pmid: "36997729"
title: "Curcumina e quimiocinas: mecanismo de ação e potencial terapêutico em doenças inflamatórias."
authors: "Sadeghi M, Dehnavi S, Asadirad A, Xu S, Majeed M, Jamialahmadi T, Johnston TP, Sahebkar A"
journal: "Inflammopharmacology"
pubdate: "2023 Jun"
doi: "10.1007/s10787-023-01136-w"
source: "PMC Full Text"
Curcumina e quimiocinas: mecanismo de ação e potencial terapêutico em doenças inflamatórias.
Autores
Sadeghi M, Dehnavi S, Asadirad A, Xu S, Majeed M, Jamialahmadi T, Johnston TP, Sahebkar A
Periodico
Inflammopharmacology (2023 Jun)
Conteudo
Curcumina e quimiocinas: mecanismo de ação e potencial terapêutico em doenças inflamatórias
As quimiocinas pertencem à família das citocinas com propriedades quimioatraentes que regulam a quimiotaxia e a migração leucocitária, bem como a indução da angiogênese e a manutenção da hemostasia. A curcumina, o principal componente do rizoma de Curcuma longa, possui várias ações farmacológicas, incluindo propriedades anti-inflamatórias, imunorreguladoras, antioxidantes e modificadoras de lipídios. As quimiocinas e os receptores de quimiocinas são influenciados/modulados pela curcumina. Assim, a presente revisão concentra-se nos mecanismos moleculares associados aos efeitos da curcumina sobre as citocinas quimioatraentes, bem como contextualiza os muitos estudos que relataram efeitos reguladores mediados pela curcumina em condições inflamatórias nos órgãos/sistemas do corpo (por exemplo, sistema nervoso central, fígado e sistema cardiovascular). Os efeitos da curcumina em infecções virais e bacterianas, câncer e desfechos adversos da gravidez também são revisados.
Introdução
Características das quimiocinas e dos receptores de quimiocinas
Nome Sinônimos Receptor Célula-alvo Função principal Família C XCL1 Linfotactina α, SCM-1α, ATAC XCR1 Célula T, NK, célula dendrítica CD8α+ Recrutamento de células T e NK XCL2 Linfotactina β, SCM-1β XCR1 Célula T, NK, célula dendrítica CD8α+ Desconhecido Família CC CCL1 I-309, TCA3, P500, SISe, SCYA1 CCR8 Monócito, neutrófilo, célula T (Th2 > Th1) Recrutamento de monócitos e migração de células endoteliais CCL2 MCP-1 CCR2 Célula T (Th2 > Th1), monócito, basófilo, célula dendrítica imatura, NK Recrutamento misto de leucócitos CCL3 MIP-1α, LD78 CCR1, 5 Monócito/macrófago, célula T (Th1 > Th2), NK, basófilo, célula dendrítica imatura, eosinófilo, neutrófilo, astrócito, fibroblasto, osteoclasto Recrutamento misto de leucócitos CCL4 MIP-1 β CCR1, 5 Monócito/macrófago, célula T (Th1 > Th2), NK, basófilo, célula dendrítica imatura, eosinófilo, célula B Recrutamento de células T, células dendríticas, monócitos e NK; co-receptor do HIV CCL5 RANTES CCR1, 3, 5 Monócito/macrófago, célula T (célula T de memória > célula T; Th1 > Th2), NK, basófilo, eosinófilo, célula dendrítica imatura Recrutamento misto de leucócitos CCL6 C10, MRP-1, SCYA6 CCR1 Monócito, célula B, célula T CD4+, NK Desconhecido CCL7 MARC, MCP-3 CCR1, 2, 3, 5 Célula Th2 > Th1, monócito, eosinófilo, basófilo, célula dendrítica imatura, NK Recrutamento misto de leucócitos CCL8 MCP-2 CCR1, 2b, 5 Célula Th2 > Th1, monócito, eosinófilo, basófilo, célula dendrítica imatura, NK Recrutamento misto de leucócitos CCL11 Eotaxina CCR3, 5 Eosinófilo, basófilo, mastócito, célula Th2 Recrutamento de eosinófilos, basófilos e Th2 CCL12 MCP-5 CCR2 Eosinófilo, monócito, célula T, célula B Recrutamento misto de leucócitos CCL13 MCP-4, NCC-1, Ckβ6 CCR2, 3, 5 Célula Th2 > Th1, monócito, eosinófilo, basófilo, célula dendrítica Recrutamento misto de leucócitos CCL14a HCC-1 CCR1, 3, 5 Monócito Desconhecido CCL14b HCC-3 desconhecido Monócito Desconhecido CCL15 MIP-5, HCC-2 CCR1, 3 Célula T, monócito, eosinófilo, célula dendrítica Recrutamento misto de leucócitos CCL16 HCC-4, LEC CCR1, 2, 5, 8 Monócito, célula T, NK, célula dendrítica imatura Recrutamento de linfócitos e monócitos CCL17 TARC CCR4, 8 Célula Th2 > Th1, célula dendrítica imatura, timócitos, células T reguladoras Recrutamento de células T CCL18 DC-CK1, PARC PITPNM3 Célula T naïve > célula T ativada, célula dendrítica imatura, célula B da zona do manto Direcionamento de linfócitos e células dendríticas CCL19 MIP-3β, ELC CCR7 Célula T naïve, célula dendrítica madura, célula B Migração de células T e células dendríticas para as zonas parafoliculares dos linfonodos CCL20 MIP-3α, LARC CCR6 Células T de memória, células Th17, células mononucleares do sangue, imaturas
células dendríticas, células B ativadas, desenvolvimento do GALT recrutamento de Th17Posicionamento de células dendríticas no tecido CCL21 SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckβ9 CCR7 Célula T naive, célula B, timócito, NK, célula dendrítica madura Migração de células T e dendríticas para zonas parafoliculares dos linfonodos CCL22 MDC CCR4 Célula dendrítica imatura, NK, células T (Th2 > Th1), timócito, célula endotelial, monócito, célula T reguladora Recrutamento de NK e células T CCL23 MPIF-1, CK-β CCR1, FPRL-1 Monócito, célula T, neutrófilo em repouso Migração de monócitos, neutrófilos e células T CCL24 Eotaxina-2, MPIF-2, Ckβ6 CCR3 Eosinófilo, basófilo, célula T Recrutamento de eosinófilos, basófilos e Th2 CCL25 TECK CCR9 Macrófago, timócito, célula dendrítica, linfócito intraepitelial, plasmócito IgA, célula T de memória mucosa Recrutamento de linfócitos para o intestino CCL26 Eotaxina-3, MIP-1α, IMAC, TSC-1 CCR3 Eosinófilo, basófilo, fibroblasto Recrutamento de eosinófilos, basófilos e Th2 CCL27 CTACK CCR10 Célula T de memória com tropismo cutâneo, célula B Recrutamento de células T para a pele CCL28 MEC CCR10 Célula T, eosinófilo, célula B IgA+ Homing de células T e B na mucosa Família CXC CXCL1 GRO-α, GRO-1, NAP-3, KC CXCR2 Neutrófilo, fibroblasto Recrutamento de neutrófilos CXCL2 GRO-β, GRO-2, NAP-2α CXCR2 Neutrófilo, fibroblasto Recrutamento de neutrófilos CXCL3 GRO-γ, GRO-1, NAP-3 CXCR2 Neutrófilo, fibroblasto Recrutamento de neutrófilos CXCL4 PF4 CXCR3b Fibroblasto, célula endotelial Agregação plaquetária CXCL5 ENA-78 CXCR2 Neutrófilo, célula endotelial Recrutamento de neutrófilos CXCL6 GCP-2 CXCR2 Neutrófilo, célula endotelial Recrutamento de neutrófilos CXCL7 NAP-2 CXCR1, 2 Fibroblasto, neutrófilo, célula endotelial Recrutamento de neutrófilos CXCL8 IL-8, NPP-1, MDNCF, GCP-1 CXCR1, 2 Neutrófilo, basófilo, célula endotelial Recrutamento de neutrófilos CXCL9 Mig, CRG-10 CXCR3 Célula T ativada (Th1 > Th2), NK, célula B, célula endotelial, célula dendrítica plasmocitoide Recrutamento de células T efetoras CXCL10 IP-10, CRG-2 CXCR3 Célula T ativada (Th1 > Th2), NK, célula B, célula endotelial Recrutamento de células T efetoras CXCL11 IP-9, ITAC, β-R1 CXCR3 Célula T ativada (Th1 > Th2), NK, célula B, célula endotelial Recrutamento de células T efetoras CXCL12 SDF-1α/β CXCR4, 7 Células da medula óssea CD34+, timócitos, monócitos/macrófagos, célula T naive ativada, célula B, plasmócito, neutrófilo, células dendríticas imaturas e maduras, células dendríticas plasmocitoides Migração de células B para linfonodosMigração de plasmócitos para a medula óssea CXCL13 BCA-1, BLC CXCR5 Célula B naive, células T CD4 ativadas, imaturas e
células dendríticas maduras migração de células B para os linfonodos e para os folículosmigração de células T auxiliares foliculares para os folículos CXCL14 BRAK, Bolekine desconhecido célula T, monócito, célula B migração de monócitos e células dendríticas CXCL15 Lungkine, WECHE desconhecido neutrófilo, célula epitelial, célula endotelial Desconhecido CXCL16 Sexckine CXCR6 célula T ativada, NKT, células endoteliais receptor scavenger de macrófagos família CX3C CX3CL1 Fractalkina, Neurotactina, ABCD-3 CX3CR1 célula T ativada, monócito, neutrófilo, NK, célula dendrítica imatura, mastócito, astrócitos, neurônios, micróglia recrutamento de células T, NK e macrófagos
SCM-1α motivo C único-1α, ATAC citocina derivada de células T induzida por ativação e relacionada a quimiocinas, NK célula natural killer, Th célula T auxiliar, MCP-1 proteína quimioatraente de monócitos-1, MIP-1α proteína inflamatória de macrófagos-1α, HIV vírus da imunodeficiência humana, RANTES Regulada por Ativação, Expressa e Secretada por Células T Normais, MCP-4 proteína quimioatraente de monócitos-4, HCC-1 quimiocina CC de hemofiltrado-1, TARC quimiocina relacionada à ativação e células T, ELC quimiocina ligante de receptor induzida pelo vírus Epstein-Barr, GALT tecido linfoide associado ao trato gastrointestinal, LARC quimiocina relacionada ao fígado e ativação, SLC quimiocina do tecido linfoide secundário, MDC quimiocina derivada de macrófagos, MPIF-1 fator inibitório de progenitores mieloides-1, MPIF-2 fator inibitório de progenitores mieloides-2, TECK quimiocina expressa no timo, NAP-3 peptídeo de ativação de neutrófilos-3, KC quimioatraente de queratinócitos, ENA-78 fator ativador de neutrófilos derivado de células epiteliais-78 aminoácidos, GCP-2 proteína quimioatraente de granulócitos-2, Mig monocina induzida por interferon-γ, IP-10 proteína 10 induzível por interferon-γ, SDF-1α/β fator derivado de células estromais-1α/β, BLC quimiocina de linfócitos B
As quimiocinas são pequenas proteínas sinalizadoras (7–13 kDa) pertencentes à família das citocinas e que exercem propriedades quimioatraentes. Elas desempenham um papel importante nas respostas imunes fisiológicas e patológicas por meio da formação de gradientes de concentração e interações com seus respectivos receptores nas superfícies celulares. Quase cinquenta quimiocinas diferentes foram identificadas em humanos, as quais induzem hemostasia, angiogênese e regulam a quimiotaxia e a adesão/transmigração de leucócitos. As quimiocinas são agrupadas nas subfamílias CC, CXC, CX3C e XC de acordo com o número de aminoácidos localizados entre os dois primeiros resíduos estruturais de cisteína (Deshmane et al.; Bodnar; Gustavsson). Os receptores de quimiocinas são expressos em vários tipos celulares, incluindo leucócitos e outras células não hematopoiéticas. Cerca de vinte tipos de receptores de quimiocinas foram identificados, sendo receptores acoplados à proteína G com 7 domínios transmembrana (GPCRs). A ligação da quimiocina ao seu receptor desencadeia uma cascata de sinalização de cálcio, ativando pequenas GTPases. A ativação de integrinas e a polimerização de actina são os eventos subsequentes que resultam no desenvolvimento de um pseudópode, morfologia celular polarizada e, por fim, no movimento celular. As quimiocinas são então internalizadas por endocitose mediada por clatrina (Cabrero-de las Heras e Martínez-Balibrea; Rajagopal et al.; Proudfoot e Uguccioni). A ativação em cascata de proteínas sinalizadoras downstream está associada a processos inflamatórios e ao acúmulo de leucócitos em tecidos infectados ou lesionados. Esse processo é uma etapa fundamental na migração celular e um poderoso 'ponto de verificação' na regulação da migração celular. Assim, a regulação intencional da migração celular poderia potencialmente ser alcançada utilizando diferentes agentes ou estratégias terapêuticas (Marchese; Maryam Saberi Karimian et al.; Scholten et al.) (Tabela 1).
A curcumina (diferuloilmetano) é um polifenol natural da erva cúrcuma. A fórmula química e o nome químico são C21H20O6 e 1, 7-bis-(4-hidroxi-3-metoxifenil-hepta-1, 6-dieno-3, 5-diona, respectivamente (Shatadal Ghosh et al.; Prasad et al.; Yadollahi e Zargaran), respectivamente. Uma molécula de curcumina possui uma estrutura simétrica, incluindo dois anéis aromáticos paralelos e grupos fenólicos O-metoxi que estão ligados a um ligante de carbono, o qual possui uma porção β-dicetona α,β-insaturada (Yu et al.). A curcumina é o principal componente do rizoma de Curcuma longa (cúrcuma; Zingiberaceae), uma planta perene, que tem sido usada como especiaria na culinária e utilizada na terapia da medicina natural tradicional chinesa e indiana por séculos. Na medicina tradicional asiática, a curcumina é usada para tratar vários distúrbios, incluindo reumatismo, distúrbios hepáticos, picadas de insetos, tosse, sinusite e anorexia (Bahrami et al.; Mohammad Mohajeri et al.). A curcumina é um fitoquímico seguro que desencadeia uma ampla gama de ações biológicas no corpo humano. Ela apresenta ações anti-inflamatória, antioxidante, moduladora de lipídios, antitrombótica, imunomoduladora, hepatoprotetora, antidiabética, antitumoral e neuroprotetora (Qadir et al.; Bavarsad et al.; Ghasemi et al.; Iranshahi et al.; Panahi et al.; Parsamanesh et al.; Sahebkar e Henrotin; Alidadi et al.; Heidari et al.; Vahedian-Azimi et al.; Mohammed et al.).
Além disso, a curcumina influencia várias células e alvos moleculares como fatores de crescimento, citocinas/quimiocinas, hormônios, fatores de transcrição, moléculas de adesão celular, proteínas quinases, enzimas do estado redox e receptores (Esatbeyoglu et al.; H. Zhou et al.; Mashayekhi-Sardoo et al.; Mohajeri et al.; Soltani et al.; Ganjali et al.; Momtazi-Borojeni et al.). Os efeitos anti-inflamatórios da curcumina são mediados pela regulação negativa da atividade da ciclo-oxigenase-2 (COX-2), lipoxigenase (LOX), inflamassomo e óxido nítrico sintase induzível (iNOS) (Goel et al.; Hassanzadeh et al.). Além disso, a curcumina também inibe IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, proteína inibidora de macrófagos (MIP) e a produção da proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias (Abe et al.), bem como regula negativamente as quinases ativadas por mitógenos e as janus quinases (Natarajan e Bright; Siwak et al.). Esses efeitos biológicos parecem ser alcançados pela inibição do NF-κB mediada pela curcumina (Surh et al.; Zhong et al.; Lee et al.; Ji et al.; Zhao et al.).
A presente revisão discute os efeitos anti-inflamatórios e reguladores da curcumina sobre quimiocinas e receptores de quimiocinas em vários estudos in vitro e in vivo (modelos humanos e animais experimentais) em diferentes condições médicas e doenças.
Efeitos inibitórios da curcumina sobre as quimiocinas
CCL2 (MCP-1) (Fig. 1)
Vários alvos moleculares pelos quais a curcumina inibe a MCP-1
CCL2, ou proteína quimioatraente/quimiotática de monócitos-1 (MCP-1), é a principal proteína quimiotática para monócitos (Mohammadi et al.). A inibição da função da CCL2 pode reduzir a atração de células imunes para os locais de inflamação e retardar a progressão da resposta inflamatória. Foi demonstrado que a curcumina inibe a produção de MCP-1 em diferentes tipos celulares e atenua o recrutamento de monócitos (Abe et al.; Young et al.; Karimian et al.; Liu et al.; Huang et al.; Jain et al.; Tu et al.; Pan et al.). Além disso, estudos com modelos animais mostraram que a curcumina reduz a expressão de MCP-1 e alivia distúrbios inflamatórios, embora os estudos em humanos sejam limitados (Maryam Saberi Karimian et al.).
A maioria dos estudos pré-clínicos relatou que a curcumina exerce seus efeitos regulando as vias de sinalização MAPK e NF-κB (Panahi et al.; Antoine et al.; Nagaraju et al.; Zhao et al.; Kim et al.; Cao et al.; Bukhari et al.; Mimche et al.; Chung et al.). Zhang et al. relataram que a curcumina poderia reduzir a expressão de mRNA de CCL2 induzida por LPS na linhagem celular de astrocitoma C6 de rato de maneira dose-dependente, por meio da inibição da via de sinalização JNK (Zhang et al.). No entanto, Herman e colaboradores sugeriram que a atividade da CCL2 poderia ser inibida via proteína quinase C (PKC) e metaloproteinases de matriz (MMP) (Herman et al.). Liu et al. relataram que a curcumina inibiu a expressão de MCP-1 induzida por ox-LDL em macrófagos por meio das vias NF-κB e JNK (Liu et al.). Zhong et al. avaliaram os efeitos da curcumina na produção de MCP-1 induzida por LPS na linhagem celular de macrófagos RAW264.7 e demonstraram que a curcumina reduziu a expressão de MCP-1 de maneira dependente da concentração. Esses autores mostraram que esse efeito ocorreu devido à regulação positiva da expressão da heme oxigenase-1 (HO-1), que inibe a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) induzidas por LPS (Zhong et al.). Bao et al. relataram que a curcumina reduziu a expressão de MCP-1 induzida por LPS em células mesangiais glomerulares derivadas de fetos (Bao et al.). Além disso, Tham e colaboradores mostraram que a curcumina poderia reduzir a expressão de CCL2 em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) em concentrações inferiores a 12,5 μM após 24 h de exposição à curcumina (Tham et al.). Ademais, Ziaei et al. relataram que concentrações de curcumina inferiores a 12,5 μM foram capazes de inibir significativamente a expressão de MCP-1 induzida por TNF-α em HUVECs após 3 h de exposição (Ziaei et al.). Meng et al. também mostraram que o pré-tratamento com curcumina (3–50 μM/L) poderia atenuar a expressão de MCP-1 induzida por LPS de maneira dose-dependente em células musculares lisas vasculares (VSMCs) (Meng et al.). Esses estudos demonstram os efeitos inibitórios universais da CCL2 conferidos pela curcumina.
CXCR4/CXCL12
CXCR4 e seu ligante, CXCL12, ou fator derivado de células estromais-1 (SDF-1), estão envolvidos no desenvolvimento dos tecidos hematopoiético, endotelial e do sistema nervoso e regulam a migração, o direcionamento e a sobrevivência de células progenitoras durante a embriogênese. Além disso, o eixo CXCR4/CXCL12 desempenha um papel fundamental na infecção pelo HIV, na mobilização de células-tronco, em doenças autoimunes, cânceres e na regeneração tecidual (Shishodia; Peled et al.). Vários estudos demonstraram que a curcumina induz a expressão de CXCR4 na linhagem celular de linfoma folicular (Skommer et al.) e medeia a migração de células endoteliais da retina em humanos (Sameermahmood et al.). Adicionalmente, foi demonstrado que a curcumina prejudica a expressão de CXCL12 e diminui proteínas selecionadas em linhagens celulares tumorais humanas. De modo interessante, utilizando um modelo murino ortotópico, foi demonstrado que a inibição da expressão de CXCL12 mediada pela curcumina serve para sensibilizar células de câncer colorretal à capecitabina, modulando a expressão de CXCR4 (Kunnumakkara et al.).
CCR7/CCL21
Fu et al. realizaram um estudo para avaliar os efeitos da curcumina em fibrócitos derivados de leucócitos circulantes humanos saudáveis e relataram que o tratamento com curcumina (20 μM por 72 h) reduziu significativamente a expressão de CCR7 (Fu et al.). Parece que a diferenciação e a migração dos fibrócitos circulantes humanos ocorrem via regulação do eixo CCR7/CCL21, em particular, a redução na expressão de CCR7 (Sun et al.).
Efeitos terapêuticos da curcumina baseados em quimiocinas (Tabela 2)
Efeitos terapêuticos da curcumina baseados em quimiocinas em modelos experimentais
Dose/concentração de curcumina Tipo de modelo Resultados Ref Doenças inflamatórias Sistema nervoso Modelos in vitro 0, 2,5 e 5 μM Linhagem celular de astrócitos humanos U373-MG induzida por LPS como modelo de EM A expressão de MCP-1 ↓ (Seyedzadeh et al.) 1, 5, 10, 15 e 20 μM por 24 h Células microgliais N9 de camundongo Expressão de MCP-1 induzida por gp120 do HIV-1 ↓ (Guo et al.) 10 e 25 μM de curcumina 30 min antes do tratamento com LPS Células microgliais e astrócitos tratados com LPS A expressão de MCP-1 induzida por LPS ↓ (Chen et al.) 40 mg/kg Modelo de rato de astrócitos desafiados com SCILPS aguda Expressão de RANTES ↓ (M. S. Lin et al.) 100 mg/kg por 14 dias Modelo de rato de CCI do nervo ciático NF-κB p65 e CX3CR1 na medula espinhal e DRG ↓Dor neuropática induzida por CCI ↓ (H. Cao et al.) Modelos in vivo 100 mg/kg Modelo de rato de epilepsia crônica induzida por PTZ Ativação de células gliais ↓Expressão de MCP-1 no hipocampo e córtex ↓Déficits cognitivos ↓ (Kaur et al.) 20 mg/kg de Cur-NPs encapsuladas em PLGA Modelo de camundongo de EBI após HSA induzida experimentalmente A expressão de MCP-1, MIP-2 e CINC-1 ↓ (Z. Y. Zhang et al.) 100 mg/kg Tanto experimentos in vitro quanto um modelo de rato in vivo A expressão de MCP-1, CXCL10 e RANTES ↓Infiltração de células T e macrófagos ↓Formação de cicatriz glial ↓Fibrose induzida por inflamação ↓ (Yuan et al.) 50, 100 e 200 mg/kg por 10 dias Dor artrítica em um modelo de rato de inflamação da medula espinhal Ativação de células gliais ↓Produção de mediadores inflamatórios MCP-1 e MIP-1α na medula espinhal ↓ (Chen et al.) 0,8 g/kg por 12 semanas Camundongos transgênicos p25Tg como modelo animal experimental para DA Neuroinflamação e neurodegeneração ↓Produção de MIP-1α ↓ (Sundaram et al.) Fígado Modelos in vivo 100 mg/kg Modelo de rato de NASH induzida por fatores metabólicos e químicos CX3CL1 ↑RANTES ↓ (Pickich et al.) 200 mg/kg por 4 semanas Modelo de camundongo de fibrose hepática induzida por CCl4 (in vivo) MCP-1 e CCL7 ↓Infiltração de monócitos Ly6Chigh no fígado ↓ (X. A.
Zhao et al.) RAW264.7 cells(in vitro) 200 mg/kg for 6 weeks Rat model of CCl4-induced liver fibrosis MCP-1 expression ↓Liver injuries ↓ (Tu et al.) 50 mg/kg for 8 weeks Rat model of CCl4-induced liver fibrosis CXCL12/CXCR4 biological axis ↓Hepatic stellate cell activation and migration ↓ (Qin et al.) 200 mg/kg Murine model of ConA-induced hepatitis CXCL10 ↓Disease severity ↓ (Tu et al.) Cardiovascular disorders In vitro models 0.1, 1, 5 and 10 μM curcumin + 0.1, 0.5, 1 and 5 μM luteolin TNF-α-induced vascular inflammation in EA.hy926 human endothelial cell line MCP-1 expression ↓ (L. Zhang et al.) combined curcumin (500 mg/kg) and luteolin (500 mg/kg) therapy for 1 week Mouse aortic endothelial cells Not mentioned oxLDL-treated macrophages MCP-1 expression ↓ (T. Liu et al.) Kidney diseases In vivo models 1 and 5 mg/kg for 3 days Murine renal cells (in vivo)Human HK-2 renal tubular epithelial cell line (in vitro) MCP-1 and CXCL8 expression ↓ (F. Zhong et al.) 30 mg/kg over a 5-week period Factor-H-deficient mice MCP-1 expression ↓ (Jacob et al.) 100 mg/kg/day for 8 weeks STZ-induced diabetic nephropathy rat model Levels of inflammatory mediators (i.e., MCP-1) ↓Macrophage recruitment into the renal tissue ↓ (Soetikno et al.) 120 mg/kg for 5 days both as pre-treatment and post-treatment Rat model of cisplatin-induced nephrotoxicity Pre-treatment; the levels of the CXCL8 chemokine ↓ and inflammation and toxicity ↓Post-treatment; no positive effects (Kumar et al.) 100 mg/kg with/without cisplatin Mice with cisplatin-induced nephrotoxicity The expression of MCP-1 ↓ (Ueki et al.) Lungs In vitro models Not mentioned Hydrogen peroxide-treated human A549 alveolar epithelial cells IL-8 and ROS production ↓ (Biswas et al.) 100 μM for 24 h AEC II isolated from the rat model of COPD IL-8, MCP-1, and MIP-2α inflammatory mediators ↓ (Gan et al.) Not mentioned BEAS-2B human bronchial epithelial cell line Ovalbumin and IL-4-induced MCP-1 overexpression ↓ (Zhu et al.) In vivo models 0.2, 0.5, 1 and 2% w/w for 7 days as pre-treatment NTHi lysate exposured mice KC expression in BALF ↓Neutrophil recruitment to the lungs ↓ (Moghaddam et al.) 75, 150 and 300 mg/kg Murine model of bleomycin-induced ALI CXCL1, CXCL5 and CXCR12 in the lungs ↓ (Gouda and Bhandary) Not mentioned Mouse model of acute LPS-induced lung injury MIP-2 in the BALF ↓ (J.
Kim et al.) 50 mg/kg Modelo murino de LPA induzida por Staphylococcus aureus Níveis de MCP-2 e KC ↓Infiltração de neutrófilos no tecido pulmonar ↓ (Xu et al.) 50 mg/kg por 5 dias como profilaxia camundongos com SDRA induzida por vírus Expressão de MCP-1 tanto nos infiltrados inflamatórios quanto no tecido pulmonar ↓ (Avasarala et al.) Não mencionado Modelo murino de asma crônica Superexpressão de MCP-1 induzida por ovalbumina e IL-4 ↓ (Zhu et al.) 5 mg/kg Modelo de camundongo de asma crônica induzida por ovalbumina Expressão de CCL11 ↓Fibrose ↓ (Chauhan et al.) 20 e 100 mg/kg Modelo de camundongo de asma alérgica induzida por ovalbumina Expressão de eotaxina ↓ (Shahid et al.) Doenças intestinais Modelos in vitro 50 μg/mL CEC Infiltração mucosa de neutrófilos ↓Expressão e secreção de MIP-2, KC e MIP-1α ↓ (Larmonier et al.) 50 μM Células T-84 de carcinoma colorretal humano e colonócitos de camundongos adultos jovens (YAMC) A expressão colônica de CXCL9, CXCL10 e CXCL11 ↓ (Midura-Kiela et al.) Modelos in vivo Nanopartículas de curcumina a 0,2% p/p 7 dias antes da indução do modelo Modelo murino de colite experimental induzida por DSS Expressão mucosa de CXCR1 e CXCR2 ↓ (Ohno et al.) Articulações Modelos in vitro 1–20 μM de curcumina lipossomal (Lipocurc™) Linhagem celular de fibroblastos sinoviais humanos SW982 e macrófagos murinos RAW264 A expressão de quimiocinas inflamatórias ↓ (Kloesch et al.) 3 μM; pré-tratamento por 30 min OASFs humanos A expressão de VCAM-1 induzida por MCP-1 ↓ (Y. M. Lin et al.) Outros Modelos in vivo 0,3 e 1 μM de curcumina e seu análogo, CUR-Br, antes da indução Modelo murino de edema de orelha induzido por TPA (in vivo) KC/CXCL1 ↓ (Rakariyatham et al.) 10 μM Modelo murino de RP (in vivo) Progressão da degeneração da retina ↓Ativação das células da microglia ↓ após a inibição da expressão de CCL2 (Y. Wang et al.) 6, 30 e 60 μg/kg Coelhos brancos da Nova Zelândia (in vivo) Melhorou o processo de cicatrização de feridas por meio da redução significativa ↓ de IL-1, IL-6 e IL-8 (Jia et al.) 50 μM Neutrófilos estimulados por LPS (in vitro) Infiltração de neutrófilos ↓Expressão de MIP-1α, MIP-1β, IL-8 e GRO-α ↓ (Antoine et al.) Modelo murino de inflamação em bolsa de ar (in vivo) Doenças infecciosas Infecções bacterianas Modelos in vitro Não mencionado HMEECs Expressão de CXCL5 ↓ (Konduru et al.) 200 μM por 5 a 60 min Linhagem celular faríngea Detroit 562 exposta a bactérias vivas de Moraxella catarrhalis como modelo in vitro de mucosite A liberação de IL-8 e MCP-1 ↓ (Lüer et al.) Modelos in vivo 500 mg/kg por 6 e 18 semanas Modelo de camundongo de H.
infecção induzida por pylori expressão de CCL20, CCL5, CXCL1, CXCL10, CXCL11 e CCL25 ↓ (Santos et al.) 50 mg/kg por 1 h antes e 1 h após a indução Modelo murino de OM induzida por NTHi expressão de CXCL5 ↓ (Konduru et al.) Infecções virais Modelos in vivo curcumina encapsulada em PLGA camundongos infectados com HSV-2 Gravidade da infecção por HSV-2 e risco de HIV ↓A produção de MCP-1 e outros mediadores inflamatórios ↓ (Vitali et al.) Modelos in vitro Pré-tratamento com 5 ou 50 μM GECs expostos a gp-120 expressão de CXCL8, RANTES e IP-10 ↓ (Ferreira et al.) Câncer Modelos in vitro 30 μM Linhagem celular de câncer de próstata humana PC3 Adesão, invasão e motilidade ↓atividade de CCL2 ↓ (Herman et al.) 25 μM Linhagem celular de câncer de mama metastático humano MDA-MB-231 e células derivadas de câncer mamário primário humano expressão de CXCL1 e CXCL2 ↓ (Kronski et al.) 15 μM Linhagem celular de câncer de próstata humana PC3 expressão de CXCL1 e CXCL2 ↓ (Killian et al.) Oxaliplatina e curcumina Células primárias de câncer colorretal com células derivadas de metástase hepática expressão de CXCL1 ↓ (Ruiz de Porras et al.) 5–40 μM por 24 h Linhagem celular de câncer colorretal SW620 via de sinalização NKD2-Wnt-CXCR4 ↓ (Z.
Zhang et al.) 10, 25 e 50 μM por 24, 48 e 72 h linhagem celular de câncer de ovário humano SKOV3 expressão de CXCL12 e CXCR4 ↓ (Xiaoling et al.) Modelos in vivo Curcuminoides formulados por 8 semanas Pacientes com tumores sólidos Níveis séricos de MCP-1 ↓ (Panahi et al.) 500 mg, três vezes ao dia por 4 semanas Pacientes do sexo masculino com complicações pulmonares decorrentes de intoxicação por gás mostarda MCP-1 ↓ (Panahi et al.) FOLFOX + 2 g/dia de curcumina Pacientes com câncer colorretal Sem alterações significativas nos níveis séricos de CXCL1 após o tratamento (Howells et al.) 50 mg/kg por 4 dias Modelo murino de câncer de cólon expressão de CXCL1 e CXCL2 ↓ (Sakai et al.) Terapia combinada de curcumina tópica (2 μM) e ácido urosílico Modelo murino de tumor de pele expressão de CXCL2 ↓ (Tremmel et al.) Formulação de goma de curcumina (30 min de mastigação e compactação) Voluntários humanos saudáveis Níveis séricos de CXCL1 ↓ (Boven et al.) Extrato de Curcumae radix (CRE) Modelo murino de metástase de câncer de mama (camundongos transgênicos MMTV-PyMT) (in vivo) expressão de CCR7 ↓Motilidade e migração celular ↓ (Kaya et al.) Células MCF7 (in vitro) Cápsula de 500 mg de curcumina fitossomal (CCP) Modelo murino de GBM expressão de MCP-1 em TAM ↑Destruição de células de GBM ↑ (Mukherjee et al.) Gravidez Modelos in vivo 100 μg/kg Desfechos adversos da gravidez induzidos por LPS em um modelo de camundongo expressão de MIF, MCP-1 e MIP-1 ↓ (J. Zhou et al.) 0.36 mg/kg Pré-eclâmpsia induzida por LPS em um modelo de rato expressão de MCP-1 ↓Pressão arterial ↓Concentração de proteínas urinárias ↓ (Gong et al.) Modelos in viro 1, 5, 10, 20 e 40 μg/ml por 24, 48 e 72 h células EESC expressão de MCP-1 e RANTES ↓ (Chowdhury et al.)
LPS lipopolissacarídeo, EM esclerose múltipla, PTZ pentilenotetrazol, PLGA poli(ácido lático-co-ácido glicólico), Cur-NPs nanopartículas de curcumina, EBI lesão cerebral precoce, SAH hemorragia subaracnóidea, CINC-1 quimioatraente de neutrófilos induzido por quimiocina-1, CCI lesão constritiva crônica, DRG gânglio da raiz dorsal, SCI lesão da medula espinhal, DA doença de Alzheimer, NASH esteato-hepatite não alcoólica, CCl4 tetracloreto de carbono, ConA concanavalina A, oxLDL lipoproteína de baixa densidade oxidada, STZ estreptozotocina, ROS espécies reativas de oxigênio, KC quimioatraente de queratinócitos, BALF fluido de lavagem broncoalveolar, DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica, NTHi Haemophilus influenzae não tipável, AEC II célula epitelial alveolar tipo II, ALI lesão pulmonar aguda, ARDS síndrome do desconforto respiratório agudo, CEC células epiteliais colônicas, DSS sulfato de dextrano sódico, YAMC colonócitos de camundongos adultos jovens, OASF fibroblastos sinoviais de osteoartrite, CUR-Br 7 7’-bromo-curcumina, TPA 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato, RP retinite pigmentosa, H. pylori Helicobacter pylori, OM otite média, HMEEC célula epitelial da orelha média humana, HSV-2 vírus herpes simplex-2, HIV vírus da imunodeficiência humana, GEC célula epitelial genital exposta à gp-120, FOLFOX quimioterapia com ácido folínico/5-fluorouracil/oxaliplatina, HNSCC carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, CRE extrato de Curcumae radix, CCP curcumina fitossomal, GBM glioblastoma, TAM macrófago e microglia associados a tumor, EESC células estromais derivadas do endométrio eutópico
Doenças inflamatórias
Sistema nervoso (Fig. 2)
Efeitos terapêuticos da curcumina baseados em quimiocinas no sistema nervoso
Os astrócitos são as células gliais mais abundantes no sistema nervoso central (SNC) e estão envolvidos na manutenção da hemostasia e da função neuronal (Röhl et al.; Farina et al.). Os astrócitos influenciam a migração de células imunes através da barreira hematoencefálica (BHE) via expressão de MCP-1 (Ransohoff et al.). Foi documentado que a curcumina reduz significativamente a produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, incluindo MCP-1 e MIP-1β, em astrócitos e células microgliais através da inibição da fosforilação de JNK (Qureshi et al.; Chen et al.; Zhang et al.). Seyedzadeh e colaboradores avaliaram os efeitos imunomoduladores da curcumina na linhagem celular de astrócitos humanos U373-MG induzida por LPS como um modelo in vitro de esclerose múltipla e demonstraram que a curcumina poderia atenuar a expressão de MCP-1, que serve como o principal quimioatraente para o recrutamento de células imunes para o SNC (Seyedzadeh et al.). Além disso, Guo et al. relataram que o pré-tratamento com curcumina poderia atenuar a produção de MCP-1 na linhagem celular microglial N9 de camundongo (Guo et al.).
Após lesão cerebral, células microgliais e astrócitos liberam citocinas e quimiocinas inflamatórias que influenciam a sobrevivência neuronal e a transmissão sináptica, além de aumentar a excitabilidade cerebral na epilepsia (Solito and Sastre; Walker and Sills; Vezzani et al.). Kaur et al. avaliaram os efeitos da curcumina na ativação das células gliais e na redução dos déficits cognitivos no modelo de epilepsia crônica induzida por pentilenotetrazol (PTZ) em ratos e mostraram que 100 mg/kg de curcumina inibiram significativamente a ativação das células gliais. Além disso, a expressão de MCP-1 foi reduzida no hipocampo e no córtex, com melhora cognitiva (Kaur et al.). Adicionalmente, Zhang et al. avaliaram os efeitos anti-inflamatórios de nanopartículas de curcumina encapsuladas em poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA) (Cur-NPs) na ruptura da barreira hematoencefálica (BHE) induzida por hemorragia subaracnóidea. Utilizando um modelo murino de lesão cerebral precoce (EBI) após hemorragia subaracnóidea (SAH) induzida experimentalmente, esses autores demonstraram que a expressão de quimiocinas inflamatórias, incluindo MCP-1, MIP-2 e CINC-1 (quimioatraente de neutrófilos induzido por quimiocina-1), foi significativamente reduzida após o tratamento com 20 mg/kg de nano-curcumina, sugerindo que a curcumina conferiu efeitos protetores na SAH (Zhang et al.).
A lesão da medula espinhal leva à formação de cicatriz glial pelos astrócitos, o que dificulta gravemente a regeneração neuronal. Utilizando experimentos in vitro e um modelo in vivo em ratos, Yuan et al. relataram que a curcumina inibe a formação de cicatriz glial e a fibrose induzida por inflamação. Os autores demonstraram que a curcumina reduziu a expressão das quimiocinas MCP-1, CXCL10 e RANTES, bem como reduziu a infiltração de células T e macrófagos ao inibir a sinalização de NF-κB nos astrócitos (Yuan et al.).
Chen et al. avaliaram os efeitos anti-inflamatórios da curcumina na dor artrítica em um modelo de inflamação da medula espinhal em ratos e demonstraram que o tratamento oral com curcumina atenuou tanto a ativação das células gliais quanto a produção dos mediadores inflamatórios MCP-1 e MIP-1α na medula espinhal. Além disso, foi demonstrado por esses autores que a expressão de MCP-1 induzida por LPS foi significativamente reduzida em células microgliais e astrócitos cultivados (Chen et al.). Em outro estudo utilizando um modelo experimental em ratos, Cao e colaboradores avaliaram os efeitos da curcumina no limiar de dor e na expressão de NF-κB e CX3CR1 após lesão constritiva crônica (CCI) do nervo ciático. Cao et al. relataram que a curcumina reduziu significativamente a expressão elevada de NF-κB p65 e CX3CR1 na medula espinhal e no gânglio da raiz dorsal (DRG) e aliviou a dor neuropática induzida por CCI (Cao et al.). Em outro estudo, Lin et al. mostraram que a curcumina reduziu a expressão de RANTES tanto em um modelo de lesão medular aguda (SCI) em ratos quanto em astrócitos desafiados com LPS in vitro (Lin et al.).
Para avaliar os efeitos terapêuticos da curcumina na neuroinflamação e neurodegeneração na doença de Alzheimer (DA), Sundaram et al. trataram camundongos transgênicos p25Tg (que superexpressam p25 e atuam como modelo animal experimental para DA) e demonstraram que a curcumina neutraliza eficientemente a ativação das células gliais e a produção de citocinas e quimiocinas inflamatórias, como MIP-1α. Esses autores demonstraram de forma convincente que a curcumina inibiu a neuroinflamação mediada por p25 e a progressão da neurodegeneração nesse modelo animal experimental de DA (Sundaram et al.).
Os linfócitos Th17 podem migrar através da BHE e induzir o recrutamento de células imunes, o que leva à inflamação no SNC (Xie et al.; Kebir et al.). A IL-17, a principal citocina secretada pelas células Th17, induz a produção das quimiocinas CXCL1, CXCL2 e CXCL8/IL-8 e seus receptores (ou seja, CXCR1 e CXCR2). Essas quimiocinas e seus receptores estão envolvidos no recrutamento de linfócitos e monócitos da circulação para o SNC e, portanto, foi sugerido que desempenham um papel crítico na patogênese da esclerose múltipla (EM) e da encefalomielite autoimune experimental (EAE). Além disso, a CXCL8 está envolvida na infiltração de neutrófilos (Carlson et al.). Utilizando o modelo animal bem estabelecido de EAE, foi demonstrado que o tratamento com curcumina diminuiu o recrutamento e a diferenciação de células inflamatórias, especialmente Th17, no SNC (Xie et al.; Natarajan e Bright). Parece que essas funções inibitórias resultam da regulação negativa do NFκB e da interrupção das vias de sinalização de CXCL1 e CXCL2 (Bachmeier et al.; Choi et al.).
Fígado
Os potenciais efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antifibrogênicos da curcumina foram sugeridos como responsáveis por suas propriedades hepatoprotetoras benéficas (Ghosh et al.). Todos esses efeitos resultam da atividade pleiotrópica e de múltiplos alvos da curcumina. Consequentemente, os numerosos efeitos da curcumina em múltiplos órgãos e vias de sinalização servem para regular uma ampla variedade de processos bioquímicos e influenciar a expressão de diferentes genes envolvidos na saúde e homeostase do fígado (Vera‐Ramirez et al.). Apresentamos agora várias linhas de evidência que destacam os efeitos hepatoprotetores da curcumina por meio de processos dependentes de quimiocinas.
Pickich et al. avaliaram os efeitos da curcumina nos níveis séricos de citocinas e quimiocinas em um modelo de rato de esteato-hepatite não alcoólica (NASH) induzida por fatores metabólicos (ou seja, dieta ocidental (DO)) e químicos (ou seja, tetracloreto de carbono (CCl4)). Eles relataram que o tratamento com curcumina resultou em um aumento de 121% na Fractalcina (ou CX3CL1, que pode ter um papel anti-inflamatório e antifibrótico no fígado) (Os níveis de RANTES ou CCL5, que tem expressão aumentada em hepatócitos tanto na lesão hepática tóxica quanto na induzida por dieta e está associada à patogênese e progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica, foram diminuídos em 22% Kirovski et al.; Seki et al.).
Monócitos Ly6Chigh facilitam a fibrose hepática ao induzir a produção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e pró-fibróticas (Pellicoro et al.). MCP-1 e CCL7 são os principais agentes no recrutamento e migração de monócitos Ly6Chigh (Brempelis e Crispe). Zhao et al. relataram que a expressão de mRNA tanto de MCP-1 quanto de CCL7 aumentou drasticamente em um modelo murino de fibrose hepática induzida por CCl4 e que o tratamento com curcumina reduziu significativamente a expressão dessas quimiocinas inflamatórias e diminuiu a infiltração de monócitos Ly6Chigh no fígado. Além disso, esses mesmos autores observaram que células RAW264.7 co-cultivadas com curcumina resultaram em uma diminuição significativa na expressão de MCP-1 e CCL7. Curiosamente, os macrófagos foram induzidos ao fenótipo M1 de maneira dependente da dose (Zhao et al.). Em outro estudo, Tu et al. demonstraram que o tratamento com curcumina (200 mg/kg por 6 semanas) em um modelo de fibrose hepática induzida por CCl4 em ratos reduziu significativamente as lesões hepáticas devido ao MCP-1 e à inibição de outros mediadores da inflamação (Tu et al.).
Foi relatado que a curcumina influencia várias quimiocinas e exerce efeitos protetores no fígado. Qin et al. relataram os efeitos antifibróticos da curcumina na fibrose hepática por meio da inibição dependente da dose do eixo biológico CXCL12/CXCR4, o que leva ao bloqueio da ativação e migração das células estreladas hepáticas (Qin et al.). Além disso, utilizando um modelo murino de hepatite induzida por Concanavalina A (ConA), Tu et al. demonstraram que o pré-tratamento com 200 mg/kg de curcumina reduziu os níveis de mediadores inflamatórios, incluindo a quimiocina CXCL10, e atenuou a gravidade da doença (Tu et al.).
Distúrbios cardiovasculares
Os efeitos protetores cardiovasculares da curcumina foram demonstrados em estudos recentes. A curcumina já demonstrou melhorar a fibrose cardíaca, a aterosclerose e a isquemia e infarto do miocárdio, além de fornecer propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e antiapoptóticas em vários distúrbios relacionados ao sistema cardiovascular (Pourbagher-Shahri et al.; Li et al.). Existe uma associação entre doença cardiovascular (DCV) e citocinas secretadas, que servem como biomarcadores da inflamação na fase primária (Karimian et al.). Em outras palavras, a inflamação crônica elevada desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e progressão da DCV (Ruparelia et al.). Níveis aumentados de mediadores inflamatórios levam à ativação e adesão simultâneas de monócitos ao endotélio e à captação de lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (oxLDL). Esses processos facilitam a migração de monócitos para o espaço subendotelial e induzem a proliferação de células musculares lisas e células espumosas e, subsequentemente, a formação de placa (Ganjali et al.). As quimiocinas MCP-1 e CXCL8/IL-8 são consideradas mediadores essenciais nesses eventos. Zhang et al. avaliaram os efeitos da terapia combinada de curcumina e luteolina na inibição sinérgica da inflamação vascular induzida por TNF-α em células vasculares humanas e de camundongos. Eles relataram que a expressão de MCP-1 foi significativamente reduzida em células endoteliais humanas com propriedades de células endoteliais da veia umbilical e em células endoteliais aórticas de camundongos. Eles mostraram que esse efeito resultou da inibição da translocação do NF-κB para o núcleo (Zhang et al.). Além disso, Liu et al. relataram que a curcumina reduziu significativamente a expressão de MCP-1 em macrófagos tratados com oxLDL, inibindo as vias JNK e NF-κB, o que sugere que os efeitos protetores vasculares da curcumina estão relacionados à anti-inflamação e anti-aterosclerose (Liu et al.). Portanto, parece que a preparação de formulações farmacêuticas de curcumina que superem obstáculos como baixa absorção oral e metabolismo rápido poderia sugerir seu uso para o tratamento de DCV e distúrbios associados à DCV por meio de um mecanismo de ação dependente de quimiocinas.
Doenças renais
Diferentes distúrbios renais são frequentemente caracterizados por perturbações metabólicas e nutricionais significativas que levam ao estresse oxidativo, bem como a respostas inflamatórias descontroladas e crônicas (de Almeida Alvarenga et al.). Portanto, a curcumina foi proposta como um importante adjuvante nutricional e agente terapêutico para vários distúrbios associados aos rins, uma vez que atua em várias vias de sinalização importantes para a função renal.
Conforme discutido anteriormente, a MCP-1 é essencial para a infiltração de monócitos/macrófagos e pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento da fibrose tubulointersticial (FTI). O bloqueio da via MCP-1/CCR2 pode inibir a progressão da fibrose por meio da redução do recrutamento de macrófagos M1 (Wada et al.; Kitagawa et al.). No modelo de obstrução ureteral unilateral (UUO) em ratos, a administração subcutânea de curcumina atenuou significativamente a superexpressão do mRNA da MCP-1 no rim obstruído (Jones et al.). Em um modelo de nefrite induzida por LPS, os efeitos terapêuticos da curcumina foram mediados pela inibição da expressão de MCP-1 e pela diminuição do recrutamento de monócitos. Zhong et al. relataram que a curcumina poderia reduzir eficientemente a superexpressão do mRNA da MCP-1 induzida por LPS tanto em células renais murinas quanto na linhagem celular epitelial tubular renal HK-2. Esses mesmos autores relataram ainda que a curcumina controlou parcialmente a secreção das quimiocinas MCP-1 e CXCL8 (Zhong et al.). Uma regulação negativa semelhante dos níveis de MCP-1 também foi relatada em camundongos deficientes em fator H, resultante da administração intraperitoneal de curcumina (30 mg/kg) durante um período de 5 semanas (Jacob et al.).
Soetinko e colaboradores avaliaram os efeitos de 100 mg/kg/dia de curcumina por 8 semanas no modelo de nefropatia diabética induzida por estreptozotocina (STZ) em ratos. Esses autores demonstraram que a curcumina reduziu drasticamente os níveis de mediadores inflamatórios (ou seja, MCP-1) e o recrutamento de macrófagos para o tecido renal de camundongos diabéticos. A infiltração de macrófagos nos glomérulos leva a lesão glomerular progressiva e, por fim, resulta em destruição tubular e glomerular (Soetikno et al.). Resultados semelhantes foram relatados para alguns derivados da curcumina (B06 e C66), que reduziram efetivamente os níveis plasmáticos de TNF-α e MCP-1 e melhoraram a fibrose renal, as anormalidades histológicas e a disfunção em camundongos diabéticos induzidos por STZ (Adhikary et al.; Pan et al.).
A cisplatina é um agente quimioterápico para vários tipos de câncer, e vários relatos mostraram que altas doses levam à nefrotoxicidade em cerca de 20% dos pacientes (Yao et al.). Kumar et al. avaliaram os efeitos protetores da curcumina tanto como pré-tratamento quanto como pós-tratamento em um modelo de nefrotoxicidade induzida por cisplatina em ratos. Eles relataram que o pré-tratamento com curcumina reduziu significativamente os níveis da quimiocina CXCL8, bem como de outros mediadores inflamatórios, e atenuou a inflamação e a toxicidade, enquanto o pós-tratamento com curcumina não mostrou efeitos positivos (Kumar et al.). Em outro estudo utilizando o mesmo modelo de nefrotoxicidade induzida por cisplatina em camundongos, Ueki e colaboradores relataram que o tratamento com curcumina reduziu drasticamente a expressão de MCP-1 e outros mediadores no rim (Ueki et al.).
Pulmões
Efeitos anti-inflamatórios da curcumina baseados em quimiocinas na DPOC
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) está associada a danos brônquicos decorrentes de lesões nas camadas de células epiteliais e endoteliais. Níveis elevados das quimiocinas CXCL2 e IL-8 foram relatados na DPOC, os quais induzem o recrutamento de neutrófilos para o parênquima pulmonar e a produção de proteinases e elastases (Lelli et al.; Overbeek et al.; Kobayashi e DeLeo). Foi demonstrado que, em células epiteliais alveolares humanas A549 tratadas com peróxido de hidrogênio, a curcumina diminuiu a produção de IL-8 e de espécies reativas de oxigênio (ERO) (Biswas et al.). Além disso, a curcumina reduziu significativamente os níveis da quimiocina quimioatraente de queratinócitos (KC) (que é um homólogo murino da IL-8 humana) no lavado broncoalveolar (LBA) e também inibiu o recrutamento de neutrófilos para os pulmões (Moghaddam et al.).
Utilizando um modelo experimental de DPOC em ratos, Gan et al. relataram que a expressão de mediadores inflamatórios, incluindo IL-8, MCP-1 e MIP-2α, estava aumentada em células epiteliais alveolares tipo II (AEC-II) e que a expressão da proteína histona desacetilase-2 (HDAC2) estava significativamente reduzida. Após a suplementação com curcumina nesse modelo, a expressão de HDAC2 foi restaurada, e a acetilação de H3/H4 e a metilação de H3K9 na região promotora das quimiocinas foram diminuídas e aumentadas, respectivamente, o que levou a uma regulação negativa da expressão das quimiocinas inflamatórias mencionadas (Gan et al.) (Fig. 3).
Em outro estudo, Gouda et al. investigaram as vias inflamatórias reguladas pela curcumina em um modelo murino de lesão pulmonar aguda (LPA) induzida por bleomicina e relataram que a expressão de mRNA de CXCL1, CXCL5 e CXCR12 foi significativamente reduzida nos homogenatos pulmonares de camundongos tratados com curcumina (Gouda e Bhandary). Além disso, Kim e colaboradores mostraram que a curcumina reduziu drasticamente a expressão de MIP-2 e de outros mediadores inflamatórios no fluido do LBA de camundongos com lesão pulmonar aguda induzida por LPS (Kim et al.).
Xu et al. demonstraram anteriormente que a curcumina melhorou a condição respiratória em camundongos com LPA induzida por Staphylococcus aureus e reduziu os níveis de citocinas e quimiocinas inflamatórias (por exemplo, MCP-2 e KC), além de diminuir a infiltração de neutrófilos no tecido pulmonar (Xu et al.). Adicionalmente, Avasarala et al. avaliaram os efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores da curcumina em camundongos com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) induzida por vírus e determinaram que a profilaxia (tratamento) com curcumina antes da indução da inflamação reduziu significativamente a expressão de citocinas e quimiocinas inflamatórias (incluindo MCP-1) tanto nos infiltrados inflamatórios quanto no tecido pulmonar (Avasarala et al.).
Asma
A asma é um distúrbio inflamatório caracterizado por infiltração pulmonar de eosinófilos, neutrófilos e linfócitos, bem como hipersecreção mucosa e hiper-responsividade das vias aéreas (AHR) (Elias et al.). É importante destacar que a MCP-1 (CCL2) é um mediador inflamatório crítico nas células epiteliais das vias aéreas asmáticas (Hwang et al.). Zhu et al. relataram que a curcumina atenuou significativamente a superexpressão de MCP-1 induzida por ovalbumina e IL-4 tanto no tecido pulmonar de camundongos em um modelo murino de asma crônica quanto na linhagem celular BEAS-2B (células epiteliais brônquicas humanas), e parece que os efeitos inibitórios da curcumina foram mediados pela inativação da via de sinalização NFκB dependente de PPARγ (Zhu et al.). Chauhan et al. avaliaram o impacto da curcumina intranasal na inibição da fibrose pulmonar em um modelo de camundongo de asma crônica induzida por ovalbumina e relataram que a curcumina reduziu drasticamente a expressão de eotaxina (CCL11). A CCL11 se liga ao seu receptor específico, CCR3, em eosinófilos, basófilos e mastócitos e leva ao recrutamento dessas células inflamatórias para as vias aéreas. Além disso, a interação CCL11/CCR3 desempenha um papel vital na patogênese da asma e no remodelamento das vias aéreas e tem efeitos pró-fibróticos nos pulmões e fibroblastos brônquicos (Chauhan et al.). Por fim, utilizando o modelo de camundongo de asma alérgica induzida por ovalbumina, Shahid et al. relataram que a curcumina reduziu significativamente a expressão de mRNA de mediadores inflamatórios como a eotaxina (Shahid et al.).
Doenças intestinais
Em um estudo in vitro muito interessante utilizando células epiteliais colônicas (CECs), foi demonstrado que a curcumina (50 μg/mL) diminuiu a infiltração mucosa de neutrófilos e reduziu significativamente a expressão e secreção das quimiocinas MIP-2, KC e MIP-1α por neutrófilos e CECs (Larmonier et al.). Nessa mesma linha, Ohno et al. relataram que nanopartículas de curcumina reduziram significativamente a expressão mucosa de mRNA de citocinas e quimiocinas inflamatórias, incluindo CXCR1 e CXCR2, no modelo murino de colite experimental induzida por sulfato de sódio dextrano (DSS). Esses mesmos autores também relataram que houve uma diminuição drástica na infiltração de neutrófilos Gr-1 na mucosa do cólon no referido modelo de colite experimental (Ohno et al.). Finalmente, Midura-Kiela e colaboradores relataram que a curcumina diminuiu a expressão colônica de CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP-10) e CXCL11 (I-TAC), todos ligantes de CXCR3. Todas as três quimiocinas estão envolvidas na disfunção epitelial e na patogênese da doença inflamatória intestinal (DII). Especificamente, essas quimiocinas são secretadas pelas células epiteliais colônicas de maneira induzida por IFN-γ e são quimioatraentes para linfócitos T ativados e células NK, embora deva ser observado que a curcumina inibe a sinalização de IFN-γ (Midura-Kiela et al.).
Articulações com osteoartrite
Kloesch et al. relataram que uma formulação lipossomal de curcumina poderia reduzir significativamente a expressão de citocinas e quimiocinas inflamatórias tanto em linhagens celulares de fibroblastos sinoviais humanos SW982 quanto de macrófagos murinos RAW264 (Kloesch et al.). Curiosamente, Lin et al. demonstraram anteriormente que, no líquido sinovial de pacientes com osteoartrite (OA), a produção de MCP-1 está aumentada e que sua interação com o CCR2 leva ao aumento da expressão de VCAM-1 em fibroblastos sinoviais de osteoartrite (OASFs). Esse processo geral de aumento de MCP-1 e elevação da expressão de VCAM-1 está envolvido no processo inflamatório nos fibroblastos sinoviais. Esse mesmo grupo de autores também relatou que um período de 30 minutos de pré-tratamento com curcumina (3 μM) poderia inibir o aumento da expressão de VCAM-1 induzido por MCP-1 (Lin et al.).
Outras doenças inflamatórias
Rakariyatham et al. demonstraram que o análogo da curcumina, 7,7'-Bromo-curcumina (CUR-Br), apresenta maior estabilidade química e efeitos anti-inflamatórios mais potentes quando comparado à curcumina. Utilizando o modelo murino de edema de orelha induzido por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), esses mesmos autores também relataram que o CUR-Br poderia reduzir de forma mais eficiente a expressão de citocinas e quimiocinas inflamatórias, incluindo KC/GRO (CXCL1), que é um fator-chave para o recrutamento de neutrófilos (Rakariyatham et al.).
Wang et al. avaliaram os efeitos terapêuticos da curcumina em um modelo murino de retinose pigmentar (RP) no qual ocorre degeneração retiniana (rd1). Usando esse modelo, eles mostraram que a curcumina poderia inibir efetivamente a expressão de mediadores inflamatórios como CCL2, bem como inibir a ativação das células da microglia e, como resultado, retardar a progressão da degeneração retiniana (Wang et al.).
Em um estudo de Jia e colaboradores, o efeito da curcumina administrada por via intravenosa foi avaliado quanto ao seu papel na cicatrização de feridas em coelhos brancos da Nova Zelândia. Eles demonstraram que a curcumina poderia melhorar o processo de cicatrização de feridas, reduzindo significativamente as citocinas e quimiocinas inflamatórias, incluindo IL-1, IL-6 e IL-8 (Jia et al.).
Por fim, Antoine et al. avaliaram os efeitos anti-inflamatórios da curcumina na ativação e infiltração de neutrófilos e mostraram que a expressão das quimiocinas MIP-1α, MIP-1β, IL-8 e GRO-α foi reduzida em neutrófilos estimulados por LPS in vitro, enquanto, no modelo murino bem estabelecido de inflamação em bolsa de ar, a curcumina diminuiu significativamente a produção de múltiplas citocinas e quimiocinas inflamatórias, incluindo MIP-1α e MIP-1β, bem como reduziu drasticamente a infiltração de neutrófilos (Antoine et al.).
Doenças infecciosas
Infecção bacteriana
Recentemente, diversos estudos investigaram vários efeitos antibacterianos da curcumina. A supressão da replicação do DNA bacteriano, a inibição da motilidade do patógeno e a influência na integridade da membrana celular microbiana estão entre os mecanismos de ação antibacterianos mais importantes (Teow et al.). Além disso, a administração de curcumina demonstrou afetar a expressão de genes microbianos específicos, como o mecA (Rai et al.), bem como a atividade de ligação de toxinas (Na et al.). Nesta revisão, concentramo-nos em como a curcumina afeta tanto os mecanismos protetores relacionados a quimiocinas quanto aqueles relacionados ao hospedeiro no contexto de infecções bacterianas.
A curcumina foi sugerida como um suplemento dietético para prevenir a destruição da mucosa associada à infecção por Helicobacter pylori (H. pylori). Santos e colaboradores avaliaram os efeitos anti-inflamatórios da curcumina na infecção induzida por H. pylori em um modelo experimental com camundongos e relataram que a curcumina reduziu significativamente a expressão de mediadores pró-inflamatórios, incluindo CCL20, CCL5, CXCL1, CXCL10, CXCL11 e CCL25, nos animais infectados (Santos et al.).
Em outro estudo, Konduru et al. avaliaram os efeitos terapêuticos da curcumina na expressão de CXCL5 tanto em um modelo murino in vivo (otite média (OM) induzida por Haemophilus influenzae não tipável (NTHi)) quanto em um modelo in vitro utilizando células epiteliais da orelha média humana (HMEECs). Esses autores relataram que a expressão de CXCL5 induzida por NTHi foi significativamente reduzida por meio da inibição direta da fosforilação de IκK-β, juntamente com a inibição da p38 MAPK (Konduru et al.).
Por fim, Luer et al. avaliaram os efeitos anti-inflamatórios da curcumina na mucosite em um modelo in vitro. A linhagem celular faríngea Detroit 562 foi exposta a bactérias vivas de Moraxella catarrhalis. Esses autores demonstraram que o tratamento com curcumina (200 μM) por 5 a 60 minutos inibiu completamente a liberação de citocinas e quimiocinas inflamatórias, incluindo IL-8 e MCP-1. Além disso, determinaram que a exposição repetitiva à curcumina levou à inibição repetitiva desses mediadores por 4 a 6 horas (Lüer et al.).
Infecção viral
Além das propriedades antifúngicas e antimicrobianas da curcumina, estudos recentes demonstraram que a curcumina também possui atividade antiviral contra várias infecções causadas por vírus (Jennings e Parks). Portanto, a seguir apresentamos os efeitos antivirais da curcumina relacionados a quimiocinas.
O vírus herpes simplex tipo 2 (HSV-2) é um vírus sexualmente transmissível comum que induz o recrutamento de células imunes alvo do HIV e é considerado um fator de risco para a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) no trato genital feminino. Vitali et al. relataram que a administração intravaginal (mas não oral ou intraperitoneal) de nanopartículas de curcumina no trato genital de camundongos poderia atenuar a inflamação tecidual e diminuir a produção de mediadores pró-inflamatórios, incluindo TNF-α, IL-6 e MCP-1, e potencialmente levar tanto à redução da gravidade da infecção por HSV-2 quanto à diminuição do risco de HIV (Vitali et al.).
Em um estudo diferente, Ferreira e colaboradores avaliaram o potencial anti-inflamatório da curcumina em células epiteliais genitais (GECs) como forma de protegê-las contra os vírus HIV-1 e HSV-2. Esses autores demonstraram que o pré-tratamento com curcumina poderia restaurar a integridade da barreira mucosa, juntamente com a inibição da regulação positiva de citocinas e quimiocinas inflamatórias mediada pela gp120, que incluíam CXCL8, RANTES e IP-10. Estes são quimioatraentes essenciais para o recrutamento de células-alvo do HIV para o trato genital feminino (FGT). Assim, parece que a curcumina pode inibir e/ou controlar a proliferação viral no FGT (Ferreira et al.).
Câncer (Fig. 4)
Efeitos antitumorais da curcumina baseados em quimiocinas
Muitos estudos diferentes documentaram a eficácia da curcumina como agente quimioterápico adjuvante para uma variedade de cânceres. Alguns desses cânceres incluem câncer de mama, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de pulmão e tumores cerebrais. O mecanismo de ação proposto subjacente aos efeitos benéficos da curcumina em vários cânceres está relacionado à indução de apoptose e à supressão mediada pela curcumina da proliferação e invasão de células tumorais. Os efeitos terapêuticos da curcumina no câncer ocorrem por meio de uma variedade de vias de sinalização celular (Tomeh et al.). A seguir, descrevemos e resumimos diferentes estudos que foram conduzidos para avaliar o potencial anticancerígeno da curcumina no que se refere à regulação de quimiocinas.
Foi relatado anteriormente que a curcumina pode inibir a metástase pulmonar em camundongos (Bachmeier et al.). Outro estudo relatou que a suplementação com curcumina por 5 dias após a remoção de um tumor mamário primário em camundongos leva a uma incidência reduzida de metástase para os pulmões (Aggarwal et al.). Curiosamente, a curcumina diminui tanto a expressão dos mediadores inflamatórios MCP-1 quanto IL-1β, que são críticos para a tumorigênese (Abe et al.). Panahi et al. relataram que curcuminoides formulados para ter uma biodisponibilidade aumentada (uma vez que a curcumina isolada é pouco absorvida após administração oral) reduziram os níveis séricos de MCP-1 em pacientes com tumores sólidos após 8 semanas de tratamento (Panahi et al.). Esses mesmos autores também determinaram que 500 mg de curcumina, administrada três vezes ao dia por 4 semanas, modularam a expressão de MCP-1 em pacientes do sexo masculino com complicações pulmonares decorrentes de intoxicação por gás mostarda (Panahi et al.).
Além disso, no câncer de próstata, a CCL2 tem um papel importante no desenvolvimento de metástase para os ossos (Bandyopadhyay). Herman et al. relataram que 30 μM de curcumina poderiam reduzir a atividade da CCL2 ao inibir a proteína quinase C (PKC) e a metaloproteinase-9 da matriz (MMP-9) em células PC-3 humanas e diminuir a adesão, invasão e motilidade em uma linhagem celular PC3 in vitro (Herman et al.).
Notavelmente, a curcumina pode regular significativamente a expressão gênica de 62 genes em células de câncer de mama MDA-MB-231, e os genes das quimiocinas pró-inflamatórias CXCL1 e CXCL2 estão entre os genes que são mais fortemente regulados negativamente (Bachmeier et al.). Ambas as quimiocinas têm papéis fundamentais na migração, proliferação, metástase e angiogênese de células tumorais de vários órgãos (Youngs et al.; Loukinova et al.). Kronski et al. relataram que o tratamento com curcumina tanto de células MDA-MB-231 (linhagem celular de câncer de mama metastático humano) quanto de células derivadas de câncer mamário primário humano poderia reduzir a expressão das quimiocinas CXCL1 e CXCL2 via regulação negativa do miR181b (Kronski et al.). Foi demonstrado que a modulação do miR181b poderia influenciar a progressão tumoral e a metástase (Bachmeier et al.). Além disso, estudos conduzidos com o modelo de metástase de câncer de próstata mostraram que a curcumina poderia influenciar as quimiocinas CXCL1 e CXCL2, induzir apoptose, inibir a proliferação e modular vários fatores aceleradores de metástase. Em um estudo independente, Killian e colaboradores relataram que a curcumina poderia inibir a ativação do NFκB e reduzir a expressão de CXCL1 e CXCL2, o que leva à abolição do ciclo autócrino/parácrino entre essas duas quimiocinas e o NFκB, bem como reduz o desenvolvimento de metástase (Killian et al.).
Em células de câncer de mama, parece que, após a curcumina inibir o NF-κB e as quimiocinas CXCL1 e CXCL2, a regulação negativa de CXCL1 leva à expressão reduzida de CXCR4 como receptor de CXCL12/SDF-1. Esse processo geral representa um eixo acelerador de metástase que poderia potencialmente servir como uma via para intervenção terapêutica (Bachmeier et al.; Burger e Peled). No entanto, a expressão de CXCL1 é limitada a apenas alguns tipos de células de câncer de mama; contudo, ela está presente na assinatura de metástase para o pulmão (Albini et al.; Minn et al.). Além disso, há evidências de que a CXCL1 está associada ao desenvolvimento metastático do câncer colorretal, e tumores que expressam altamente essa quimiocina têm mau prognóstico e sobrevida (Wang et al.; Zhuo et al.). Ruiz de Porras e colaboradores demonstraram que uma cultura celular de células primárias de câncer colorretal com células derivadas de metástase hepática apresentava uma alta expressão basal de CXCL1 que era responsiva à terapia combinada com oxaliplatina e curcumina, e esses autores sugeriram que a curcumina regula a expressão de CXCL1 por meio da regulação negativa do NF-κB (Ruiz de Porras et al.). No entanto, em um estudo de Howells et al., comparando os efeitos de FOLFOX (quimioterapia com ácido folínico/5-fluorouracil/oxaliplatina) e CUFOX (FOLFOX + 2 g/dia de curcumina oral) como abordagens terapêuticas em pacientes com câncer colorretal, não foram observadas diferenças significativas entre os níveis plasmáticos de CXCL1 antes e após a intervenção (Howells et al.). O 5-fluorouracil (5-FU) é um agente quimioterápico contra o câncer que regula positivamente a expressão de CXCL1 e CXCL2 no intestino e também desencadeia o recrutamento de neutrófilos. Infelizmente, o tratamento com 5-FU para câncer de cólon geralmente resulta em diarreia. Nesse sentido, Sakai et al., usando um modelo murino de câncer de cólon, relataram que a curcumina poderia inibir a diarreia mediada por 5-FU ao regular negativamente a expressão de CXCL1 e CXCL2 de maneira dependente de NF-κB (Sakai et al.).
Tremmel e colaboradores avaliaram os efeitos inibitórios da curcumina tópica e do ácido ursólico na progressão de tumores de pele e relataram que essa terapia combinada poderia reduzir significativamente a expressão de citocinas inflamatórias e quimiocinas como CXCL2. A terapia combinada ab-roga mais eficientemente o desenvolvimento tumoral em comparação com qualquer um dos agentes usados isoladamente como monoterapia (Tremmel et al.).
No carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço associado à cavidade oral (HNSCC), Boven et al. avaliaram os efeitos de uma formulação de goma de mascar de curcumina como meio de prevenir o HNSCC associado à cavidade oral e mostraram que mascar e pressionar a goma contra a mucosa bucal por 30 min em voluntários saudáveis poderia reduzir significativamente os níveis séricos de mediadores inflamatórios. Entre as quimiocinas medidas neste estudo piloto, que incluíram CXCL1, IL-8, IP-10 e MIP-1α, foi observada uma redução significativa nos níveis séricos de CXCL1 aos 30 min e 4 h após mascar a goma de curcumina (Boven et al.).
Notavelmente, o CCR7 também desempenha um papel crucial na metástase e surgiu como um novo biomarcador para metástase em linfonodos no câncer de mama. Além disso, este receptor de quimiocina foi proposto como um indicador prognóstico de metástase no carcinoma esofágico (Legler et al.; Cabioglu et al.; Liu et al.). Kaya et al. relataram que o extrato de Curcumae radix (CRE) tem efeitos antimetastáticos em células MCF7 e no modelo murino de metástase de câncer de mama (camundongos transgênicos MMTV-PyMT) e inibe drasticamente a motilidade e a migração celular, bem como a regulação na expressão gênica de marcadores metastáticos, incluindo CCR7, metaloproteinase-9 e os proto-oncogenes c-fus e c-jun (Kaya et al.).
A regulação negativa de CXCR4 como uma quimiocina ‘aceleradora de metástase’ é outro efeito da curcumina sobre as quimiocinas. Foi demonstrado que o CXCR4 está associado à motilidade e invasão tumoral, e a curcumina foi sugerida para a inibição mediada por CXCR4 da progressão do câncer colorretal (Zhang et al.). Zhang et al. relataram anteriormente que a curcumina inibe a via de sinalização NKD2-Wnt-CXCR4 na linhagem celular de câncer colorretal SW620 e diminui o desenvolvimento tumoral (Zhang et al.). Em outro estudo, Du et al. demonstraram que os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) poderiam induzir a transição epitélio-mesenquimal (EMT) em células de câncer de próstata, bem como acelerar a expressão de CXCR4 e a invasão através da via de sinalização monoamina oxidase A/alvo mamífero da rapamicina (mTOR)/fator induzível por hipóxia-1α (MAOA/mTOR/HIF-1α). Além disso, esses mesmos autores mostraram que a curcumina anula a invasão e a EMT induzida por CAFs, bem como diminui a produção de ROS e a expressão de CXCR4 e IL-6R (Du et al.). Finalmente, Xiaoling et al. relataram que a curcumina poderia inibir drasticamente a expressão de CXCL12 e CXCR4, bem como o potencial de invasão e motilidade, na linhagem celular de câncer de ovário humano SKOV3 de maneira dose-dependente (Xiaoling et al.).
Também foi sugerido anteriormente que a MCP-1 ativa e induz macrófagos M1 a produzir IL-12, um ativador de células natural killer (NK). Assim, a liberação de MCP-1 no cérebro poderia potencialmente recrutar células antitumorais e ativar respostas antitumorais. Mukherjee et al. relataram que a curcumina fitossomal (CCP) poderia induzir significativamente a expressão de MCP-1 em macrófagos associados a tumor e microglia (TAM) em um modelo murino de glioblastoma (GBM; um tumor cerebral primário) e facilitar a destruição das células de GBM (Mukherjee et al.).
Desfechos adversos da gravidez
Zhou et al. relataram que a curcumina poderia atenuar os desfechos adversos da gestação induzidos por LPS em um modelo de gravidez em camundongos por meio de (1) regulação positiva da fosforilação de Akt na placenta, (2) redução da expressão de quimiocinas, como o fator inibidor da migração de macrófagos (MIF), MCP-1 e MIP-1, e (3) inibição do recrutamento de macrófagos CD86+ para a placenta (Zhou et al.). Em outro estudo independente, ratas prenhes receberam LPS para induzir pré-eclâmpsia e, em seguida, foram tratadas com curcumina. Este estudo demonstrou que a curcumina poderia reduzir a pressão arterial e a concentração de proteínas urinárias, bem como diminuir a expressão de mediadores inflamatórios como TLR4, NFκB, IL-6 e MCP-1 (Gong et al.).
Por fim, Chowdhury e colaboradores avaliaram os efeitos da curcumina sobre a secreção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e pró-angiogênicas em cultura celular de células estromais derivadas de endométrio eutópico (EESC) em comparação com células estromais endometriais normais (NESC). Eles demonstraram que a curcumina reduziu significativamente a expressão de citocinas e quimiocinas inflamatórias, como MCP-1 e RANTES, de maneira dependente da dose e da duração (Chowdhury et al.).
Conclusão
Os efeitos reguladores e anti-inflamatórios da curcumina estão bem estabelecidos, e ela exerce seus efeitos farmacológicos por meio de vários alvos moleculares. Em geral, acredita-se que os efeitos biológicos da curcumina sejam amplamente alcançados pela inibição do NF-κB, embora, mais especificamente, os efeitos anti-inflamatórios reais da curcumina sejam mediados principalmente pela regulação negativa da atividade de COX-2, LOX e iNOS. O presente artigo de revisão discutiu os efeitos da curcumina sobre quimiocinas e receptores de quimiocinas tanto em estudos in vitro quanto em modelos animais experimentais in vivo de diferentes patologias, incluindo inflamação em vários órgãos, doenças autoimunes, câncer e infecções bacterianas e virais. Os achados desses estudos mostraram que a curcumina pode exercer seus efeitos inibitórios sobre as quimiocinas, que geralmente funcionam como mediadores pró-inflamatórios e são responsáveis pelo recrutamento de células imunes para os locais de inflamação. No que se refere aos efeitos neuroprotetores proporcionados à neuróglia e aos neurônios, a curcumina modula a expressão de diferentes quimiocinas e reduz a degeneração, as lesões e os déficits associados à neuroinflamação dessas células.
Além disso, o efeito inibitório da curcumina sobre condições inflamatórias hepáticas, cardiovasculares, pulmonares e renais resulta na diminuição da fibrose e de outras complicações histológicas associadas à inflamação. Por fim, no caso do câncer, a curcumina pode inibir a expressão de quimiocinas, levando à inibição da metástase tumoral e ativando quimiocinas específicas que recrutam células imunes antitumorais para o microambiente tumoral. No entanto, os ensaios clínicos para tratar esses diversos estados patológicos/distúrbios com curcumina em humanos são limitados. Assim, sugerimos que estudos clínicos adicionais avaliando o uso da curcumina em humanos sejam necessários para chegar a conclusões inequívocas sobre os efeitos terapêuticos da curcumina nesses diversos distúrbios/estados patológicos.
Nota do Editor
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Contribuições dos autores
Não aplicável.
Financiamento
Nenhum.
Disponibilidade de dados e materiais
Os dados estão disponíveis mediante solicitação.
Declarações
Conflitos de interesse
Muhammed Majeed é o fundador do grupo de empresas Sami-Sabinsa.
Aprovação ética
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Referências
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Modulação de genes apoptóticos e inflamatórios por bioflavonoides e inibição da angiotensina II na obstrução ureteral
Curcumina como regulador natural da proteína quimioatraente de monócitos-1
Curcumina atenua a resposta inflamatória e os déficits cognitivos em modelo experimental de epilepsia crônica
Extrato de Curcumae radix diminui a metástase pulmonar derivada de tumor mamário via supressão da expressão do receptor de quimiocina C-C tipo 7
Linfócitos TH17 humanos promovem a ruptura da barreira hematoencefálica e inflamação do sistema nervoso central
Curcumina inibe a metástase do câncer de próstata in vivo visando as citocinas inflamatórias CXCL1 e -2
Curcumina inibe a função imunoestimuladora das células dendríticas: MAPKs e translocação de NF-kappa B como alvos potenciais
O efeito da curcumina (extrato de Curcuma longa) na lesão pulmonar aguda induzida por LPS é mediado pela ativação da AMPK
A esteatose hepática causa indução da quimiocina RANTES na ausência de inflamação hepática significativa
O bloqueio de CCR2 melhora a fibrose progressiva no rim
Estudo in vitro de uma formulação lipossomal de curcumina (Lipocurc™): toxicidade e atividade biológica em fibroblastos sinoviais e macrófagos
Papel dos neutrófilos na imunidade inata: uma abordagem em nível de biologia de sistemas
Curcumina suprime a expressão de CXCL5 induzida por NTHi via inibição da via positiva IKKβ e regulação positiva da via negativa MKP-1
miR181b é induzido pelo polifenol quimiopreventivo curcumina e inibe a metástase do câncer de mama via regulação negativa das citocinas inflamatórias CXCL1 e -2
Expressões de TNF-α, IL-6 e IL-10, responsáveis pela disparidade na ação da curcumina contra a nefrotoxicidade induzida por cisplatina em ratos
Curcumina sensibiliza o câncer colorretal humano à capecitabina pela modulação da expressão de ciclina D1, COX-2, MMP-9, VEGF e CXCR4 em um modelo ortotópico em camundongos
Modulação da motilidade dos neutrófilos pela curcumina: implicações para a doença inflamatória intestinal
Curcumina inibe a regulação positiva da ciclooxigenase-2 e da metaloproteinase-9 da matriz induzida por éster de forbol, bloqueando a fosforilação de ERK1/2 e a atividade transcricional de NF-kappaB em células epiteliais mamárias humanas MCF10A
CCR7: papéis na disseminação, migração e formação de metástases de células cancerígenas
Uso da curcumina em doenças pulmonares: estado da arte e perspectivas futuras
Curcumina, a especiaria dourada no tratamento de doenças cardiovasculares
Curcumina atenua a expressão e secreção de RANTES após lesão da medula espinhal in vivo e a reativação de astrócitos induzida por lipopolissacarídeo in vitro
O eixo CCL2/CCR2 aumenta a expressão da molécula de adesão celular vascular-1 em fibroblastos sinoviais humanos
CCR7: Um indicador de metástase e prognóstico de pacientes pós-operatórios com carcinoma de esôfago
Curcumina inibe a expressão da proteína quimioatraente de monócitos-1 e aumenta o efluxo de colesterol ao suprimir a via da quinase c-Jun N-terminal em macrófagos
A expressão do oncogene alfa regulado por crescimento por carcinoma de células escamosas murino promove o crescimento tumoral, metástase, infiltração leucocitária e angiogênese por um mecanismo dependente do receptor CXC-2 do hospedeiro
Cinética antibacteriana e anti-inflamatória da curcumina como um potencial agente antimucosite em pacientes com câncer
Tráfego endocítico de receptores de quimiocinas
Impacto da curcumina nas atividades enzimáticas microssomais: interação medicamentosa e estudos quimiopreventivos (Artigo)
Curcumina inibe a inflamação induzida por LPS em células musculares lisas vasculares de rato in vitro via vias TLR4-MAPK/NF-κB relacionadas a ROS
Curcumina inibe a sinalização do interferon-γ em células epiteliais colônicas
Curcumina aumenta a fagocitose não opsônica de Plasmodium falciparum através da regulação positiva da expressão de superfície de CD36 em monócitos/macrófagos
Genes que medeiam a metástase do câncer de mama para o pulmão
Curcumina inibe a inflamação das vias aéreas semelhante à DPOC e a progressão do câncer de pulmão em camundongos
Efeitos protetores da curcumina contra a aflatoxicose: uma revisão abrangente
Curcumina: um modulador fitoquímico de estrogênios e androgênios em tumores do sistema reprodutivo (Revisão)
Plasticidade, polarização e função dos macrófagos em resposta à curcumina, um polifenol derivado da dieta, como agente imunomodulador
Efeitos da curcumina livre e nanoparticulada no carcinoma hepático induzido quimicamente em um modelo animal (Artigo)
Curcumina: um modulador natural de células imunes no lúpus eritematoso sistêmico (Revisão)
Curcumina fitossomal causa repolarização dependente de células natural killer da microglia/macrófagos associados ao tumor de glioblastoma (GBM) e eliminação de GBM e células-tronco de GBM
Mecanismo protetor da curcumina contra infecção por Vibrio vulnificus
Efeitos antiangiogênicos de um novo análogo sintético da curcumina no câncer de pâncreas
A curcumina inibe a encefalomielite alérgica experimental ao bloquear a sinalização de IL-12 via a via Janus quinase-STAT em linfócitos T
Curcumina em nanopartículas melhora a colite experimental por meio da modulação da microbiota intestinal e indução de células T reguladoras
Destruição do colágeno induzida pela fumaça do cigarro; chave para a inflamação crônica neutrofílica das vias aéreas?
O direcionamento de JNK por um novo análogo da curcumina para inibir a expressão de moléculas de adesão celular mediada por NF-kB atenua a infiltração de macrófagos renais e a lesão em camundongos diabéticos
A atenuação da resposta inflamatória induzida por alta glicose por um novo derivado da curcumina B06 contribui para sua proteção contra alterações patogênicas diabéticas no rim e coração de ratos
Efeitos modificadores de lipídios da terapia adjuvante com a combinação curcuminoides–piperina em pacientes com síndrome metabólica: resultados de um ensaio clínico randomizado controlado
Terapia adjuvante com curcuminoides de biodisponibilidade aumentada suprime a inflamação sistêmica e melhora a qualidade de vida em pacientes com tumores sólidos: um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo
Suplementação de curto prazo com curcuminoides para complicações pulmonares crônicas devido à intoxicação por gás mostarda: resultados positivos de um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo
Efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios da combinação curcuminoide-piperina em indivíduos com síndrome metabólica: um ensaio clínico randomizado controlado e uma metanálise atualizada
Efeitos antioxidantes dos curcuminoides em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: um ensaio clínico randomizado controlado
Curcuminoides modificam o perfil lipídico no diabetes mellitus tipo 2: um ensaio clínico randomizado controlado (Artigo)
Potencial terapêutico da curcumina nas complicações diabéticas (revisão)
Desenvolvimento de novas terapêuticas baseadas em CXCR4
Fibrose hepática e reparo: regulação imunológica da cicatrização de feridas em um órgão sólido
Efeito da suplementação com curcumina na expressão sérica de citocinas e quimiocinas selecionadas em um modelo de rato fêmea de esteato-hepatite não alcoólica
Curcumina e doenças cardiovasculares: foco em alvos celulares e cascatas
Curcumina, um componente da especiaria dourada: do leito ao laboratório e de volta
Modulação das respostas de quimiocinas: sinergia e cooperatividade
Curcumina: um polifenol com alvos moleculares para o controle do câncer
A curcumina protege contra a ativação e migração de células estreladas hepáticas ao inibir o eixo biológico CXCL12/CXCR4 na fibrose hepática: um estudo in vitro e in vivo
Potencial terapêutico da curcumina para esclerose múltipla
A curcumina inibe a montagem de FtsZ: um mecanismo atraente para sua atividade antibacteriana
Ensinando novos truques a receptores antigos: direcionamento seletivo de receptores de sete domínios transmembrana
Efeitos inibitórios da 7,7'-bromo-curcumina sobre a inflamação cutânea induzida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
Três ou mais vias de migração de leucócitos para o sistema nervoso central
O efeito da microglia ativada sobre os parâmetros de astrogliose em culturas de astrócitos
A curcumina medeia a reversão da resistência adquirida à oxaliplatina em linhagens celulares de câncer colorretal por meio da modulação da via de sinalização CXC-quimiocina/NF-κB
Processos inflamatórios na doença cardiovascular: uma via para terapias direcionadas
Eficácia analgésica e segurança dos curcuminoides na prática clínica: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados (Revisão)
A curcumina inibe a regulação positiva de CXCL1 e CXCL2 do cólon induzida por 5-fluorouracil, associada à atenuação do desenvolvimento de diarreia
A curcumina modula a migração de células endoteliais da retina humana (HRECs) induzida por SDF-1alfa/CXCR4
A curcumina inibe a inflamação gástrica induzida pela infecção por Helicobacter pylori em um modelo murino
Modulação farmacológica da função dos receptores de quimiocinas
CCR1 e CCR5 promovem fibrose hepática em camundongos
Estudo dos efeitos imunomoduladores da curcumina sobre a função de astrócitos reativos
Potencial imunomodulador e anti-inflamatório da curcumina para o tratamento da asma alérgica: efeitos sobre os níveis de expressão de citocinas pró-inflamatórias e aquaporinas
Mecanismos moleculares da ação da curcumina: expressão gênica
Os efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos induzidos pela curcumina em células de melanoma estão associados à supressão da atividade da quinase IkappaB e do fator nuclear kappaB e são independentes da via B-Raf/proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular e da via Akt
O perfil de expressão gênica durante a apoptose induzida por curcumina revela a regulação negativa de CXCR4
A curcumina ameniza a infiltração de macrófagos ao inibir a ativação de NF-κB e citocinas pró-inflamatórias na nefropatia diabética induzida por estreptozotocina
Função da microglia na doença de Alzheimer
Efeitos dos fitoquímicos na capacidade de efluxo de colesterol dos macrófagos: impacto na aterosclerose (revisão)
Avanços recentes da curcumina na prevenção e tratamento da fibrose renal
A curcumina ameniza a neuroinflamação, a neurodegeneração e os déficits de memória em um modelo de camundongo transgênico p25 que apresenta características da doença de Alzheimer
Mecanismos moleculares subjacentes às atividades quimiopreventivas de fitoquímicos anti-inflamatórios: regulação negativa de COX-2 e iNOS por meio da supressão da ativação de NF-kappa B
Ação antibacteriana da curcumina contra Staphylococcus aureus: uma breve revisão
O curcuminoide sintético BHMC restaura a disfunção de HUVEC estimulada por endotoxina: ruptura específica na atividade enzimática da p38 MAPK
Uma revisão da curcumina e seus derivados como agentes anticâncer
Inibição da promoção de tumores cutâneos por TPA usando uma combinação de ácido ursólico e curcumina aplicados topicamente
Curcumina protege camundongos contra hepatite induzida por concanavalina A ao inibir a expressão intra-hepática da molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e CXCL10
Efeitos protetores da curcumina contra fibrose hepática induzida por tetracloreto de carbono: modulação da expressão de high-mobility group box 1, receptor Toll-like 4 e 2
Curcumina atenua a nefrotoxicidade induzida por cisplatina ao inibir a inflamação renal em camundongos
Eficácia da curcumina nos desfechos de pacientes hospitalizados com COVID-19: uma revisão sistemática de ensaios clínicos (revisão)
Curcumina e doença hepática
Vezzani A, Auvin S, Ravizza T, Aronica E (2012) Interações glia-neuronais na ictogênese e epileptogênese: papel dos mediadores inflamatórios. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW, Delgado-Escueta AV (eds) Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies Bethesda MD: © 2012, Michael A Rogawski, Antonio V Delgado-Escueta, Jeffrey L Noebels, Massimo Avoli and Richard W Olsen
Curcumina pode diminuir a inflamação tecidual e a gravidade da infecção por HSV-2 na mucosa reprodutiva feminina
Terapia gênica via bloqueio da proteína quimioatraente de monócitos-1 para fibrose renal
Inflamação e epilepsia: as bases para uma nova abordagem terapêutica na epilepsia?
CXCL1 é fundamental para a formação do nicho pré-metastático e metástase no câncer colorretal
Curcumina retarda a degeneração da retina ao regular a ativação da microglia na retina de camundongos rd1
Xiaoling MU, Jing Z, Fang X, Liangdan T (2010) Curcumina inibe a invasão e metástase nas células de câncer de ovário humano SKOV3 pelo eixo CXCL12-CXCR4 (Artigo). Afr J Biotechnol 9(48):8230–8234. https://www.scopus.com/inward/record.uri?eid=2-s2.0-78649836793&partnerID=40&md5=b306054ad8b73fee808ad8cd6d86ccb0.
Melhora da encefalomielite autoimune experimental pelo tratamento com curcumina através da inibição da produção de IL-17
Curcumina tem perspectivas promissoras para o tratamento da esclerose múltipla
Curcumina atenua a lesão pulmonar aguda induzida por Staphylococcus aureus
Os efeitos benéficos da curcumina nas doenças cardiovasculares e seus fatores de risco
Nefrotoxicidade da cisplatina: uma revisão
A administração oral de curcumina em nanoemulsão em camundongos suprime a sinalização de NFκB induzida por inflamação e a migração de macrófagos
Quimiocinas induzem respostas migratórias em linhagens celulares de carcinoma de mama humano
Manejo da fibrose miocárdica pela curcumina e seus mecanismos de ação: uma revisão
Curcumina inibe a formação de cicatriz glial ao suprimir a inflamação e fibrose induzidas por astrócitos in vitro e in vivo
Curcumina inibe a expressão de CCL2 induzida por LPS via via JNK em células de astrocitoma C6 de rato
Curcumina inibe a transição epitélio-mesenquimal tumoral ao regular negativamente a via de sinalização Wnt e regular positivamente a expressão de NKD2 em células de câncer de cólon
Potencial terapêutico aumentado da nano-curcumina contra a ruptura da barreira hematoencefálica induzida por hemorragia subaracnóidea através da inibição da resposta inflamatória e do estresse oxidativo
A combinação de curcumina e luteolina inibe sinergicamente a inflamação vascular induzida por TNF-α em células vasculares humanas e camundongos
O ligustilídeo atenua a dor inflamatória por meio da inibição da produção de quimiocinas mediada por NFκB em astrócitos espinhais
A curcumina e seus principais metabólitos inibem a resposta inflamatória induzida por lipopolissacarídeo: translocação do fator nuclear-κB como alvo potencial
A curcumina reduz a infiltração de monócitos Ly6C(hi) para proteger contra a fibrose hepática, inibindo a ativação das células de Kupffer para reduzir a secreção de quimiocinas
A curcumina atenua a inflamação renal induzida por lipopolissacarídeo
A curcumina inibe a expressão de MCP-1 induzida por ox-LDL ao suprimir as vias p38MAPK e NF-κB em células musculares lisas vasculares de rato
A redução de espécies reativas de oxigênio mediada pela heme oxigenase-1 está envolvida no efeito inibitório da curcumina sobre a produção da proteína quimioatraente de monócitos-1 induzida por lipopolissacarídeo em macrófagos RAW264.7
Os alvos da curcumina
A curcumina inibe a inflamação placentária para melhorar os desfechos adversos da gravidez induzidos por LPS em camundongos por meio da regulação positiva de Akt fosforilada
A curcumina atenua a inflamação das vias aéreas asmáticas e a hipersecreção de muco envolvendo uma via de sinalização NF-κB dependente de PPARγ in vivo e in vitro
Efeitos inibitórios do teuclatriol, um sesquiterpeno de Salvia mirzayanii, sobre a ativação do fator nuclear-κB e a expressão de mediadores inflamatórios