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pmid: "31590362"
title: "Curcumina e Câncer."
authors: "Giordano A, Tommonaro G"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2019 Oct 05"
doi: "10.3390/nu11102376"
source: "PMC Full Text"

Curcumina e Câncer.

Autores

Giordano A, Tommonaro G

Periodico

Nutrients (2019 Oct 05)

Conteudo

Curcumina e Câncer
A curcumina, um polifenol extraído da Curcuma longa em 1815, tem atraído a atenção de cientistas em todo o mundo por suas atividades biológicas (por exemplo, antioxidante, anti-inflamatória, antimicrobiana, antiviral), entre as quais seu potencial anticancerígeno tem sido o mais descrito e ainda permanece sob investigação. A presente revisão concentra-se nas vias de sinalização celular envolvidas no desenvolvimento e proliferação do câncer, e que são alvo da curcumina. Foi relatado que a curcumina modula fatores de crescimento, enzimas, fatores de transcrição, quinases, citocinas inflamatórias e proteínas pró-apoptóticas (por regulação positiva) e antiapoptóticas (por regulação negativa). Este composto polifenólico, isoladamente ou combinado com outros agentes, poderia representar um fármaco eficaz para a terapia do câncer.

1. Introdução
   O componente polifenólico mais representativo extraído dos rizomas da Curcuma longa (conhecida como açafrão-da-terra) é a curcumina. Foi isolada pela primeira vez em 1815 por dois cientistas, Vogel e Pelletier, do Laboratório do Harvard College. Desde então, o interesse científico pela curcumina aumentou e, cada vez mais, seus benefícios para a saúde têm sido descobertos.
   A curcumina pertence a uma classe química de polifenóis; é conhecida como diferuloilmetano e seu nome IUPAC é (1E,6E)-1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona, com fórmula química C21H20O6 e peso molecular de 368,38. A química da curcumina está na base de suas diversas atividades biológicas.
   Os benefícios terapêuticos da curcumina foram demonstrados em múltiplas doenças crônicas: inflamação, artrite, síndrome metabólica, doença hepática, obesidade, doenças neurodegenerativas e, sobretudo, em vários tipos de câncer. Como resultado de uma pesquisa bibliográfica recente, encontramos 12.595 artigos sobre curcumina (1924–2018) e 4.738 (1983–2018) dos quais eram sobre curcumina e câncer; isso significa que 37% dos artigos publicados sobre curcumina têm o câncer como a principal doença-alvo (). No entanto, as atividades mencionadas acima parecem ser devidas principalmente aos efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios da curcumina.
   O câncer é uma das principais causas de morte nos países industrializados. Nos últimos anos, o diagnóstico precoce e o aumento das opções terapêuticas reduziram a taxa de mortalidade. No entanto, o crescimento de cânceres resistentes a medicamentos exige a busca por fármacos inovadores e mais eficazes. Vale ressaltar que as células cancerosas são caracterizadas por vias de sinalização desreguladas envolvendo proliferação, apoptose e angiogênese.
   Nesse cenário, a curcumina representa um candidato promissor como fármaco anticancerígeno eficaz para ser usado isoladamente ou em combinação com outros fármacos. Ela afeta diferentes vias de sinalização e alvos moleculares envolvidos no desenvolvimento de vários tipos de câncer (Tabela 1).
   A presente revisão reúne os estudos mais recentes sobre as ações da curcumina na prevenção e tratamento de diferentes tipos de câncer.
   Efeitos Imunomoduladores da Curcumina
   Muitas evidências sugerem que a desregulação das vias inflamatórias desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do câncer.
   O processo inflamatório induz uma produção aumentada de moléculas pró-inflamatórias, como citocinas, ROS, ciclooxigenase (COX-2), fatores de transcrição incluindo o fator nuclear κB (NF-κB), proteínas quinases B (AKT), proteína ativadora 1 (AP1), transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3), causando a iniciação e o desenvolvimento do câncer.
   A curcumina exerce sua capacidade imunomoduladora ao interagir com vários mediadores imunológicos, daí sua propriedade anticancerígena.
   O fator nuclear κB é um fator de transcrição pró-inflamatório que modula a expressão de diferentes proteínas — como as citocinas interleucina (IL)-1, IL-2 e interferon-γ (IFNγ) — envolvidas em múltiplas vias de sinalização celular associadas à progressão do câncer e à inflamação. O NF-κB fosforilado se liga ao DNA e inicia a transcrição de oncogenes que bloqueiam a apoptose e iniciam a proliferação celular e a angiogênese. A curcumina suprime a atividade do NF-κB ao inibir a fosforilação pela quinase do inibidor de κB (IκB) e impedir a translocação nuclear da subunidade p65 do NF-κB.
   De forma semelhante, o fator de transcrição AP-1 (Proteína Ativadora-1), conhecido por estar relacionado a genes anti-apoptóticos, mitogênicos e pró-angiogênicos, é regulado negativamente pela curcumina. De fato, a curcumina demonstra exercer propriedades anticancerígenas em diferentes modelos in vitro por meio da inibição dos fatores AP-1 e NF-κB.
   Um membro da família STAT, o STAT3, é descrito como um alvo comum para várias vias de sinalização que regulam oncogenes, bem como modulam a transdução de citocinas pró-inflamatórias e fatores de crescimento. Esse fator contribui para o crescimento e a sobrevivência da célula, aumentando a expressão de proteínas anti-apoptóticas como Bcl-2 e Bcl-xL, bloqueando assim a apoptose. Vários fatores, como IL-6, bem como EGFR, PDGF, fator inibidor de leucemia (LIF), oncostatina M e a família de citocinas do fator neurotrófico ciliar (CNTF), são descritos como ativadores do STAT3. Além disso, o STAT3 é relatado como um alvo molecular da curcumina em diversos tumores, tanto direta quanto indiretamente, pela inibição da IL-6.
   Além dos fatores de transcrição mencionados acima, as citocinas pró-inflamatórias — como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e as interleucinas — têm um papel notável tanto no processo inflamatório quanto na doença cancerosa. O fator de necrose tumoral alfa ativa o NF-κB, e então genes inflamatórios (5-LOX, COX-2), citocinas inflamatórias, moléculas de adesão celular e a óxido nítrico sintase induzível (iNOS) são expressos. Portanto, a transcrição do TNF-α e, consequentemente, a expressão de genes inflamatórios são bloqueadas pela curcumina.
   Os fatores transcricionais NF-κB e AP-1 também são regulados por proteínas quinases (IκB quinases, MAPKs e ERK1/2), portanto sua modulação é uma estratégia no controle e prevenção do câncer. Há algumas evidências da capacidade da curcumina de inibir proteínas quinases, induzindo atividade apoptótica. Além disso, a curcumina exerce sua atividade anticâncer atuando no nível da ciclina D1, que é um importante regulador da progressão do ciclo celular e pode atuar como um corregulador transcricional. De fato, níveis elevados de ciclina D1 têm sido relacionados ao desenvolvimento e progressão do câncer. A supressão da ciclina D1 pela curcumina ocorre por meio da inibição do NF-κB.
   No entanto, a propriedade imunomoduladora da curcumina é exercida não apenas sobre alvos moleculares, mas também sobre componentes celulares, como macrófagos, células dendríticas e linfócitos T e B.
2. Câncer de Mama
   Atualmente, o câncer de mama é o tumor maligno mais disseminado entre a população feminina adulta. É a principal causa de morte por câncer em mulheres em todo o mundo. Embora a melhor abordagem para melhorar os desfechos e a sobrevida do câncer de mama continue sendo a detecção precoce, o uso de diferentes fármacos ainda é um tratamento eficaz para o câncer de mama. Como mais de 70% dos casos de câncer de mama são do tipo receptor de estrogênio (RE) positivo, os antiestrogênios são frequentemente utilizados como tratamento principal. No entanto, evidências crescentes têm mostrado que a combinação de diferentes fármacos representa a melhor estratégia no manejo do câncer de mama.
   Na proliferação das células do câncer de mama, o NF-κB — o fator de transcrição pró-inflamatório — desempenha um papel fundamental. Ele regula mais de 500 genes diferentes e governa a expressão de proteínas envolvidas em vias de sinalização celular, resultando no desenvolvimento de cânceres e inflamação. Compostos capazes de interagir com o NF-κB, por meio de sua inibição, podem ser utilizados na terapia do câncer. A curcumina demonstrou a capacidade de afetar a proliferação e invasão das células do câncer de mama ao reduzir a expressão dos genes indutores de NF-κB.
   Outro alvo que atua na proliferação das células do câncer de mama é o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), um receptor tirosina quinase (TK) pertencente à família EGFR. O HER2 é considerado um alvo farmacológico para a terapia do câncer, uma vez que sua superexpressão está envolvida no desenvolvimento de muitos tipos de câncer. A curcumina, isoladamente ou em combinação com seus análogos, pode inibir linhagens celulares de câncer de mama através da inibição da HER2-TK. Sua ação supressora sobre o HER2 foi melhorada em seletividade pelo encapsulamento em imunolipossomas.
   As alterações (mutação e amplificação) na proteína quinase B, denominada Akt, estão relacionadas à carcinogênese. Juntamente com a Akt, a mTor (quinase) interferiu no controle do crescimento e da proliferação das células cancerosas. Em células de câncer de mama, a curcumina reduziu a expressão da proteína Akt de maneira dependente da dose e do tempo, e induziu autofagia e supressão da via ubiquitina-proteassoma. Além disso, foi levantada a hipótese de que as capacidades apoptóticas e autofágicas da curcumina em células de câncer de mama são conduzidas pelo bloqueio da via de sinalização PI3K/Akt. O efeito apoptótico da curcumina também foi observado após o tratamento de células MCF-7 com curcumina mais inibidor de PI3K, sugerindo um efeito sinérgico.

A curcumina também é capaz de interferir na via de sinalização celular do EGFR, uma família de receptores tirosina quinase, que é relatada como associada à proliferação, adesão, migração e diferenciação de células cancerosas. Portanto, a modulação do EGFR representa uma boa estratégia para a terapia do câncer. A curcumina inibiu o crescimento e a proliferação de células de câncer de mama ao reduzir a sinalização do EGFR e diminuir os níveis de EGFR e Akt.

A curcumina exerce suas capacidades quimiopreventivas e antiproliferativas por meio da modulação do fator de transcrição Nrf2, que regula diferentes genes para proteínas responsáveis pela desintoxicação de eletrófilos e ROS, bem como pela eliminação ou restauração de alguns de seus produtos danificados.

As capacidades antiproliferativas da curcumina são dependentes de estrogênio em células de câncer de mama MCF-7 ER (receptor de estrogênio)-positivas. De fato, ela reprime a expressão de ER em genes a jusante, como pS2 e TGF-beta (fator de transformação do crescimento) em células MCF-7 ER-positivas, e essa capacidade também é dependente da presença de estrogênio.

No entanto, a curcumina mostrou atividades anti-invasivas eficazes in vitro que não são dependentes de estrogênio em células de câncer de mama MDA-MB-231 ER-negativas. Essas atividades interessantes pareceram ser mediadas pela regulação negativa da MMP-2 (metaloproteinase da matriz) e pela regulação positiva do TIMP-1 (inibidor tecidual de metaloproteinase), duas moléculas envolvidas na regulação da invasão de células cancerosas.

Recentemente, foi relatado o potencial da curcumina de modular a expressão de miRNAs (sequências não codificantes de 18 a 22 nucleotídeos envolvidas em várias doenças, incluindo câncer) em células de câncer de mama. A curcumina foi capaz de afetar a expressão de miRNAs oncogênicos (miR-19a e miR-19b) e supressores tumorais (miR-15a, miR-16, miR-34a, miR-146b-5p e miR-181b) em células de câncer de mama. Como consequência, foram observadas a supressão da tumorigênese e metástase, e a indução de apoptose.

3. Câncer de Pulmão
   O câncer de pulmão é uma doença tumoral disseminada e é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em homens no mundo todo. Dependendo do estágio e da agressividade do tumor, a taxa de sobrevida em cinco anos em populações com câncer de pulmão varia de 4 a 17%. Recentemente, muito progresso foi feito em relação à melhoria do diagnóstico precoce, ao rastreamento do câncer de pulmão e às terapias inovadoras.

A curcumina exibiu sua eficiência terapêutica no tratamento do câncer de pulmão por meio da regulação negativa do NF-κB em linhagens celulares de câncer de pulmão humano A549 e também atuando na via de sinalização JAK2/STAT3, inibindo a atividade de JAK2.

Além disso, a curcumina inibiu a proliferação celular e induziu a apoptose de células de câncer de pulmão de não pequenas células humanas por meio da regulação positiva do microRNA-192-5p e da supressão da via de sinalização PI3K/Akt.

Na proliferação do tumor pulmonar, a elastase neutrofílica (um importante regulador dos processos inflamatórios) e a α1-antitripsina (inibidor natural da elastase neutrofílica) desempenham papéis proeminentes no mecanismo de inflamação, e a curcumina reprimiu a proliferação tumoral induzida pela elastase neutrofílica por meio da regulação positiva da expressão de α1-antitripsina in vitro e in vivo. No entanto, foi relatado que um novo nanossistema lipídico cataniônico (CLN) incorporando curcumina (CCM) exibiu melhor citotoxicidade em células de câncer de pulmão de Lewis (LLC), aumentando as atividades antiproliferativa, pró-apoptótica e anti-invasiva, além da indução da parada do ciclo celular. O novo nanossistema causou apoptose em células LLC por meio da CCM através do alvo celular PI3K/Akt/FoxO1/Bim.
A curcumina também exibiu sua atividade pró-apoptótica em células de adenocarcinoma pulmonar ao suprimir a expressão de COX-2, EGFR e as atividades da quinase regulada por sinal extracelular (ERK) 1/2, o que se correlacionou com aumento da apoptose e redução da sobrevivência das células de adenocarcinoma pulmonar. Outro estudo discutiu as consequências do tratamento com curcumina em células de NSCLC resistentes ao erlotinibe. O erlotinibe era um inibidor da tirosina quinase do EGFR (EGFR-TKI) e o tratamento combinado de curcumina e erlotinibe reduziu notavelmente o crescimento tumoral de células de NSCLC resistentes ao erlotinibe in vivo. A família Wnt de proteínas de sinalização está envolvida em diferentes eventos de desenvolvimento durante a embriogênese e também está implicada na homeostase dos tecidos adultos. A desregulação dessa via de sinalização está frequentemente associada a várias doenças, em particular o câncer. A curcumina foi capaz de influenciar a progressão celular no câncer de pulmão de células não pequenas e induziu a parada na fase G0/G1 por meio da inativação da via Wnt/β-catenina mediada por MTA1 (proteína 1 associada à metástase). Um estudo interessante relatou o potencial da curcumina em regular a expressão de miRNA, uma porção da sequência do genoma humano para sequências não codificantes envolvidas em diferentes doenças, em particular, cânceres. Em células de carcinoma pulmonar, foi detectada uma redução da expressão do miRNA-186 após o tratamento com curcumina. Os estudos in vivo foram realizados em camundongos transgênicos portadores do tumor pulmonar produtor do fator de crescimento endotelial vascular humano A165 (hVEGF-A165). Nas células Clara dos pulmões dos camundongos transgênicos, a curcumina suprimiu especificamente a superexpressão de hVEGF-A165 para níveis normais. Adicionalmente, foi detectada uma redução da Ciclina A e da Ciclina B (proteínas envolvidas na transição da fase S para a fase M).

4. Cânceres Hematológicos
   Os tumores hematológicos incluem diferentes grupos de cânceres que afetam o sangue, a medula óssea e os sistemas linfáticos. As categorias mais comuns são linfoma, leucemia e mieloma múltiplo.
   A leucemia é um câncer que afeta o sangue ou a medula óssea, caracterizado por uma proliferação anômala de células sanguíneas. Verificou-se que a curcumina suprime a translocação nuclear e a ligação ao DNA do NF-κB induzidas por TNF-α, por meio da supressão da fosforilação e degradação de IκBα em células mieloides humanas ML-1a. Além disso, a curcumina induziu apoptose na leucemia linfocítica crônica de células B (LLC-B) por meio da regulação negativa de STAT3, AKT, NF-κB e da proteína inibidora da apoptose ligada ao X (XIAP). Também regulou positivamente a proteína pró-apoptótica BIM.
   O gene do tumor de Wilms 1 (WT1) atua tanto como oncogene quanto como supressor tumoral. Ele está envolvido na proliferação e vitalidade de diferentes células cancerígenas. Foi encontrado altamente expresso em muitas linhagens celulares leucêmicas e em pacientes com leucemia mieloide aguda. A curcumina inibiu a proliferação celular e a clonogenicidade na linhagem celular K562, que expressa WT1 em alto nível (mRNA e proteína) — dependendo do tempo e da dose — por meio da inibição da proteína WT1. Ela também causou parada do ciclo celular na fase G2/M. A inibição da expressão de WT1 exercida pela curcumina também foi relatada em células leucêmicas de pacientes. Além disso, outro estudo relatou que a curcumina diminuiu a expressão do gene WT1 tanto em nível transcricional quanto traducional.

A curcumina também induziu apoptose por meio da ativação das vias JNK/ERK/AP1 em células de leucemia monocítica aguda humana THP-1.

Em células de leucemia mieloide crônica (LMC), as propriedades anticâncer da curcumina foram exercidas pela regulação positiva de PTEN, um dos supressores tumorais mutados ou silenciados no câncer humano, que é um alvo do miR-21, um microRNA superexpresso em vários tipos de câncer. A curcumina induziu a modulação mediada por miR-21 da via PTEN/AKT, causando a inibição do crescimento de células leucêmicas, in vitro e in vivo.

Os linfomas representam o quinto câncer mais comum e a quinta causa primária de mortalidade por câncer nos países ocidentais. Entre eles, os linfomas derivados de células B representam mais de 80% dos casos diagnosticados. Esses tipos de câncer representam proliferações clonais de linfócitos que são organizados principalmente de acordo com sua maturidade (periféricos ou maduros versus precursores) e linhagem (célula B, célula T e célula natural killer). Os mecanismos patogenéticos envolvidos no desenvolvimento do linfoma definem a classificação do linfoma e o subsequente manejo clínico dos pacientes.

No linfoma de Burkitt humano — um linfoma não Hodgkin (LNH) de alto grau — a curcumina afetou, por inibição, a expressão constitutiva e induzida por radiação da via PI3K/AKT e seu regulador downstream NF-κB. Esse efeito deu origem à apoptose em três linhagens celulares de linfoma de Burkitt humano (ou seja, Namalwa, Ramos e Raji) que foram tratadas com radiação ionizante. Portanto, a curcumina poderia desempenhar um papel importante na radioterapia do LNH de alto grau por meio da inibição da via NF-κB dependente de PI3K/AKT. Os efeitos anticâncer in vivo da curcumina em células Raji de linfoma de Burkitt humano foram relatados em um modelo de camundongo com xenoenxerto por meio da regulação negativa do oncogene c-Myc e da regulação positiva de proteínas apoptóticas.

É relatado que a curcumina também afetou a interleucina-1 (IL-1α e IL-1β), uma citocina pró-inflamatória prototípica, potente e multifuncional envolvida na progressão tumoral por meio da expressão de genes metastáticos, angiogênicos e fatores de crescimento. A curcumina reduziu a carcinogênese ao regular negativamente a citocina pró-inflamatória interleucina-1 (IL-1α e IL-1β) via modulação de AP-1 e NF-IL6, respectivamente, em camundongos portadores de linfoma.
A curcumina também reprimiu o crescimento de células de linfoma B por meio da supressão da expressão do gene egr-1 (conhecido como proteína A induzida pelo fator de crescimento neural), o que afetou a supressão do gene c-myc e da proteína antiapoptótica bcl-XL em células BKS-2 (linfoma de células B imaturas).
O mieloma múltiplo (MM) é uma doença maligna sistêmica do sangue — na maioria dos casos fatal — caracterizada pela proliferação descontrolada de plasmócitos monoclonais na medula óssea, levando à produção de imunoglobulinas intactas não funcionais ou cadeias de imunoglobulinas. A curcumina exerceu seu potencial anticancerígeno no mieloma múltiplo atuando nas vias de sinalização celular NF-κB e STAT3. De fato, a curcumina exibiu potência anticancerígena por meio da supressão da quinase IκB, e sua administração oral foi relatada como supressora de NF-κB em PBMCs (células mononucleares do sangue periférico) de pacientes com mieloma múltiplo.
Além disso, a curcumina foi capaz de inibir a fosforilação de STAT3 induzida por IL-6 e a consequente translocação nuclear de STAT3, desempenhando um papel fundamental na supressão da proliferação do MM. Em células U266 cultivadas in vitro, a curcumina foi testada em combinação com carfilzomibe (CFZ, um inibidor de proteassoma citotóxico de segunda geração). Os resultados mostraram que a curcumina melhorou significativamente a citotoxicidade in vitro do CFZ nas células U266, potencializou a indução do eixo p53/p21 e da apoptose pelo CFZ, e reduziu profundamente o acúmulo nuclear de NF-κB nas células U266. Assim, a curcumina pode melhorar a eficácia terapêutica do CFZ e fornecer uma compreensão mecanicista dos efeitos antitumorais dessas combinações de medicamentos, envolvendo a ativação do eixo p53–p21 e a inibição de NF-κB.
Em um artigo recente, foi relatado que a curcumina inibiu significativamente a proliferação de células de MM, induzindo apoptose, de maneira dependente do tempo e da concentração, por meio da inibição da expressão de EZH2 nas linhagens celulares RPMI8226 e U266. A curcumina aumentou a regulação de miR-101 e, subsequentemente, foi observada uma menor expressão de EZH2. Ao contrário, a expressão de EZH2 induziu menor expressão de miR-101. Os resultados mostraram o efeito e o mecanismo da curcumina no mieloma múltiplo por meio do circuito de retroalimentação regulatória EZH2–miR-101.
5. Câncer do Sistema Digestivo
5.1. Câncer Gástrico
O câncer gástrico é uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo em homens e mulheres. Frequentemente, é diagnosticado em estágios finais devido à ausência de sintomas nos estágios iniciais de desenvolvimento.
Muitos estudos relataram a eficiência farmacológica da curcumina no tratamento do câncer gástrico. A curcumina exerceu sua ação antitumoral por meio da inibição de proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 e elevou a expressão de p53, Bax, pró-caspases 3, 8 e 9.
A curcumina causou dissipação do potencial de membrana mitocondrial (MMP) e a liberação de citocromo c no citosol de células SGC-7901, induzindo apoptose. Além disso, também foi relatada a regulação negativa de Bcl-2 e a regulação positiva de Bax, que provocaram a clivagem da caspase-3 e aumentaram a PARP clivada.
A forte atividade antioxidante exibida pela curcumina por meio da inibição de ROS também contribuiu para a quimioprevenção do câncer.
A via STAT3 foi relatada como outro alvo da curcumina. De fato, a curcumina reduziu os níveis de pSTAT3, a expressão de survivina e a viabilidade das células de câncer gástrico de maneira dose-dependente. Além disso, o 5-fluorouracil em combinação com a curcumina mostrou um efeito sinérgico sobre os níveis de survivina e STAT3, resultando em aumento da morte celular em células de câncer gástrico.
Foi relatado que a curcumina diminuiu significativamente a expressão de ciclina D e inibiu a atividade da quinase 1 ativada por p21 (PAK1), levando à supressão da proliferação e invasão de células de câncer gástrico. De fato, ela atuou na parada do ciclo celular na fase G2/M em células AGS, diminuindo a ciclina D1 e aumentando a ciclina B1 de forma dose-dependente.
Além disso, foi relatado que a curcumina atua sobre a caspase-3 (mediadora da apoptose) por ativação e sobre a via de sinalização Akt/mTOR/p70S6 por inibição.
5.2. Câncer Colorretal
O câncer colorretal é um dos cânceres mais disseminados, afetando homens e mulheres igualmente. Devido às suas características malignas, os pacientes raramente se curam e a recorrência é comum. No câncer colorretal, a curcumina exibiu sua ação terapêutica afetando várias vias de sinalização celular.
A curcumina inibiu a carcinogênese colorretal induzida por DMH (1,2-dimetilhidrazina) em ratos e o crescimento da linhagem celular HT 29 cultivada in vitro, suprimindo a via de transdução de sinal PPARγ. Além disso, a curcumina também suprimiu a expressão de ciclo-oxigenase-2 (COX-2), p53 e fator de processamento de pré-mRNA 4B (Prp4B).
A via da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) tem ganhado mais interesse como uma via importante envolvida no controle do câncer. A curcumina foi relatada como um inibidor da invasão do câncer colorretal por meio da inibição induzida por AMPK de NF-κB, ativador do plasminogênio tipo uroquinase (uPA) e metaloproteinase-9 da matriz (MMP9).
A curcumina foi relatada como um agente capaz de prevenir a proliferação do câncer colorretal bloqueando o ciclo celular e acelerando a apoptose. Ela exerceu essa ação afetando a timidilato sintase e seu fator de transcrição E2F-1. Esse efeito causou inibição do ciclo celular via regulação negativa de NF-κB e outras vias de sobrevivência. Além disso, a curcumina reduziu a quinase CDK2, levando ao ciclo celular G1.
Em células de câncer de cólon humano, a curcumina inibiu significativamente o crescimento celular. Além disso, também induziu apoptose por uma via mediada por mitocôndrias. A curcumina induziu a liberação de citocromo c, aumentou significativamente Bax e p53 e mostrou uma redução acentuada de Bcl-2 e survivina em células LoVo.
Em células de câncer colorretal humano HCT116 e HT29, a curcumina reduziu a expressão e a atividade da hexoquinase II (HKII) de maneira concentração-dependente e induziu a dissociação da HKII das mitocôndrias, resultando em apoptose mediada por mitocôndrias.
Adicionalmente, nas células de câncer de cólon SW480, a curcumina direcionou a via WNT/catequina por meio da diminuição da expressão de miR-130a e exerceu sua atividade antitumoral pela inibição da proliferação celular, em vez de promover a apoptose celular. Além disso, a curcumina também direcionou a via miR-491/PEG10, inibindo assim a proliferação e induzindo a apoptose das células de câncer de cólon.

5.3. Cânceres Pancreático e Hepático
O câncer pancreático é um tipo de câncer muito fatal, com uma taxa de sobrevida em um ano de apenas 10–28% e uma taxa de sobrevida em cinco anos de cerca de 7%. Mutações em oncogenes e genes supressores de tumor, bem como alterações de diferentes vias de sinalização, estão envolvidas na iniciação, promoção e progressão do câncer pancreático.

Foi demonstrado que a curcumina afeta a vitalidade das células de câncer pancreático, in vitro e in vivo, por meio da inibição de NF-κB, COX-2, CD-31, VEGF e IL-8. Além disso, o tratamento com curcumina também inibiu a ativação de STAT3 em pacientes com câncer pancreático.

Em células de câncer pancreático, foi relatado que a curcumina induz a expressão de FoxO1 ao atuar na sinalização PI3K/Akt, o que causou parada do ciclo celular e indução de apoptose. Além disso, a curcumina induziu apoptose pela inibição da sinalização PI3K/Akt e regulação positiva de PTEN.

Adicionalmente, a curcumina inibiu a ligação RelA-DNA, suprimiu COX-2, EGFR, a quinase regulada por sinal extracelular (ERK1/2) e a sinalização Notch, resultando em aumento da apoptose e redução da sobrevida das células de adenocarcinoma pancreático. Além disso, a curcumina reduziu a expressão de miRNA-199a e aumentou a de miRNA-22, incluindo os genes-alvo SP1 e ESR1.

No câncer pancreático, as células frequentemente expressam o gene 1 do tumor de Wilms (WT1). O tratamento com curcumina influenciou a expressão de WT1 no mRNA, resultando em uma regulação negativa significativa. Além disso, o co-tratamento de curcumina com siRNA (pequeno RNA inibitório) direcionado a WT1 desencadeou um aumento na inibição da proliferação celular em comparação com células tratadas apenas com curcumina.

O câncer hepático é um dos cânceres mais comuns, com prognóstico sombrio, e é a terceira maior causa de mortalidade por câncer no mundo.

A curcumina induziu danos ao DNA tanto no genoma mitocondrial quanto no nuclear em células de hepatoma humano G2. O estudo mostrou que baixos níveis de curcumina não induziram danos ao DNA, mas atuaram como um agente antioxidante na carcinogênese. Em altas doses, a curcumina impôs estresse oxidativo ao aumentar a geração de ROS e a peroxidação lipídica, e danificou o DNA. O tratamento de células de hepatoma com curcumina levou a um aumento de ROS que afetou a histona acetiltransferase (HAT), uma enzima que controla o estado de acetilação das histonas in vivo. Em particular, a exposição de células de hepatoma humano à curcumina causou uma diminuição significativa da acetilação das histonas ao atuar na geração de ROS.
A via de sinalização Notch-1 também é alvo da curcumina. De fato, foi relatado que a curcumina danificou a sinalização Notch-1 no domínio intracelular Notch nas linhagens celulares HEP3B, SK-Hep-1 e SNU449. Além disso, a curcumina exibiu proteção contra hiperplasia induzida por dietilnitrosamina (DENA) e CHC em roedores, diminuindo a expressão de p21-Ras, P53 e NF-κB.
Em camundongos BALB/c tratados com N-bis(2-hidroxipropil) nitrosamina (DHPN), a curcumina inibiu a formação e o crescimento de adenoma hepático ao aumentar a peroxidação lipídica e as enzimas antioxidantes hepáticas.
Na linhagem celular altamente invasiva SK-Hep-1 de carcinoma hepatocelular humano, a curcumina inibiu significativamente a migração e invasão celular da SK-Hep-1. O efeito da curcumina foi relacionado à sua ação inibitória sobre a secreção de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9).
6. Outros Cânceres
O segundo tipo mais comum de câncer diagnosticado em homens é o câncer de próstata. No câncer de próstata, a curcumina exibiu seus efeitos terapêuticos modulando múltiplas vias de sinalização celular.
Em linhagens celulares de câncer de próstata humano independentes de andrógeno (DU145) e dependentes de andrógeno (LNCaP), a curcumina diminuiu a expressão dos genes antiapoptóticos Bcl-2 e Bcl-xL, e induziu a pró-caspase-3 e a pró-caspase-8, levando à apoptose. O tratamento das células com curcumina inibiu a ativação constitutiva (DU145) e induzível (LNCaP) do NF-κB, e potencializou a apoptose induzida por TNF.
Foi relatado que a curcumina aboliu a invasão induzida por CAF (fibroblasto associado ao câncer) e a TEM (transição epitélio-mesenquimal), e inibiu a produção de EROs e a expressão dos receptores CXCR4 e de IL-6 através da inibição da sinalização MAOA/mTOR/HIF-1α (monoamina oxidase A/alvo da rapamicina em mamíferos/fator 1α induzível por hipóxia), apoiando assim o efeito terapêutico da curcumina no câncer de próstata.
Em células de câncer de próstata resistente à castração (CPRC), o tratamento combinado de curcumina com docetaxel (DTX) e nelfinavir (NFR) causou supressão significativa da Akt fosforilada e indução de eIF2α fosforilado, o que significa uma indução de estresse do RE levando à apoptose. Este estudo mostrou a capacidade da curcumina de quimiossensibilizar as células CPRC à terapia com DTX.
A combinação de curcumina com β-feniletil isotiocianato também afetou a proliferação de células PC-3 de câncer de próstata humano ao inibir outra via de sinalização, o EGFR. Sua inibição levou à inibição da proliferação, bem como à morte programada das células de câncer de próstata.
Outro estudo relatou o potencial antiproliferativo da curcumina contra células de câncer de próstata através da modulação da via Nrf2 e da atividade transcricional da β-catenina nuclear, bem como dos níveis de β-catenina de membrana.
A curcumina também afetou o antígeno prostático específico (PSA) ao reduzir a expressão de AP-1, ciclina D1, NF-κB e proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc (CREB). Além disso, foi relatado que a curcumina inibe a expressão de NKX3.1 dependente do receptor de andrógeno por meio da modulação dos receptores de andrógeno.

Um estudo recente realizado com células-tronco de câncer de próstata humano (HuPCaSCs) tratadas com curcumina relatou a inibição da proliferação e invasão in vitro, bem como a parada do ciclo celular, como consequência da superexpressão de miR-145 nas HuPCaSCs tratadas com curcumina.

No entanto, a curcumina também afetou a expressão do cluster miR-143/miR-145. De fato, nas linhagens celulares de câncer de próstata humano LNCaP, DU145 e PC3, o pré-tratamento com curcumina e a superexpressão de miR-143 aumentaram a inibição do crescimento celular canceroso induzida por radiação e a apoptose. Em resumo, a curcumina poderia sensibilizar as células de câncer de próstata à radiação tanto pela ativação do miR-143 quanto pela inibição da autofagia mediada por miR-143.

O efeito anticancerígeno da curcumina, tanto isoladamente quanto em combinação com outros compostos, também foi relatado em tumores cerebrais. Bojko et al. (2015) relataram a curcumina como um potente agente adjuvante no tratamento do câncer cerebral humano envolvendo inibidores seletivos da quinase EGFR, como as tirfostinas AG494 e AG1478. De fato, a curcumina aumentou o potencial citostático e/ou citotóxico de AG494 e AG1478, e foram observadas diminuições na viabilidade, estimulação de processos apoptóticos, dano irreversível ao DNA e ROS na cultura de células de glioblastoma tratadas com uma mistura de curcumina e tirfostinas.

Adicionalmente, a curcumina interferiu nas vias de sinalização PI3K/Akt e NF-κB por ativação, regulou negativamente Bcl-xL e induziu a disfunção mitocondrial juntamente com a ativação da caspase-3. Além disso, a curcumina aumentou a expressão de p53, seguida pela indução de p21 WAF-1/CIP-1 e ING4 (inibidor do crescimento, família 4).

Em células de fibrossarcoma ósseo, a curcumina também demonstrou potencial antitumoral ao interferir em múltiplos alvos celulares.

A curcumina induziu apoptose em células de fibrossarcoma por meio da regulação negativa de NF-κB, IL-6 e IL-11, alterando assim os efeitos moduladores do TGF-b (fator de crescimento transformador beta). Além disso, a curcumina inibiu a expressão de Erk e Bcl2, suprimiu a expressão de MMP-13 e induziu apoptose em linhagens celulares de câncer ósseo.
Cânceres de cabeça e pescoço, a maioria dos quais são carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), incluem cânceres da cavidade oral, faringe e laringe, e sua incidência aumenta com o alto consumo de tabaco e álcool. Muitos estudos in vitro e in vivo relatam a eficácia da curcumina no manejo dos cânceres de cabeça e pescoço. Estudos in vitro realizados em linhagens celulares de HNSCC descreveram sua apoptose após tratamento com curcumina. A curcumina induziu apoptose por mecanismos diretos (expressão de genes pró-apoptóticos e anti-apoptóticos) e indiretos (parada do ciclo celular na fase G2/M e aumento da população celular sub-G1), atuando em diferentes alvos celulares (NF-κB, ciclina D1, Bcl-2, NOS, COX-2, interleucinas, TNF-α e MMP-9). A quimioterapia combinada utilizando curcumina juntamente com outros fármacos anticâncer (5-FU, cisplatina, doxorrubicina) foi descrita como uma boa estratégia para melhorar a abordagem terapêutica no manejo do câncer de cabeça e pescoço. Além disso, sistemas inovadores (incluindo nanopartículas, micelas, lipossomas e hidrogel) para liberação de fármacos poderiam ser adotados no tratamento de cânceres de cabeça e pescoço.

Mesotelioma maligno (MM) é um tumor primário — geralmente envolvendo os espaços pleural e peritoneal — extremamente agressivo e letal, com escassas possibilidades de cura e tratamento bem-sucedido. A exposição ao amianto é a principal causa do desenvolvimento do tumor, mas também a exposição à radiação e fatores genéticos podem dar origem ao mesotelioma maligno.

Como as células cancerosas do MM exibem múltiplas modulações anormais das vias de sinalização celular, um fármaco multifuncional como a curcumina parece ser muito eficiente no tratamento do MM. Estudos in vitro relataram as propriedades anticarcinogênicas da curcumina por meio da indução de piroptose via ativação da caspase-1 e aumento da liberação da proteína de alta mobilidade do grupo box 1 (HMGB1). Além disso, a curcumina também reduziu os níveis de expressão gênica relacionada ao inflamassoma envolvida na inflamação, por exemplo, NF-κB, receptores do tipo Toll (TLR) e IL-1β. Foi relatado que a curcumina induz autofagia na linhagem celular de mesotelioma pleural maligno humano ACC-MESO-1, aumentando a expressão de LC3B-II/LC3B-I e induzindo a formação de autofagossomos. Em outros modelos in vitro utilizando células de mesotelioma pleural maligno humano (H2373, H2452, H2461 e H226) e murino (AB12), a curcumina aumentou os níveis de proteínas pró-apoptóticas (Bax), estimulou a clivagem de PARP e induziu apoptose. A indução de apoptose também foi observada in vivo após administração oral de curcumina na dose de 500 mg/kg.

7. Biodisponibilidade da Curcumina
   Apesar das boas perspectivas da curcumina no manejo de doenças cancerosas, seu desenvolvimento clínico é limitado devido à sua baixa biodisponibilidade e baixa solubilidade aquosa. Em ensaios clínicos, foi relatado que, com a administração oral de curcumina na dose de 8 g/dia em humanos, ocorreu uma rápida transformação em metabólitos, resultando em um baixo nível de curcumina livre no plasma (<2,5 ng/mL).
   Muitos esforços têm sido feitos para melhorar a estabilidade, a solubilidade e, principalmente, a biodisponibilidade da curcumina. Uma estratégia adotada tem sido a obtenção de derivados da curcumina por modificações químicas ou síntese química de seus análogos. Como os sítios-chave da molécula para a atividade antitumoral pareciam ser as porções oxifenil e da cadeia de carbono, muitos estudos se concentraram em modificar quimicamente os referidos sítios-chave, obtendo resultados muito promissores. Embora os análogos da curcumina representem uma boa abordagem para melhorar a biodisponibilidade da curcumina, muitos estudos têm sido direcionados ao desenvolvimento de sistemas de entrega inovadores para melhorar a farmacocinética da curcumina. A curcumina encapsulada em nanopartículas proteicas exibiu uma melhor atividade anticâncer, detectável pela perda de viabilidade das células MCF-7 e uma biodisponibilidade oral aumentada em ratos.

Duas formulações promissoras de nanocurcumina, Lipocurc™ (curcumina lipossomal para infusão) e Meriva®, demonstraram aumentar a biodisponibilidade da curcumina e levar a melhores resultados de tratamento em pacientes com câncer de pâncreas e leucemia linfocítica, respectivamente.

Resultados relevantes foram alcançados após a administração oral de curcumina exossomal (ExoCUR, uma nanoformulação com curcumina misturada a exossomos de leite bovino) em ratos Sprague–Dawley. O ExoCur melhorou a biodisponibilidade da curcumina, bem como a atividade antiproliferativa em múltiplos modelos de linhagens celulares de câncer, incluindo câncer de mama, pulmão e colo do útero, em comparação com a curcumina livre, assim como in vivo em camundongos nude portadores de xenoenxerto do tumor cervical CaSki. Vale destacar o estudo de Antony et al. (2008), no qual a formulação patenteada, BCM-95® CG (uma mistura de curcumina reconstituída com os componentes não curcuminoides da cúrcuma), foi testada em um grupo de voluntários humanos com o objetivo de estimar a biodisponibilidade da curcumina no sangue. O aumento na biodisponibilidade relativa do BCM-95® CG (BiocurcumaxTM) foi de cerca de 6,93 vezes em comparação com a curcumina livre e cerca de 6,3 vezes em comparação com uma fórmula de curcumina–lecitina–piperina.

Embora a curcumina tenha demonstrado baixa biodisponibilidade, devido também à sua instabilidade química, muitos estudos in vivo, particularmente estudos pré-clínicos, ainda se concentram nos efeitos terapêuticos da curcumina, embora sejam necessários mais ensaios em larga escala, incluindo placebos, para uma avaliação aprofundada de seus efeitos em humanos.

Avanços Recentes
O uso clínico da curcumina ainda está sob investigação, tanto como monoterapia quanto em combinação com outros fármacos. Em um ensaio clínico de fase I, a curcumina foi utilizada isoladamente em 15 pacientes com câncer colorretal, na forma de formulação oral. Os autores relataram ausência de toxicidade, desenvolvimento de diarreia significativa em dois pacientes e dois pacientes apresentaram doença estável após dois meses de tratamento com curcumina. Um ensaio clínico adicional de monoterapia (fase II) com curcumina em formulação oral foi realizado em 25 pacientes com câncer pancreático avançado. Apesar dos baixos níveis de curcumina presentes no plasma (22–41 ng/mL), dois pacientes apresentaram atividade biológica clínica. De fato, em um paciente foi observada doença estável por >18 meses e, em outro paciente, foi constatada uma regressão tumoral breve, porém acentuada (73%). A avaliação da curcumina combinada com outros fármacos como quimioterápico ou adjuvante aos tratamentos padrão na doença oncológica tem sido relatada. O efeito terapêutico da combinação de curcumina com imatinibe (inibidor da tirosina quinase) foi avaliado em 50 pacientes com leucemia mieloide crônica. O tratamento combinado foi mais eficaz do que o imatinibe isolado, embora sejam necessários estudos adicionais para confirmar a eficácia da combinação experimental. Além disso, a combinação de curcumina com anticorpos monoclonais anti-EGFR em pacientes com CEC cutâneo (carcinoma espinocelular cutâneo) previamente tratados foi descrita como uma estratégia altamente eficaz no controle da doença.
Vale destacar na presente revisão alguns dos ensaios clínicos mais recentes sobre a curcumina como agente terapêutico em diversos tipos de câncer (Tabela 2) ().
Em pacientes com câncer de mama, a curcumina está sob investigação em monoterapia (NCT03980509) e em combinação com paclitaxel (NCT03072992). No entanto, o objetivo desses estudos clínicos é avaliar o efeito terapêutico da curcumina no desenvolvimento do câncer de mama primário e metastático, bem como estimar o risco de eventos adversos.
O uso de curcumina versus placebo em pacientes com câncer de próstata localizado de baixo risco é avaliado com o objetivo de reduzir a progressão do câncer (NCT03769766).
A segurança e a tolerabilidade da curcumina combinada com um medicamento chamado Lovaza (feito com óleos de peixe), que reduz o tamanho dos nódulos pulmonares, é o tema de um ensaio clínico de fase II (NCT03598309). Em outro estudo clínico de fase II, a curcumina está sob avaliação como adjuvante (suplemento alimentar) em pacientes com câncer cervical avançado e/ou refratário, carcinoma endometrial ou sarcoma uterino tratados com um coquetel imunomodulador (vitamina D, aspirina, ciclofosfamida e lansoprazol), seguido de pembrolizumabe, combinado com radioterapia (NCT03192059).
8. Conclusões
A busca por novos fármacos eficazes capazes de combater doenças cancerígenas ainda representa um desafio para muitos cientistas. Organismos naturais (ex., plantas, bactérias, fungos) fornecem muitas moléculas ativas com potencial aplicação na medicina para o manejo de diversas doenças (neurodegenerativas, cardiovasculares, inflamação, cânceres). A curcumina, um polifenol extraído dos rizomas da Curcuma longa, pertence ao grupo mais promissor de compostos naturais bioativos, especialmente no tratamento de vários tipos de câncer. Conforme relatado na presente revisão, a curcumina exibe capacidade anticancerígena ao direcionar diferentes vias de sinalização celular, incluindo fatores de crescimento, citocinas, fatores de transcrição e genes que modulam a proliferação celular e a apoptose (Figura 1). No entanto, a curcumina não está isenta de efeitos colaterais, como náusea, diarreia, dor de cabeça e fezes amareladas. Além disso, apresentou baixa biodisponibilidade devido à baixa absorção, metabolismo rápido e eliminação sistêmica que limitam sua eficácia no tratamento de doenças. Mais estudos e ensaios clínicos em humanos são necessários para validar a curcumina como um agente anticancerígeno eficaz.
Contribuições dos Autores
A.G. e G.T. redigiram o trabalho e o revisaram antes da submissão final. Ambos os autores contribuíram igualmente para a preparação do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Potencial Antitumoral, Atividade Antioxidante e Teor de Carotenoides de Extratos de Duas Cultivares de Tomate do Sul da Itália: San Marzano e Corbarino
Aproveitando a complexidade das vias de resposta a danos no DNA para melhorar os resultados do tratamento do câncer
Interações entre células tumorais e estromais e oportunidades para intervenção terapêutica
Vias moleculares que ligam inflamação e câncer
Imunomoduladores Inspirados pela Natureza: Uma Revisão sobre Curcumina e Equinácea
Imunomoduladores de ocorrência natural com atividade antitumoral: Uma visão sobre seus mecanismos de ação
Controle farmacológico potencial da via NF-κB
O papel multifacetado da curcumina na prevenção e tratamento do câncer
Direcionando o transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 para prevenção e terapia do câncer: Alvo moderno, mas solução antiga
Berberina e curcumina têm como alvo a survivina e STAT3 em células de câncer gástrico e sinergizam as ações do quimioterápico padrão 5-Fluorouracil
Alvos moleculares para quimioterapia redox anticancerígena e ototoxicidade induzida por cisplatina: O papel da curcumina na sinalização de pSTAT3 e Nrf-2
Curcumina suprime características de células-tronco de células de câncer de pulmão via inibição da via de sinalização JAK2/STAT3
Curcumina induz a apoptose de células A549 via estresse oxidativo e vias de sinalização MAPK
Dissecando o papel da curcumina no crescimento tumoral e angiogênese em modelo murino de câncer de mama humano
Curcumina: Um modulador natural de células imunes no lúpus eritematoso sistêmico
Conscientização e conhecimento atual sobre o câncer de mama
A curcumina inibe a proliferação celular das células de câncer de mama MDA-MB-231 e BT-483 mediada pela regulação negativa da transcrição de NFκB, ciclina D e MMP-1
A curcumina suprime a invasão induzida por TPA através da inibição da expressão de MMP dependente de PKCα em células de câncer de mama humano MCF-7
Implicações bioquímicas e clínicas da rede de sinalização ErbB/HER de receptores de fatores de crescimento
Análises computacionais de análogos de curcuminoides contra o domínio quinase de HER2
O encapsulamento em imunolipossomas aumenta a atividade citotóxica e a seletividade da curcumina e do resveratrol contra células de câncer de mama humano com superexpressão de HER2
Direcionamento específico das isoformas da quinase Akt: Tomando o caminho preciso para a prevenção e tratamento do câncer
A via de sinalização mTOR no câncer e as potenciais atividades inibidoras de mTOR de fitoquímicos naturais
A curcumina suprime a proliferação e a migração de células de câncer de mama MDA-MB-231 através da degradação de Akt dependente de autofagia
A inibição da sinalização PI3K desencadeou o potencial apoptótico da curcumina, o qual é dificultado por Bcl2 através da ativação da autofagia em células MCF-7
As suscetibilidades diferenciais das células MCF-7 e MDA-MB-231 aos efeitos citotóxicos da curcumina estão associadas à via PI3K/Akt-SKP2-Cip/Kips
A família EGFR e seus ligantes no câncer humano: Mecanismos de sinalização e oportunidades terapêuticas
Inibição de EGFR pela curcumina em células cancerosas: Um modo de ação duplo
A curcumina induz apoptose de células de câncer de mama triplo-negativas pela inibição da expressão de EGFR
A combinação de galato de epigalocatequina e curcumina suprime o crescimento de células de câncer de mama ER alfa in vitro e in vivo
Direcionamento da sinalização NRF2 para quimioprevenção do câncer
A curcumina inibe a proliferação de células de câncer de mama através da regulação negativa da expressão de Fen1 mediada por Nrf2
A curcumina exerce múltiplos efeitos supressores em células de carcinoma de mama humano
A curcumina como terapia adjuvante e moduladora de microRNA no câncer de mama. Curr. Pharm
Incidência e mortalidade por câncer no mundo: Fontes, métodos e principais padrões no GLOBOCAN 2012
Sociedade Americana do Câncer, Fatos e Números do Câncer 2015, Sociedade Americana do Câncer, Atlanta
Efeito protetor da curcumina contra a genotoxicidade induzida por formaldeído em linhagens celulares A549
A curcumina inibe a proliferação celular e induz apoptose de células de câncer de pulmão de não pequenas células humanas através da regulação positiva de miR-192-5p e supressão da via de sinalização PI3K/Akt
A curcumina inibe a proliferação tumoral induzida pela elastase de neutrófilos através da regulação positiva de α1-antitripsina no câncer de pulmão
Nanosistemas lipídicos cataniônicos melhoram a farmacocinética e a atividade anticâncer de pulmão da curcumina
A inibição da sobrevivência de células de adenocarcinoma pancreático e pulmonar pela curcumina está associada ao aumento da apoptose, regulação negativa de COX-2 e EGFR e inibição da atividade de Erk1/2
A curcumina reduz a resistência ao erlotinibe em células de carcinoma de pulmão de não pequenas células com receptor de EGF mutado
A via de sinalização Wnt no desenvolvimento e na doença
Curcumina suprime a proliferação e invasão no câncer de pulmão de células não pequenas pela modulação da via Wnt/β-catenina mediada por MTA1
Curcumina promove apoptose em células de adenocarcinoma pulmonar humano A549/DDP multirresistentes a drogas por meio de uma via de sinalização de miRNA
Curcumina reduz a tumorigênese pulmonar em camundongos transgênicos com superexpressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
Cânceres hematológicos
A ativação do fator de transcrição NF-kappa B é suprimida pela curcumina (diferuloilmetano)
Curcumina e câncer: uma doença da “velhice” com uma solução “ancestral”
Curcumina inibe vias de pró-sobrevivência em células B da leucemia linfocítica crônica e pode superar sua proteção estromal em combinação com EGCG
Papel do gene do tumor de Wilms 1 no comportamento biológico aberrante das células leucêmicas e os mecanismos relacionados
Efeito inibitório da curcumina na expressão do gene WT1 em células leucêmicas de pacientes
Efeito da curcumina pura, demetoxicurcumina e bisdemetoxicurcumina na expressão do gene WT1 em linhagens celulares leucêmicas
Curcumina induz a apoptose de células de leucemia monocítica humana THP-1 por meio da ativação das vias JNK/ERK
Curcumina inibe o crescimento de células de leucemia mieloide crônica in vitro e in vivo: um possível papel para a eliminação exossomal do miR-21
Novas Perspectivas sobre a Patogênese do Linfoma
A inibição da via PI3K/AKT-NF-κB com curcumina potencializou a apoptose induzida por radiação no linfoma de Burkitt humano
Curcumina induz apoptose e inibe o crescimento do linfoma de Burkitt humano em modelo de xenoenxerto em camundongos
Curcumina atenua a carcinogênese ao regular negativamente a citocina pró-inflamatória interleucina-1 (IL-1α e IL-1β) por meio da modulação de AP-1 e NF-IL6 em camundongos portadores de linfoma
Curcumina causa a parada do crescimento e apoptose do linfoma de células B pela regulação negativa de egr-1, c-myc, bcl-XL, NF-kappa B e p53
Curcumina regula negativamente NF-κB e genes relacionados em pacientes com mieloma múltiplo: resultados de um estudo de fase 1/2
Curcumina (diferuloilmetano) inibe a fosforilação constitutiva e induzível por IL-6 de STAT3 em células de mieloma múltiplo humano
Curcumina melhora a eficácia in vitro do carfilzomibe em células de mieloma múltiplo humano U266 visando as vias p53 e NF-κB
Efeito e Mecanismo da Curcumina no Circuito de Retroalimentação Regulatória EZH2-miR-101 no Mieloma Múltiplo
Câncer gástrico — Dimensões moleculares e clínicas
Genética do câncer gástrico
Efeitos antitumorais, anti-invasão e antimetastáticos da curcumina. Os alvos moleculares e usos terapêuticos da curcumina na saúde e na doença
Curcumina induz apoptose em células de adenocarcinoma gástrico SGC-7901 por meio da regulação das vias de sinalização mitocondrial
Curcumina na quimioprevenção do câncer: alvos moleculares, farmacocinética, biodisponibilidade e ensaios clínicos
Curcumina suprime a proliferação e invasão em células de câncer gástrico humano pela regulação negativa da atividade de PAK1 e da expressão de ciclina D1
A via de sinalização Ras/ERK está envolvida na parada do ciclo celular e apoptose induzidas pela curcumina em células de carcinoma gástrico humano AGS
Curcumina em vários tipos de câncer
Dieta, autofagia e câncer: Uma revisão
Curcumina inibiu a carcinogênese colorretal em ratos ativando PPAR-gama: Um estudo experimental
Inibição específica da expressão da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) pela curcumina dietética em células de câncer de cólon humano HT-29
Curcumina induz apoptose em células de carcinoma colorretal humano (HCT-15) regulando a expressão de Prp4 e p53
Curcumina suprime a invasão de células de câncer de cólon via inibição induzida por AMPK de NF-kappaB, ativador de uPA e MMP9
Inibição da translocação de NF-kappaB por análogos da curcumina induz parada em G0/G1 e regula negativamente a timidilato sintase no câncer colorretal
Curcumina suprime a proliferação de células de câncer de cólon ao direcionar CDK2
Curcumina inibe a proliferação e induz apoptose de células de câncer colorretal humano ativando a via apoptótica mitocondrial
Curcumina inibe a glicólise aeróbica e induz apoptose mediada por mitocôndrias através da hexoquinase II em células de câncer colorretal humano in vitro
Curcumina suprime a proliferação do câncer de cólon inibindo as vias Wnt/beta-catenina via miR-130a
Os efeitos da curcumina na proliferação e apoptose de células HCT-116 via a via miR-491/PEG10
Interações gene-ambiente no câncer de pâncreas: Implicações para a prevenção
Estatísticas do câncer, 2016
Curcumina encapsulada em lipossomas: Efeitos in vitro e in vivo na proliferação, apoptose, sinalização e angiogênese
O fator nuclear-kappaB e a quinase IkappaB são constitutivamente ativos em células pancreáticas humanas, e sua regulação negativa pela curcumina (diferuloilmetano) está associada à supressão da proliferação e à indução de apoptose
Ensaio de fase II da curcumina em pacientes com câncer de pâncreas avançado
Curcumina induziu apoptose em células de câncer de pâncreas através da indução de forkhead box O1 e inibição da via PI3K/Akt
Curcumina induz apoptose pela via PTEN/PI3K/AKT em células EC109
Quimioprevenção do câncer de pâncreas por fitoquímicos
Curcumina (diferuloilmetano) altera os perfis de expressão de microRNAs em células de câncer de pâncreas humano
Gene do tumor de Wilms 1 (WT1) como alvo no tratamento com curcumina de células de câncer de pâncreas
Carcinoma hepatocelular
Dano ao DNA mitocondrial e nuclear induzido pela curcumina em células de hepatoma humano G2
Hipoacetilação de histonas induzida pela curcumina: O papel das espécies reativas de oxigênio
Curcumina e câncer de fígado: Uma revisão
Efeitos da curcumina na tumorigênese pulmonar e hepática induzida por N-bis(2-hidroxipropil) nitrosamina (DHPN) em camundongos BALB/c in vivo
Curcumina inibe a invasão de células de carcinoma hepatocelular SKHep-1 in vitro e suprime a secreção de metaloproteinase-9 da matriz
Curcumina regula negativamente os mecanismos de sobrevivência celular em linhagens de células de câncer de próstata humano
Curcumina inibe a invasão do câncer de próstata impulsionada por fibroblastos associados ao câncer através da sinalização MAOA/mTOR/HIF-1α
Subverter o estresse do RE para apoptose pela co-exposição a nelfinavir e curcumina aumenta a eficácia do docetaxel em células de câncer de próstata resistentes à castração
Inibição da sinalização de EGFR em células PC-3 de câncer de próstata humano pelo tratamento combinado com beta-feniletil isotiocianato e curcumina
Farmacodinâmica da curcumina como agente de hipometilação do DNA na restauração da expressão de Nrf2 via desmetilação de CpGs do promotor
Curcumina atenua a sinalização da β-catenina em células de câncer de próstata por meio da ativação da proteína quinase D1
Polifenóis: Questões-chave envolvidas na quimioprevenção do câncer de próstata
Atividade antitumoral da curcumina contra células de câncer de próstata independentes de andrógenos via inibição das vias NF-κB e AP-1 in vitro
Curcumina suprime a proliferação e a invasão in vitro de células-tronco de câncer de próstata humano pelo efeito ceRNA do miR-145 e lncRNA-ROR
Curcumina sensibiliza células de câncer de próstata à radiação, em parte, via ativação epigenética do miR-143 e inibição da autofagia mediada por miR-143
Efeitos moduladores da curcumina e das tirfostinas (AG494 e AG1478) na regulação do crescimento e viabilidade das células LN229 de câncer cerebral humano
A curcumina, especiaria do curry, inibe seletivamente o crescimento de células cancerígenas in vitro e em modelo pré-clínico de glioblastoma
Curcumina induz parada do ciclo celular em G2/M de maneira dependente de p53 e aumenta a expressão de ING4 em glioma humano
Curcumina induz parada do ciclo celular e apoptose em células de osteossarcoma humano (HOS)
Efeitos anti-inflamatórios potentes da curcumina administrada sistemicamente modulam a doença periodontal in vivo
Epidemiologia do câncer de cabeça e pescoço. Surg
Atualização sobre câncer de cabeça e pescoço: Conhecimento atual sobre epidemiologia, fatores de risco, características moleculares e novas terapias
Efeitos in vivo e in vitro da curcumina no carcinoma de cabeça e pescoço: Uma revisão sistemática
Curcumina, perspectivas anticâncer e antitumorais: Uma revisão abrangente
Potência antitumoral sinérgica de um hidrogel peptídico auto-montável para a co-entrega local de doxorrubicina e curcumina no tratamento do câncer de cabeça e pescoço
Efeitos combinatórios da curcumina com um agente antineoplásico no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço por meio da regulação das vias de sinalização EGFR-ERK1/2 e apoptóticas
Curcumina: Um duplo ataque ao mesotelioma maligno
Curcumina induz autofagia em células ACC-MESO-1
Curcumina suprime o crescimento de células de mesotelioma in vitro e in vivo, em parte, estimulando a apoptose
Um método LC-MS/MS para determinação simultânea de curcumina, glucuronídeo de curcumina e sulfato de curcumina em um ensaio clínico de fase II
Avanços recentes de análogos da curcumina para o tratamento do câncer
Elaboração de formulação de nanopartículas de albumina de farelo de arroz carregadas com curcumina com bioatividade in vitro e biodisponibilidade in vivo aumentadas
Eficácia da curcumina lipossomal em um modelo de xenoenxerto de tumor pancreático humano: Inibição do crescimento tumoral e angiogênese
Os efeitos da curcumina (como Meriva) na contagem absoluta de linfócitos (ALC), células NK e populações de células T em pacientes com leucemia linfocítica crônica estágio 0/1
Farmacocinética da infusão de curcumina lipossomal (Lipocurc™): Efeito da co-medicação em pacientes com câncer e comparação com indivíduos saudáveis
Exossomos para a maior biodisponibilidade tecidual e eficácia da curcumina
Um estudo piloto cruzado para avaliar a biodisponibilidade oral humana do bcm-95cg (biocurcumax), uma nova preparação biointensificada de curcumina
Ensaio Clínico de Fase I da Curcumina Oral
Efeito da terapia com imatinibe com e sem pó de cúrcuma nos níveis de óxido nítrico na leucemia mieloide crônica
Tratamento eficaz de um caso de carcinoma espinocelular cutâneo resistente à platina por inibição da via do EGFR
Vias de sinalização celular visadas pela curcumina em diferentes cânceres. ↓ Regulação negativa/inibição; ↑ Regulação positiva/ativação; ⇵ Modulação.
Principais alvos moleculares da curcumina.
Alvos Moleculares da Curcumina Fatores de Transcrição Fatores de Crescimento Citocinas Inflamatórias Proteínas Apoptóticas Proteínas Quinases Receptores Proteínas de Sobrevivência/Proliferação Celular ERG-1, ERE, STAT-1, STAT-3, STAT-4, STAT-5, Notch-1, NF-κB, PPAR-γ, WTG-1, β-catequina FGF, VEGF, TGF-β1, TF, CTGF, EGF Prostaglandina, TNF, IFN, interleucinas, COX-2, MCP-1, MaIP Citocromo c, PARP, Bax, Caspase-3, Caspase-8, Caspase-6, Caspase 10, FADD MAPK, EGFR, ERK, IL-1 RAK, PKA/B/C, Bcr-Abl, JNK, IKK HER-2, CXCR4, EGFR, H2R, IL-8R, LDL-R, ITPR Survivina, Mcl-1, Bcl-xL, cIAP-1, cIAP-2, Bcl-2, cMyc, PCNA, ciclina D1
ERG, gene relacionado ao ETS (transformação específica de eritroblastos); ERE, Elementos de resposta ao estrogênio; STAT, Transdutor de sinal e ativador da transcrição; NF-κB, Fator nuclear kappaB; PPAR-γ, Receptores ativados por proliferadores de peroxissomos-γ; FGF, Fatores de crescimento de fibroblastos; VEGF, Fator de crescimento endotelial vascular; TGF, Fator de crescimento transformador; TF, Fator tecidual; CTGF, Fator de crescimento do tecido conjuntivo; EGF, Fator de crescimento epidérmico; TNF, Fator de necrose tumoral; IFN, Interferon; COX-2, Ciclo-oxigenase-2; MCP-1, Proteína quimiotática de monócitos-1; PARP, Poli (ADP-ribose) polimerase; FADD, Proteína associada ao Fas com domínio de morte; MAPK, Proteína quinase ativada por mitógenos; EGFR, Receptor do fator de crescimento epidérmico; ERK, Quinase regulada por sinal extracelular; IL-1 RAK, Quinase associada ao receptor de interleucina-1; PKA/B/C, Proteína quinase A/B/C; JNK, Quinase c-Jun N-terminal; IKK, Quinase IκB; CXCR4, Receptor de quimiocina C-X-C tipo 4; EGFR, Receptor do fator de crescimento epidérmico; H2R, Receptor H2 de histamina; LDL-R, Receptor de lipoproteína de baixa densidade; ITPR, Receptores de inositol 1,4,5-trifosfato; Bcl-xL, Linfoma de células B extra grande; cIAP, Proteína inibidora da apoptose celular; Bcl-2, Linfoma de células B-2; PCNA, Antígeno nuclear de proliferação celular.
Os ensaios clínicos mais recentes com curcumina.
Câncer Medicamento Título Número do Ensaio Clínico (NCT) Fase do Estudo Data Estimada de Conclusão do Estudo Mama Curcumina Um “Window Trial” de Curcumina para Tumores Primários de Câncer de Mama Invasivo NCT03980509 Fase I Novembro, 2021 Curcumina® (CUC-01) com paclitaxel Estudo da Eficácia da Curcumina em Combinação com Quimioterapia em Pacientes com Câncer de Mama Avançado NCT03072992 Fase II Julho, 2018 Próstata Curcumina Ensaio Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo de Curcumina para Prevenir a Progressão de Pacientes com Câncer de Próstata Localizado de Baixo Risco Comprovado por Biópsia em Vigilância Ativa NCT03769766 Fase III Novembro, 2026 Cervical e Uterino Coquetel imunomodulador (Vitamina D, aspirina, Ciclofosfamida e Lansoprazol), pembrolizumabe e Curcumina Investigação de Fase II de Pembrolizumabe (Keytruda) em Combinação com Radiação e um Coquetel Imunomodulador em Pacientes com Câncer Cervical e Uterino (Ensaio PRIMMO) NCT03192059 Fase II Junho, 2022