pmid: "34959992"
title: "Curcumina na Saúde Metabólica e na Doença."
authors: "Jabczyk M, Nowak J, Hudzik B, Zubelewicz-Szkodzińska B"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2021 Dec 11"
doi: "10.3390/nu13124440"
source: "PMC Full Text"

Curcumina na Saúde Metabólica e na Doença.

Autores

Jabczyk M, Nowak J, Hudzik B, Zubelewicz-Szkodzińska B

Periodico

Nutrients (2021 Dec 11)

Conteudo

Curcumina na Saúde e nas Doenças Metabólicas
Nos últimos anos, estudos epidemiológicos sugeriram que os distúrbios metabólicos são dependentes da nutrição. Uma dieta saudável rica em polifenóis pode ser benéfica no tratamento de doenças metabólicas como a síndrome dos ovários policísticos, a síndrome metabólica, a doença hepática gordurosa não alcoólica, as doenças cardiovasculares e, em particular, a aterosclerose. A curcumina é um polifenol encontrado na cúrcuma e tem sido relatada por possuir propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, hepatoprotetoras, antiateroscleróticas e antidiabéticas, entre outras. Esta revisão resume a influência da suplementação com curcumina nos parâmetros metabólicos em distúrbios metabólicos selecionados.

1. Introdução
   A curcumina (1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenol)-1,6-heptadieno-3,5-diona) é um polifenol lipofílico classificado como curcuminoide. Possui, entre outros, efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e anticancerígenos. De fato, atualmente, seu uso está sendo explorado no curso de muitas doenças; no entanto, a história do uso da curcumina remonta a vários milhares de anos devido ao seu uso culinário e às suas propriedades promotoras da saúde. A fonte da curcumina é a cúrcuma (Curcuma longa), uma planta da família do gengibre que cresce na Ásia, particularmente na Índia. Lá, a cúrcuma é frequentemente usada como especiaria devido à sua cor amarela intensa, aroma e sabor. Infelizmente, o teor de curcumina na cúrcuma é de apenas alguns por cento, e ela tem biodisponibilidade muito baixa. Por esse motivo, o uso da curcumina para fins terapêuticos ocorre por meio de suplementos padronizados, que apresentam biodisponibilidade aumentada da curcumina em até 2000%. Assim, há outra limitação no estabelecimento de uma dosagem terapêutica adequada de curcumina. O metabolismo da curcumina pode ser diferente de pessoa para pessoa devido à variedade da microbiota. Um dos métodos para aumentar a atividade biológica e farmacológica da curcumina é a nanoencapsulação. Nos últimos anos, muitas formulações de curcumina foram desenvolvidas para aumentar sua biodisponibilidade e solubilidade e protegê-la da inativação por hidrólise.
   As nanoformulações mais benéficas da curcumina são com lipossomas, polímeros, nanopartículas de ouro, nanopartículas magnéticas, nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs), conjugados, ciclodextrinas, dispersões sólidas, micelas, nanoesferas, nanogéis e nanodiscos. Cada uma delas confirma sua utilidade no diagnóstico de várias doenças devido aos resultados muito diferentes. Por exemplo, os lipossomas têm a capacidade de controlar a liberação de fármacos com uma razão molecular ideal; reduzem os efeitos colaterais e a toxicidade nas células e, apesar de sua meia-vida curta, são rapidamente removidos pelo sistema reticuloendotelial ou devido à sua baixa estabilidade. Por sua vez, os polímeros (nanopartículas poliméricas) são seguros, eficazes e biocompatíveis devido ao seu pequeno tamanho, tendo assim a capacidade de circular no sangue por um longo período. As nanopartículas de ouro são úteis em modelos de células de câncer de próstata e colorretal devido às suas propriedades ópticas, catalíticas e não tóxicas. As nanopartículas magnéticas também apresentam algumas vantagens. Seu baixo custo de produção e a liberação sustentada de óxido de ferro revestido com amido tiolado podem indicar a compatibilidade desse sistema com células linfocitárias. Além disso, as nanopartículas magnéticas podem ser manipuladas quanto às suas formas, formatos, tamanhos e propriedades químicas. Até o momento, nanopartículas magnéticas com curcumina (MNP@PEG-Cur) foram estabelecidas como uma recomendação para carreadores de fármacos antitumorais devido à sua alta biocompatibilidade. As SLNs também podem ser úteis no tratamento do câncer. Foi demonstrado que elas aumentam a solubilidade em comparação com a curcumina nativa e têm a capacidade de reduzir a atividade de lipopolissacarídeos (LPSs). Duas ou mais moléculas podem ser formadas em conjugados. A conjugação da curcumina com moléculas e polímeros hidrofílicos é eficiente devido ao aumento da solubilidade e da biodisponibilidade oral. Essa formulação pode ser um tratamento potencial para a doença de Alzheimer. As ciclodextrinas são usadas para aumentar a estabilidade e a solubilidade dos fármacos e para entregá-los às células cancerosas em sua forma ativa. Essas formas têm a capacidade de suportar fármacos ligados de forma não covalente. Outras formas, como as dispersões sólidas, podem reduzir o tamanho das partículas para a faixa nanométrica, com melhor molhabilidade, propriedades farmacocinéticas e biodistribuição oral dos fármacos. As micelas são amplamente utilizadas com a curcumina para entregar fármacos pouco solúveis em água. As formulações de curcumina com nanoesferas podem apresentar melhores efeitos citotóxicos contra células cancerosas e melhorar a solubilidade e a estabilidade em comparação com a curcumina nativa, além de terem grande potencial como tratamento para a doença de Alzheimer. Várias outras nanoformulações (nanogéis, nanodiscos) aumentam a atividade biológica da curcumina. Esses métodos podem ser benéficos no controle da liberação e circulação dos fármacos e na melhoria da atividade anticâncer.
   Até o momento, a nanocurcumina foi confirmada por ter melhor biodisponibilidade, propriedades quelantes e tempo de retenção em comparação com a curcumina, e também parece ter os melhores efeitos sobre a microbiota intestinal. No entanto, essa conclusão foi avaliada em um número limitado de ensaios clínicos. A curcumina exibiu capacidades promissoras tanto em estudos pré-clínicos quanto clínicos. A curcumina está atualmente em ensaios clínicos em humanos para várias doenças, como síndrome dos ovários policísticos (SOP), síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, aterosclerose e muitas outras, incluindo condições neurodegenerativas. Os mecanismos parciais da regulação das propriedades metabólicas pela curcumina são mostrados na Figura 1. O objetivo deste artigo é fornecer uma visão geral do papel da curcumina em algumas doenças metabólicas, como síndrome dos ovários policísticos, síndrome metabólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, doença cardiovascular e aterosclerose. Os dados dos últimos anos foram revisados, mas a maioria dos estudos discutidos aqui foi conduzida nos últimos dois anos. Em setembro de 2021, no Clinicaltrials.gov, encontramos 270 registros que incluíam curcumina, cinco estudos que incluíam a palavra-chave “nanocurcumina” e três registros com “nano-curcumina”.
   1.1. Curcumina para o Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP)
   A síndrome dos ovários policísticos é uma das principais doenças metabólicas em mulheres no mundo todo, particularmente em países em desenvolvimento. Este distúrbio endócrino está associado à resistência à insulina, obesidade, hipertensão e dislipidemia, bem como a distúrbios não metabólicos, como doenças cardiovasculares e distúrbios nos órgãos reprodutivos, que podem ocorrer na forma de infertilidade, hiperandrogenismo e hirsutismo. De acordo com a Androgen Excess and PCOS Society, os seguintes critérios são usados para diagnosticar a SOP: presença de hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico, disfunção ovariana (anormalidades menstruais) e presença da morfologia de ovário policístico. Além disso, a SOP é caracterizada por resistência intrínseca à insulina, que pode levar à ocorrência de síndrome metabólica e, como consequência, ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O metabolismo de carboidratos alterado em pacientes com SOP pode ocorrer por meio de mecanismos dependentes de insulina. O aumento da glicose plasmática estimula a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas. Isso pode resultar na supressão da lipólise e na diminuição da taxa de oxidação lipídica. Simultaneamente, a glicose é estimulada pela insulina para captação no músculo esquelético, aumentando assim o efluxo de glicose. A mais recente revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados investigou uma melhora significativa na glicemia de jejum, insulina de jejum, no modelo de avaliação da homeostase para medir a resistência à insulina (HOMA-IR) e no índice de verificação quantitativa da sensibilidade à insulina (QUICKI) em mulheres com SOP que tomaram curcumina em comparação com um grupo placebo. Melhorias na lipoproteína de alta densidade (HDL) e no colesterol total (CT) também foram relatadas em pacientes que tomaram suplementos de curcumina. No grupo controle, não houve diferenças significativas nos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos (TG) entre as pacientes que tomaram curcumina e aquelas que tomaram placebo. Por fim, a meta-análise incluiu apenas três estudos, que são discutidos posteriormente neste artigo. Os resultados obtidos da meta-análise de Chien et al. estão resumidos na Tabela 1.
   Jamilian et al. descobriram que a administração de curcumina por 12 semanas em mulheres com SOP teve efeitos benéficos no controle glicêmico, entre outros. Os pesquisadores relataram que a glicemia de jejum reduziu (p = 0,002), a sensibilidade à insulina aumentou significativamente (p = 0,02) e ocorreram alterações positivas nos lipídios séricos (ou seja, diminuição do colesterol total (p = 0,001) e do colesterol LDL (p = 0,001) e aumento dos níveis de colesterol HDL (p = 0,01)) em comparação com as pacientes que receberam placebo; além disso, os suplementos de curcumina reduziram o peso das mulheres com SOP. Outros pesquisadores que investigaram os efeitos da curcumina sobre o estado glicêmico, o perfil lipídico e os níveis de proteína C-reativa de alta sensibilidade (hs-CRP) em mulheres com sobrepeso/obesidade e SOP constataram que a insulina sérica, o QUICKI (p < 0,05) e o HOMA-IR (p = 0,067) melhoraram significativamente no grupo tratado com curcumina. Em contrapartida, as diferenças nos parâmetros lipídicos e nos níveis de hs-CRP não foram estatisticamente significativas no grupo tratado com curcumina.

A curcumina pode estimular a captação de glicose mediada pela insulina por meio da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt, que, por sua vez, regula positivamente o transportador de glicose 4 (GLUT4) no adipócito e no músculo esquelético, levando ao aumento dos níveis de glicose. Além disso, a curcumina também pode aumentar o GLUT4 e a captação de glicose nos adipócitos. Demonstrou-se que a curcumina inibe a gliconeogênese hepática por meio da modulação da proteína quinase ativada por 5'AMP (AMPK), reduzindo assim os níveis de glicose no sangue. Ademais, o potencial hipolipemiante da curcumina pode ser consequência de sua capacidade de diminuir os níveis circulantes de peróxidos lipídicos e colesterol sérico total (CT) ou de aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL). Existem alguns mecanismos potenciais que podem ser responsáveis pela influência benéfica da curcumina no perfil lipídico; por exemplo, a curcumina pode suprimir a expressão da proteína Niemen-Pick C1-like (NPC1) no intestino, que medeia a absorção de colesterol pelos hepatócitos. A curcumina também ameniza a dislipidemia e ativa a via do metabolismo lipídico, o que eleva a atividade da lipase lipoproteica para diminuir os níveis de triglicerídeos. A hipótese sobre o impacto benéfico da suplementação com curcumina em mulheres com SOP baseia-se no fato de que a curcumina pode auxiliar na melhora das complicações da SOP ao regular a expressão gênica — isto é, aumentando a expressão gênica das enzimas superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPx) — e a sinalização celular.
No entanto, um dos primeiros estudos sobre os efeitos da curcumina na resposta glicêmica e insulinêmica pós-prandial, conduzido em 2010 por Wickenberg et al., mostrou apenas possíveis efeitos da curcumina nos níveis de insulina pós-prandial (após 30 min, p = 0,003; após 60 min, p = 0,041; após TOTG incluindo C. longa). Não houve diferenças estatisticamente significativas na resposta à glicose. Entretanto, a principal limitação do estudo foi o pequeno tamanho da amostra de pacientes (o grupo de participantes consistiu em apenas 14 pacientes; metade deles estava no grupo placebo), bem como a dose (6 g de C. longa); além disso, a forma de curcumina utilizada, de acordo com o conhecimento atual, é uma forma de curcumina com baixa biodisponibilidade. Comprimidos contendo placebo ou C. longa foram administrados juntamente com um teste oral de tolerância à glicose de 75 g.

A resistência à insulina é um dos principais mecanismos da SOP. Geralmente, assume-se que a curcumina melhora as enzimas antioxidantes do organismo ao impactar a expressão gênica relacionada em pacientes com SOP. Em um ensaio clínico randomizado e duplo-cego envolvendo 67 pacientes do sexo feminino com sobrepeso ou obesidade e SOP, foram relatados os efeitos da curcumina na expressão gênica do coativador 1α do receptor ativado por proliferador de peroxissoma γ (PGC-1α) (p = 0,011) e do regulador silencioso de informação 1 (SIRT1). A SIRT1 contribui para a desacetilação do gene PGC-1α, aumentando assim a taxa de termogênese e oxidação de lipídios, e também é uma histona desacetilase dependente de NAD+ na via de secreção de insulina. Esses resultados parecem sugerir que a curcumina pode melhorar os perfis hormonais em pacientes com SOP devido ao seu suporte à função ovariana, reduzindo a inflamação e o estresse oxidativo.

Curiosamente, Sohrevardi et al. relataram que a curcumina tem um efeito sinérgico com a metformina na melhora da resistência à insulina e dos perfis lipídicos em pacientes com SOP. Os pesquisadores avaliaram os efeitos da metformina com e sem nano-micelas de curcumina no tratamento de mulheres com SOP. O estudo mostrou que o parâmetro hormonal dos níveis de testosterona total e os parâmetros bioquímicos de triglicerídeos, HDL e colesterol total melhoraram significativamente no grupo que tomou curcumina juntamente com metformina após três meses, em comparação com o grupo tratado apenas com metformina. O HOMA-IR e o índice de verificação da sensibilidade à insulina (QUICKI) também foram avaliados.
As propriedades anti-inflamatórias da curcumina podem atenuar o hiperandrogenismo devido ao seu possível papel no metabolismo da glicose e dos lipídios. Além disso, a curcumina tem a capacidade de reduzir a concentração circulante do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e da interleucina 6 (IL-6). Citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α, foram encontradas em níveis significativamente mais elevados em pacientes com SOP. Além disso, a curcumina pode exercer efeitos antidiabéticos ao aumentar a expressão gênica do PPAR-γ, que tem um impacto pleiotrópico na homeostase da glicose e na sensibilidade à insulina, além de controlar a expressão gênica no metabolismo lipídico e da glicose. Heshmati et al. relataram não apenas níveis plasmáticos reduzidos de glicose e insulina, mas também níveis séricos significativamente reduzidos de dehidroepiandrosterona (DHEA) (−26,53 μg/dL; p = 0,035) em pacientes com SOP que tomaram suplementos de curcumina por 12 semanas em doses de 1500 mg por dia, em comparação com as pacientes do grupo placebo. Até o momento, existem poucos estudos que avaliaram a influência da curcumina sobre os hormônios sexuais em mulheres com SOP.

Em relação às citocinas pró-inflamatórias, Mohammadi et al. investigaram os efeitos terapêuticos da curcumina sobre o TNF-α, a IL-6 e a proteína C reativa (PCR) em ratas com SOP. A diferença entre o grupo tratado com curcumina e as ratas com SOP não tratadas com curcumina foi significativa. Os resultados mostraram diminuição da IL-6 e da PCR e, de forma interessante, observaram diminuição da expressão do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) na camada granulosa e no líquido folicular dos folículos e cistos ovarianos no grupo com SOP tratado com curcumina. Em um estudo recente de Abuelezz et al., verificou-se que a nanocurcumina melhorou significativamente os marcadores oxidativos, os índices glicêmicos, a resistência à insulina e os níveis de TNF-α em um modelo animal com SOP induzida. Os níveis de PCR e IL-6 também foram reduzidos em outros estudos.

Voltando-se para as evidências experimentais em um modelo murino de SOP, Abhari et al. descobriram que as lesões ovarianas e a apoptose induzida por DHEA foram eficientemente suprimidas pela curcumina. Esses resultados sugerem que a curcumina pode indicar as propriedades protetoras das nanopartículas de curcumina contra a SOP.

A maioria dos estudos sobre curcumina e SOP foi realizada apenas com um pequeno número de participantes. Portanto, ainda há necessidade de ensaios clínicos randomizados maiores para determinar os possíveis efeitos benéficos da curcumina na SOP.

1.2. Curcumina para o Tratamento da Síndrome Metabólica
Síndrome metabólica (SM) é um distúrbio metabólico complexo e altamente prevalente que inclui obesidade central, dislipidemia, níveis elevados de glicose no sangue, hipertensão e resistência à insulina. Estima-se que a SM afete atualmente cerca de 20% da população global. No diagnóstico da SM, há algumas variações nos componentes metabólicos que se acredita compô-la, dependendo (por exemplo, de sexo ou etnia). De modo geral, os seguintes são comumente reconhecidos: tolerância à glicose diminuída ou diabetes, obesidade, hipertensão e/ou dislipidemia. Foi demonstrado que a curcumina tem um papel na redução da angiogênese e adipogênese ao suprimir a expressão da proteína alfa de ligação ao intensificador CCAAT e do PPAR, e ao reduzir os níveis de colesterol. Além disso, a curcumina tem a capacidade de regular positivamente a expressão gênica do transportador de glicose pancreático 2 (GLUT2), GLUT3 e GLUT4, estimulando assim a secreção de insulina. Em um ensaio clínico randomizado e duplo-cego, Bateni et al. investigaram os efeitos das nanomicelas de curcumina em pacientes com síndrome metabólica. O estudo demonstrou que a suplementação com 80 mg/dia de nanomicelas de curcumina por 12 semanas reduziu significativamente os níveis plasmáticos de TG em comparação com o grupo placebo (p = 0,03), bem como a avaliação do modelo de homeostase da disfunção das células ß (HOMA-ß). No entanto, não houve efeitos benéficos sobre a insulina, HOMA-IR, hemoglobina glicada (HbA1c) ou glicemia de jejum (FBS). Além disso, não foram relatadas alterações nos índices antropométricos ou na pressão arterial. Esses resultados devem ser interpretados com certa cautela devido às limitações do estudo. Em primeiro lugar, a incapacidade de medir os níveis plasmáticos de curcumina nos pacientes, que podem ser diferentes devido à ampla variação dos índices de massa corporal (IMCs), pode ter sido um fator nas diferentes respostas à curcumina. Em segundo lugar, os efeitos a longo prazo do consumo de formulações de nano-curcumina permanecem desconhecidos. Além disso, é crucial prestar atenção à dose dos suplementos de nano-curcumina. Em outro estudo, observou-se que o uso de 200 mg/kg de nano-curcumina teve um efeito terapêutico maior em amostras de ratos diabéticos em comparação com o uso de 100 mg/kg de nano-curcumina.
Os interessantes resultados apresentados por Kheiripour et al. sugerem que a suplementação com nano-curcumina em doses de 80 mg/dia por dois meses pode ser benéfica em pacientes diagnosticados com SM. Eles relataram que, após o tratamento com nano-curcumina, os valores de FPG, insulina, HOMA-IR e afamina diminuíram (p = 0,047). A afamina é uma glicoproteína e foi demonstrado ter relação com obesidade, SOP, diabetes tipo 2, hipertensão arterial e dislipidemia. Além disso, análises adicionais mostraram que também houve uma correlação negativa significativa entre os níveis de afamina e HDL (p = 0,044).
Os efeitos da terapia com nano-curcumina sobre parâmetros metabólicos em dois ensaios clínicos e em um estudo com pacientes com síndrome metabólica e diabetes mellitus tipo 2 são apresentados na Tabela 2. Os resultados estatisticamente significativos estão destacados.
O diabetes mellitus é definido como uma doença metabólica relacionada à hiperglicemia, e resulta da resistência à insulina ou de problemas na ação ou secreção da insulina. A influência da nano-curcumina em pacientes diabéticos tipo 2 foi a base do estudo de Rahimi et al.. Os pesquisadores investigaram os efeitos da nano-curcumina em parâmetros como HbA1c, gordura, glicemia e perfis lipídicos em um grupo diabético. Os resultados do ensaio clínico randomizado duplo-cego de três meses com uma dosagem de 80 mg/dia de curcumina na forma de nano-micelas confirmaram que houve diferenças significativas nos níveis de HbA1c e LDL-C e no IMC, mas não houve diferenças estatísticas nos níveis de glicemia de jejum, CT, HDL-C ou TG.
Agora, o estudo EPICURO foi iniciado, com o objetivo de demonstrar os efeitos benéficos de um suplemento dietético de cúrcuma com biodisponibilidade melhorada (MERIVA®) por 6 meses sobre parâmetros inflamatórios, oxidativos e metabólicos, bem como no desempenho cognitivo em pacientes com síndrome metabólica (NCT04705220).
1.3. Curcumina para Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA)
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) — cuja nomenclatura foi recentemente atualizada para doença hepática gordurosa associada ao metabolismo (MAFLD) — é a doença hepática crônica mais comum em todo o mundo. Caracteriza-se pelo acúmulo excessivo de gordura superior a 5% do peso total do fígado. O desenvolvimento da doença hepática — e, em particular, da DHGNA — envolve processos de estresse oxidativo e danos a lipídios, proteínas e DNA, bem como alterações nas vias de sinalização funcional. A curcumina e os fenólicos relacionados têm sido associados à inibição da peroxidação lipídica, à formação de radicais livres (por exemplo, neutralização dos radicais superóxido, peroxila e hidroxila (EROs), óxido nítrico e peroxinitrito (ERNs)) e ao dano ao DNA. Apesar da obesidade e da hiperlipidemia, sabe-se também que pacientes com diabetes tipo 2 apresentam alta prevalência de DHGNA (até 70%). As doenças acima compartilham múltiplos fatores de risco cardiometabólico e vias pró-inflamatórias. Różański et al. analisaram bancos de dados e publicações que descreveram os efeitos do uso da suplementação com curcumina sobre parâmetros bioquímicos na MAFLD. Eles concluíram que a curcumina pode ter potencial terapêutico em pacientes com MAFLD; no entanto, os estudos analisados não permitiram determinar claramente seus efeitos positivos.
Em um caso semelhante, Jalali et al. incluíram nove ensaios clínicos randomizados (ECRs) relevantes em sua metanálise para estudar os efeitos dos suplementos de curcumina sobre marcadores metabólicos e parâmetros antropométricos em pacientes com DHGNA. Conforme mostrado na Tabela 3, o estudo relatou uma diminuição significativa não apenas na atividade da alanina aminotransferase (ALT) (p = 0,049) e aspartato aminotransferase (AST) (p = 0,032), mas também no colesterol total sérico (CT), LDL, glicemia de jejum (p = 0,027), HOMA-IR (p = 0,031), insulina sérica e circunferência da cintura (CC). Não foram observadas reduções significativas nos parâmetros bioquímicos de TG, HDL, HbA1c, peso corporal ou, consequentemente, IMC após a suplementação com curcumina. No entanto, após uma análise de metarregressão da duração e uma análise baseada na dosagem, foi indicada uma alteração significativa no IMC, e uma análise de subgrupo (baseada em idade e baseada em CT) também indicou uma diminuição significativa nos TG. O estudo investigou as alterações na suplementação com curcumina por dois e três meses. Os autores concluíram que o uso de curcumina nos estudos analisados teve um efeito benéfico tanto nos parâmetros metabólicos quanto nos antropométricos em pacientes com DHGNA. Em última análise, são necessárias mais pesquisas com grupos maiores de pacientes e durações adequadas para estabelecer terapias eficientes com curcumina para melhorar a função hepática.
Atualmente, há um estudo em andamento (em fase de recrutamento) no Columbia University Medical Center para avaliar os efeitos da suplementação com curcumina na DHGNA em pacientes pediátricos (NCT04109742).
1.4. Curcumina para o Tratamento da Aterosclerose
Respostas inflamatórias, estresse oxidativo, desregulação lipídica e distúrbios epigenéticos podem derivar de problemas crônicos nas artérias, definidos como aterosclerose. A curcumina limita o risco de peroxidação lipídica, que desencadeia respostas inflamatórias que podem levar à doença cardiovascular (DCV) e à aterosclerose, devido à sua capacidade de eliminar formas reativas de oxigênio. Além disso, a curcumina e as estatinas influenciam os mesmos mediadores das alterações lipídicas plasmáticas. Ashtary-Larky et al., em sua metanálise de ensaios clínicos, determinaram fatores de risco para doença cardiovascular após a suplementação com nano-curcumina. A metanálise mostrou que a nano-curcumina pode demonstrar efeitos anti-inflamatórios; assim, diminui os níveis de PCR e IL-6 (p < 0,001). De acordo com os resultados do estudo, houve melhorias no perfil glicêmico como resultado da redução da glicemia de jejum (p < 0,001) e aumento do HDL (p < 0,001) devido à suplementação com nano-curcumina. Curiosamente, os níveis de outros marcadores do perfil lipídico — LDL, CT e TG — foram sujeitos a efeitos mais benéficos em pacientes com dislipidemia no início do estudo. A Tabela 4 apresenta os resultados obtidos da metanálise da nano-curcumina em relação aos parâmetros metabólicos. Os resultados estatisticamente significativos estão destacados.
Voltando agora aos estudos experimentais sobre aterosclerose, em sua meta-análise, Lin et al. concluíram que os efeitos positivos da curcumina na aterosclerose estavam associados à dose de curcumina, e uma dosagem média de curcumina (100–200 mg/kg de peso corporal) confirmou ter melhores resultados do que a dosagem prevista, que era acima de 200 mg/kg de peso corporal por dia. Além disso, a curcumina tem a capacidade de prevenir a disfunção endotelial e a proliferação e migração de células musculares lisas. Ela também modula a polarização dos macrófagos e neutraliza a resposta inflamatória, o que pode ser benéfico no tratamento da aterosclerose. Ao capturar e apresentar antígenos, os macrófagos derivados de monócitos contribuem para a resposta imune e inflamatória e, consequentemente, desempenham um papel no início e na progressão da aterosclerose. Essas propriedades da curcumina são responsáveis por direcionar a polarização dos macrófagos de M1 para M2, regulando as vias TLR4/MAPK/NF-κB nos macrófagos (que induzem a polarização M2) e secretando interleucinas (IL-4 e/ou IL-13). Além disso, a curcumina pode indiretamente manter a homeostase celular ao regular a expressão e a atividade do transportador de lipídios, que é responsável pela captação e efluxo de colesterol. Zhou et al. sugeriram que a curcumina poderia ser usada como um suplemento terapêutico na aterosclerose devido à sua capacidade de modular a polarização dos macrófagos através da inibição da via de sinalização mediada pelo receptor toll-like (TLR4). Isso indica que a curcumina está relacionada a efeitos anti-inflamatórios e ateroprotetores. O TLR4 é um receptor de sinalização que desempenha um papel fundamental na patogênese da formação de placas e no desenvolvimento da aterosclerose. A ativação do TLR4 leva à ativação do NF-κB e das MAPKs, desencadeando assim a transdução nuclear, que simultaneamente impulsiona o perfil de expressão gênica de uma resposta inflamatória. Isso é uma causa do aumento da produção de ROS e da expressão da inflamação. Zhang et al. investigaram a potencial supressão do desenvolvimento da aterosclerose pela curcumina em camundongos knockout para ApoE, inibindo a expressão de TLR4 em um modelo animal. Os camundongos foram alimentados com uma dieta rica em gordura suplementada com curcumina por 16 semanas e comparados a um grupo controle (sem suplementação de curcumina). Os resultados indicaram que, in vitro, a curcumina inibiu pelo menos parcialmente a expressão de TLR4, inibiu a ativação do NF-κB em macrófagos e, de fato, influenciou a reação inflamatória. O papel causal da curcumina na inibição da expressão de TLR4 também foi demonstrado por Meng et al., que indicaram que seu mecanismo pode estar relacionado ao bloqueio da produção intracelular de ROS mediada por NADPH.
De forma abrangente, o tratamento da aterosclerose e de outras doenças cardiovasculares com curcumina mostrou-se eficaz em muitos estudos. Dado o potencial positivo da suplementação com curcumina, é necessário realizar muitos outros estudos de alta qualidade e obter evidências clínicas baseadas em ensaios clínicos randomizados em populações com aterosclerose. Isso seria útil para estabelecer a suplementação dietética em um esquema terapêutico confiável.
2. Resumo
A suplementação com curcumina em distúrbios metabólicos tem sido objeto de muitos estudos clínicos nos últimos anos. Os resultados apresentados nesta revisão sugerem seus efeitos benéficos sobre parâmetros metabólicos em algumas doenças metabólicas, como síndrome dos ovários policísticos, síndrome metabólica, distúrbios glicêmicos, doença hepática gordurosa não alcoólica e doença cardiovascular — particularmente a aterosclerose. Em sua maioria, foram observadas melhorias na glicemia de jejum, insulina de jejum, HOMA-IR e perfil lipídico, o que pode ser resultado da capacidade da curcumina de mediar muitas vias de sinalização, diminuir a resposta inflamatória ou manter indiretamente a homeostase celular. Estudos recentes descobriram que os efeitos da nano-curcumina sobre o perfil lipídico sérico são mais eficazes do que os da curcumina. Uma possível explicação para esses resultados pode ser o aumento da solubilidade e biodisponibilidade da nano-curcumina, que provavelmente são dependentes da dose. No entanto, as limitações da suplementação com curcumina impedem o estabelecimento de dosagens terapêuticas de curcumina no tratamento de doenças metabólicas devido à baixa biodisponibilidade e ao rápido metabolismo da curcumina.
Várias limitações dos estudos atuais devem ser mencionadas. Primeiro, a maioria dos resultados incluídos tinha um pequeno número de participantes, e o número de estudos foi limitado. Segundo, todos os estudos duraram três meses ou menos; portanto, não é possível apresentar os efeitos de longo prazo da suplementação com curcumina e nano-curcumina sobre as doenças metabólicas e a saúde geral. Terceiro, um número relativamente alto dos estudos incluídos foi realizado no Irã, e houve notável heterogeneidade entre os estudos. Quarto, várias dosagens e fontes de curcumina e nano-curcumina foram utilizadas nos estudos incluídos. Entre os estudos, as dosagens de curcumina variaram de 40 mg de nano-curcumina a 1500 mg de curcumina por dia, e os períodos de tratamento variaram de dois a três meses.
Há um problema em estabelecer doses de formulações que induziriam efeitos colaterais devido à falta de estudos sobre os efeitos de longo prazo da suplementação com curcumina. Pesquisadores que analisaram a suplementação com curcumina em pacientes com SOP concluíram que a curcumina pode melhorar o metabolismo glicêmico e lipídico em pacientes com SOP sem efeitos adversos.
Os estudos aqui analisados concluíram que a suplementação com curcumina apresenta, em sua maioria, vantagens (todos os estudos apresentaram diversas melhorias significativas na área de estudo), enquanto as desvantagens foram omitidas ou relativamente limitadas, o que pode ser consequência dos curtos períodos desses estudos na área de suplementação com curcumina, especialmente para distúrbios metabólicos.
Em conclusão, recomenda-se que a forma mais disponível de curcumina (por exemplo, nano-curcumina) seja utilizada para obter os melhores resultados terapêuticos, especialmente em doenças metabólicas e hormonais. Outra possível área de pesquisa futura seria investigar as doses mais adequadas de suplementos de curcumina, a fim de estabelecer as faixas para efeitos terapêuticos e preventivos.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, J.N. e M.J.; Metodologia, M.J.; Curadoria de dados, M.J., B.H. e B.Z.-S.; Redação—preparação do rascunho original, M.J. e J.N.; Redação—revisão e edição, J.N. e B.H.; Visualização, M.J. e B.H.; Supervisão, B.H. e B.Z.-S.; Administração do projeto, M.J. e J.N.; Aquisição de financiamento, J.N. e B.Z.-S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado por uma bolsa da Universidade Médica da Silésia (KNW-2-K16/D/9/N).
Declaração da Comissão de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Curcumina e Parâmetros Bioquímicos na Doença Hepática Gordurosa Associada ao Metabolismo (MAFLD) - Uma Revisão
Curcumina Melhorou a Intolerância à Glicose, Lesão Renal e Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e Diminuiu a Perda de Cromo pela Urina em Camundongos Obesos
Curcumina: Uma Revisão de Seus Efeitos na Saúde Humana
Curcumina e Seu Potencial Impacto na Microbiota
Nanocurcumina: Um Candidato Promissor para Aplicações Terapêuticas
Entrega de Curcumina Mediada por Nanopartículas de Base Biológica: Uma Revisão
Nanopartículas Poliméricas para a Entrega Intravenosa de Fármacos Anticancerígenos: Os Pontos de Verificação no Caminho da Síntese à Tradução Clínica
Síntese de Nanopartículas de Ouro Funcionalizadas com Curcumina e Estudos de Citotoxicidade em Linhagem Celular de Câncer de Próstata Humano
Nanopartículas de Magnetita Revestidas com PEG 3350-Tween 80: Caracterização In Vitro Usando Culturas Celulares Primárias
Nanopartículas Magnéticas Decoradas com Curcumina PEGuilada como Entrega de Fármacos de Duplo Alvo: Estudo de Síntese, Toxicidade e Biocompatibilidade
Efeitos Anti-inflamatórios de Novas Formulações Padronizadas de Curcumina Lipídica Sólida
Nanoconjugado de Curcumina Inibe a Agregação da Região N-terminal (Aβ-16) de um Peptídeo Beta-Amilóide
Engenharia Interfacial de Nanopartículas para Terapêutica do Câncer
Cúrcuma e Curcumina: Da Medicina Tradicional à Moderna
Os efeitos da suplementação com curcumina sobre o estresse oxidativo, a expressão gênica de Sirtuína-1 e do coativador 1α do receptor ativado por proliferador de peroxissomo γ em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP): Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
Curcumina Multifuncional Medeia Efeitos Multiterapêuticos
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e Risco de Diabetes Tipo 2 Incidente: Uma Metanálise
Curcumina nas Doenças Hepáticas: Uma Revisão Sistemática dos Mecanismos Celulares do Estresse Oxidativo e Perspectiva Clínica
Curcumina como potencial candidata para o tratamento da hiperlipidemia: Uma revisão dos mecanismos celulares e metabólicos
Curcumina como Remédio Natural para Aterosclerose: Uma Revisão Farmacológica
Curcumina Modula a Polarização de Macrófagos Através da Inibição da Expressão do Receptor Toll-like 4 e suas Vias de Sinalização
Resistência à insulina e marcador oxidativo em mulheres com SOP
Insight Metabolômico sobre a Síndrome dos Ovários Policísticos – Uma Visão Geral
Distúrbio Metabólico na SOP: Efeitos Clínicos e Moleculares no Tecido Muscular Esquelético
Efeitos da Curcumina no Controle Glicêmico e Perfil Lipídico na Síndrome dos Ovários Policísticos: Revisão Sistemática com Metanálise e Análise Sequencial de Ensaios
Efeitos da curcumina sobre o peso corporal, controle glicêmico e lipídios séricos em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Os efeitos da suplementação com curcumina sobre o estado glicêmico, perfil lipídico e níveis de PCR-as em mulheres com sobrepeso/obesidade e síndrome dos ovários policísticos: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos da suplementação com curcumina sobre a glicemia, resistência à insulina e andrógenos em pacientes com síndrome dos ovários policísticos: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos da Curcuma longa (cúrcuma) sobre a glicose plasmática pós-prandial e insulina em indivíduos saudáveis
Efeito Terapêutico da Curcumina em Mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos Recebendo Metformina: Um Ensaio Clínico Randomizado Controlado
O Efeito da Curcumina sobre a Expressão de TNF-α, IL-6 e PCR em um Modelo de Síndrome dos Ovários Policísticos como Estado Inflamatório
Nanocurcumina alivia a resistência à insulina e déficits pancreáticos em ratas com síndrome dos ovários policísticos: Percepções sobre as modulações de PI3K/Akt/mTOR e TNF-α
Os Efeitos da Suplementação com Nano-Curcumina sobre Fatores de Risco para Doença Cardiovascular: Uma Revisão Sistemática e Metanálise de Ensaios Clínicos Avaliada pelo GRADE
Nanopartícula de óxido de ferro superparamagnético carregada com curcumina afeta a expressão de fatores apoptóticos e alterações histológicas em um modelo murino pré-púbere de síndrome dos ovários policísticos induzida por — Um estudo molecular e estereológico
O efeito positivo da terapia de curto prazo com nano-curcumina sobre a resistência à insulina e níveis séricos de afamina em pacientes com síndrome metabólica
Critérios diagnósticos e manejo da síndrome metabólica: Evolução ao longo do tempo
Os efeitos da suplementação com nano-curcumina no controle glicêmico, pressão arterial, perfil lipídico e resistência à insulina em pacientes com síndrome metabólica: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego
Efeitos comparativos da curcumina versus nano-curcumina na resistência à insulina, níveis séricos de apelina e perfil lipídico em ratos diabéticos tipo 2
O efeito da nano-curcumina na HbA1c, glicemia de jejum e perfil lipídico em indivíduos diabéticos: Um ensaio clínico randomizado
MAFLD: Uma Nomenclatura Proposta por Consenso para Doença Hepática Gordurosa Associada ao Metabolismo
Os efeitos da suplementação com curcumina na função hepática, perfil metabólico e composição corporal em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Curcumina, o tempero dourado no tratamento de doenças cardiovasculares
Eficácia da Curcumina na Aterosclerose Aórtica: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise em Estudos com Camundongos e Perspectivas sobre Possíveis Mecanismos
Um vislumbre do fenômeno da polarização de macrófagos durante a aterosclerose
Curcumina Protege contra Aterosclerose em Camundongos Knockout para Apolipoproteína E ao Inibir a Expressão do Receptor Toll-like 4
Curcumina inibe a inflamação induzida por LPS em células musculares lisas vasculares de rato in vitro via vias TLR4-MAPK/NF-κB relacionadas a ROS
Mecanismos parciais da regulação das propriedades metabólicas pela curcumina. SOD—superóxido dismutase; GPx—glutationa peroxidase; PGC-1α—coativador 1α do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama; SIRT1—regulador de informação silenciosa 1; AMPK—proteína quinase ativada por 5'AMP; TL4—receptor toll-like 4; M1—macrófago M1; M2—macrófago M2; TLR4/MAPK/NF-κB—via do receptor toll-like 4/proteína quinase ativada por mitógeno/fator nuclear kappa B; ROS—espécies reativas de oxigênio; RNS—espécies reativas de nitrogênio; PPAR—receptor ativado por proliferador de peroxissoma; GLUT2—transportador de glicose 2; GLUT3—transportador de glicose 3; GLUT4—transportador de glicose 4.
Os resultados da suplementação com curcumina na SOP.

SOP—síndrome dos ovários policísticos; HOMA-IR—modelo de avaliação da homeostase para medir resistência à insulina; QUICKI—índice quantitativo de verificação da sensibilidade à insulina; CT—colesterol total; HDL—lipoproteína de alta densidade; LDL—lipoproteína de baixa densidade; TG—triglicerídeos.
Os resultados da suplementação com nano-curcumina nos parâmetros metabólicos na síndrome metabólica e diabetes mellitus.
Características do Estudo e Dose de Nano-Curcumina Impacto nos Parâmetros da Síndrome Metabólica Resultados p Referências (Nano-Curcumina-Placebo) Ensaio clínico randomizado duplo-cego (43 pacientes); 80 mg por dia de nanocurcumina; 3 meses Glicemia de jejum −6,9 ± 55,2 0,642 Insulina de jejum −1,1 ± 5,6 0,253 HbA1c −0,05 ± 1,59 0,124 HOMA-IR 0,3 ± 1,9 0,309 HOMA-ß −5,7 ± 48,2 0,882 CT −5,1 ± 37,4 0,356 HDL 3,2 ± 13,07 0,142 LDL 1,6 ± 42,9 0,218 TG −60,5 ± 121,7 0,024 Ensaio clínico randomizado (70 pacientes diabéticos tipo 2); 80 mg por dia de nano-curcumina (SinaCurcumin®); 3 meses Glicemia de jejum −17,12 ± 40,38 0,657 HbA1c −0,91 ± 1,11 0,013 CT −15,45 ± 44,75 0,889 HDL-C 1,83 ± 13,11 0,952 LDL-C −16,41 ± 30,93 0,046 TG −6,7 ± 67,52 0,772 IMC −1,34 ± 1,88 0,001 (30 pacientes); 80 mg por dia de nano-curcumina; 2 meses Glicemia de jejum 0,016 Insulina de jejum - 0,017 HOMA-IR - 0,006 CT 190,06 ± 32,89 0,786 HDL-C 40,52 ± 9,08 0,15 LDL-C 108,23 ± 20,46 0,459 TG 176,30 ± 11,34 0,32 IMC 32,07 ± 4,15 0,816 Afamina - 0,047
IMC—índice de massa corporal; HbA1c—hemoglobina glicada A1c; HOMA-ß—modelo de avaliação da homeostase da disfunção das células ß; HOMA-IR—modelo de avaliação da homeostase para medir resistência à insulina; CT—colesterol total; HDL—lipoproteína de alta densidade; LDL—lipoproteína de baixa densidade; TG—triglicerídeos.
Os resultados da suplementação de curcumina em nove ensaios randomizados sobre parâmetros metabólicos na DHGNA.
Características do Estudo e Dose de Curcumina Impacto nos Parâmetros Metabólicos na DHGNA Resultados p Referências (Curcumina-Placebo) Metanálise de nove ensaios clínicos randomizados e controlados; 500–1500 mg por dia, 2–3 meses Glicemia de jejum 0,221 0,027 Insulina de jejum −0,487 0,003 HbA1c −0,159 0,213 HOMA-IR 0,365 0,031 CT 0,645 0,002 HDL 0,88 0,139 LDL −1,028 0,028 TG 0,608 0,065 ALT −0,458 0,049 AST −0,784 0,032 IMC −0,179 0,058
HbA1c—hemoglobina glicada A1c; HOMA-IR—modelo de avaliação da homeostase para medir resistência à insulina; CT—colesterol total; HDL—lipoproteína de alta densidade; LDL—lipoproteína de baixa densidade; TG—triglicerídeos; ALT—alanina aminotransferase; AST—aspartato aminotransferase; IMC—índice de massa corporal.
Os resultados da suplementação de nano-curcumina em nove ensaios clínicos randomizados e controlados sobre parâmetros metabólicos preditores de risco para doença cardiovascular.
Características do Estudo e Dose de Nano-Curcumina Impacto nos Parâmetros Metabólicos Resultados p Referências (Curcumina-Placebo) Metanálise de nove ensaios clínicos randomizados GRADE(510 pacientes);6–12 semanas40–120 mg por dia Glicemia de jejum 221,218.1 0.001 Insulina de jejum 22,121.21 <0.001 HbA1c 22,120.66 0.081 HOMA-IR 22,120.28 <0.001 QUCIKI 22,123.34 0.554 CT total 22,120.53 0.945 CT < 200 221,210.9 <0.001 CT ≥ 200 5.77 <0.001 HDL total 2.01 0.028 HDL < 40 7.61 <0.001 HDL ≥ 40 22,123.59 0.562 LDL total 22,120.14 0.986 LDL < 100 221,213.7 <0.001 LDL ≥ 100 22,129.76 0.404 TG total 25.53 0.29 TG < 150 mg/dL 221,224.9 <0.001 TG ≥ 150 mg/dL 22,122.74 0.858 IMC: 25–29,9 221,227.2 0.002 IMC > 30 221,218.1 0.001 PCR 22,121.29 0.003 IL-6 22,122.78 <0.0001
GRADE—diretrizes do Grading of Recommendations Assessment of Development and Evolution Working Groups. IMC—índice de massa corporal; PCR—proteína C-reativa; IL-6—interleucina-6; HbA1c—hemoglobina glicada A1c; HOMA-ß—modelo de avaliação da homeostase da disfunção das células ß; HOMA-IR—modelo de avaliação da homeostase para medir resistência à insulina; CT—colesterol total; HDL—lipoproteína de alta densidade; LDL—lipoproteína de baixa densidade; TG—triglicerídeos; QUICKI—índice quantitativo de verificação da sensibilidade à insulina.