pmid: "35402495"
title: "Fitoterapia para o Tratamento do Glioblastoma: Uma Revisão."
authors: "Mian SY, Nambiar A, Kaliaperumal C"
journal: "Frontiers in surgery"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fsurg.2022.844993"
source: "PMC Full Text"

Fitoterapia para o Tratamento do Glioblastoma: Uma Revisão.

Autores

Mian SY, Nambiar A, Kaliaperumal C

Periodico

Frontiers in surgery (2022)

Conteudo

Fitoterapia para o Tratamento do Glioblastoma: Uma Revisão
Background
Fitoterapia; o estudo de extratos de origem natural no tratamento de doenças, tem sido pouco aplicada no manejo do GBM. Existe um corpo de literatura que estuda in vitro o uso de extratos naturais contra células de GBM. Diante dos prognósticos persistentemente ruins, avaliamos, por meio de revisão sistemática da literatura, o potencial terapêutico de extratos de origem natural in vivo.
Methods
Utilizando as bases de dados OVID, MEDLINE e EMBASE, foi realizada uma busca com termo de pesquisa composto. Resumos e textos completos foram duplamente triados por revisores independentes.
Results
Novecentos e oitenta e sete artigos, excluindo duplicatas, foram triados, resultando na inclusão de 14. Entre os estudos em murinos, Ashwagandha, Coptis Chinensis e Fructus Ligustri Lucidi em formas não processadas produziram reduções significativas no volume tumoral. Entre os estudos em humanos, o álcool perílico, derivado da Lavanda, reduziu citocinas angiogênicas em 31% dos indivíduos, interrompeu a progressão da doença em 6 meses em 48,2% dos indivíduos e melhorou a sobrevida média em 4,9 meses em estudos separados, respectivamente.
Conclusion
Embora superficiais, as tendências atuais na literatura demonstram o valor do extrato de Lavanda inalado no tratamento do GBM, oferecendo benefício clínico tangível a pacientes que recebem tratamentos convencionais. Além disso, a administração de 8 extratos distintos em camundongos, produzindo respostas significativas na sobrevida e no volume tumoral, sugere que há mais espaço para estudo. Embora sejam necessários testes de segurança adicionais, atualmente, os fitoterápicos representam a transição para a tradução clínica, e ensaios adicionais são justificados para aprofundar os resultados até agora promissores.
Introduction
No domínio das neoplasias intracranianas, o Glioma, em particular o Glioblastoma de Grau IV da OMS, persiste como um dos piores prognósticos na medicina moderna. Apesar dos avanços com o protocolo de Stupp, que levaram à convenção de cirurgia com quimiorradioterapia como base do tratamento, a sobrevida média raramente excede 18 meses. Desde que o protocolo de Stupp foi inicialmente concebido, o tratamento para o Glioblastoma permaneceu relativamente estático globalmente, e os desfechos melhoraram pouco ao longo dos anos.
Assim como em outras histórias de sucesso da fitoterapia, como a digitalis para a digoxina ou a planta beladona para a atropina, existe um corpo de literatura documentando a busca por um composto de origem botânica com potencial terapêutico. Várias revisões nos últimos anos demonstram a identificação de compostos, incluindo terpenos, flavonoides e canabinoides, originários de uma variedade de espécies vegetais. As evidências demonstram uma resposta significativa desses compostos contra o Glioblastoma tanto em modelos in vitro quanto in vivo. Assim como ocorre com compostos não sintéticos, o estudo desses extratos e a possível tradução para a prática clínica pode levar muitos anos; e muitos podem não ter qualquer impacto discernível sobre os desfechos clínicos, apesar do sucesso in vitro. Nesta minirrevisão, buscamos, em vez disso, resumir as evidências sobre o potencial terapêutico de compostos de origem natural administrados de forma não invasiva para Glioblastoma in vivo que não tenham sido processados, utilizando uma pesquisa bibliográfica superficial para compilar os compostos ativos mais proeminentes com potencial de uso e que estão atualmente em investigação.
Historicamente, os benefícios dos fitoterápicos administrados de forma não invasiva têm sido evidentes, na medida em que constituíram a maior parte da prática médica na era pré-moderna. As medicinas ayurvédica, tradicional chinesa e outras terapias complementares frequentemente utilizam remédios exclusivamente à base de plantas para tratar doenças e permanecem prevalentes em muitas sociedades atualmente. A relativa acessibilidade e facilidade de obtenção de remédios não sintéticos, bem como o perfil de efeitos colaterais geralmente atenuado associado à sua administração, significam que os riscos globais associados ao uso desses medicamentos são relativamente baixos. Se uma base de evidências puder estabelecer que tais tratamentos são significativamente terapêuticos, isso sem dúvida justificaria seu uso e exploração mais frequentes. Compostos naturais eficazes têm o potencial de fazer uma diferença tangível no curso da doença e no controle sintomático de inúmeras vítimas de Glioblastoma em uma ampla variedade de contextos de saúde, particularmente aqueles com poucos recursos. Sempre que possível, buscamos, assim, resumir os principais agentes e permitir que profissionais de saúde e cirurgiões acessem as evidências que os cercam, para que isso possa ser compartilhado com pacientes que, em última análise, podem optar por usá-los para complementar suas terapias convencionais.
A serviço desses objetivos, elaboramos os seguintes objetivos principais:

• Determinar se há evidências atuais disponíveis para apoiar o uso de um extrato fitoterápico no curso do tratamento do Glioblastoma.
• Avaliar e compilar o corpo atual da literatura sobre o uso in vivo de extratos fitoterápicos, especificamente para Glioblastoma.
• Postular extratos de particular destaque que possam merecer mais pesquisas ou que provavelmente serão submetidos à tradução clínica em um futuro próximo.
  Metodologia
  Nossa busca na literatura foi mantida em conformidade com o protocolo Prisma P para a seção de relato de buscas em revisões sistemáticas da literatura. A busca em si foi conduzida utilizando a plataforma OVID, pesquisando as bases de dados Medline (comumente conhecida como Pubmed) e Embase. Construímos um termo de busca amplo, individualizado para cada base de dados com uso liberal de termos MeSH explodidos, para incluir a maior variedade possível de artigos, com a ressalva de que apenas aqueles com achados significativos fossem considerados. Isso foi elaborado após avaliação meticulosa de artigos seminais sobre fitoterapia e glioblastoma, bem como buscas exploratórias para verificar os termos-chave mais comuns que se repetem na literatura, garantindo que apenas os artigos mais seminais e pertinentes fossem compilados.

Os termos de busca individualizados foram os seguintes:
Base de dados 1: Ovid MEDLINE(R) ALL <1946 a 08 de janeiro de 2021>
Estratégia de busca:
glioblastoma*.mp. (44741)
glioma/ ou glioblastoma/ (63644)
1 ou 2 (76953)
phytotherapy.mp. ou Phytotherapy/ (39711)
Plant Oils/ ou essential oil*.mp. ou Plants, Medicinal/ ou Plant Extracts/ (191856)
terpenes/ ou cannabinoids/ (24162)
Flavonoids/ (40888)
Phenols/ ou Phenol/ (54271)
4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 (298646)
3 e 9 (594)

Base de dados 2: Embase Classic+Embase <1947 a 11 de janeiro de 2021>
Estratégia de busca:
glioblastoma*.mp. (83492)
glioma/ (62351)
1 ou 2 (129831)
phytotherapy/ (18049)
medicinal plant/ (87613)
terpene derivative/ ou terpene/ ou terpene.mp. (20786)
cannabinoid/ (12539)
flavonoid/ (59961)
phenol/ (31627)
4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 (210573)
3 e 10 (480)

Após a busca inicial, foi realizada a deduplicação automatizada e manual, e dois revisores independentes conduziram uma triagem de resumos com os seguintes critérios de inclusão:
Todos os artigos deveriam consistir em evidência original; nenhum artigo de revisão ou meta-análise foi considerado.
Apenas evidências in vivo foram consideradas; estudos exclusivamente in vitro foram excluídos. Foram considerados modelos experimentais humanos e não humanos.
As intervenções deveriam consistir em isolados ou frações não sintéticos, provenientes de plantas de origem natural. Processamento excessivo ou reconfiguração química de compostos extraídos não foi permitido, e esses artigos foram excluídos.
Todas as intervenções deveriam ter sido administradas de forma não invasiva.
Um braço controle não era necessário.
Qualquer desfecho relacionado ao curso da doença e ao sucesso terapêutico contra o GBM foi considerado.
Quando surgiam discordâncias, elas eram resolvidas por consenso com um terceiro revisor. As listas de referências foram então extraídas dos textos completos incluídos. Os artigos que os citavam foram compilados por meio da função de busca de citações do SCOPUS. Estes passaram pela mesma triagem de resumos descrita acima para gerar a lista final de artigos em texto completo a serem triados.
Esses artigos completos seriam triados com os critérios de inclusão acima em mente, e aqueles excluídos o seriam com razões acordadas. Disputas seriam resolvidas por meio de nosso terceiro revisor em consenso. Após a triagem final, os dados foram extraídos e tabulados no Excel. Embora não se antecipasse dados suficientes para justificar uma meta-análise estatística, foram extraídas categorias de dados propícias à comparação. Além dos dados demográficos dos sujeitos, buscou-se a população específica e os tipos de intervenção, bem como dados-chave sobre o tipo de desfecho. Quando faltavam dados, os autores eram contatados para solicitar a liberação completa.

Uma conclusão principal de destaque dos dados de cada artigo foi extraída com o objetivo de compilar uma variedade de intervenções que visam as diferentes faculdades sintomáticas do GBM. Por fim, quando estudos com murinos ou outros grandes mamíferos foram considerados, quaisquer artigos que não estivessem em conformidade com a aprovação ética local e as diretrizes de manejo animal não foram incluídos.

Resultados

Nossa busca, após a desduplicação automatizada e manual, resultou em 987 artigos que passaram pela triagem de resumos. Isso incluiu todas as adições manuais das listas de referências e busca de citações no SCOPUS dos resumos incluídos. Vinte artigos tiveram seus textos completos lidos e, desses, 14 foram selecionados para inclusão, sendo nove estudos com modelos murinos e cinco com sujeitos humanos. Nenhuma discrepância foi observada entre os revisores e, sempre que possível, conjuntos de dados completos e traduções para o inglês dos trabalhos originais foram buscados antes da inclusão na revisão.

Uma variedade de desfechos foi relatada; na maioria dos artigos, a sobrevida e uma medida do tamanho do tumor (por exemplo, volume post-mortem, tamanho em imagem ou sinal fluorescente) foram as métricas de escolha para julgar o efeito da intervenção. Vários estudos murinos também relataram proliferação e diferenciação celular, conforme avaliado na patologia tumoral. Em relação aos dados demográficos dos estudos, o relato foi significativamente deficiente, com inúmeros ensaios deixando de relatar o número de sujeitos, o período do estudo ou os pontos de dados por sujeito. Vários desses ensaios foram relatados apenas como resumos e não foram publicados posteriormente; as tentativas de obter dados adicionais não tiveram sucesso.

Os ensaios baseados em humanos testaram mais comumente três agentes diferentes. O álcool perílico intranasal, obtenível de uma variedade de fontes, incluindo lavanda, sálvia e capim-limão, foi usado em três ensaios com efeito bem-sucedido. Nos primeiros 6 meses após o diagnóstico, observou-se que a administração aumentou significativamente a sobrevida em todos os sujeitos (totalizando 142 nos dois ensaios que relataram esse desfecho), sem progressão da doença em quase metade dos participantes no estudo de Fonseca et al. de 2009. A redução na circulação de citocinas inflamatórias não foi acompanhada por um desfecho relatando a sobrevida nos mesmos sujeitos, e este artigo é o único a relatar esse desfecho.
Outros estudos utilizando seres humanos incluíram o uso de Naringina oral proveniente de extrato cítrico para aliviar a pirexia pós-craniotomia e a inflamação associada em pacientes com GBM, com uma redução significativa observada em todos os pacientes testados.
O último ensaio clínico em humanos foi um estudo retrospectivo de coorte amplo que avaliou se a cafeína (consumida no café) tinha algum efeito sobre o risco de GBM. Este estudo, com mais de meio milhão de participantes, observou uma redução significativa e dependente da dose no risco naqueles que consomem mais de 100 ml de café por dia, considerando estatisticamente todas as outras variáveis. Dada a heterogeneidade quase absoluta dos desfechos, com todos os estudos relatando medidas diferentes, mesmo para variáveis como sobrevida, não foi viável realizar análises estatísticas adicionais.
Uma gama semelhante de desfechos foi relatada para os estudos murinos. Entre os 9 incluídos, a sobrevida média foi o desfecho mais relatado; no entanto, um número significativo de estudos relatou volume tumoral, bem como nível de proliferação e diferenciação celular, dado o benefício adicional da ampla disponibilidade de espécimes patológicos nesses ensaios.
Todos os camundongos receberam os fitoterápicos investigados por gavagem oral, utilizando uma variedade de extratos. Notavelmente, vários ensaios, como Li 2017, Jeong 2011 e Bentrad 2015, utilizaram ervas in natura e não processadas como parte de seu protocolo de tratamento. Todos relataram melhora significativa na sobrevida e redução no volume tumoral, frequentemente de forma dependente da dose.
Dos artigos murinos incluídos, todos relataram melhora significativa na sobrevida ou no volume/diferenciação tumoral, exceto um artigo. Ham 2019, que empregou extrato de Ginseng, não demonstrou melhora significativa, observando-se apenas efeitos modestos na diferenciação tumoral. Nenhum estudo utilizou o mesmo extrato de intervenção. Em geral, os estudos não detalharam as características dos braços de controle ou os dados demográficos dos sujeitos. Consequentemente, nenhuma análise estatística adicional foi considerada. As Tabelas 1 e 2 resumem as características dos estudos da literatura que incluíram modelos humanos e murinos, respectivamente.
Resumo das características dos estudos incluídos que examinaram modelos humanos.
Estudo Intervenção Modo de administração Desfecho Presença de controle Tamanho da amostra da intervenção Resultado Fonseca et al. (2011) Álcool Perílico Intranasal Sobrevida média 52 indivíduos não tratados 89 Sobrevida média de 7,2 no grupo tratado, em comparação com 2,3 no controle. Fonseca et al. (2009) Álcool Perílico Intranasal Interrupção da progressão após 6 meses Sem controles 52 48,2% do grupo de intervenção não apresentou progressão da doença aos 6 meses Gomes et al. (2011) Álcool Perílico Intranasal Redução significativa das citocinas angiogênicas circulantes Comparado a controles da literatura histórica 83 31% dos indivíduos apresentaram uma redução significativa nos níveis de citocinas angiogênicas Fan et al. (2001) Naringina (Extrato Cítrico) Oral Número médio de episódios febris pós-craniotomia após 7 dias de tratamento Comparado a controles da literatura histórica não especificado Indivíduos tratados com Naringina demonstraram redução significativa no número de episódios febris Michaud et al. (2010) Café Oral Risco de desenvolvimento de GBM em estudo de coorte retrospectivo Comparado ao risco basal da população 521.448 (Total de participantes na coorte) Correlação significativa entre o aumento do consumo de café (100 ml diários) e a redução do risco de desenvolver GBM
Resumo das características dos estudos incluídos que examinam modelos murinos.
Estudo Intervenção Via de administração Desfecho Resultado Bentrad (2015) Trigonella foenum graecum (extrato não processado) Oral Sobrevida, crescimento do tumor, volume de metástases Tempo médio de vida prolongado em 15-50%, com crescimento do tumor índice reduzido em 25-48% e volume médio de metástases reduzido em 18-86% no grupo tratado Cao et al. (2016) Toosendanina Oral Tamanho médio do tumor Diminuição significativa no tamanho e peso do tumor em todos os camundongos do grupo tratado Chang et al. (2016) Ashwagandha (extrato de cerejeira) Oral Intensidade da biofluorescência do tecido tumoral Redução significativa no sinal biofluorescente em todos os camundongos tratados Ferreira et al. (2016) Casearina X (Casearia sylvestris Swartz) Oral Taxa de crescimento do GBM ao longo da vida restante dos murinos Inibição dependente da dose da taxa de crescimento de até 67,4% em comparação ao controle não tratado Ham et al. (2019) Ginsenosídeo (Panax ginseng) Oral Sobrevida e nível médio de proliferação celular observado na patologia Nenhuma alteração significativa na sobrevida, alguma redução na proliferação celular observada, mas não estatisticamente significativa Hilliard et al. (2017) 15alfa-metoxipuupehenol (Hyrtios) Oral Volume tumoral e ensaio TUNEL Redução significativa no volume tumoral em todos os camundongos tratados e redução significativa nos escores de fragmentação de DNA pelo TUNEL em todos os camundongos tratados Jeong et al. (2011) Fructus Ligustri Lucidi (extrato não processado) Oral Volume tumoral Volume tumoral significativamente reduzido no grupo intervenção Jeong et al. (201)2 Apigenina (Lycii cortex radicis) Oral Taxa de proliferação (patologia) e volume tumoral Redução dependente da dose no volume tumoral e na taxa de proliferação celular e volume tumoral no grupo intervenção Li et al. (2017) Coptis Chinensis (extrato não processado) Oral Sobrevida e volume tumoral médio Doses baixas alcançaram melhora significativa na sobrevida e diminuição no volume tumoral
Discussão
Nossa revisão da literatura teve como objetivo avaliar as tendências crescentes na fitoterapia para o tratamento do GBM. Para tanto, estudos murinos e humanos nos forneceram algumas percepções. Primeiramente, em relação aos estudos em humanos, o Álcool Perrílico obteve algum sucesso em ensaios clínicos recentes, com benefício significativo na sobrevida. Encontrado na lavanda e em certas frutas cítricas, seu uso extraído foi pesquisado anteriormente para outras neoplasias. A base de evidências para seu uso no GBM está crescendo; registros recentes de ensaios visam expandir as evidências para uma variedade de mutações do GBM. Alguns centros já iniciaram o uso preliminar para alívio dos sintomas de tumores de massa em pacientes com Glioblastoma.
Pertencente à classe dos Monoterpenos, o Álcool Perrílico foi anteriormente objeto de ensaios in vitro. Estudos posteriores notaram efeitos nauseantes quando administrado por via oral. Assim, a administração intranasal poderia representar uma nova e empolgante via para o tratamento adjuvante, conforme indicado por indicações preliminares de segurança e eficácia.
Outros ensaios em humanos ofereceram resultados menos diretamente terapêuticos, mas igualmente interessantes. O uso de Naringina, frequentemente obtida da toranja, demonstrou uma redução significativa da pirexia pós-operatória após cirurgia para GBM. A pirexia está correlacionada a um pior prognóstico pós-operatório, com maior suscetibilidade a infecções e inflamação avassaladora. Além disso, é profundamente desconfortável para os pacientes; portanto, o manejo da pirexia constitui uma parte fundamental do alívio sintomático.

Além disso, embora esteja fora do escopo do nosso estudo, alguns artigos excluídos mencionaram o valor do sulforafano, comumente encontrado em vegetais crucíferos, na reversão da resistência das células de GBM à temozolomida. Embora isso novamente exija combinação com terapias convencionais e não seja evidenciado como um extrato isolado, como uma via de pesquisa para estudos futuros, fornece um possível domínio de exploração alternativa e combinada.

O estudo de coorte retrospectivo sobre o café foi o maior incluído em nossa revisão. As evidências geradas concluíram que o consumo diário de mais de 100 ml de café padrão reduziu, de forma dose-dependente, o risco de GBM e outros gliomas, o que foi muito promissor.

Apesar desses resultados promissores, a tradução em benefício clínico permanece limitada por algumas variáveis de confusão significativas. Todas as intervenções foram aplicadas em pacientes tratados por meios convencionais. Consequentemente, o tratamento convencional foi um importante fator de confusão ao avaliar a eficácia fitoterápica. Dada a gravidade do glioblastoma, a justificativa ética para estudos de superioridade seria tênue. Além disso, a natureza adjuvante dos agentes introduzidos significa que houve pouca atenção aos grupos controle ou ao controle de variáveis de confusão.

Nos ensaios em murinos, algumas dessas limitações não se aplicavam. De modo geral, nenhum resultado negativo foi encontrado nos artigos incluídos; todos, exceto um, relataram benefício significativo do fitoterápico testado. Uma variedade maior de agentes também foi utilizada, com extratos como Ashwagandha (raiz de cerejeira) e Coptis Chinensis, usados, respectivamente, nas medicinas tradicionais ayurvédica e chinesa. Mais significativamente, vários desses extratos foram administrados sem qualquer extração processada. A administração desses remédios fitoterápicos em sua forma bruta ainda produziu resultados significativos e favorece uma administração semelhante em humanos. A eficácia na forma bruta reforça ainda mais a facilidade de acesso e a acessibilidade econômica para os pacientes devido à eliminação de processamento e refino desnecessários.
Estudos murinos também consideraram o efeito do volume tumoral, nível de diferenciação celular e número total de metástases após tratamento fitoterápico. Embora esses desfechos não sejam marcadores definitivos de sobrevida, podem atuar como um substituto para o conforto do paciente. Limitar o tamanho do tumor e o potencial metastático/diferencial pode impactar significativamente a carga sintomática do Glioblastoma. Tumores maiores frequentemente causam maior efeito de massa e apresentam aumento da dor e redução do limiar convulsivo. Portanto, mesmo que a expectativa de vida permaneça inalterada, o benefício sintomático dos fitoterápicos tem o potencial de ser significativo.

A principal questão que essa evidência levanta é se a fitoterapia adjuvante pode ser implementada na prática clínica. Embora nossas evidências sugiram que isso seja seguro, existem algumas limitações. Como termos de busca amplos foram propositalmente empregados e dado o uso prevalente de fitoterápicos e terapias tradicionais em países asiáticos, um número inestimável de artigos não estará indexado em bases de dados de língua inglesa.

Conclusões sobre o uso de combinações de extratos e eficácia também são difíceis de extrair de nossa revisão, que se concentra principalmente em extratos únicos. Todos os artigos incluídos testaram apenas terapias com extrato único. Embora uma variedade de agentes fitoterápicos tenha sido associada a efeitos anti-GBM com relativa segurança, sugerindo que combinações podem ter potencial para serem eficazes.

Outra tendência interessante observada é que a literatura fitoterápica mais relevante sobre GBM foi relatada apenas na última década. Considerando que extratos de ervas são usados há milênios, é interessante que seu uso não tenha sido explorado anteriormente, como a digitalis foi na cardiologia, por exemplo. Isso pode ser atribuído ao aumento das taxas de diagnóstico e prevalência de Glioblastoma recentemente ou a uma maior conscientização sobre a medicina herbal. Alternativamente, pode ser consequência da relutância em testar extratos de ervas e terapias tradicionais na era moderna. Frequentemente, são descartados como pseudociência ou considerados como prejudiciais às terapias convencionais. De fato, se a evidência demonstrar a eficácia de um extrato não sintético em fornecer valor terapêutico parcial no GBM, isso pode dissuadir os pacientes da adesão aos tratamentos convencionais de quimiorradiação e cirurgia. No entanto, os fatores antropológicos multifatoriais que influenciam esse comportamento estão além do escopo deste artigo.
Apesar das ressalvas acima, o Álcool Perílico intranasal parece ser o primeiro fitoterápico com um corpo crescente de evidências demonstrando eficácia e segurança em ensaios clínicos em humanos. É seguro concluir que ele pode começar a ser traduzido clinicamente em breve, com implementação no manejo do GBM em todo o mundo. Além disso, uma série de extratos promissores dos grupos Terpeno e Flavonoide, bem como ervas não processadas como Ashwagandha, estão demonstrando bom efeito contra sequelas tumorais em modelos murinos. Outros grupos de compostos, como os canabinoides, que mostraram eficácia in vitro, mas ainda precisam ser aplicados in vivo, oferecem caminhos para estudos futuros. Até o momento, nenhuma preocupação de segurança ou efeitos colaterais foi levantada na literatura, corroborando as alegações de perfil de segurança pré-existentes.
A base de evidências dos fitoterápicos está começando a se aproximar da prática clínica. O estigma pré-estabelecido representa uma grande barreira para pesquisas adicionais. Nossa minirrevisão demonstra que a ênfase nesses fitoterápicos alternativos deve ser que eles podem ser uma forma útil de aliviar os sintomas associados ao GBM, e podem ser usados em conjunto com as terapias convencionais, em vez de substituí-las. Embora os remédios fitoterápicos não sejam francamente curativos, seu uso expandido pode oferecer caminhos novos, baratos e acessíveis na luta contínua contra esta doença difícil.
Contribuições dos Autores
SM conduziu a revisão, com AN atuando como segundo revisor. SM, AN e CK escreveram o manuscrito, com CK supervisionando e mediando a revisão. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.
Conflito de Interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Nota do Editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, ou as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.
Referências
Radioterapia mais temozolomida concomitante e adjuvante para glioblastoma
Epidemiologia e desfecho do glioblastoma
Avanços na cirurgia de tumores cerebrais para glioblastoma em adultos
Digitalis
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Tratamento do glioblastoma com medicamentos fitoterápicos
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