pmid: "32088363"
title: "Curcumina e câncer colorretal: Uma atualização e perspectiva atual sobre este medicamento natural."
authors: "Weng W, Goel A"
journal: "Seminars in cancer biology"
pubdate: "2022 May"
doi: "10.1016/j.semcancer.2020.02.011"
source: "PMC Full Text"
Curcumina e câncer colorretal: Uma atualização e perspectiva atual sobre este medicamento natural.
Autores
Weng W, Goel A
Periodico
Seminars in cancer biology (2022 May)
Conteudo
Curcumina e Câncer Colorretal: Uma Atualização e Perspectiva Atual Sobre Este Medicamento Natural
O câncer colorretal (CCR) é uma das neoplasias malignas mais comuns em todo o mundo e sua incidência continua crescendo. Apesar dos recentes avanços nas terapias-alvo, sua eficácia clínica tem sido limitada, não curativa e inacessível. Um corpo crescente de literatura indica que o CCR é uma doença multimodal, na qual uma variedade de fatores dentro do microambiente tumoral desempenha um papel significativo em sua patogênese. Por exemplo, o desequilíbrio nos perfis microbianos intestinais e a função de barreira intestinal prejudicada contribuem para a inflamação intestinal geral e o início do CCR. Além disso, a inflamação crônica persistente favorece um microambiente tumoral para o crescimento do câncer. Ademais, a autofagia ou "auto-alimentação" é um mecanismo de vigilância envolvido na degradação de constituintes celulares gerados sob condições de estresse. As células-tronco cancerígenas (CTCs), por outro lado, participam do início do CCR e são capazes de conferir quimiorresistência às células cancerígenas. Além disso, as alterações epigenéticas aberrantes promovem o CCR. Essas evidências destacam a necessidade de abordagens multi-alvo que não sejam apenas seguras e baratas, mas que ofereçam uma alternativa mais eficaz à atual geração de medicamentos direcionados. A curcumina, derivada da planta Curcuma longa, representa uma dessas opções que possui uma longa história de uso para uma variedade de doenças crônicas, incluindo o câncer, na medicina ayurvédica indiana e na medicina tradicional chinesa. Evidências científicas ao longo das últimas décadas mostraram de forma contundente que a curcumina exibe uma infinidade de atividades anticâncer orquestradas por meio de vias de sinalização-chave associadas ao câncer. Neste artigo, apresentaremos uma atualização e perspectiva atuais sobre este medicamento natural – incorporando os mecanismos celulares básicos que ele afeta e o estado atual das evidências clínicas, desafios e promessas para seu uso como preventivo do câncer e potencial adjuvante juntamente com terapias modernas para pacientes com CCR.
O câncer colorretal (CCR) é o terceiro câncer mais comum diagnosticado em homens e a segunda neoplasia maligna mais frequente em mulheres, com mais de 1,8 milhão de novos casos e aproximadamente 861.000 mortes relatadas em 2018. O prognóstico do CCR varia de acordo com o estágio do câncer, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de cerca de 90% para a doença em estágio I e uma desanimadora taxa de ~10% para pacientes em estágio IV. Embora 60% dos pacientes apresentem doença ressecável no momento do diagnóstico, quase metade desses pacientes submetidos apenas à cirurgia curativa e outros 20–25% que recebem quimioterapia adjuvante pós-cirúrgica apresentam recidiva do câncer, doença metastática e eventual óbito; destacando a inadequação do estado atual das opções modernas de tratamento para essa neoplasia fatal no momento atual. Não surpreendentemente, há uma crescente conscientização de que a prevenção do câncer, a longo prazo, provavelmente tem um potencial significativo para salvar mais vidas humanas em comparação com as quimioterapias clássicas e medicamentos direcionados atualmente disponíveis para o manejo dessa doença. Dado o perfil de toxicidade e o custo exorbitante associados às terapias modernas, há um interesse crescente em identificar possíveis produtos naturais, que sejam seguros e mais acessíveis para a prevenção do CCR e possíveis tratamentos adjuvantes juntamente com os tratamentos convencionais atualmente oferecidos a esses pacientes.
Está bem estabelecido que fatores ambientais e genéticos aumentam a probabilidade de desenvolver CCR, como idade avançada, inflamação crônica por períodos prolongados, histórico pessoal ou familiar de pólipos colorretais e dietas e estilos de vida não saudáveis, obesidade e falta de exercício. Além disso, nos últimos anos, numerosos estudos indicaram um potencial papel duplo da microbiota intestinal na preservação da saúde do hospedeiro ou na exacerbação da doença devido à superabundância de micróbios específicos que promovem a tumorigênese no cólon. Nesse contexto, a disbiose intestinal demonstrou estar fortemente correlacionada com a inflamação colorretal e a tumorigênese. Sob esses estresses ambientais ou genéticos, diversas vias celulares se coordenam para manifestar alterações fenotípicas que ocorrem nas células epiteliais do cólon, desencadeando uma cascata de eventos que transformam uma célula normal saudável em um adenoma intermediário (ou pólipo) e, eventualmente, em um adenocarcinoma avançado. Embora esse processo biológico seja bem compreendido, isso oferece uma oportunidade para uma intervenção oportuna ou regressão (prevenção) da doença, porque a progressão normal-adenoma-câncer ocorre ao longo de uma década ou mais, e vários fatores que promovem essa transformação epitelial, incluindo escolhas alimentares e de estilo de vida, inflamação crônica e lesões benignas pré-malignas, podem ser potencialmente modificados; portanto, tornando a prevenção do câncer ou o início tardio uma possibilidade realista para uma doença como o CCR que se manifesta ao longo de décadas.
Embora as evidências anedóticas existam há séculos em certas culturas de remédios naturais (por exemplo, a medicina ayurvédica da Índia e a medicina tradicional chinesa), um número seleto de tais compostos anticâncer derivados de vários medicamentos naturais foi bem estudado por sua capacidade de prevenir ou até mesmo reverter a progressão do câncer em estágio inicial, em virtude de suas potentes atividades anti-inflamatórias e antioxidantes. A curcumina (CUR), derivada das raízes da Curcuma longa, é um desses compostos que tem sido muito provavelmente um dos principais e mais estudados medicamentos naturais por seu papel na prevenção do câncer. Vários milhares de estudos até o momento foram publicados destacando o impacto biológico da curcumina em múltiplas funções celulares, muitas das quais desempenham um papel central predominantemente contra o câncer. Nesta revisão, pretendemos elucidar os mecanismos subjacentes à interação entre a curcumina e os principais processos biológicos ou vias moleculares associadas ao desenvolvimento do CCR. Além disso, resumimos vários estudos pré-clínicos e ensaios clínicos envolvendo a curcumina e sua atividade anticâncer no CCR; destacando, assim, seu papel potencial para exploração na prevenção do câncer ou mesmo seu uso como tratamento adjuvante juntamente com medicamentos clássicos para melhorar os desfechos terapêuticos em pacientes com CCR.
Curcumina – um potente medicamento natural bioativo para várias doenças humanas
A curcumina (1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona), também conhecida como diferuloilmetano, constitui um dos principais curcuminoides presentes na raiz da planta Curcuma longa (cúrcuma), que tem sido usada há séculos como tempero dietético, bem como medicamento tradicional na Índia e na China. Bem conhecida por sua propriedade curativa, a primeira menção à curcumina foi relatada por Albert Oppenheimer em 1937 para o tratamento da colecistite. Posteriormente, a curcumina foi virtualmente estudada para a maioria das doenças conhecidas em humanos e demonstrou ser altamente eficaz em várias condições médicas, como câncer, artrite, depressão maior, doença hepática, dislipidemia, doença pulmonar obstrutiva crônica, para citar algumas.
Estruturalmente, a curcumina é uma molécula simétrica com dois anéis aromáticos de aparência semelhante. Devido à presença de ligações duplas conjugadas, a curcumina atua como um doador de elétrons eficaz para neutralizar a formação de espécies reativas de oxigênio em muitas reações redox; portanto, agindo como um potente antioxidante. Além de seu potencial antioxidante, uma infinidade de outras funções biológicas têm sido atribuídas à curcumina, incluindo seu papel como anti-inflamatório, antitumoral, antimicrobiano, modificador lipídico e antianalgésico. Evidências acumuladas indicam que a curcumina atua de forma multi-alvo e tem a capacidade de interferir em várias vias de sinalização celular, seja por meio do direcionamento direto a proteínas bioativas ou pela regulação epigenética da expressão gênica, em vias-chave associadas a doenças.É digno de nota mencionar que a curcumina, até o momento, demonstrou ser eficaz na supressão de várias fases do desenvolvimento do CCR, e sua potência terapêutica contra o CCR foi validada em diversas investigações pré-clínicas e clínicas. Devido à sua ativa atividade antitumoral, é razoável concluir que a curcumina tem potencial para ser utilizada como um produto natural na prevenção do CCR e, possivelmente, até mesmo no tratamento dessa doença de forma isolada ou em combinação com outros tratamentos.
Curcumina e sua atividade multifacetada na prevenção e tratamento do câncer colorretal
Curcumina como moduladora do ambiente microbiano intestinal
Sem dúvida, o papel da microbiota intestinal na modulação de várias doenças, especialmente condições do trato gastrointestinal, tem recebido atenção crescente nas últimas décadas. Em essência, o microbioma intestinal representa uma comunidade microbiana diversa que compreende principalmente várias classes de bactérias, fungos, vírus e algumas outras espécies raras. Atualmente, reconhecemos que as espécies microbianas intestinais desempenham papéis importantes na fisiologia do hospedeiro, realizando inúmeras funções metabólicas, estruturais e protetoras fundamentais para a saúde do hospedeiro. Consequentemente, quaisquer perturbações no perfil do microbioma intestinal, ou disbiose, podem ter consequências importantes para os seres humanos, aumentando o risco de desenvolver várias doenças, incluindo o CCR. Uma onda de estudos interessantes revelou que as alterações do microbioma estão, muito provavelmente, envolvidas durante a origem inicial da doença e possivelmente continuam a desempenhar algum papel durante o desenvolvimento do CCR.
Diferentes hipóteses foram propostas para desvendar o papel das alterações do microbioma na tumorigênese do câncer colorretal (CCR). Em geral, as atividades coletivas dos micróbios intestinais e seus metabólitos podem afetar as respostas imunes e, consequentemente, levar à inflamação crônica. O butirato, por exemplo, é um ácido graxo de cadeia curta produzido por agentes microbianos intestinais. Como inibidor da histona desacetilase (HDAC), o butirato possui efeitos antitumorais em várias vias de sinalização oncogênicas importantes, incluindo as vias JAK2-STAT3 e VEGF. Além disso, o butirato reduz a inflamação intestinal ao promover a diferenciação de células T reguladoras por meio da supressão do fator de transcrição mestre NF-κB e sua via mediadora a jusante STAT3. Em contraste com os efeitos metabólicos benéficos do butirato, evidências crescentes indicam que ele também pode levar à eliminação de várias espécies bacterianas, o que pode resultar em dano direto às células intestinais ou produzir toxinas que promovem respostas inflamatórias. Por exemplo, a toxina de Bacteroides fragilis (BFT), produzida por Bacteroides fragilis, tem o potencial de iniciar o CCR por meio da indução de uma cascata inflamatória pró-carcinogênica. Em contraste, Fusobacterium nucleatum, uma bactéria bem conhecida associada à patogênese do CCR, pode invadir diretamente as células epiteliais do cólon por meio de sua proteína de superfície. Essa interação entre sua proteína de superfície FadA e a E-caderina desencadeia subsequentemente a ativação da sinalização Wnt, que promove a transformação das células epiteliais normais do cólon; destacando como a modulação da microbiota intestinal é uma intervenção promissora para melhorar a saúde geral do trato gastrointestinal e potencialmente prevenir o CCR.
Curiosamente, a curcumina é capaz de exercer influências diretas sobre o microbioma intestinal (Figura 1). A administração de curcumina demonstrou alterar notavelmente a proporção entre microrganismos benéficos e patogênicos em diversos estudos com animais e humanos. De fato, a curcumina pode reduzir a inflamação intestinal, pelo menos em parte, por meio da regulação da microbiota intestinal. Em um modelo experimental de colite induzida por DSS, a curcumina mostrou atenuar a inflamação intestinal ao reduzir a ativação do NF-κB nas células epiteliais do cólon e ao aumentar a expansão de células T reguladoras CD4+ Foxp3+ na mucosa colônica. Curiosamente, observou-se que a abundância de bactérias produtoras de butirato, dos grupos Clostridium IV e XIVa, foi significativamente aumentada pela curcumina, o que foi acompanhado pela elevação dos níveis fecais de butirato. Isso é relevante, pois estudos demonstraram que esses dois grupos de Clostridium podem induzir células T reguladoras na mucosa por meio da produção de butirato, sugerindo que, nessas situações, a curcumina pode atenuar a inflamação associada às Treg ao promover a abundância dessas bactérias comensais. Um estudo piloto investigou os perfis do microbioma intestinal em indivíduos humanos que utilizaram curcumina como suplemento dietético e relatou que o tratamento com curcumina mostrou aumento de espécies como Clostridium e Enterobacter, enquanto reduziu a abundância relativa de várias espécies de Blautia e Ruminococcus. Vale ressaltar que o aumento da população de espécies de Ruminococcus foi previamente associado a pacientes com CCR. Embora o papel patogênico exato de Ruminococcus no desenvolvimento do CCR permaneça incerto, o fato de a curcumina suprimir seus níveis indica mais uma das possíveis maneiras pelas quais ela pode exercer sua atividade anticâncer na prevenção do CCR.
Para investigar mais a fundo o efeito de dietas suplementadas com curcumina na tumorigênese do CCR e sua relação com os perfis microbianos intestinais, um modelo em camundongos avaliou o efeito de um agente mutagênico bem estabelecido, a azoximetano (AOM). Esse estudo revelou que os camundongos tratados com AOM apresentaram diminuição da abundância de Lactobacillus. No entanto, a curcumina dietética restaurou o número de Lactobacillus aos níveis do controle, os quais já demonstraram exercer função antitumoral por meio da mediação da parada do ciclo celular e da indução de apoptose em linhagens celulares de câncer de cólon. Em outras palavras, estudos como esse apontam para uma das muitas maneiras pelas quais a curcumina dietética pode potencialmente levar ao enriquecimento de espécies microbianas únicas no trato digestivo para promover atividade inibitória do câncer em humanos.
A curcumina protege a função de barreira intestinal
A barreira intestinal consiste primariamente em quatro camadas. A primeira camada é composta pela fosfatase alcalina intestinal, que é secretada pelas células epiteliais colônicas para detoxificar o lipopolissacarídeo (LPS) da endotoxina bacteriana. A camada mucosa forma a segunda camada e impede a entrada de bactérias patogênicas. A terceira camada é composta por junções oclusivas entre as células epiteliais intestinais que restringem o transporte transcelular ou paracelular de bactérias ou seus produtos para a circulação sistêmica. A última camada consiste em proteínas antibacterianas, produzidas pelas células de Paneth, que bloqueiam as bactérias que penetraram a camada sobrejacente nesta barreira intestinal. Não surpreendentemente, quaisquer defeitos na integridade da barreira intestinal podem resultar na invasão de bactérias no tecido colônico normal, provocando inflamação local e, assim, gerando genotoxicidade contra as células epiteliais intestinais para estimular sua transformação oncogênica. Assim, qualquer intervenção que permita a manutenção da integridade da barreira intestinal e reduza a translocação de produtos derivados de bactérias representa uma estratégia promissora para a prevenção do CCR.
Em um estudo elegante sobre este tópico, Wang e colaboradores descobriram que o LPS poderia aumentar a secreção da citocina IL-1β a partir de células epiteliais intestinais (células Caco-2 e HT-29) e macrófagos humanos THP1 diferenciados com PMA. A IL-1β subsequentemente induziu a ativação da via de sinalização p38/MAPK para regular positivamente a expressão da quinase da cadeia leve da miosina, que fosforila proteínas juncionais e causa a ruptura do arranjo normal. Curiosamente, o pré-tratamento com curcumina em células epiteliais intestinais e macrófagos diminuiu significativamente os níveis de IL-1β induzidos por LPS e restaurou a disfunção da barreira intestinal, destacando o papel protetor da curcumina na disfunção da barreira intestinal. Além disso, descobriu-se que a curcumina atenua predominantemente a ruptura da permeabilidade paracelular induzida por H2O2 em monocamadas enterocíticas Caco-2, o que se relaciona com a noção de que o efeito protetor da curcumina é dependente da via da heme oxigenase-1 (HO-1). Do ponto de vista do câncer humano, um estudo interessante demonstrou que dietas ocidentais levam à alteração dos perfis microbianos intestinais de uma maneira mais propícia a promover a liberação de produtos derivados de bactérias intestinais na circulação sistêmica; apoiando, assim, o aumento da carga de incidência de câncer nas populações ocidentais. Para fornecer um suporte mecanicista para este paradigma, os camundongos foram alimentados com dietas ocidentais por 16 semanas e, em seguida, receberam antibióticos (Neomicina e polimixina para descontaminação intestinal seletiva) na água de beber, ou foram submetidos a gavagem diária com curcumina. Consequentemente, a descontaminação intestinal seletiva e a suplementação com curcumina diminuíram efetivamente os níveis plasmáticos de LPS induzidos pela dieta ocidental e aumentaram dramaticamente a atividade da fosfatase alcalina intestinal e regularam positivamente a expressão das proteínas das junções oclusivas, ZO-1 e Claudina-1. Em conjunto, a melhora da função de barreira intestinal mediada pela curcumina fornece uma evidência direta de seu papel potencial na prevenção do CCR (Figura 1).
Curcumina promove atividade anti-inflamatória no trato gastrointestinal
Acredita-se que a inflamação crônica seja uma das principais razões subjacentes para o início do CCR. Além disso, as células imunes frequentemente infiltram tumores, o que é referido como ‘inflamação induzida pelo tumor’, e promovem o desenvolvimento tumoral ao favorecer o crescimento de células cancerígenas. Nas últimas décadas, um corpo esmagador de literatura provou de forma convincente que a curcumina é talvez um dos remédios naturais mais potentes para impedir a inflamação por meio de sua atividade em uma infinidade de vias de sinalização; apoiando, assim, seu papel na prevenção e tratamento do CCR.
Inúmeros estudos demonstraram que a hiperatividade do receptor toll-like 4 (TLR4) está intimamente associada ao desenvolvimento do câncer colorretal (CRC). Nesse contexto, a ativação do receptor TLR4 desencadeia a resposta imune inata e a subsequente inflamação. Além disso, o TLR4 é bem conhecido por reconhecer LPS, bem como outras proteínas endógenas, incluindo lipoproteína de baixa densidade e proteínas de choque térmico. Após o reconhecimento do LPS, os efeitos de sinalização são transmitidos às moléculas adaptadoras intracelulares, como MyD88, que finalmente prosseguem por meio de NF-κB ou AP-1, ambos frequentemente regulados positivamente em várias doenças inflamatórias, bem como no câncer. Estudos recentes demonstraram que a curcumina é capaz de atenuar a inflamação induzida por LPS ao inibir a ativação do eixo de sinalização TLR4/MyD88/NF-κB. Além disso, a curcumina pode impedir o movimento da subunidade NF-κB para o núcleo e mitigar a expressão de outros genes pró-inflamatórios, que, de outra forma, estariam superativados no câncer. Adicionalmente, descobriu-se que a curcumina reduz a atividade da quinase IκB, inibindo a degradação de IκBα e levando ao bloqueio da translocação nuclear da subunidade NF-κB. Também foi demonstrado que a curcumina suprime a ativação de p38 e JNK induzida por TNFα ou IL-1β, causando a supressão final da degradação de IκBα em células HT29. Do ponto de vista epigenético, enquanto a superexpressão do miR-21 oncogênico está associada à colite ulcerativa e ao CRC associado à colite, foi relatado que o tratamento com curcumina reduz significativamente a expressão de miR-21 por meio da inibição competitiva de sua atividade de ligação ao AP-1. Como o miR-21 pode ter como alvo direto vários genes supressores de tumor, incluindo Pdcd4 (proteína de morte celular programada 4), as células tratadas com curcumina exibiram parada na fase G2/M e suprimiram o crescimento e a invasão tumoral.
Além de ter como alvo a via TLR4, a curcumina regula diretamente várias outras moléculas importantes relacionadas à inflamação. A ciclo-oxigenase 2 (COX2) é uma isoforma indutível da prostaglandina H sintase e funciona principalmente para a síntese de prostaglandinas durante a inflamação. Vários estudos confirmaram que a COX2 desempenha um papel importante no CRC e que a curcumina inibe a indução de COX2 pela supressão da atividade de NF-κB em células de câncer de cólon. Esses efeitos inibitórios da curcumina na inibição de COX2 no CRC também foram validados em um modelo de camundongo com dextrana sulfato de sódio (DSS), bem como em um modelo animal com tratamento com azoximetano (AOM).
Além de seus efeitos diretos sobre as células epiteliais do cólon, a curcumina também modula diversas células imunes ativamente envolvidas na progressão da inflamação intestinal. Conforme ilustrado na Figura 1, o papel do microambiente tumoral, incluindo os macrófagos tumorais e sua contribuição para a promoção da inflamação colorretal e do câncer, tem sido reconhecido na última década. Sabe-se agora que o macrófago do tipo M1 pode produzir várias citocinas ou quimiocinas pró-inflamatórias para desencadear e promover a inflamação. Vários estudos demonstraram que a curcumina regula negativamente a via TLR4 em macrófagos e inibe a produção de TNF-α, IL-6, IL-12 e outras citocinas inflamatórias. Além disso, macrófagos tratados com curcumina possuem maior capacidade de capturar antígenos e endocitar por meio do receptor de manose. Ademais, a curcumina pode polarizar ou repolarizar significativamente os macrófagos para o fenótipo M2, levando a uma potencial redução da inflamação da mucosa.
Sabe-se também que as células T reguladoras (Treg) desempenham um papel importante na tolerância e evasão imunológica tumoral. Portanto, o direcionamento eficaz das células Treg representa uma promessa clínica para a prevenção ou até mesmo o tratamento do CCR. Em estudos clínicos, pacientes tratados com curcumina exibiram número reduzido de células Treg periféricas e aumento de células Th1. Experimentos adicionais revelaram que a inibição da expressão de Foxp3 e o aumento da secreção de IFN-γ nas células Treg pelo tratamento com curcumina causaram a conversão de células Treg em células Th1. Como as células Th1 possuem propriedades antitumorais, pode ser possível utilizar a curcumina como uma abordagem imunoterápica em pacientes com CCR, isoladamente ou em combinação com outros fármacos convencionais. Em conjunto, os estudos acima revelam e enfatizam claramente os papéis farmacológicos da curcumina na imunomodulação, sustentando seu potencial como medicamento natural de escolha para a prevenção do CCR.
Curcumina modula a autofagia em células cancerosas
Um crescente corpo de evidências apoia o papel da autofagia no CCR, particularmente nos estágios iniciais de seu desenvolvimento. A autofagia é percebida principalmente como um mecanismo de vigilância, em que a falha na remoção de substâncias danificadas ou tóxicas pela autofagia pode resultar no acúmulo de mutações no DNA ou outras entidades malignas que favorecem a progressão do câncer. Em contrapartida, a autofagia apoia o crescimento tumoral ao lidar com o aumento da tolerância ao estresse ou a escassez de nutrientes. A eliminação de proteínas desnecessárias ou organelas danificadas, por sua vez, alimenta a sobrevivência das células cancerosas. Portanto, a modulação da autofagia em diferentes cenários oferece alvos farmacológicos promissores para a prevenção do CCR.
A autofagia é iniciada pela ativação do complexo da quinase 1 semelhante a Unc-51 (ULK1) e, subsequentemente, o complexo I da fosfatidilinositol 3-quinase de classe III (PI3K) desencadeia a formação dos fagóforos. Vários fatores são recrutados ao longo do processo para o alongamento da membrana do fagóforo e para mediar a fusão entre o autofagossomo e o lisossomo (conforme ilustrado na Figura-2). Consequentemente, as proteínas-carga são degradadas pelas enzimas lisossomais. Estudos acumulados demonstraram que o complexo 1 do alvo mecanístico da rapamicina (mTORC1) é um inibidor upstream da autofagia, e diferentes vias, incluindo a via PI3K/AKT, a sinalização RAS/MEK/ERK ou a via JNK, podem regular a atividade do mTORC1 ou alvos diretos de fatores associados à autofagia. Nesse sentido, verificou-se que a curcumina suprime significativamente as vias de sinalização PI3K/Akt/mTOR para induzir autofagia protetora nas células cancerosas. Além disso, inibidores de mTOR ou o inibidor de PI3K/Akt LY294002 poderiam aumentar a apoptose induzida pela curcumina, destacando seu papel anticâncer na autofagia. Em células de câncer de cólon humano, descobriu-se que a curcumina induz substancialmente a autofagia, por meio da conversão da proteína 1 de cadeia leve 3 associada aos microtúbulos (LC3)-I em LC3-II ou da regulação positiva de Beclina-1.
Acredita-se que a ativação de p53 possa levar à autofagia, indicando a autofagia como uma das funções protetoras de p53. A administração de curcumina em pacientes com CCR promoveu a apoptose das células tumorais e aumentou a expressão de p53 nos tecidos tumorais, sugerindo que a curcumina pode induzir a expressão de p53 e, portanto, desencadear a indução da autofagia. Estudos acumulados demonstraram que a ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) permite a indução da autofagia no câncer colorretal (, e sua expressão pode ser regulada por ROS ou p53. Como a curcumina pode causar acúmulo de ROS e aumento da expressão de p53, ela pode ativar indiretamente a AMPK para induzir a autofagia. Além disso, estudos atuais mostraram que a curcumina atua como um novo agonista da AMPK, que aumenta diretamente o nível de fosforilação da AMPK para promover a autofagia em células cancerosas. Coletivamente, a contribuição favorável do estímulo de uma cascata autofágica pela curcumina pode ser considerada mais um mecanismo potencial para o potencial preventivo do câncer da curcumina.
A curcumina tem como alvo as células-tronco cancerosas e atua como um quimiossensibilizador no câncer
Nos últimos anos, houve um interesse renovado de que as células-tronco cancerígenas (CSC), também chamadas de células iniciadoras de tumor, são as causas primárias para o início da tumorigênese, bem como um calcanhar de Aquiles para o tratamento do câncer. Como o próprio nome indica, as CSCs são uma pequena subpopulação de células tumorais que possuem uma potência aumentada e capacidade de autorrenovação, diferenciação e de originar novas células cancerígenas. No cólon, uma vez que os adenomas servem como precursores do adenocarcinoma, um estudo interessante em pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF) revelou que mutações no gene da polipose adenomatosa do cólon (APC) resultaram em uma superpopulação de expansão de células multipotentes na base da cripta epitelial intestinal durante o desenvolvimento do adenoma, sugerindo que as células-tronco mutantes da cripta podem ser a origem do CCR. Portanto, o direcionamento das CSCs em adenomas ou cânceres em estágio inicial é considerado uma abordagem potencial para a prevenção do CCR.
Recentemente, um estudo relatou que a curcumina isoladamente, ou em conjunto com o fármaco anticâncer dasatinibe, foi capaz de suprimir >90% dos adenomas intestinais espontâneos em camundongos APCMin+/−, o que foi acompanhado pela expressão reduzida de vários marcadores de CSC (por exemplo, ALDH, CD133, CD44 e CD166) nos remanescentes tumorais dos camundongos APCMin+/−. Este estudo também confirmou que a combinação de dasatinibe e curcumina inibiu significativamente a transformação de CSCs em linhagens celulares de câncer de cólon; fornecendo, assim, uma justificativa para a utilização da curcumina no direcionamento de CSCs para a prevenção do câncer.
Outro estudo recente mostrou que os níveis teciduais de glutamina diminuem gradualmente durante o desenvolvimento de pólipos adenomatosos para CCR em humanos. A curcumina pode se ligar ao CD44 na membrana celular para bloquear o transporte de glutamina para as CSCs colorretais, resultando em baixos níveis de glutamina, bem como na indução de apoptose nas CSCs. Curiosamente, coculturas de microambiente tumoral de alta densidade com fibroblastos MRC-5 favoreceram sinergicamente a sobrevivência de CSCs derivadas de HCT116, caracterizada por níveis aumentados de CD133, CD44 e ALDH1. A curcumina, como esperado, pode suprimir significativamente essa comunicação cruzada sinérgica entre as CSCs e o microambiente tumoral, e inibir a sobrevivência das CSCs.
As CSCs não apenas desempenham um papel crítico na iniciação do câncer, mas também contribuem para conferir resistência às quimioterapias convencionais e medicamentos direcionados, além de serem uma causa importante de recorrência do câncer em pacientes oncológicos. Conforme mostrado na Tabela 1, vários estudos demonstraram que a curcumina aumentou a sensibilidade de células de CCR resistentes ao quimioterápico 5-fluorouracil ou à oxaliplatina, devido à redução das CSCs. Nosso grupo demonstrou que co-culturas de microambiente tumoral de alta densidade favoreceram a sobrevivência das CSCs e contribuem significativamente para a resistência ao 5-FU. Essa comunicação cruzada sinérgica pode ser notavelmente interrompida pela presença de curcumina, sensibilizando, assim, as CSCs ao tratamento com 5-FU. De forma consistente, também descobrimos que a curcumina potencializa e quimiossensibiliza células HCT116 resistentes ao 5-FU. Para reforçar ainda mais isso, demonstramos o papel mecanístico da curcumina na quimiorresistência ao 5-FU. Nosso grupo mostrou que a curcumina pode modular vários eventos epigenéticos importantes, incluindo metilação do DNA e miRNA, para sensibilizar células de câncer de cólon ao tratamento com 5-FU. Uma análise dos mecanismos moleculares revelou que a curcumina possui atividade inibitória substancial em múltiplas vias relacionadas às CSCs, sugerindo que a curcumina, com seu promissor potencial anti-CSC, pode ser desenvolvida como um tratamento adjuvante promissor para aumentar a eficácia e reduzir o perfil de toxicidade adversa associado às modalidades de tratamento existentes.
Curcumina como modulador epigenético em células cancerosas
A regulação epigenética aberrante de genes associados ao câncer é um evento frequente e importante na iniciação, progressão e metástase do câncer, e desempenha um papel central no ganho de função por meio da ativação inadvertida de oncogenes e inativação de genes supressores de tumor em células cancerosas. Curiosamente, um grande número de estudos relatou recentemente que a curcumina pode regular biologicamente todas as principais alterações epigenéticas – metilação do DNA, modificação de histonas e a expressão de RNAs não codificantes, incluindo microRNAs (miRNA) em células de CCR, tornando-a uma candidata promissora para a prevenção do CCR (Figura 3).
Neste texto, nosso grupo foi um dos primeiros a avaliar o efeito da curcumina na metilação do DNA em um painel de linhagens celulares de câncer de cólon, incluindo HCT116, HT29 e RKO. Em comparação com a hipometilação global inespecífica induzida pela 5-aza-CdR, o tratamento com curcumina levou à desmetilação de locos CpG específicos, fornecendo novos insights mecanísticos sobre o potente efeito quimiopreventivo deste nutracêutico dietético. De fato, alguns outros estudos desde então também relataram observações semelhantes de que a curcumina pode restaurar epigeneticamente a expressão de genes supressores tumorais específicos, como RARβ, DLEC1 e p21. Além disso, em um modelo de camundongo com azoximetano-dextrano sulfato de sódio (AOM-DSS) para investigar potenciais mecanismos epigenéticos da curcumina na iniciação do CCR, observou-se que genes diferencialmente metilados únicos e vias associadas foram modulados pela curcumina, sugerindo que a curcumina pode ser usada clinicamente como modulador epigenético no câncer de cólon associado à inflamação.
Acredita-se que as modificações de histonas sejam alterações epigenéticas distintas que controlam a expressão de genes específicos. As modificações de histonas compreendem duas modificações principais: acetilação e desacetilação de histonas. As histona desacetilases (HDACs) são as principais enzimas que removem grupos acetil das proteínas histonas, levando à sua desacetilação, resultando no silenciamento epigenético do(s) gene(s) correspondente(s). O desequilíbrio dos níveis de acetilação e desacetilação nos complexos de histonas está frequentemente associado ao início do câncer. De fato, numerosos estudos in vitro e ensaios clínicos demonstraram que os inibidores de HDAC podem ser usados como agentes potenciais para a prevenção do câncer, em virtude de seus efeitos inibitórios substanciais sobre o câncer, incluindo o CCR. Com relação à curcumina, foi confirmado que ela é um composto potente para a inibição eficaz da atividade das HDACs, em comparação com outros inibidores de HDAC de ocorrência natural, incluindo o butirato de sódio. Foi relatado que a curcumina inibe principalmente as isoformas 1, 3, 4 e 8 das HDACs, levando a uma redução geral da atividade das HDACs e resultando na reativação de vários supressores tumorais e na inibição concomitante do crescimento de células cancerígenas.
Até o momento, entre as várias classes de RNAs não codificantes, os microRNAs (miRNAs) têm sido os mais intensamente estudados e reconhecidos como peças-chave na patogênese do CCR devido à sua capacidade de inibir a expressão de múltiplos genes a jusante, muitos dos quais desempenham um papel central na carcinogênese. É de grande interesse compreender os mecanismos subjacentes pelos quais compostos dietéticos naturais, como a curcumina, afetam a expressão desses RNAs curtos não codificantes no CCR. Relatamos anteriormente que o tratamento com curcumina em células de CCR induziu a regulação positiva de miR-27a e miR-34a, que são bem conhecidos por sua atividade supressora tumoral no CCR. Além disso, também observamos que a curcumina sensibilizou células de CCR que eram resistentes ao 5-fluorouracil, um processo mediado pela regulação positiva de miRNAs supressores da EMT, como miR-200b, miR-200c, miR-141, miR-429 e miR-101. Ademais, foi demonstrado que a curcumina pode suprimir a expressão de miR-21, levando à inibição da invasão e metástase no CCR, bem como à supressão de miR-130a, impedindo a ativação da via de sinalização Wnt/β-catenina. Vale ressaltar que um estudo recente revelou que o tratamento de células de CCR com curcumina inibiu a expressão de miR-27a, miR-20a e miR-17–5p, resultando na ativação de ZBTB10 e ZBTB4, que são supressores dos fatores de transcrição da proteína de especificidade (Sp). A regulação positiva da expressão de ZBTB10 e ZBTB4 inibiu significativamente os fatores de transcrição SP e, subsequentemente, a expressão de vários genes-alvo a jusante, como EGFR, c-MET, ciclina D1 e NFκB, levando à supressão do crescimento das células cancerígenas e à indução de apoptose. Esses achados destacam os efeitos moduladores epigenéticos da curcumina no CCR e, consequentemente, fornecem uma evidência mecanicista para que este botânico atue como um agente quimiopreventivo de múltiplos alvos no câncer.
Alvos moleculares adicionais da curcumina
Um grande corpo de evidências demonstrou várias vias de sinalização celular moduladas pela curcumina. Conforme descrito na Tabela 1, a curcumina impacta diversas funções biológicas nas células de CCR, como supressão da proliferação celular, parada do ciclo celular, inibição da invasão celular, indução de apoptose e até mesmo sensibilização de células quimiorresistentes. Em outras palavras, além dos mecanismos bem estabelecidos, a curcumina possui atividades potenciais adicionais que podem restaurar a expressão de genes supressores tumorais ou inibir a ativação de oncogenes. Assim, a curcumina pode prevenir o risco de CCR e até mesmo exercer um efeito sinérgico quando empregada juntamente com agentes quimioterápicos padrão, na mitigação do risco geral de câncer.
Evidências clínicas da curcumina na prevenção e tratamento do CCR
Ensaios clínicos com curcumina para prevenção do CCR
Os últimos anos testemunharam um aumento no número de ensaios clínicos envolvendo a curcumina para uma variedade de doenças inflamatórias crônicas, incluindo o câncer. No contexto do CCR, um dos primeiros ensaios foi um ensaio clínico de fase IIA, com o objetivo de avaliar se o tratamento com curcumina pode prevenir a formação de focos de criptas aberrantes (FCA), reduzir os eicosanoides pró-carcinogênicos prostaglandina E2 (PGE2) e ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) e inibir a proliferação (expressão de Ki67) na mucosa normal. Por meio de triagem colonoscópica, 41 indivíduos com 8 ou mais FCA foram recrutados e concluíram este ensaio. Embora a curcumina não tenha afetado os níveis de PGE2 ou 5-HETE, nem a expressão de Ki-67 nos tecidos de FCA ou mucosa normal, uma redução notável de 40% no número de FCA foi observada com uma dose de 4 g. Além disso, o grupo de 4 g com redução de FCA apresentou um aumento de 5 vezes nos níveis plasmáticos de curcumina/conjugados pós-tratamento em comparação com o nível pré-tratamento. Em contraste, outro ensaio clínico foi realizado para avaliar o efeito inibitório da curcumina sobre o tamanho e o número de pólipos em 44 pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF) com tratamento com curcumina ou placebo. Neste estudo, os pacientes receberam uma dose mais baixa de 3 g/dia de curcumina.
Infelizmente, este estudo não relatou diferenças significativas nem no número de pólipos (22,6; IC 95%, 12,1–33,1 vs. 18,6; IC 95%, 9,3–27,8) nem no tamanho dos pólipos (2,1 mm; IC 95%, 1,5–2,7 vs. 2,3 mm; IC 95%, 1,8–2,8) nos grupos curcumina vs. placebo. Esses resultados sugeriram que uma dosagem mais alta ou um tratamento de longo prazo com curcumina poderia ser necessário para tratar pacientes com PAF. Curiosamente, em outro estudo, uma combinação de curcumina com outros inibidores demonstrou eficácia sinérgica no cólon. Para este fim, Cruz-Correa e colaboradores inscreveram 5 pacientes com PAF e administraram 480 mg de curcumina e 20 mg de quercetina, por via oral, 3 vezes ao dia. Surpreendentemente, todos os pacientes exibiram uma redução significativa no número de pólipos (60,4% em comparação com o número basal) e no tamanho (50,9% em comparação com o tamanho basal) após 6 meses de tratamento com curcumina e quercetina; destacando a eficácia quimiopreventiva da curcumina na formação de pólipos pré-cancerosos no cólon.
Ensaios clínicos utilizando a curcumina como adjuvante à quimioterapia no câncer
A maioria dos pacientes com CCR avançado necessita de tratamento paliativo. No entanto, frequentemente é prescrita quimioterapia baseada em 5-FU ou oxaliplatina, que muitas vezes vem acompanhada de aumento dos efeitos adversos e toxicidade, incluindo neuropatia periférica. Diante disso, há uma necessidade urgente de identificação de compostos naturais adicionais, seguros e de baixo custo, com baixa toxicidade, que possam servir como adjuvantes às opções de tratamento atualmente disponíveis. A curcumina oferece essa promessa com base em uma série de estudos que apoiam esse papel em pacientes com CCR avançado. Sharma e colaboradores conduziram um ensaio de fase I e observaram que o tratamento com 450 mg a 3600 mg de curcumina por até 4 meses foi seguro em pacientes (n=15) com CCR avançado. Reforçando esse estudo, outro ensaio clínico demonstrou que a curcumina foi segura e bem tolerada como adjuvante à quimioterapia FOLFOX em 12 pacientes com metástase hepática colorretal quando administrada na dose de 2 g de curcumina por dia. Este estudo também estabeleceu modelos de células-tronco derivadas de metástases hepáticas colorretais de pacientes e observou que a combinação de curcumina com 5-FU ou oxaliplatina resultou em efeitos antitumorais sinérgicos em explantes derivados de pacientes, acompanhados por um número reduzido de CSCs. Além desses, conforme descrito na Tabela 2, vários outros ensaios clínicos estudaram até o momento a curcumina no CCR e demonstraram graus variados de eficácia da curcumina nesses estudos em humanos.
Curcumina como potencial impulsionador natural para o desenvolvimento de imunoterapia eficaz contra o câncer
O bloqueio de PD-1/PD-L1 é atualmente considerado uma intervenção imunológica promissora para a terapia do câncer. Estudo recente demonstrou que a curcumina pode aumentar a atividade antitumoral do bloqueio de PD-1/PD-L1. A expressão de PD-L1 foi significativamente reduzida em células cancerígenas tratadas com curcumina. Além disso, o tratamento com curcumina pode melhorar visivelmente a resposta imune antitumoral ao aumentar as células T CD8 positivas e inibir as células T reguladoras (Tregs) e as células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs).
Acredita-se que as células tumorais possam desenvolver várias estratégias para escapar da vigilância imunológica. Uma dessas estratégias é aumentar a população de células Treg, o que prejudica a atividade antitumoral das células efetoras imunes, como as células T CD8+ e as células natural killer. Portanto, a inibição das células Treg é uma abordagem promissora para uma imunoterapia eficaz.
Em um estudo clínico, 40 pacientes com câncer de cólon e 30 indivíduos saudáveis foram recrutados e tratados com curcumina. Os dados mostraram que o número de Tregs periféricas diminuiu significativamente, enquanto as células Th1 aumentaram. Além disso, demonstraram que o tratamento com curcumina promove a conversão de Tregs em células Th1, bem como aumenta a produção de IFN-γ por essas células, destacando o papel antitumoral da curcumina no câncer colorretal. Em consonância com os resultados acima, uma investigação clínica recente em pacientes com câncer de pulmão (n=30) e pacientes controle saudáveis (n=6) valida que o tratamento com curcumina é capaz de converter Tregs periféricas em células Th1. Devido ao papel das Tregs na progressão do câncer, a curcumina pode servir como uma potencial imunoterapia adjuvante para pacientes com doenças malignas.
As preocupações com a baixa biodisponibilidade da curcumina na prevenção e no tratamento do câncer
Embora o potencial da curcumina na prevenção e no tratamento do câncer seja respaldado por diversos estudos pré-clínicos e até mesmo clínicos, há certa preocupação quanto à sua biodisponibilidade após a ingestão oral. Embora essa seja uma questão bastante debatida, a baixa biodisponibilidade da curcumina é frequentemente atribuída à má absorção, ao metabolismo rápido e à rápida eliminação sistêmica, o que dificulta sua aplicação como agente terapêutico. Para superar essa limitação prática da biodisponibilidade da curcumina, inúmeras abordagens foram adotadas para aumentar sua absorção sistêmica. Como resultado, várias formulações criativas de curcumina foram desenvolvidas ao longo dos anos para melhorar sua biodisponibilidade sistêmica, incluindo o uso de curcumina lipossomal, nanopartículas de curcumina, complexos de curcumina com fosfolipídios e outros análogos estruturais da curcumina. Por exemplo, Chaurasia e colaboradores desenvolveram nanopartículas poliméricas de curcumina, denominadas CENPs, que apresentaram biodisponibilidade significativamente melhorada em comparação com a curcumina padrão em um modelo de ratos Wistar. Além disso, a administração oral de CENPs demonstrou maior atividade antitumoral, observada pela redução do crescimento tumoral e pelo aumento da taxa de sobrevida de animais com CCR xenoenxertado. Da mesma forma, outro grupo identificou um novo análogo estrutural da curcumina, a Desidrozingerona. Estudos in vitro mostraram que a Desidrozingerona levou ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) intracelulares, induziu a parada do ciclo celular na fase G2/M e aumentou a expressão de p21 em células HT-29, sugerindo um potencial anticancerígeno de análogos inovadores da curcumina como possíveis agentes quimioterápicos no CCR. Em linhas semelhantes, um complexo curcumina-fosfatidilcolina apresentou maior absorção e altos níveis de curcuminoides no plasma. Em um elegante estudo, ao comparar a eficácia dessa forma de curcumina isoladamente ou em conjunto com oxaliplatina em camundongos com tumor resistente à oxaliplatina, revelou-se que a terapia combinada teve os efeitos supressores tumorais mais significativos. Esses dados sugerem que tais complexos curcumina-fosfatidilcolina podem agregar benefício clínico aos atuais regimes quimioterápicos em pacientes com CCR. A Tabela 3 resume vários estudos envolvendo formulações modificadas de curcumina com eficácia aprimorada no câncer colorretal.
Conforme mencionado acima, vários estudos clínicos de fase I demonstraram claramente a segurança da curcumina oral. No entanto, há alguns estudos que indicaram uma possível cautela com o uso da curcumina na clínica. Foi constatado que altas concentrações de curcumina poderiam potencialmente provocar depleção de glutationa e ativação da caspase-3, e possivelmente resultar em hepatocitotoxicidade. Em outro estudo, foi relatado que a curcumina pode interferir no metabolismo sistêmico do ferro ao reprimir a síntese de hepcidina, indicando aplicação limitada da curcumina em pacientes oncológicos com reservas marginais de ferro, doença crônica ou anemia. No entanto, um vasto corpo de literatura apoia a segurança da curcumina em estudos clínicos, uma vez que novas preparações de curcumina permitem absorção superior e, consequentemente, eficácia aprimorada no câncer.
CONCLUSÕES
Nas últimas décadas, a curcumina recebeu atenção global por suas atividades farmacológicas multi-alvo. Neste artigo de revisão, discutimos vários mecanismos da atividade anticancerígena da curcumina, incluindo sua capacidade de modular o microbioma intestinal, melhorar a função de barreira intestinal e aliviar a inflamação intestinal. Além disso, a curcumina é considerada um potente modulador da autofagia, que pode prevenir a transformação do epitélio colônico normal no cólon saudável. Ademais, a curcumina tem a capacidade de atingir direta ou indiretamente uma infinidade de vias envolvidas na autorrenovação das CSCs, sugerindo sua aplicação potencial na quimioprevenção ou como tratamento adjuvante à quimioterapia citotóxica. Por fim, também descrevemos que a curcumina é capaz de regular a maquinaria epigenética. Vários estudos demonstraram que os efeitos supressores do câncer da curcumina no CCR dependem da regulação da metilação do DNA, modificação de histonas ou miRNA. Até o momento, dados de vários ensaios clínicos mostraram que a curcumina pode prevenir o CCR reduzindo o número e o tamanho dos pólipos. Além disso, a curcumina demonstrou efeitos sinérgicos notáveis sobre a eficácia dos medicamentos anticancerígenos atuais. Para abordar as possíveis preocupações em relação à sua biodisponibilidade, várias novas formulações de curcumina foram desenvolvidas, o que aumenta a promessa de que este medicamento natural receba mais atenção como uma opção segura e barata disponível para pacientes com doenças crônicas, incluindo câncer, particularmente para a prevenção e o tratamento do câncer colorretal.
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REFERÊNCIAS
Estimativa da incidência e mortalidade global por câncer em 2018: fontes e métodos do GLOBOCAN
Incidência e padrões de recorrência após ressecção curativa de carcinoma colorretal
Sobrevida após recorrência no câncer de cólon estágios II e III: achados do conjunto de dados ACCENT
Melhora da sobrevida global com oxaliplatina, fluorouracila e leucovorina como tratamento adjuvante no câncer de cólon estágio II ou III no estudo MOSAIC
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Nova evidência para um papel oncogênico do microRNA-21 no câncer colorretal associado à colite
Assinaturas de microRNA diferenciam a doença de Crohn da colite ulcerativa
Expressão e localização de miR-21 e miR-126 no tecido mucoso de pacientes com doença inflamatória intestinal
Curcumina regula a expressão de miR-21 e inibe a invasão e metástase no câncer colorretal
A deleção direcionada do gene Cox2 em células epiteliais intestinais diminui a tumorigênese em camundongos ApcMin/+ fêmeas, mas não em machos
Expressão de BMP2, TLR3, TLR4 e COX2 em pólipos colorretais, adenoma e adenocarcinoma
Estudo de Câncer Colorretal, Polimorfismos na prostaglandina sintase 2/ciclo-oxigenase 2 (PTGS2/COX2) e risco de câncer colorretal
Inibição específica da expressão da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) pela curcumina dietética em células de câncer de cólon humano HT-29
A inibição da expressão da ciclo-oxigenase 2 em células do cólon pelo agente quimiopreventivo curcumina envolve a inibição da ativação de NF-kappaB via o complexo de sinalização NIK/IKK
Efeito quimiopreventivo da curcumina dietética na carcinogênese colorretal induzida por inflamação em camundongos
Efeitos preventivos da curcumina no desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas colônicas induzidas por azoximetano em camundongos obesos machos C57BL/KsJ-db/db
O Papel dos Macrófagos Associados ao Tumor na Progressão do Carcinoma Colorretal
Interação de células imunes no prognóstico do câncer colorretal
Curcumina induz a polarização de macrófagos M2 pela secreção de IL-4 e/ou IL-13
Curcumina Modula a Polarização de Macrófagos Através da Inibição da Expressão do Receptor Toll-Like 4 e suas Vias de Sinalização
Plasticidade, polarização e função de macrófagos em resposta à curcumina, um polifenol derivado da dieta, como agente imunomodulador
Curcumina regula positivamente as células T auxiliares 1 em pacientes com câncer de cólon
Direcionamento do equilíbrio das respostas das células T auxiliares pela curcumina em estados inflamatórios e autoimunes
Direcionamento de células T reguladoras pela curcumina: Um potencial para imunoterapia do câncer
Autofagia no câncer colorretal: Um importante interruptor da fisiologia para a patologia
Interação entre autofagia e transição epitélio-mesenquimal e sua aplicação na terapia do câncer
Disfunções da autofagia associadas a células cancerosas e suas implicações terapêuticas
Direcionamento da Autofagia para Superar Doenças Humanas
Curcumina induz morte celular apoptótica e autofagia protetora ao inibir a via AKT/mTOR/p70S6K em células de câncer de ovário humano
Atividade antitumoral da curcumina pela modulação da apoptose e autofagia em células de câncer de pulmão humano A549 através da inibição da via PI3K/Akt/mTOR
Autofagia e p53
Aumento da expressão de p53 em pacientes com câncer colorretal pela administração de curcumina
alfa-hederina induz morte celular autofágica em células de câncer colorretal através da ativação da via de sinalização AMPK/mTOR dependente de espécies reativas de oxigênio
Proteína quinase ativada por AMP: um alvo terapêutico em doenças intestinais
Papel da proteína quinase ativada por AMP na interação entre apoptose e autofagia no câncer de cólon humano
A Metformina é um Paradigma Terapêutico para o Câncer Colorretal: Insights sobre a Via Molecular?
Curcumina Ativa a Via AMPK e Regula o Metabolismo Lipídico em Ratos Após Exposição Prolongada à Clozapina
Células-tronco cancerosas e tumorigênese
Células-tronco cancerosas no câncer colorretal: uma revisão
Células-tronco cancerosas: estado atual e complexidades em evolução
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Combinação de dasatinibe e curcumina elimina células de câncer de cólon quimiorresistentes
Curcumina Induz Apoptose de Células-Tronco do Câncer Colorretal por Acoplamento com o Marcador CD44
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Direcionamento de células-tronco do câncer colorretal usando curcumina e análogos da curcumina: insights sobre o mecanismo da eficácia terapêutica
Regulação epigenética da expressão gênica no câncer: técnicas, recursos e análise
Epigenética no câncer
Curcumina inibe o crescimento independente de ancoragem de células de câncer de cólon humano HT29 ao direcionar a restauração epigenética do gene supressor tumoral DLEC1
Curcumina Reativa o Gene Supressor Tumoral Silenciado RARbeta ao Reduzir a Metilação do DNA
Desmetilação mediada pela curcumina da ilha CpG do promotor proximal aumenta o recrutamento de KLF4, o que leva ao aumento da expressão de p21Cip1 in vitro
Alterações do metiloma e transcriptoma do DNA e prevenção do câncer pela curcumina em câncer de cólon acelerado por colite em camundongos
Inibidores de histona desacetilase: mecanismos moleculares de ação
Inibidores de Histona Desacetilase para o Tratamento do Câncer Colorretal: Progresso Recente e Perspectivas Futuras
Modificações moleculares em derivados de ácido carboxílico como potentes inibidores de histona desacetilase: estudos de atividade e docking
Curcumina pura aumenta a expressão de SOCS1 e SOCS3 em neoplasias mieloproliferativas através da supressão de histonas desacetilases de classe I
Curcumina, tanto inibidor de histona desacetilase quanto específico de p300/CBP, reprime a atividade do fator nuclear kappa B e Notch 1 em células Raji
Acetilação de histonas induzida pela curcumina em células hematológicas malignas
Curcumina e análogos sintéticos induzem espécies reativas de oxigênio e diminuem fatores de transcrição de proteínas de especificidade (Sp) ao direcionar microRNAs
Ensaio clínico de fase IIa da curcumina para a prevenção de neoplasia colorretal
Eficácia e segurança da curcumina no tratamento de adenomas intestinais em pacientes com polipose adenomatosa familiar
Tratamento combinado com curcumina e quercetina de adenomas na polipose adenomatosa familiar
Ensaio clínico de fase I da curcumina oral: biomarcadores de atividade sistêmica e adesão
Estudo farmacodinâmico e farmacocinético do extrato oral de Curcuma em pacientes com câncer colorretal
A curcumina inibe fenótipos de células-tronco cancerosas em modelos ex vivo de metástases hepáticas colorretais e é clinicamente segura e tolerável em combinação com quimioterapia FOLFOX
A curcumina potencializa a resposta imune antitumoral no carcinoma de células escamosas de língua
Células T reguladoras na imunoterapia do câncer
A curcumina converte células T reguladoras Foxp3+ em células T auxiliares 1 em pacientes com câncer de pulmão
Biodisponibilidade oral da curcumina: problemas e avanços
Biodisponibilidade da curcumina: problemas e promessas
O Santo Graal da curcumina e sua eficácia em várias doenças: a biodisponibilidade é realmente uma grande preocupação?
Quimioprevenção aprimorada do câncer de cólon pela curcumina por meio de nanoencapsulação com proteína do soro do leite
Nanopartículas poliméricas de curcumina contra camundongos portadores de tumor de cólon-26: estudos de citotoxicidade, farmacocinética e eficácia anticâncer
Desidrozingerona, um análogo estrutural da curcumina, induz parada do ciclo celular na fase G2/M e acumula ROS intracelular em células de câncer de cólon humano HT-29
Absorção comparativa de uma mistura padronizada de curcuminoides e sua formulação com lecitina
A curcumina ameniza a quimiorresistência induzida por oxaliplatina em células de câncer colorretal HCT116 in vitro e in vivo
Efeitos da curcumina na necrose e apoptose de hepatócitos induzidas por etanol: implicação da peroxidação lipídica e do citocromo c
A curcumina, um agente quimiopreventivo e quimioterápico do câncer, é um quelante de ferro biologicamente ativo
Nrf2 é um fator-chave no efeito de reversão da curcumina sobre a resistência a múltiplas drogas na linhagem celular de câncer colorretal humano HCT8/5Fu
A curcumina induz autofagia via inibição da proteína associada a Yes (YAP) em células de câncer de cólon humano
A curcumina atenua a resistência ao irinotecano via indução de apoptose de células-tronco cancerosas em células de câncer de cólon quimiorresistentes
A curcumina suprime a oncogenicidade de células de câncer de cólon humano ao modificar covalentemente o resíduo de cisteína 67 da SIRT1
A curcumina potencializa os efeitos do irinotecano em células de câncer colorretal por meio da geração de espécies reativas de oxigênio e ativação da via de estresse do retículo endoplasmático
A curcumina suprime a invasão de células de câncer de cólon via inibição induzida por AMPK de NF-kappaB, ativador de uPA e MMP9
BMI1 é regulado negativamente pelo composto natural curcumina, mas não pela bisdemetoxicurcumina e dimetoxicurcumina
Curcumina medeia a reversão da resistência adquirida à oxaliplatina em linhagens celulares de câncer colorretal através da modulação da via de sinalização CXC-Quimiocina/NF-kappaB
Curcumina inibe a transição epitélio-mesenquimal tumoral ao regular negativamente a via de sinalização Wnt e aumentar a expressão de NKD2 em células de câncer de cólon
Curcumina combinada com oxaliplatina suprime eficazmente o carcinoma colorretal in vivo através da indução de apoptose
Curcumina inibe a glicólise aeróbica e induz apoptose mediada por mitocôndrias através da hexoquinase II em células de câncer colorretal humano in vitro
Via PI3K/Akt envolvida na apoptose e invasão em células de câncer de cólon humano LoVo
Curcumina suprime metástase via inibição de Sp-1, FAK e aumento da regulação de E-caderina no câncer colorretal
Curcumina induz apoptose em células de carcinoma colorretal humano (HCT-15) regulando a expressão de Prp4 e p53
A parada mitótica induzida pela curcumina é caracterizada por anormalidades no fuso, defeitos na congressão cromossômica e danos ao DNA
Curcumina induz danos ao DNA e parada do ciclo celular insensível à cafeína em células de carcinoma colorretal HCT116
Curcumina causa produção de ânion superóxido e apoptose independente de p53 em células de câncer de cólon humano
Curcumina potencializa os efeitos do 5-fluorouracil e da oxaliplatina na mediação da inibição do crescimento de células de câncer de cólon modulando EGFR e IGF-1R
Curcumina modula a radiossensibilidade de células de câncer colorretal suprimindo a atividade constitutiva e indutível do NF-kappaB
Curcumina inibe a proliferação do carcinoma colorretal modulando a sinalização Akt/mTOR
Curcumina sensibiliza o câncer colorretal humano à capecitabina pela modulação da expressão de ciclina D1, COX-2, MMP-9, VEGF e CXCR4 em um modelo ortotópico em camundongos
Curcumina inibe a atividade do proteassoma em células de câncer de cólon humano in vitro e in vivo
Curcumina sensibiliza xenotransplantes de câncer colorretal humano em camundongos nus à radiação gama ao direcionar produtos gênicos regulados pelo fator nuclear-kappaB
Curcumina reverte a resistência à oxaliplatina no câncer colorretal humano via regulação da via de sinalização TGF-beta/Smad2/3
Combinação de curcumina (complexo C3, Sabinsa) com quimioterapia padrão FOLFOX em pacientes com câncer colorretal inoperável (CUFOX): protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado controlado
Vesículas extracelulares como alvos emergentes no câncer: Desenvolvimento recente da bancada ao leito
Atenuação da proteólise e da perda muscular pelo complexo curcumina c3 em camundongos portadores de tumor de cólon MAC16
Theracurmin inibe o desenvolvimento de pólipos intestinais em camundongos mutantes Apc ao inibir fatores relacionados à inflamação
Um estudo de escalonamento de dose de fase 1 sobre segurança, tolerabilidade e atividade da curcumina lipossomal (Lipocurc()) em pacientes com câncer localmente avançado ou metastático
Curcumina lipossomal com e sem oxaliplatina: efeitos no crescimento celular, apoptose e angiogênese no câncer colorretal
Curcumina Fitossomal Desencadeia Propriedades Antitumorais Através da Supressão da Angiogênese, Proliferação Celular e Indução de Estresse Oxidativo no Câncer Colorretal
Co-Entrega de Curcumina e Crisina por Nanopartículas Poliméricas Inibe Sinergicamente o Crescimento e a Expressão do Gene hTERT em Células de Câncer Colorretal Humano
A curcumina modula o microbioma intestinal, melhora a função de barreira intestinal e inibe a inflamação no intestino. A administração de curcumina pode resultar notavelmente na alteração da proporção entre micróbios benéficos e patogênicos, levando à redução de toxinas como o LPS. Além disso, a função de barreira intestinal melhorada pela curcumina pode prevenir a translocação de bactérias ou de seus produtos derivados. Ademais, a curcumina pode promover a secreção de peptídeos antimicrobianos (AMP) mediada pelas células de Paneth para prevenir a entrada de bactérias patogênicas, ou estimular as células epiteliais colônicas a liberar fosfatase alcalina intestinal (IAP) para detoxificar o LPS. Finalmente, a curcumina exerce seus efeitos anti-inflamatórios através da regulação de várias vias inflamatórias em células imunes (a) e células do cólon (b).
Os efeitos da curcumina na via da autofagia. Setas vermelhas: interação estimulatória; Seta verde: interação inibitória. A autofagia é iniciada pela ativação do complexo da quinase semelhante a Unc-51 1 (ULK1) e, subsequentemente, o complexo I da fosfatidilinositol 3-quinase de classe III (PI3K) desencadeia a formação de fagóforos. Vários fatores são recrutados ao longo do processo para o alongamento da membrana do fagóforo e a mediação da fusão entre o autofagossomo e o lisossomo. Consequentemente, as proteínas de carga são degradadas pelas enzimas lisossomais. O complexo 1 do alvo da rapamicina em mamíferos (mTORC1) é um inibidor upstream da autofagia, e diferentes vias, incluindo a via PI3K/AKT e a sinalização RAS/MEK/ERK, podem regular a atividade do mTORC1 ou alvos diretos de fatores associados à autofagia. A curcumina suprime as vias de sinalização PI3K/Akt/mTOR para induzir autofagia protetora dentro das células cancerosas. A ativação de p53 pode levar à autofagia, indicando a autofagia como uma das funções protetoras de p53. A curcumina aumentou a expressão de p53 e pode, portanto, desencadear a indução da autofagia. A ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) possibilita a indução da autofagia no câncer colorretal, e sua expressão pode ser regulada por ROS ou p53. A curcumina pode ativar a AMPK para induzir a autofagia.
Curcumina como modulador epigenético e supressor de células-tronco cancerígenas no câncer colorretal. A) A curcumina pode restaurar biologicamente a expressão de vários supressores tumorais por meio da desmetilação do DNA. Além disso, a curcumina exerce seus efeitos antitumorais atuando como inibidor da desacetilação de histonas e regulador de miRNA. B) As CSCs são uma pequena subpopulação de células tumorais que possuem uma potência aumentada e capacidade de autorrenovação, diferenciação e de originar novas células cancerígenas. Vários estudos demonstraram que a curcumina aumentou a sensibilidade de células de CCR resistentes aos quimioterápicos 5-fluorouracil ou oxaliplatina, devido à redução das CSCs. Conforme mostrado na figura 3B, a curcumina tem um efeito inibitório substancial sobre múltiplas vias relacionadas às CSCs, sugerindo que a curcumina, com seu promissor potencial anti-CSC, pode ser desenvolvida para aumentar a eficácia das modalidades de tratamento existentes.
Alvos moleculares da curcumina no câncer colorretal
| Modelo experimental | Resposta biológica | genes/vias envolvidos | Referência |
|---|---|---|---|
| Linhagens celulares | células HCT8 resistentes a 5-FU | ↑ sensibilidade a 5-FU | ↑ Nrf2 |
| Linhagens celulares | células HCT116, SW620 | ↓ proliferação | ↓ YAP |
| ↑ autofagia | |||
| Linhagens celulares | células LoVo resistentes a irinotecano | ↑ apoptose de células-tronco cancerosas | desconhecido |
| Linhagens celulares | células HCT116, DLD1, HCT15 | ↓ crescimento tumoral em xenoenxerto | ↓ SIRT1 |
| Modelo animal | xenoenxerto HCT116 | ||
| Linhagens celulares | células LoVo, HT29 | ↑ sensibilidade a irinotecano | ↑ geração de ROS, estresse do RE |
| Linhagens celulares | células SW480, LoVo | ↓ adesão e proliferação | ↑ AMPK |
| ↓ NF-κ B, uPA e MMP9 | |||
| Linhagens celulares | células DLD1 | ↑ apoptose | ↓ BMI1 |
| Linhagens celulares | células HT29, LoVo, DLD1 e suas correspondentes resistentes a oxaliplatina. | ↑ sensibilidade a oxaliplatina | ↓ NF-κ B |
| Linhagens celulares | células SW620 | ↓ progressão da TEM | ↓ NKD2- Wnt- CXCR4 |
| Modelo animal | xenoenxertos de metástases hepáticas colorretais derivadas de pacientes | ↓ fenótipos de células-tronco cancerosas | ↓ número de células ALDHhigh/CD133- |
| ↑ efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos pelo tratamento com FOLFOX | |||
| Linhagens celulares | células HCT116 e correspondentes HCT116 resistentes a 5-FU | ↑ sensibilidade a 5-FU | ↓ NF-κ B |
| Linhagens celulares | linhagens celulares HCT116, HCT116p53−/− e SW480 | ↓ proliferação celular | ↑ miR-34a |
| ↑ apoptose induzida e parada do ciclo celular | ↓ miR-27a | ||
| Linhagens celulares | células HCT116, SW480 | ↑ sensibilidade a 5-FU | ↑ miR-200c |
| Linhagens celulares | células HT29 | ↓ crescimento independente de ancoragem | ↑ DLEC1 |
| Modelo animal | xenoenxerto LoVo | ↑ sensibilidade a oxaliplatina, apoptose | ↑ Bax, caspase-3 e PARP |
| Linhagens celulares | células HCT116 e HT29 | ↓ glicólise aeróbica | ↓ HKII |
| ↑ apoptose | |||
| Linhagens celulares | células LoVo | ↓ invasão | ↓ PI3K/Akt |
| ↑ apoptose | |||
| Linhagens celulares | células HCT116, HCT116+ch3 e correspondentes HCT116 e HCT116+ch3 resistentes a 5-FU | ↑ sensibilidade a 5-fluorouracil em células CRC deficientes em MMR resistentes | desconhecido |
| ↓ células-tronco cancerosas | |||
| Linhagens celulares | células HCT116, HT29, HCT15, HCC2998, Colo205, Km12 e SW620 | ↓ migração, invasão e formação de colônias em células in vitro | ↓ Sp-1, FAK |
| ↑ E-Caderina | |||
| ↓ crescimento tumoral e metástase hepática em modelo de camundongo. | |||
| Linhagens celulares | células HCT15 | ↓ proliferação | ↓ p53 e Prp4B |
| ↑ apoptose | |||
| Linhagens celulares | células HCT116, HT29 e RKO | ↓ viabilidade celular e proliferação | ↑ metilação do DNA |
| Linhagens celulares | células HCT116, HCT116+ch3 | ↑ sensibilidade a 5-fluorouracil | ↓ NF-κ B/PI3K/Src |
| Linhagens celulares | células RKO e SW480 | ↑ ROS, apoptose | ↓ SP1, SP3 e SP4 |
| ↓ crescimento celular | |||
| Linhagens celulares | células HCT116 e Caco-2 | ↑ parada no estágio G(2)/M | ↑ dano ao DNA |
| ↑ mitótico | |||
| anormalidades do fuso e defeitos na congressão cromossômica Linhagens celulares células HCT116 ↑ parada nas fases S e G2/M ↑ dano ao DNA Modelo animal camundongos com tumor induzido por DSS ↓ índice de atividade da doença, ↓ lesões neoplásicas ↓ ß-catenina, COX-2, iNOS Modelo animal xenoenxerto de HCT116 resistente à oxaliplatina ↑ sensibilidade à oxaliplatina ↓ Ki-67 e Notch-1 Linhagens celulares células RKO e HCT116 ↓ crescimento tumoral, invasão e metástase in vivo ↓ miR-21 Linhagens celulares HCT116 (p53+/+ e p53−/−), HT29 ↑ apoptose ↑ estresse oxidativo Linhagens celulares células HCT116 e HT29 ↑ sensibilidade ao FOLFOX ↓ EGFR, IGF-1R Linhagens celulares células HCT116, HT29 e SW620 ↑ radiossensibilidade ↓ NF-κB Linhagens celulares células HCT116 ↓ proliferação ↓ mTOR Modelo animal tumores de CCR implantados ortotopicamente (HCT116) ↓ crescimento e metástase ↓ NF-κB ↑ sensibilidade à capecitabina Linhagens celulares células HCT-116 e SW480 ↓ proliferação ↓ proteassoma ↑ apoptose Modelo animal xenoenxerto de HCT116 ↑ radiossensibilidade ↓ NF-κB Linhagens celulares células HCT116 ↑ apoptose, sensibilidade à oxaliplatina ↓ TGF-β/Smads | |||
| Ensaios clínicos com curcumina no câncer colorretal | |||
| Número NCT Condição Título Intervenção/tratamento Participantes Fase Objetivo Primário Referência NCT02439385 Irressecável First Line Avastin/FOLFIRI em Combinação com Suplemento Contendo Curcumina em Pacientes com Câncer Colorretal com Metástase Irressecável Medicamento: ‘vastin/i-OLFIRI 50 2 Tratamento NA Metástase Suplemento Dietético: Curcumina NCT00973869 Pacientes com CCR Estudo Piloto de Administração de Curcumina para Determinar os Níveis Teciduais de Curcumina no Cólon em Pacientes Aguardando Endoscopia Colorretal ou Pacientes com Câncer Colorretal Aguardando Ressecção Suplemento Dietético: curcumina 30 1 Prevenção NA Procedimento: endoscopia diagnóstica procedimento Procedimento: cirurgia convencional terapêutica NCT01859858 Avançado Avaliação Prospectiva do Efeito da Curcumina na Toxicidade Dose-Limitante e Farmacocinética do Irinotecano em Pacientes com Câncer Colorretal Suplemento Dietético: curcumina 23 1 Ciência Básica NA Câncer Colorretal Medicamento: Irinotecano NCT01333917 Pacientes com CCR Quimioprevenção da Neoplasia Colorretal com Curcumina Medicamento: Comprimido de Curcumina C3 40 1 Curcumina NA Biomarcadores NCT02724202 Resistente a 5-FU Estudo Piloto de Viabilidade da Curcumina em Combinação com 5FU Medicamento: Curcumina 13 1 Tratamento NA Pacientes metastáticos para Pacientes com Câncer de Cólon Metastático Resistente a 5FU Medicamento: 5-fluorouracila NCT01490996 Pacientes metastáticos Estudo de Fase I/IIa Combinando Curcumina (Curcumina C3-Complex, Sabinsa) com Quimioterapia Padrão FOLFOX em Pacientes com Câncer Colorretal Inoperável Medicamento: Complexo oral de curcumina C3 + quimioterapia 51 1,2 Tratamento Medicamento: Apenas quimioterapia NCT01294072 Pacientes com CCR Ensaio Clínico de Fase I Investigando a Capacidade de Exossomos Vegetais de Entregar Curcumina ao Tecido Normal e Maligno do Cólon Suplemento Dietético: curcumina 7 1 Tratamento Suplemento Dietético: Curcumina conjugada com exossomos vegetais NCT00118989 PA Ensaio de Fase II Duplo-Cego Controlado por Placebo do Efeito dos Curcuminoides na Proliferação Celular, Apoptose e Expressão de COX-2 na Mucosa Colorretal de Indivíduos com Pólipos Adenomatosos Esporádicos Recentemente Ressecados Suplemento Dietético: Curcuminoides 56 NA Prevenção NA NCT00641147 PAF Curcumina para Tratamento de Adenomas Intestinais na Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) Medicamento: Curcumina 44 2 Tratamento NCT00927485 PAF Uso de Curcumina para Tratamento de Adenomas Intestinais na Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) Medicamento: Calcumina (Curcumina) 44 NA Tratamento NA NCT00745134 PAF Estudo Randomizado Duplo-Cego de Curcumina com Capecitabina Pré-Operatória e Radioterapia Seguida de Cirurgia para Câncer Retal Medicamento: Capecitabina Suplemento Dietético: Curcumina 45 2 Tratamento NA | |||
| PAF: Polipose Adenomatosa Familiar; PA: Pólipos Adenomatosos; CCR: câncer colorretal; NA: Não se aplica Dados de ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov) | |||
| Formulações de curcumina e seus desfechos clínicos ou experimentais no câncer colorretal | |||
| Formulações Resultado clínico/in vivo Referência Meriva (patenteado e comercializado); um complexo de curcumina com fosfatidilcolina camundongos portadores de tumor eficácia aumentada da oxaliplatina CENPs (nanopartículas de Eudragit E 100 carregadas com curcumina); nanopartículas de curcumina camundongos portadores de tumor melhor biodisponibilidade e eficácia anticâncer da curcumina. Curcumina C3 (extrato padronizado patenteado de curcumina); um complexo de curcumina, desmetoxicurcumina e bis- camundongos portadores de tumor MAC16 a curcumina c3 oral resulta na prevenção e reversão da perda de peso, sugerindo que a curcumina c3 pode ser uma terapia adjuvante eficaz contra a caquexia. Desmetoxicurcumina; análogo da curcumina células HT-29 acúmulo de ROS intracelular, induziu parada do ciclo celular na fase G2/M e aumentou a expressão de p21 Theracurmin (patenteado e comercializado); curcumina dispersa com partículas coloidais submicrométricas camundongos mutantes Apc inibiu o desenvolvimento de pólipos intestinais e suprimiu os níveis de expressão de mRNA de MCP-1 e IL-6 nas partes do intestino com pólipos. Lipocurc (patenteado e comercializado); curcumina lipossomal Ensaio clínico (32 pacientes Estudo de fase I. 300 mg/m2 de curcumina lipossomal durante 6 h foi a dose máxima tolerada e a dose inicial recomendada para ensaios anticâncer. Curcumina lipossomal camundongos portadores de tumor inibiço significativa do crescimento tumoral em xenoenxertos Colo205 e LoVo; mostrou efeito antiangiogênico, incluindo redução de CD31, VEGF e IL-8 Curcumina fitossomal células CT-28 atividade antiproliferativa, antimigratória e apoptótica in vitro, e redução do crescimento tumoral e aumento do efeito antitumoral do 5-fluorouracil (5-FU) in vivo. Nanopartículas de PEG carregadas com curcumina células Caco-2 efeito antiproliferativo e parada do crescimento, e inibiu significativamente a expressão do gene hTERT. |