosfolipídica que inclui cauda hidrofóbica e cabeça hidrofílica em solução aquosa. Os lipossomas apresentam formato globular, com um espaço aquoso central e uma bicamada lipídica externa. Como fármaco lipofílico, a CUR distribuiu-se totalmente na bicamada lipídica externa.
Abreviação: CUR, curcumina.
Métodos de preparação dos lipossomas de CUR.
Notas: (I) O método de injeção de etanol foi utilizado para preparar SUV. (II) O método de injeção de éter dietílico foi utilizado para preparar LUV. (III) Os MLV foram preparados pelo método de dispersão por filme fino, método de dispersão ultrassônica de filme fino, método de congelamento-descongelamento e método liofilizado. (IV) O método de evaporação em fase reversa foi utilizado para a preparação de LUV. (V) O método de emulsão dupla foi aplicado à preparação de lipossomas multivesiculares (MVL).
Abreviações: CUR, curcumina; SUV, vesículas unilamelares pequenas; LUV, vesículas unilamelares grandes; MLV, vesículas multilamelares; MVL, lipossomas multivesiculares.
Imagens de MET de nanolipossomas de CUR revestidos com CS, com barra de escala de (A) 20 nm e (B) 200 nm.
Nota: Reproduzido com permissão de Shin GH, Chung SK, Kim JT, Joung HJ, Park HJ. Preparation of chitosan-coated nanoliposomes for improving the mucoadhesive property of curcumin using the ethanol injection method. J Agric Food Chem. 2013;61(46):11119. Copyright (2013) American Chemical Society.
Abreviações: MET, microscopia eletrônica de transmissão; CS, quitosana; CUR, curcumina.
Imagem de MET de um lipossoma catiônico carregado com CUR-PEG-PEI, com barra de escala de 100 nm.
Nota: Reproduzido de Nanomedicine. 8(3). Lin YL, Liu YK, Tsai NM, et al. A Lipo-PEG-PEI complex for encapsulating curcumin that enhances its antitumor effects on curcumin-sensitive and curcumin-resistance cells. Copyright (2012) com permissão da Elsevier.
Abreviações: MET, microscopia eletrônica de transmissão; CUR, curcumina.
Um modelo foi utilizado para ilustrar os alvos multifuncionais dos lipossomas de CUR para câncer e inflamação, por meio do promotor tumoral TPA, fatores de crescimento extracelulares, citocinas inflamatórias e marcadores apoptóticos.
Abreviações: CUR, curcumina; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico.
Uma lista de sistemas de liberação baseados em lipossomas de CUR para câncer
Tipo de câncer Ensaio Efeito influente Ref Câncer de pulmão Efeito dos lipossomas de CUR no carcinoma pulmonar de Lewis LL/2 em camundongos Fez as células LL/2 estagnarem na fase G2/M Efeito dos lipossomas de CUR-PEG-PEI em células A549 Entrega celular aprimorada Melhor efeito anticancerígeno Efeito dos lipossomas de β-CD-CUR em células A549 Efeito de inibição melhorado CUR com lipossomas catiônicos à base de colesterol em células A549 Maior citotoxicidade Menores efeitos adversos Câncer cervical Lipossomas catiônicos carregados com CUR em células Hela e SiHa Aumento da apoptose celular Maior citotoxicidade Lipossomas de CMD carregados com CUR em células Hela Estabilidade e entrega celular aprimoradas Proteção contra vazamento e maior tempo de retenção Citotoxicidade mais forte Câncer de próstata Lipossomas de CUR em células de câncer de próstata humano PC-3 Promoveu a captação do fármaco Maior inibição com dependência de concentração e tempo Tinha atividade de direcionamento Nanolipossomas de CUR em células LNCaP e C4-2B Melhorou a biodisponibilidade e o efeito anticancerígeno Efeito dos lipossomas de CUR com resveratrol em camundongos machos B6C3F1/J Melhorou o nível de CUR no soro e nos tecidos da próstata Inibiu o crescimento celular e induziu apoptose Câncer de mama Nanolipossomas de CUR em células MCF-7 Inibiu a parada do ciclo celular e induziu apoptose com dependência de dose Biodisponibilidade aprimorada Lipossomas de CUR-γ-CD em células MCF-7 Maior atividade antitumoral Menores efeitos adversos Osteossarcoma Nanolipossomas de CUR com ceramida C6 em células KHOS Induziu parada em G2/M Efeito citotóxico aprimorado Lipossomas de CUR-γ-CD em células KHOS Maior captação Eficácia promovida Câncer de fígado Lipossomas de CUR em células Bel-7402 Inibiu melhor a proliferação celular e induziu apoptose Lipossomas catiônicos de CUR em células HepG2 Exibiu maior citotoxicidade
Abreviaturas: CUR, curcumina; CD, ciclodextrina; CMD, dextrano carboximetilado.

pmid: "28860764"title: "Curcumina lipossomal e sua aplicação no câncer."authors: "Feng T, Wei Y, Lee RJ, Zhao L"journal: "International journal of nanomedicine"pubdate: "2017"doi: "10.2147/IJN.S132434"source: "PMC Full Text"

Curcumina lipossomal e sua aplicação no câncer.

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Conteudo

pmid: "28860764"
title: "Curcumina lipossomal e sua aplicação no câncer."
authors: "Feng T, Wei Y, Lee RJ, Zhao L"
journal: "International journal of nanomedicine"
pubdate: "2017"
doi: "10.2147/IJN.S132434"
source: "PMC Full Text"