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pmid: "39851281"
title: "Terapêuticos Anticâncer Derivados de Plantas e Biofarmacêuticos."
authors: "Hashim GM, Shahgolzari M, Hefferon K, Yavari A, Venkataraman S"
journal: "Bioengineering (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2024 Dec 25"
doi: "10.3390/bioengineering12010007"
source: "PMC Full Text"

Terapêuticos Anticâncer Derivados de Plantas e Biofarmacêuticos.

Autores

Hashim GM, Shahgolzari M, Hefferon K, Yavari A, Venkataraman S

Periodico

Bioengineering (Basel, Switzerland) (2024 Dec 25)

Conteudo

Terapêuticos Anticâncer Derivados de Plantas e Biofármacos
Apesar dos avanços significativos no diagnóstico e tratamento, o câncer continua sendo uma das principais ameaças à saúde humana devido à sua capacidade de causar doença com alta morbidade e mortalidade. É necessária uma abordagem multifatorial e multi-alvo para a intervenção na multitude de vias de sinalização associadas à carcinogênese, incluindo angiogênese e metástase. Nesse contexto, as plantas fornecem uma fonte imensa de fitoterápicos que se mostram muito promissores como fármacos anticâncer. Há dados epidemiológicos crescentes indicando que dietas ricas em vegetais e frutas podem diminuir os riscos de certos tipos de câncer. Vários estudos comprovaram que polifenóis naturais de plantas, como flavonoides, lignanas, ácidos fenólicos, alcaloides, fenilpropanoides, isoprenoides, terpenos e estilbenos, podem ser usados na profilaxia e terapêutica anticâncer por meio do recrutamento de mecanismos que incluem atividades antioxidantes e anti-inflamatórias e modulação de vários eventos moleculares associados à carcinogênese. A presente revisão discute as atividades anticâncer dos principais fitoquímicos, com foco nos circuitos de sinalização para a profilaxia e terapia direcionadas do câncer. Também são abordadas vacinas anticâncer derivadas de plantas, nanopartículas, anticorpos monoclonais e imunoterapias. Este artigo de revisão destaca a importância das plantas e das plataformas baseadas em plantas como fontes inestimáveis e de baixo custo de moléculas anticâncer de particular aplicabilidade em países em desenvolvimento com poucos recursos.

  1. Introdução
    O câncer é uma das doenças mais letais que afetam os seres humanos devido à sua capacidade de metastatizar, à falha em tratar e gerenciar a doença adequadamente e à falta de conhecimento abrangente dos mecanismos de desenvolvimento associados ao câncer. Atualmente, as abordagens básicas no tratamento do câncer incluem quimioterapia, radioterapia e cirurgia. Tais estratégias proporcionam eficácia no tratamento de pacientes com cânceres em estágio inicial e não metastáticos. No entanto, são, em grande parte, ineficazes para alcançar efeitos benéficos duradouros em pacientes que sofrem de cânceres em estágio avançado e frequentemente são sobrecarregadas por grandes impedimentos, como o desencadeamento de resistência que torna a quimioterapia ineficaz a longo prazo, a alta toxicidade associada ao uso prolongado de quimioterapia e a ocorrência de efeitos colaterais adversos graves causados pelas doses totais de radiação, bem como os impactos destrutivos dos fármacos citotóxicos nas células humanas saudáveis e nas funções fisiológicas. Em tal contexto de aumento da prevalência do câncer e carga ampliada do ponto de vista socioeconômico, a necessidade de fornecer abordagens alternativas de prevenção e terapêutica do câncer é urgentemente imperativa [; acessado em 20 de outubro de 2024].
    Apesar da exposição ambiental da população humana a diversos carcinógenos químicos, uma dieta rica em vegetais e frutas constitui uma fonte favorecida de fitoquímicos que previnem o câncer. Os fitoquímicos conferem propriedades como desintoxicação, eliminação de radicais livres e atividades antioxidantes, que proporcionam potentes efeitos anticancerígenos. Os fitoquímicos regulam as vias proliferativas e apoptóticas das células cancerígenas, além de funcionarem como moduladores de mecanismos epigenéticos, levando à quimioprevenção do câncer. As plantas medicinais são promissoras como adjuvantes para aumentar a eficiência dos medicamentos anticancerígenos, mediada pelo direcionamento de múltiplas vias de sinalização, minimizando os efeitos colaterais prejudiciais. Portanto, há uma necessidade premente de investigar as vias celulares e explorar sua interligação com os fitoquímicos na terapia do câncer. Os fitoquímicos controlam múltiplas redes de sinalização por meio da regulação positiva de genes supressores de tumor, inibição de oncogenes e modulação da expressão de mediadores a montante e a jusante para impedir a progressão do câncer.

A crescente tecnologia de imunoterapia tem demonstrado um potencial tremendo em evitar ou suprimir a progressão do câncer, devido ao seu impacto direto sobre as células cancerígenas malignas, com alta eficácia para atingir e destruir as células cancerígenas. Investigações recentes sobre os efeitos de morte celular mediados por anticorpos em células tumorais e a produção de numerosos anticorpos contra células cancerígenas resultaram na geração de anticorpos monoclonais (MABs) que reconhecem especificamente antígenos específicos na superfície das células cancerígenas. No entanto, apesar de seus benefícios e potencial terapêutico, sua fabricação não é econômica, considerando os requisitos de alta pureza e qualidade desses anticorpos, além da escalabilidade limitada dos sistemas de expressão em mamíferos, o que prejudica seu uso generalizado como terapêuticos anticancerígenos. Além disso, os MABs produzidos em células de mamíferos contêm várias proteínas de camundongo e contaminantes, como patógenos humanos. As plantas oferecem uma abordagem inovadora para a geração de anticorpos monoclonais contra o câncer. As plantas possuem inerentemente alta capacidade de expressão, processos de cultivo de baixo custo em larga escala, etapas reduzidas de processamento downstream sujeitas a condições de contenção, além de estarem isentas de patógenos humanos e das preocupações éticas associadas a sistemas como animais transgênicos. Portanto, as plantas têm um potencial tremendo como fontes praticamente ilimitadas de MABs, denominados “plantibodies”.
Os vírus oncolíticos possuem alto valor clínico devido à sua eficácia contra o câncer. No entanto, o uso médico desses vírus é desafiado pela probabilidade de mutações de reversão de vírus oncolíticos atenuados para suas formas virulentas, bem como pela possibilidade de integração de sequências genômicas do vírus no genoma do hospedeiro. Por outro lado, os vírus de plantas não são capazes de infectar células de mamíferos e, portanto, carecem das desvantagens acima relacionadas à infecção, constituindo uma ferramenta valiosa para a manipulação de tumores e indução de imunidade antitumoral. As nanopartículas de vírus de plantas não se replicam nem destroem as células cancerígenas de maneira direta, mas constituem uma nova classe de agentes imunoestimuladores. Existem dois tipos de vírus de plantas, a saber, vírus inteiros denominados nanopartículas virais (VNPs) e partículas semelhantes a vírus (VLPs). As VLPs são equivalentes livres de genoma das VNPs, não possuem a capacidade de se replicar em plantas e se assemelham às estruturas nativas dos vírus de plantas. Tanto as VLPs quanto as VNPs podem funcionar como adjuvantes imunológicos e sistemas de entrega para antígenos tumor-específicos que podem ser reconhecidos pelo sistema imunológico humano. As VNPs e VLPs são eficazmente captadas por células apresentadoras de antígenos e podem induzir respostas imunes fortes. Elas têm sido usadas na imunoterapia do câncer por meio de injeção direta nos tumores, a fim de induzir imunidade antitumoral através da ruptura da imunossupressão local, o que fornece suporte ao local, seguida de imunidade sistêmica contra o tumor, um processo denominado “vacinação in situ”.
Falta uma revisão recente sobre plataformas baseadas em plantas, incluindo anticorpos monoclonais derivados de plantas, VNPs e fitoquímicos para o tratamento do câncer. Esta revisão abrangente visa fornecer insights sobre os mecanismos moleculares subjacentes às atividades anticancerígenas de compostos bioativos/fitoquímicos derivados de plantas e sua integração em estratégias fototerapêuticas. Além disso, discute o uso de anticorpos monoclonais baseados em plantas e nanopartículas virais de plantas no combate ao câncer.
2. Fitoquímicos na Prevenção e Terapêutica do Câncer: Desenvolvimentos Recentes
O câncer continua a impor um formidável desafio global de saúde, exigindo uma busca perpétua por abordagens terapêuticas inovadoras e eficazes. As plantas anticancerígenas, um reino cativante dentro do espectro mais amplo da flora medicinal, representam uma rica fonte de compostos bioativos que demonstraram notável potencial na luta contra o câncer. Essas plantas, frequentemente celebradas nas práticas da medicina tradicional, abrigam uma variedade de fitoquímicos, como alcaloides, flavonoides, polifenóis e terpenoides, que manifestam diversas atividades biológicas com propriedades anticancerígenas pronunciadas. A exploração desses compostos naturais abriu caminhos para abordagens terapêuticas inovadoras e direcionadas no tratamento do câncer.
3. Principais Benefícios dos Fitoquímicos em Comparação com Drogas Anticancerígenas Sintéticas
A quimioterapia é um regime terapêutico que envolve a administração de combinações de fármacos sintéticos ao corpo. Significativamente, esta é a única entre as poucas opções terapêuticas disponíveis para tratar o câncer em estágio avançado ou metastático. No entanto, uma desvantagem adversa da quimioterapia é a sua falta de seletividade de alvo. Uma vez que as células cancerígenas surgem de células normais funcionais que exibem crescimento descontrolado, os fármacos anticâncer mostram um direcionamento indiscriminado do crescimento e desenvolvimento de células normais não proliferativas enquanto inibem o crescimento das células cancerígenas. Essa baixa seletividade da maioria dos fármacos quimioterápicos leva a efeitos colaterais graves que impactam tecidos normais, incluindo folículos capilares, trato gastrointestinal e medula óssea. Além disso, os fármacos quimioterápicos comprometem a fertilidade e induzem danos a longo prazo aos órgãos e até mesmo causam câncer. Adicionalmente, esses fármacos apresentam problemas de toxicidade para as células normais, levando a vários efeitos colaterais, dos quais alguns podem ser fatais.

Muitos fármacos anticâncer sintéticos têm demonstrado estar associados a efeitos colaterais indesejáveis e adversos notáveis, como ototoxicidade devido à administração prolongada de cisplatina, cardiotoxicidade devido à doxorrubicina e comprometimento cognitivo devido ao 5-fluorouracil. Esses efeitos colaterais incluem fadiga; dor; problemas com a mucosa oral, pele, unhas e cabelo; anemia; náusea; problemas alimentares; e alteração de peso. Também ocorrem outros efeitos colaterais que podem não ser tão potentes, mas que limitam severamente a qualidade de vida dos pacientes, levando à interrupção prematura da quimioterapia.
Os fármacos anticancerígenos sintéticos apresentam baixa solubilidade, absorção reduzida e biodisponibilidade oral diminuída. Além disso, outras complicações, como o surgimento de resistência a múltiplos fármacos (MDR), emergem à medida que esses fármacos têm como alvo o DNA de determinada célula, onde ocorrem mutações e, consequentemente, a célula desenvolve resistência. É devido ao surgimento da MDR que as células cancerosas continuam a crescer apesar da administração de quimioterápicos. As manifestações de tolerância aos fármacos nas células cancerosas incluem alterações no potencial alvo do fármaco ou o aprimoramento de mecanismos de sobrevivência celular, incluindo modificações nos ciclos apoptóticos causadas por mudanças nos níveis de ceramida, ocorrência de reparo do DNA, ineficiência da proteína supressora tumoral p53 ou impacto nas citocromo oxidases essenciais para a respiração celular. A MDR também causa hiperexpressão de transportadores de efluxo baseados no cassete de ligação ao ATP, que, por sua vez, reduzem os níveis do fármaco no espaço intracelular a níveis subótimos. Portanto, os efeitos colaterais adversos da quimioterapia, somados ao desenvolvimento de MDR e ao índice terapêutico limitado dos quimioterápicos, impactam severamente a eficácia terapêutica da quimioterapia. Tal gravidade dos efeitos colaterais exige uma redução na dosagem dos fármacos anticancerígenos, levando, por fim, a resultados de tratamento ineficazes e potencializando a metástase.

A eficácia dos fármacos anticancerígenos sintéticos é limitada por complicações como recidivas tumorais frequentes e o início de metástase. Além disso, os quimioterápicos convencionais são proibitivamente caros. O atraso no diagnóstico do câncer, combinado com a terapia não responsiva, causa altas taxas de mortalidade entre diversos pacientes oncológicos. Aproximadamente 40,5% dos homens e mulheres foram diagnosticados com câncer em algum momento da vida (com base em dados de 2017–2019). Em 2024, estima-se que 14.910 crianças e adolescentes de 0 a 19 anos serão diagnosticados com câncer, e 1.590 morrerão da doença [; acessado em 20 de outubro de 2024].

Tal situação instigou a necessidade imperiosa de buscar fármacos anticancerígenos alternativos provenientes de sistemas vegetais.
Os fitoquímicos demonstraram ser menos tóxicos, específicos e seletivos para as células cancerígenas, razão pela qual se mostram muito promissores como fármacos anticâncer. Os fitoquímicos previnem danos ao DNA, promovem o reparo do DNA, retardam o crescimento de células cancerígenas, regulam hormônios e impedem a reprodução de células danificadas. Possuem propriedades antioxidantes, neutralizando os radicais livres que danificam o DNA. Foi demonstrado que os fitoquímicos suprimem vias envolvidas na promoção e progressão do câncer, inibindo, por fim, o crescimento celular descontrolado e causando a morte celular por apoptose. Eles alteram proteínas associadas a várias vias de transdução de sinal e exercem funções quimioterápicas e quimiopreventivas definitivas ao se integrarem a sinais moleculares específicos. Desempenham múltiplas funções biológicas, como propriedades antimutagênicas, antiproliferativas, antimetastáticas, antiangiogênicas, anti-inflamatórias, antioxidantes e imunomoduladoras, pelas quais controlam a progressão do câncer e intervêm em diferentes estágios do desenvolvimento das células cancerígenas. Além disso, estão envolvidos na regulação do ciclo celular e de microRNAs, levando à morte das células cancerígenas ao promover apoptose e autofagia por meio da sinalização de ROS. As substâncias fitoquímicas quimiopreventivas variam em sua eficácia com base nos genótipos dos indivíduos na população. Portanto, a administração combinada de muitos fitoquímicos contidos em alimentos vegetais permitiria a supressão da carcinogênese, proporcionando efeitos sinérgicos ou aditivos contra o câncer em comparação ao tratamento com fitoquímicos isolados.

  1. Perspectivas Moleculares sobre as Funções dos Fitoquímicos contra o Câncer
    Os fitoquímicos usados para prevenir o câncer são categorizados como bloqueadores tumorais ou supressores tumorais, em que os bloqueadores têm como alvo eventos envolvidos na iniciação do câncer, enquanto os supressores impedem a promoção tumoral. Vários compostos naturais, como polifenóis, incluindo curcumina, flavonoides, lignanas, estilbenos, taninos e cumarinas, bem como glucosinolatos e isotiocianatos, bloqueiam a tumorigênese ao induzir a biossíntese de enzimas de desintoxicação, prevenindo danos ao DNA, instabilidade genética e mutação, que instigam a transformação neoplásica das células. Foi demonstrado que essa indução de enzimas de desintoxicação de fase II é gerada pela ativação da via Nrf2-ARE.

Por outro lado, os agentes supressores inibem o crescimento, o desenvolvimento e a progressão tumoral em células que já foram transformadas e promovem a remoção de células cancerígenas dentro da massa tumoral. Tais agentes fitoquímicos supressores incluem isotiocianatos encontrados em repolho, couve-flor, brócolis e agrião; flavonoides presentes em frutas cítricas, toranjas, mirtilos e salsa; bem como cumarinas provenientes de canela, fava-tonka e trevo-doce. Esses supressores dificultam a promoção tumoral por meio de vários mecanismos, incluindo parada do ciclo celular, inibição da angiogênese e repressão de vias que sustentam as células cancerígenas, incluindo NFkB.
Os fitoquímicos induzem apoptose ao reprimir a liberação de Bcl-2, Bcl-xL e outras proteínas antiapoptóticas, estimulando a liberação de Bak, Bax e outras proteínas pró-apoptóticas que levam à liberação do citocromo C da membrana interna da mitocôndria e à formação do apoptossomo, o que resulta na ativação e liberação das proteínas efetoras caspases 3, 6 e 7. Isso degrada proteínas intracelulares e leva à fragmentação nuclear, blebbing e encolhimento celular. Da mesma forma, supressores bloqueiam a síntese de hormônios e receptores hormonais nas células de câncer de mama que dependem de hormônios para o crescimento e desenvolvimento tumoral. Os fitoquímicos são eficazes, amplamente disponíveis, não tóxicos e possuem muitas atividades biológicas, como propriedades anticancerígenas, pró-apoptóticas, antioxidantes, antiproliferativas, antiangiogênicas e anti-inflamatórias. A Tabela 1 lista os fitoquímicos mais importantes e suas atividades anticancerígenas contra vários tipos de câncer.

  1. Potencial para Terapia do Câncer Baseado em Características de Plantas: Alguns Exemplos

Dicoma anomala, uma erva perene frequentemente chamada de arbusto da febre ou do estômago, pertence à família Asteraceae. Possui um caule ereto coberto de pelos finos e um tubérculo subterrâneo. É tradicionalmente usada na África por suas propriedades medicinais. Contém fitoquímicos como triterpenos, sesquiterpenos, fitoesteróis, ácidos fenólicos, flavonoides e compostos acetilênicos, encontrados principalmente nas raízes e folhas. É usada no tratamento de vários tipos de câncer, incluindo mama, ovário, rim e próstata. Raízes de D. anomala Sond mostram atividades antiproliferativas contra células de câncer de mama MCF-7, nas quais o sesquiterpeno em conjugação com nanopartículas de prata demonstra propriedades anticancerígenas ao provocar dano oxidativo nas células cancerosas. Extratos aquosos de Dicoma capensis demonstraram possuir efeitos anticancerígenos contra as linhagens celulares de câncer de mama MCF-7, MDA-MB-231 e MCF-12A.

Tribulus terrestris é uma erva perene conhecida por suas atividades anticancerígenas atribuídas aos seus níveis elevados de saponinas esteroidais, que demonstraram induzir morte celular programada nas células cancerosas MVF-7 pelas vias intrínseca e extrínseca da apoptose. Extratos de frutos de T. terrestris inibem a autofagia em células de câncer oral SAS e TW2.6 e impactam o crescimento, proliferação, migração e invasão de células cancerosas metastáticas/neoplásicas.
Withania somnifera ocorre como um arbusto perene e espesso pertencente à família Solanaceae. Extratos da raiz desta planta exibem propriedades como a inibição da vimentina encontrada em áreas de metástase, corroborando seus efeitos anticancerígenos no câncer de mama. As propriedades anticancerígenas de W. somnifera têm sido atribuídas principalmente à Withaferina A e ao Withanolide, dois fitoquímicos importantes encontrados nesta planta. Esses compostos modulam várias vias de sinalização, incluindo espécies reativas de oxigênio (ROS), autofagia e apoptose. Extratos de W. somnifera demonstraram restringir adenoma pulmonar em camundongos Swiss albinos machos, e seus extratos de raiz demonstram inibição de lesões induzidas por ROS em modelos murinos. Extratos etanólicos da raiz inibem a proliferação de células de câncer de pulmão A549 ao regular negativamente a P13K, o que diminuiu a metástase. Os efeitos in vitro da Withaferina-A incluem a redução da proliferação de células de câncer de mama humano MDA-MB-231 mediada pela inibição do canal de potássio TASK-3 (K2P9). Além disso, este composto demonstrou bloquear a proliferação das linhagens celulares de câncer de ovário OKV-18 e SKOV3 e das linhagens celulares de câncer cervical HeLa, SKGII e ME180 ao regular positivamente o supressor tumoral p53, juntamente com a parada do crescimento celular e a sinalização de dano ao DNA. Os withanolides bloqueiam a proliferação de células MDA-MB-231 por meio da indução de apoptose, superexpressão de Hsp70 e redução da expressão de ER nessas células. A Figura 1 mostra as estruturas químicas de alguns fitoquímicos importantes. A Tabela 2 lista os métodos de extração popularmente utilizados para isolar e purificar alguns dos principais fitoquímicos.

  1. Extração e Purificação de Fitoquímicos

Por anos, os fitoquímicos têm funcionado como parte integrante do sistema de saúde global. Além disso, eles têm sido usados como compostos líderes para a síntese de fármacos. A extração e purificação de compostos de plantas permanece como a pedra angular da pesquisa sobre produtos naturais. Portanto, tem havido um esforço contínuo para identificar métodos de extração aprimorados. As técnicas de extração convencionais incluem maceração, digestão, infusão e percolação, decocção e extração por Soxhlet. No entanto, os métodos convencionais estão associados a várias desvantagens, como tempos de extração prolongados, uso de quantidades significativas de solventes, rendimentos menores, comprometimento da bioatividade e, frequentemente, exigência de várias etapas de extração. Além disso, uma grande quantidade de fitoquímicos termolábeis sofre degradação ou decomposição durante o processo de aquecimento.
Portanto, a escolha das técnicas de extração determina a qualidade e a confiabilidade da análise subsequente dos respectivos fitoquímicos. O foco principal dos métodos de extração é obter tempos de extração mais curtos, melhores rendimentos, respeito ao meio ambiente e viabilidade econômica, sem comprometer suas atividades biológicas individuais. Nesse contexto, muitas técnicas modernas e avançadas de extração verde, como ultrassom, micro-ondas, fluido supercrítico, solvente acelerado, extração com água quente pressurizada e extração assistida por enzimas, estão ganhando importância. Após a extração, seu fracionamento e purificação são realizados usando vários métodos cromatográficos, como cromatografia em camada delgada, cromatografia em papel, HPLC e cromatografia gasosa.

Segundo relatos, os métodos modernos de extração demonstraram várias vantagens em comparação com as técnicas convencionais. Os métodos modernos oferecem várias características favoráveis, como menor demanda de solvente, menos tempo, melhor conservação das atividades biológicas, rendimentos aprimorados e menor demanda de energia. Portanto, a escolha das técnicas de extração e purificação depende da matriz vegetal, das propriedades dos fitoquímicos alvo, dos impactos no meio ambiente e da viabilidade econômica.

A Tabela 3 lista alguns dos fitoquímicos atualmente em ensaios clínicos.

Em conjunto, vários fitoquímicos usam diversos mecanismos para permitir a supressão da sobrevivência e do crescimento de células cancerígenas e têm como alvo vias como PI3K/AktmTOR, vias JAK/STAT, Hedgehog, Notch e vias de sinalização Wnt/β-catenina Hippo, levando ao desligamento das células cancerígenas seguido pela supressão da heterogeneidade, agressividade e remissão das células tumorais.

  1. Nanopartículas à Base de Fitoquímicos na Profilaxia e Terapia do Câncer

A confluência da sabedoria tradicional de cura e da tecnologia de ponta deu origem à fototerapia como uma solução promissora, oferecendo estratégias direcionadas e minimamente invasivas para a intrincada batalha contra o câncer. Simultaneamente, o rico reservatório de compostos bioativos inerentes a várias espécies de plantas tem atraído considerável atenção devido ao seu potencial para mitigar as dinâmicas complexas da progressão do câncer. As terapias fotomediadas, como a terapia fototérmica (PTT) e a terapia fotodinâmica (PDT), demonstraram ser eficazes na terapia do câncer e operam por mecanismos de dano distintos envolvendo a produção de calor e ROS, respectivamente, o que resulta em morte celular. Portanto, tanto a PDT quanto a PTT podem ser aplicadas para tratar muitos tipos de câncer.
A TFD envolve o uso de fármacos fotossensibilizadores que podem ser estimulados por radiação. A TFD é pouco ou não invasiva e uma estratégia de tratamento anticâncer muito bem-sucedida para diversos tipos de câncer. A TFD requer uma fonte de luz, um fármaco fotossensibilizador (PS) e disponibilidade de oxigênio, cuja interação gera EROs. Após exposição a um comprimento de onda específico de luz, o PS absorve fótons, o que resulta na conversão do PS para seu estado excitado, conforme indicado na Figura 2. Subsequentemente, ele passa para um estado tripleto metaestável que leva à TFD tipo I, na qual o PS em seu estado ativado pode desencadear uma série de reações envolvendo biomoléculas que produzem radicais capazes de reagir com oxigênio molecular, gerando assim EROs. Na TFD tipo II, o PS transfere energia diretamente para o oxigênio, o que leva à indução de EROs. Essas moléculas de EROs possuem potentes efeitos oxidantes e citotóxicos.
A curcumina é um polifenol conhecido por seus efeitos antitumorais e características fotossensibilizantes. A curcumina foi encapsulada em nanopartículas lipídicas sólidas para uso em fototerapia. Essas nanopartículas demonstram captação aumentada do fármaco em células pulmonares cancerosas, resultando na indução de EROs sob exposição à luz, e isso se mostrou propício para a fototerapia. Nanoemulsões contendo curcumina como fármaco fotossensibilizador demonstraram ser grandemente fototóxicas para células de câncer de mama, além de induzir EROs em níveis elevados. Preparações de nanoemulsões contendo óleo de açaí foram combinadas com irradiação de luz, o que causou morte de células de melanoma canceroso em até 85%. Isso foi ainda corroborado quando a referida nanoemulsão mostrou resultar na redução do volume tumoral em modelos murinos. Um conjugado contendo ciclodextrina e clorofila α, quando aplicado a células de adenocarcinoma colorretal humano, mostrou-se tóxico para essas células sob fotoindução, possibilitando assim aplicações de TFD.
Outra estratégia terapêutica, a TTF utiliza laser/luz no infravermelho próximo (NIR) para elevar a temperatura no local do tumor e provocar a morte das células cancerígenas. Outras fontes de radiação para causar hipertermia incluem micro-ondas, luz visível, ultrassom e ondas de radiofrequência. A TTF apresenta alta especificidade, sendo minimamente invasiva. A estratégia de TTF opera por meio de dois mecanismos: um envolve a exposição do local do tumor a temperaturas elevadas (acima de 45 °C) por alguns minutos, resultando na morte das células tumorais por ablação térmica, estase nos vasos tumorais, bem como hemorragia, o que impede sua administração conjunta com outras estratégias de tratamento; o outro inclui a indução de hipertermia moderada, na qual temperaturas de 42–43 °C são estabelecidas, levando a danos nas células tumorais e ao aumento da permeabilidade dos vasos tumorais, o que pode ser aplicado para promover a captação de nanopartículas pelos tumores. Os tecidos tumorais apresentam maior acidez e hipóxia em comparação aos tecidos normais, o que os torna mais vulneráveis a altas temperaturas, permitindo assim que a TTF destrua seletivamente as células tumorais, protegendo as células saudáveis ao redor da área tumoral. Isso facilita a administração da TTF juntamente com outras estratégias terapêuticas sinérgicas.

Nanotubos de carbono de parede simples contendo polivinilpirrolidona e fosfatidilcolina foram funcionalizados para a entrega de curcumina, a qual demonstrou uma entrega aumentada de curcumina nas células cancerígenas em 4 horas. Essa formulação mostrou uma captação de curcumina até 6 vezes maior do que a curcumina nativa e aumentou a concentração sanguínea de curcumina em até 18 vezes. Esse efeito de ablação fototérmica foi ainda demonstrado em modelos in vivo, nos quais levou a uma redução no volume e no peso do tumor.

Compostos fitoquímicos têm sido utilizados juntamente com nanopartículas magnéticas para fototerapia e entrega de fármacos. Nanopartículas de óxido de ferro revestidas com eugenato (4-alil-2-metoxifenolato) foram geradas por síntese verde utilizando Pimenta dioica, uma planta medicinal. Essa formulação demonstrou biocompatibilidade favorável na linhagem celular de rim embrionário humano 293 (HEK293) e na linhagem celular de câncer cervical humano (HeLa), além de mostrar eficácia robusta na produção de hipertermia após irradiação com laser no comprimento de onda do infravermelho próximo (NIR). A curcumina foi carregada em nanopartículas magnéticas de Fe3O4 revestidas com sílica para gerar oxigênio singleto e hipertermia. O tratamento combinado dessa formulação com TFD resultou em uma redução de 58% no volume do tumor, enquanto a combinação dessas nanopartículas com TFD e TTF mostrou uma redução de 80% no volume do tumor, o que foi atribuído aos efeitos sinérgicos obtidos pela produção de ERO e hipertermia no local do tumor. O EGCG, quando combinado com TFD, potencializa os efeitos anticâncer in vitro e in vivo.
O direcionamento seletivo de células cancerosas ocorre por meio de vários mecanismos. O direcionamento passivo utiliza as características únicas da vasculatura tumoral, que é tipicamente mais permeável e possui drenagem linfática defeituosa em comparação com tecidos normais. Esse fenômeno, conhecido como efeito de Permeabilidade e Retenção Aumentadas (EPR), permite que nanopartículas de compostos macromoleculares grandes (acima de 40 kDa) se acumulem preferencialmente nos tecidos tumorais. Esse processo possibilita a entrega e retenção direcionadas desses compostos no tecido tumoral sólido, tornando-o um mecanismo essencial para o tratamento eficaz do câncer. Outra abordagem é o direcionamento ativo, que envolve a presença de marcadores específicos na superfície das células cancerosas que facilitam a captação preferencial de fotossensibilizadores (PS) pelas células cancerosas em comparação com células saudáveis. Além disso, o microambiente tumoral, caracterizado por fatores como hipóxia e acidez, pode aumentar a sensibilidade das células cancerosas a danos induzidos por ROS, levando à destruição seletiva das células cancerosas, poupando as células saudáveis. Esses fatores combinados contribuem para a eficácia da fototerapia no direcionamento e eliminação de células cancerosas, minimizando os danos aos tecidos saudáveis circundantes.

  1. Efeitos Negativos dos Fitoquímicos

Certos fitoquímicos demonstraram ser tóxicos para os seres humanos, e essas fitotoxinas atuam como anticolinérgicos, irritantes gastrointestinais adversos, cianogênicos, glicosídeos cardíacos, estimulantes do sistema nervoso central e alucinógenos. Alguns polifenóis foram associados a efeitos genotóxicos/carcinogênicos e demonstraram interferir na biossíntese do hormônio tireoidiano.

A neuropatia, especificamente a neuropatia sensório-motora periférica e autonômica, é um efeito negativo limitante da dose e dose-dependente frequentemente observado em pacientes com câncer submetidos ao tratamento com vincristina. A neuropatia pode ser classificada como crônica ou aguda e geralmente surge dentro de duas semanas após o início do tratamento. O tipo mais comum, a neuropatia periférica induzida por vincristina (VIPN), manifesta-se frequentemente como fraqueza muscular, parestesia, arreflexia, dor neuropática, punho e pé caídos.
Embora vários flavonoides possam afetar a função normal da glândula tireoide, os fitoestrógenos são as principais substâncias preocupantes que interferem no metabolismo e na função tireoidiana. Vários estudos demonstraram que a quercetina e os fitoestrógenos podem induzir disrupção tireoidiana. Seus efeitos tóxicos incluem mutação e carcinogenicidade, toxicidade renal e hepática, efeitos negativos sobre o funcionamento tireoidiano e reprodutivo, e o desencadeamento de distúrbios na flora intestinal. O mecanismo de toxicidade é complexo, e as evidências atualmente disponíveis mostram que os glicosídeos flavonoides de ocorrência natural atuam em vários alvos em diferentes doses in vitro e in vivo. Embora a maioria das categorias de flavonoides tenha sido considerada segura, os flavonoides recomendados como suplementos alimentares devem ser avaliados quanto ao nível máximo de ingestão tolerável devido a relatos de toxicidade dos flavonoides.

A capsaicina atua como um cocarcinógeno na carcinogênese da pele promovida pelo 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) in vivo e, portanto, deve-se ter cautela ao administrar capsaicina para aplicação tópica de forma prolongada, particularmente na presença de promotores de câncer, incluindo a exposição à radiação UV solar.

A cicacina e seu metabólito, metilazoximetanol (MAM), são geralmente extraídos das raízes e sementes de plantas cicadáceas. Essas plantas são potentemente venenosas, e a toxicidade decorrente da ingestão das sementes é causada principalmente pelo seu uso indevido como fonte alimentar, como agente para melhorar a saúde, para prevenir o câncer, para fins cosméticos e para o tratamento de distúrbios gastrointestinais. O MAM é considerado um metabólito genotóxico e demonstrou estar envolvido no direcionamento de processos celulares associados ao desenvolvimento de câncer e neurodegeneração.

A genisteína é um fitoestrógeno isoflavona encontrado na soja, nas favas e no trevo vermelho. Outra categoria principal de fitoestrógenos são as lignanas, das quais o matairesinol é encontrado em vários alimentos, como frutas, vegetais, grãos integrais e sementes oleaginosas. Foi demonstrado que os fitoestrógenos da dieta contribuem para o desenvolvimento de câncer colorretal em mulheres e câncer de próstata em homens. A produção localizada de estrogênio é catalisada pela enzima aromatase, que é regulada de forma diferente no tecido mamário saudável e canceroso. Suplementos de soja usados para amenizar os sintomas da menopausa demonstraram estimular o crescimento de células de câncer de mama MCF-7, aumentando a biossíntese e a atividade da aromatase associadas ao câncer de mama. Particularmente, a genisteína demonstrou obstruir as atividades inibitórias dos inibidores da aromatase, incluindo letrozol e fadrozol, contra o crescimento de células de câncer de mama MCF-7 em um modelo de xenoenxerto e in vitro, respectivamente. Portanto, mulheres em tratamento com inibidores da aromatase devem ser advertidas contra o consumo de produtos de soja.
Ácidos aristolóquicos constituem uma categoria de compostos utilizados em remédios fitoterápicos tradicionais desde a antiguidade. Eles são conhecidos por seus efeitos anticancerígenos. No entanto, muitos estudos demonstraram que a exposição ao ácido aristolóquico leva a uma alta ocorrência de câncer envolvendo o trato urinário e os rins.

Os diterpenoides tetracíclicos pertencem à categoria dos ésteres de forbol, conhecidos por seus potentes efeitos promotores de tumores. O óleo derivado das sementes da planta Croton tem sido usado em diversos medicamentos fitoterápicos por anos e contém 12-miristato 13-acetato de forbol, que supostamente aumenta as contagens de neutrófilos e leucócitos em pacientes com tumores sólidos. Ele também interfere na migração e proliferação de células de câncer de tireoide e inibe o crescimento de células de câncer de próstata quando usado em combinação com o fármaco anticancerígeno paclitaxel. No entanto, também é conhecido por promover potentemente o câncer de pele. Portanto, se esse composto for usado de forma apropriada, pode tratar linfomas e leucemias, apesar de seu potencial para induzir câncer de pele.

Alcaloides pirrolizidínicos (APs), como a riddeliina ou a confrei, ocorrem em chás e estão provavelmente entre as ervas mais utilizadas atualmente. Foi relatado que os APs provocam câncer de fígado em modelos animais. Os desidro-APs interagem com o DNA e proteínas celulares, causando câncer e genotoxicidade. Particularmente, eles causam câncer de pele ao gerar ROS, levando à peroxidação lipídica.

Em conjunto, o consumo de alguns fitoquímicos pode induzir carcinogênese, e a internet oferece um enorme mercado para esses tipos de produtos. Reações adversas clinicamente notáveis a vários remédios não convencionais obtidos pela internet têm sido observadas. Portanto, os consumidores precisam estar cientes de que os suplementos alimentares constituídos por fitoquímicos e compostos relacionados são praticamente não regulamentados, razão pela qual os fabricantes desses produtos não são obrigados a demonstrar os benefícios à saúde e a segurança desses produtos antes de sua introdução no mercado.

  1. Expressão de Anticorpos Monoclonais (MABs) em Plantas
    Existem outras maneiras pelas quais as plantas podem ser uma solução preferível para os problemas mais urgentes do mundo. Baixo custo, alta escalabilidade e baixo risco de contaminação por patógenos humanos são as marcas registradas dos sistemas baseados em plantas para a produção de MABs. A glicoengenharia de hospedeiros vegetais oferece outra vantagem sobre os sistemas baseados em células de mamíferos para produzir MABs. Devido à sua pluripotência, as plantas têm a capacidade de regeneração a partir de células somáticas. As plantas têm sido usadas tanto para expressão transiente quanto estável.

Plantas transgênicas são o sistema baseado em plantas mais apropriado para a produção de MABs em larga escala.
MABs também foram gerados por expressão transiente usando vírus de plantas recombinantes e agroinfiltração. Vetores de vírus de plantas podem ser empregados para a expressão transiente de MABs de forma mais rápida do que a de plantas transgênicas. Além disso, vetores do TMV contendo cadeias leves e pesadas foram usados para expressar MABs de tamanho completo em N. benthamiana. A plataforma de expressão comercialmente conhecida como ‘MagnICON’ mostrou-se muito eficaz para a produção de alto rendimento de MABs em N. benthamiana. Um exemplo bem-sucedido da exploração dessa tecnologia é o estudo clínico de Fase 1 conduzido com anticorpos quiméricos para o tratamento do linfoma folicular de células B, essencialmente usando essas moléculas como vacinas idiotípicas individualizadas criadas a partir das próprias células cancerígenas do paciente. A expressão rápida e em alto nível oferecida pelas plantas permitiu passar da biópsia à vacina individualizada em menos de 12 semanas.
Adicionalmente, outros sistemas baseados em plantas, como culturas de raízes pilosas, culturas de tecidos vegetais, culturas de células vegetais em suspensão e plantas aquáticas, podem ser usados de forma semelhante às culturas de células de mamíferos. Os MABs candidatos e outras proteínas heterólogas poderiam ser secretados no meio de cultura predominante, o que permite uma colheita e purificação fáceis.
10. Desenvolvimentos Recentes Envolvendo a Expressão de Anticorpos Monoclonais de Origem Vegetal Contra o Câncer
Bulaon et al., 2024, projetaram e produziram um anticorpo monoclonal biespecífico (bsAb) de origem vegetal capaz de reconhecer tanto a proteína 4 associada ao linfócito T citotóxico quanto o ligante 1 de morte celular programada em uma única molécula chamada imunoglobulina de domínio variável duplo atezolizumabe × 2C8. Este bsAb foi expresso de forma transiente em N. benthamiana, onde demonstrou capacidade de se ligar às proteínas proteína 4 associada ao linfócito T citotóxico e ligante 1 de morte celular programada in vitro. Este anticorpo bloqueou significativamente o crescimento tumoral em modelos murinos portadores de tumor colorretal CT26, sendo tolerável e seguro. A Tabela 4 mostra alguns exemplos dos MABs recentemente gerados em sistemas vegetais.
Para muitas neoplasias malignas, o Durvalumabe (denominado Imfinzi), que tem como alvo o PD-L1, está sendo atualmente empregado na imunoterapia. A região Fc deste anticorpo IgG1 foi geneticamente modificada para diminuir as interações com FccR, visando aumentar a inibição das interações entre PD-1 e PD-L1 sem depletar as células imunes que expressam PD-L1. N. benthamiana foi modificada para expressar quatro variantes de Durvalumabe, a saber, a IgG1 selvagem e LALAPG, sua variante 'silenciadora de função efetora Fc' contendo modificações para aumentar a meia-vida do anticorpo, bem como IgG4S228P e PVA, sua variante com mutações Fc para reduzir a ligação ao FccRI. Adicionalmente, variantes de Durvalumabe foram geradas em sua forma afucosilada e em sua forma decorada com fucose 1,6-core. As variantes de durvalumabe produzidas em plantas interagem com PD-L1 recombinante, bem como com PD-L1 de células de câncer gastrointestinal, inibindo efetivamente sua ligação ao PD-1 nas células T, resultando no aumento de sua ativação. Além disso, aquelas variantes de anticorpos derivados de plantas que abrigam fucosilação core e mutações de aminoácidos Fc mostram impactos positivos em seu potencial terapêutico. Em comparação com o Imfinzi, DL-IgG4 (PVA) S228P e DL-IgG1 (LALAPG) exibem menor afinidade pelo receptor inibitório CD32B, o que pode ser terapeuticamente vantajoso. Significativamente, DL-IgG1 (LALAPG) demonstrou ligação aumentada ao FcRn, um determinante vital da meia-vida sérica da IgG.

Anticorpos monoclonais convencionais como o Trastuzumabe enfrentam limitações durante o tratamento do câncer de mama positivo para o Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER2), especificamente em pacientes que desenvolvem resistência ao medicamento. Park et al., 2024, relatam um estudo no qual expressam fragmentos variáveis anti-HER2 de um anticorpo de domínio de cadeia pesada de camelídeo (VHH) com região cristalizável de fragmento (Fc) KEDL(K) produzido em plantas, demonstrando capacidade de funcionar como um tratamento alternativo potente para superar tais limitações. Este anticorpo derivado de plantas provou ter afinidade especificamente alta por células de câncer de mama HER2-positivas, incluindo aquelas resistentes ao Trastuzumabe. Além disso, em camundongos imunodeficientes, este anticorpo anti-HER2 VHH-FcK de origem vegetal mostra atividade anticancerígena superior, particularmente contra tumores resistentes ao Trastuzumabe, ressaltando seu potencial como imunoterapia eficaz para tumores de mama HER2-positivos resistentes ao Trastuzumabe.

Jin et al., 2023, expressaram anticorpos monoclonais anti-receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) VHH-FcK e anticorpo de cadeia simples grande (LSC) CO17-1AK anti-câncer colorretal por meio da polinização cruzada de plantas que expressam anti-HER2 VHH-FcK e LSC CO17-1AK, respectivamente, ambos direcionados a proteínas nas linhagens celulares de câncer de mama humano SKBR-3 e câncer colorretal humano SW620, correspondentemente, e inibiram a migração celular a níveis equivalentes aos de seus respectivos anticorpos parentais.
Bulaon et al., 2023, relatam a produção de um anticorpo anti-CTLA-4, 2C8, por expressão transiente rápida em plantas de N. benthamiana. Este MAB anti-CTLA-4 2C8 interage com as proteínas CTLA-4 murina e humana com eficiência comparável à de um dos receptores Fcg. Além disso, demonstrou eficácia antitumoral equivalente à do MAB anti-CTLA-4 comercialmente disponível (Ipilimumabe Yervoy®) em um modelo tumoral murino humanizado, o que implica que o MAB anti-CTLA-4 derivado de plantas tem potencial terapêutico semelhante ao do Ipilimumabe clinicamente eficaz. Considerando que o Ipilimumabe é caro e inacessível nos países em desenvolvimento, a produção baseada em plantas do MAB anti-CTLA-4 2C8 é mais atraente para a expressão rápida, fácil escalonamento e fabricação econômica desses terapêuticos recombinantes.

Os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) são uma categoria de agentes imunoterapêuticos com a capacidade de aliviar o ambiente imunossupressor exercido pelas células neoplásicas. As células tumorigênicas usam um dos checkpoints mais universais, a proteína de morte celular programada 1 (PD-1)/ligante de morte programada 1 (PD-L1), para evadir o sistema imunológico, induzindo apoptose e bloqueando a produção de citocinas e a proliferação de linfócitos T. Atualmente, os ICIs mais comumente usados que têm como alvo o checkpoint PD-1/PD-L1 são os MABs nivolumabe e pembrolizumabe, que interagem com o PD-1 presente nos linfócitos T e bloqueiam a ligação com o PD-L1 expresso nas células tumorigênicas.

Nivolumabe e pembrolizumabe são os ICIs mais comumente usados para o tratamento de vários tipos de câncer, como linfoma de Hodgkin, melanoma, câncer de pulmão, mama e colorretal. Esses dois anticorpos bloqueiam o checkpoint imunológico PD-1/PD-L1, resultando na ativação de CTLs e indução de apoptose nas células tumorigênicas via citotoxicidade mediada por células T. Ambos os ICIs aumentam significativamente as taxas de sobrevida de pacientes com uma gama diversa de tipos de câncer. No entanto, o custo dessas terapias atualmente no mercado é exorbitantemente alto e, portanto, inacessível para pacientes em países em desenvolvimento, principalmente devido à cara plataforma de células de mamíferos usada para sua expressão. Assim, a agricultura molecular desses anticorpos baseada em plantas é atraente devido ao seu potencial de reduzir enormemente o capital necessário para a fabricação desses ICIs. Nivolumabe e pembrolizumabe foram expressos transientemente em folhas de N. benthamiana com rendimentos tão altos quanto 140 mg/kg de FLW e 340 mg/kg de FLW, respectivamente, o que totalizou US$ 4.200 e US$ 18.000 em valor desses dois anticorpos, correspondentemente, em 1 kg de folhas.
O primeiro anticorpo direcionado ao ponto de controle imunológico PD-L1 foi o Atezolizumabe (Tecentriq), que atualmente é um dos medicamentos mais amplamente utilizados na terapia anticâncer. No entanto, esse anticorpo anti-PD-L1 é expresso em células de mamíferos, o que acarreta altos custos de fabricação, restringindo o acesso ao tratamento com anticorpos para pacientes com câncer. O Atezolizumabe de origem vegetal, mediante expressão transiente em N. benthamiana, apresentou altos níveis de expressão dentro de 4 a 6 dias após a infiltração. O Atezolizumabe purificado expresso em plantas não apresentou glicosilação e foi capaz de se ligar ao PD-L1 com afinidade equivalente à do Tecentriq. Além disso, esse anticorpo produzido em plantas inibiu o crescimento tumoral com eficácia comparável à do Tecentriq em modelos murinos. Isso comprova a capacidade das plantas de servirem como plataformas eficazes para a produção de anticorpos imunoterapêuticos e, portanto, as plantas podem ser utilizadas para reduzir o custo dos medicamentos anticâncer atualmente empregados.

O Varlilumabe, um anticorpo monoclonal direcionado ao CD27, em sua forma recombinante foi expresso em folhas de N. benthamiana em apenas 8 dias após a infiltração e demonstrou montagem bem-sucedida. O supressor de silenciamento de RNA, p19, foi coexpresso juntamente com o Varlilumabe, o que resultou no acúmulo do anticorpo monoclonal em uma média de cerca de 174 µg/g de peso fresco da folha. Esse valor foi superior quando comparado ao rendimento do nivolumabe (140 µg/g de peso fresco da folha) produzido em sistema de expressão transiente geminiviral em N. benthamiana. O Varlilumabe purificado produzido em plantas montou-se adequadamente em um tetrâmero e apresentou eficácia in vitro comparável à do Varlilumabe comercial expresso em células de mamíferos.

  1. VNPs e VLPs de Origem Vegetal Contra o Câncer
    Os vírus de plantas são um grupo de patógenos que infectam plantas. Eles contêm uma cápsula proteica (capsídeo) e ácido nucleico (RNA ou DNA). O capsídeo envolve naturalmente o ácido nucleico por meio de um mecanismo simples de automontagem supramolecular a partir de muitas cópias de um ou alguns tipos diferentes de subunidades da proteína do capsídeo (CP). As subunidades de CP sem o ácido nucleico podem se montar como partículas semelhantes a vírus (VLPs) em condições in vivo ou in vitro. Assim, duas nanoestruturas-chave baseadas em vírus de plantas, como nanopartículas de vírus de plantas (PVNPs), estão disponíveis: o vírion completo do vírus de planta ou nanopartículas virais (VNPs) e as VLPs. As PVNPs podem ser isoladas naturalmente de plantas ou produzidas por ‘agricultura molecular’. As PVNPs apresentam várias morfologias, incluindo icosaédrica, em forma de bastão, baciliforme e filamentosa. A natureza não infecciosa das PVNPs em animais, sua biocompatibilidade, biodegradabilidade e propriedades não teratogênicas reduzem significativamente sua toxicidade in vivo. As PVNPs podem ser modificadas por estratégias genéticas e físico-químicas para produzir PVNPs modificadas. A modificação genética envolve a incorporação de elementos biológicos não nativos (aminoácidos específicos, peptídeos, marcadores e proteínas) na CP das PVNPs, ou a remoção de resíduos da CP. A modificação genética pode ser realizada para exibir ligantes específicos ou para modificações adicionais. As técnicas de modificação química dependem da utilização de conjugados ativados para reagir com grupos funcionais de aminoácidos naturais ou não naturais encontrados no capsídeo, em condições específicas de pH e concentração salina da solução. Outro método de manipulação são as estruturas de poros abertos nas PVNPs. Os poros respondem a estímulos ambientais e sofrem alterações conformacionais, permitindo o aprisionamento controlado de moléculas. Por exemplo, o vírus do mosaico necrótico do trevo vermelho (RCNMV) encapsula carga por infusão desencadeada pela abertura e fechamento dos poros do capsídeo induzidos por estímulo. A automontagem é um método eficaz para a engenharia de PVNPs, em que as CPs purificadas se montam ao redor de uma carga específica. A extensão da modificação das PVNPs depende da carga, forma, tamanho, blindagem e direcionamento, todos influenciados por vários fatores, como receptores ou fatores ambientais. O potencial das modificações baseadas em PVNPs exibe dimensões e configurações diversas, porém distintas, tornando-as altamente personalizáveis em termos de tamanho e forma e capazes de carregar várias cargas úteis naturais e sintéticas. No contexto do câncer, a modificação de PVNPs pode ser aplicada para criar e melhorar uma variedade de terapias, incluindo quimioterapia, terapia gênica, imunoterapia e vacinas (Tabela 5).
  2. PVNPs como Nanossistema de Entrega no Câncer
    Sistemas de entrega em nanoescala são amplamente utilizados para melhorar a segurança e a eficácia de agentes terapêuticos/de imagem encapsulados. Recentemente, as PVNPs têm sido utilizadas como uma plataforma inovadora para aplicações de entrega. Elas podem contornar as limitações dos agentes terapêuticos/de imagem ao encapsulá-los em suas superfícies internas/externas, aumentando sua eficácia e segurança. Estruturalmente, as formulações de PVNPs não direcionadas têm o potencial de apresentar um aumento em sua concentração nos tumores por meio da entrega passiva, utilizando o “efeito de permeabilidade e retenção aumentadas (EPR)”. No entanto, o desafio mais importante das PVNPs não direcionadas é a depuração por fagócitos, mesmo quando modificadas com polietilenoglicol (PEG), devido à existência de anticorpos anti-PEG. Para abordar essa preocupação, uma estratégia potencial envolve a conjugação de albumina sérica (SA) a nanocarreadores baseados em PVNPs. Uma investigação realizada em camundongos Balb/C revelou que o TMV conjugado com SA, que foi “camuflado” usando SA, exibiu reconhecimento reduzido por anticorpos e farmacocinética aprimorada. Além disso, a ligação de ligantes específicos à superfície das PVNPs permite a entrega direcionada das formulações de PVNPs aos locais-alvo. Tais ligantes incluem GE11 (peptídeo curto composto por 12 aminoácidos), folato, Herclon (um anticorpo monoclonal (MAB)), peptídeo F3, domínio 7 do tipo fator de crescimento epidérmico (EGFL7) e CooP (um peptídeo de 9 aminoácidos, sequência: CGLSGLGVA).

Entrega de fármacos: Os agentes terapêuticos anticâncer enfrentam inúmeros desafios, incluindo alta resistência, recorrência frequente, rápida eliminação do fármaco e distribuição não direcionada, levando à toxicidade e eficácia clínica limitada. O uso de sistemas de entrega direcionada e a redução da dose têm o potencial de melhorar os resultados terapêuticos. Recentemente, foi demonstrado que as PVNPs podem ser ideais para o carregamento e a entrega de agentes anticâncer (por exemplo, ácidos nucleicos, peptídeos, proteínas, moléculas pequenas e nanopartículas). Elas protegem as cargas encapsuladas da degradação, facilitam sua entrega direcionada, citotoxicidade seletiva e eficácia sustentada mesmo em doses muito baixas. Trabalhos anteriores mostraram que as PVNPs podem encapsular terapêuticos de moléculas pequenas (DOX, MTO, fenantriplatina, gencitabina e cisPt), aumentando seu acúmulo em tecidos tumorais e causando efeitos citotóxicos (Figura 3A). Por exemplo, o carregamento de DOX utilizando CPMV, RCNMV, vírus do mosaico estriado clorótico do capim Johnson (JgCSMV) ou o pró-fármaco DOX via VLPs baseadas no vírus do mosqueado de Physalis (PhMV) demonstrou atividade antitumoral significativamente melhorada tanto in vitro quanto in vivo. Notavelmente, as PVNPs carregadas com DOX induziram morte celular de CHC com valores de IC50 de 10–15 nM, o que é 20 vezes mais eficaz do que a DOX livre. Estudos constatam que o TMV pode transportar cisplatina e mitoxantrona, demonstrando efeitos citotóxicos excepcionais, tornando-o um candidato promissor para reduzir as dosagens de medicamentos anticâncer (Figura 3A).
Adicionalmente, o CPMV foi utilizado para a entrega direcionada de mitoxantrona para tratar glioblastomas, resultando em aumento da citotoxicidade contra células de glioma. O TMV tem sido usado para acoplar valina-citrulina monometil auristatina E, um fármaco antimitótico, para direcionar ao linfoma não Hodgkin. As formulações de TMV mostraram potentes efeitos citotóxicos contra linhagens celulares de linfoma não Hodgkin in vitro, com um valor de IC50 de cerca de 250 nM. Essa capacidade de entrega direcionada foi usada para aumentar a potência e eficácia da fenantriplatina, um fármaco anticâncer de Pt(II) catiônico monofuncional de ligação ao DNA, resultando em uma redução significativa no tamanho do tumor. Nanopartículas de vírus de plantas filamentosos têm mostrado potencial para exibir entrega de fármacos proteicos na terapia do câncer. Por exemplo, a entrega de TRAIL/Herceptin baseada em nanocarreadores de PVX tem mostrado eficácia terapêutica aprimorada no tratamento do câncer por meio do direcionamento a receptores específicos. O uso de nanocarreadores de PVX para entrega de Herceptin no tratamento do câncer de mama tem mostrado eficácia terapêutica aprimorada, pois induz efetivamente apoptose em linhagens celulares HER2 positivas, demonstrando o potencial dessa abordagem inovadora. O vírus X da batata tem sido usado como nanocarreador para entregar TRAIL, um fármaco proteico que induz apoptose em células cancerosas. Este método reduziu o crescimento tumoral em modelos murinos de câncer de mama triplo-negativo humano (Figura 3B). Le et al. desenvolveram um nanocarreador usando o vírus X da batata para entrega direcionada de doxorrubicina, mostrando eficácia contra linhagens celulares de câncer de ovário, mama e colo do útero, inibindo o crescimento tumoral em modelos murinos. Recentemente, PVNPs baseados em TBSV têm mostrado potencial na entrega de fármacos para meduloblastoma Sonic hedgehog. TBSV direcionado com CooP (um peptídeo de 9 aminoácidos, sequência: CGLSGLGVA) (TBSV-CooP), transporta seletivamente DOX para o meduloblastoma, aumentando a proliferação celular e apoptose.
O processo de bioconjugação, envolvendo a ligação do domínio 7 semelhante ao fator de crescimento epidérmico (EGFL7) (uma proteína predominantemente expressa em células endoteliais) ao CPMV, resultou em uma proteína modificada capaz de direcionar-se à neovasculatura associada a tumores com notável precisão. Recentemente, um sistema nanocarreador baseado no vírus do nanismo arbustivo do tomateiro (TBSV) guiado por peptídeo e carregado com DOX foi utilizado para entrega célula-específica. Marchetti et al. (2023) empregaram VNPs baseados em TBSV com o peptídeo CooP, um peptídeo de direcionamento projetado para tumores de meduloblastoma. O encapsulamento de DOX no TBSV-CooP aumentou a morte e a proliferação celular, ressaltando sua eficácia no direcionamento a tumores cerebrais. A internalização da plataforma nanocarreadora baseada em TBSV, equipada com o peptídeo C-terminal da regra C-end (CendR) RPARPAR (RPAR) (TBSV-RPAR), carregada com DOX, exibiu citotoxicidade seletiva contra células que expressam o receptor neuropilina-1 (NRP-1). Outro esforço de pesquisa demonstra a utilização de peptídeos iRGD para direcionar a neovasculatura tumoral em nanopartículas semelhantes ao PhMV, resultando em rápida captação e maior direcionamento tumoral. Essa estratégia apresenta uma via promissora para a entrega de carga molecular direcionada a tumores.

PVNP pode atuar como agentes de PTT e PDT no tratamento de tumores. Agentes de PTT/PDT baseados em PVNP, que absorvem fótons, têm a capacidade de produzir calor ou ROS para eliminar células cancerígenas. Por exemplo, a conjugação de um biopolímero fototérmico, polidopamina (PDA), no TMV seguida de exposição a laser de infravermelho próximo em combinação com imunoterapia e imagem multimodal por ressonância magnética/fotoacústica apresenta uma estratégia promissora e uma abordagem teranóstica para modelos de câncer in vivo. A incorporação do fármaco fotossensibilizante à base de porfirina, Zn-Por, no TMV e no vírus do mosaico verde suave do tabaco (TMGMV) comprovadamente leva a um aumento notável na eficácia da destruição celular. Notavelmente, foi observado um aumento de cinco vezes na eficácia em comparação com o fármaco livre. Pesquisadores desenvolveram uma abordagem de entrega de fármacos utilizando nanotubos de proteína do TMV como carreador para o tratamento do câncer de ovário. O nanocanal foi carregado com cisplatina, alcançando uma eficiência de carregamento de 2700 cisPt2+ por TMV. O TMV-cisPt mostrou eficácia superior contra células tumorais ovarianas, reduzindo a carga tumoral e aumentando a sobrevida em modelos murinos.
Entrega de genes: Os terapêuticos baseados em ácidos nucleicos são amplamente utilizados para o tratamento de doenças, mas o principal desafio é a entrega segura e eficaz dos ácidos nucleicos. Inicialmente, os vírus de mamíferos eram preferidos, mas as preocupações com imunogenicidade e integração levaram a métodos alternativos de entrega, como as PVNPs, que combinam características virais e não virais. As PVNPs têm a capacidade de melhorar a captação celular subótima, a instabilidade causada por nucleases e as ineficiências na entrega de ácidos nucleicos, encapsulando vários tipos de RNA, como RNA heterólogo, siRNAs, mRNA e CpG-ODNs. A pesquisa de Lam et al. marcou um marco na terapia genética mediada por PVNP, mostrando que uma PVNP icosaédrica pode direcionar e entregar siRNAs que visam a proteína verde fluorescente (GFP) ou a proteína Forkhead box A1 (FOXA1). Este estudo mostra que moléculas de siRNA podem ser carregadas em nanopartículas do vírus do mosqueado clorótico do feijão-caupi (CCMV), e apenas o CCMV com peptídeo de penetração celular (CPPs) anexado, como o peptídeo M-lycotoxina L17E, foi eficaz no silenciamento do gene FOXA1. Foi demonstrado que VLPs com capsídeo do CCMV, juntamente com mRNA-EGFP como carga e gene repórter, têm a capacidade de transfectar diretamente linhagens celulares eucarióticas sem adjuvantes e entregar o ácido nucleico para tradução. As VLPs CP-miR-26a (CP26a) foram criadas pela automontagem da proteína do capsídeo (CP) purificada do CCMV, mantendo sua estrutura e protegendo o miR-26a da digestão. A CP26a mostrou eficiência de captação celular semelhante, capacidade de promoção da osteogênese e melhor biocompatibilidade em comparação com Lipofectamine2000-miR-26a. Um exemplo disso é observado com o vírus do mosaico do bromo (BMV) e o CCMV, que podem ser utilizados para transportar o siRNA Akt1 (siAkt1) para captação por células tumorais. Além disso, o CCMV, em combinação com siRNAs projetados para atingir o FOXA1, um fator de transcrição crucial na família de proteínas forkhead box (FOX), demonstrou induzir o silenciamento gênico na linhagem celular de câncer de mama MCF-7. O CCMV pode ser usado para entrega de genes, com uma partícula semelhante a vírus (VLP) encapsulando oligonucleotídeos anti-miR-181a para silenciar células de câncer de ovário (Figura 3C). Este estudo mostrou maior eficácia de silenciamento e redução da invasividade das células cancerígenas, destacando o potencial das VLPs derivadas de plantas como transportadores de ácidos nucleicos.
13. PVNPs como Agentes de Imagem
A nanoengenharia de PVNPs apresenta uma miríade de possibilidades para o carregamento e modificação de agentes de contraste. Agentes guanidínicos, denominados corantes baseados em PVNPs, são comumente empregados em imagens diagnósticas pré-clínicas. Esses agentes de contraste, baseados em PVNPs, são promissores para o desenvolvimento de características como circulação prolongada, capacidade de direcionamento específico e entrega eficiente a tumores in vivo. Um exemplo disso é a utilização de nanopartículas semelhantes ao PhMV carregadas com o corante fluorescente Cy5.5 e complexos paramagnéticos de Gd(III), com partículas PEGuiladas ligadas a peptídeos de direcionamento para monitorar um modelo de tumor de próstata humano usando fluorescência no infravermelho próximo e imagem por ressonância magnética (Figura 3D). PVNPs também podem ser adornadas com peptídeos de bombesina, PEG e corantes fluorescentes no infravermelho próximo. Através do carregamento de Dy3+ e Cy7.5 em nanopartículas de TMV e sua conjugação com um corante de Dy3+ e corante de fluorescência no infravermelho próximo (NIRF), foi alcançado com sucesso um relaxamento transversal significativo de células e tumores de câncer de próstata PC-3 direcionados in vitro e in vivo sob campos magnéticos de ultra-alta intensidade.
CPMV carregado com corante no infravermelho próximo (Alexa Fluor 647) e PEG, além da conjugação com o análogo pan-bombesina, [β-Ala11, Phe13, Nle14] bombesina-(7–14), tem a capacidade de direcionar especificamente o receptor do peptídeo liberador de gastrina, que é conhecido por ser altamente expresso em cânceres de próstata humanos. O processo de homing tumoral foi observado utilizando xenotransplantes de tumor de próstata humano no modelo de membrana corioalantóica de galinha, empregando técnicas de imagem intravital. O PVX alongado pode ser geneticamente modificado para exibir proteína verde fluorescente (GFP) ou mCherry como marcadores para imagem óptica em células cancerosas humanas e em um modelo pré-clínico de camundongo. Vírus de plantas, particularmente o TMV, podem servir como base para agentes de contraste em imagem por ressonância magnética (IRM); partículas de TMV podem ser preenchidas com Gd(DOTA) dentro do canal interno do TMV e a superfície coberta com sílica, aumentando assim as relaxividades T1 em comparação com TMV carregado com Gd não revestido. A exibição de GE11 no PVX e a ligação de filamentos PVX-GE11 com marcadores fluorescentes podem ser precisamente direcionadas ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). A detecção e visualização de células foram ilustradas usando linhagens celulares de adenocarcinoma colorretal, carcinoma epidermóide de pele humana e câncer de mama triplo-negativo (A-431, HT-29, MDA-MB-231), todas as quais exibiram níveis variados de superexpressão de EGFR.
14. PVNPs como Agentes Teranósticos
As características estruturais e químicas distintas das PVNPs as tornam altamente apropriadas para a integração das capacidades de agentes terapêuticos e diagnósticos para aplicações in vivo. Redes metal-fenólicas (MPNs) derivadas de vírus de plantas como TMV, PVX e CPMV demonstraram propriedades ópticas vantajosas, citocompatibilidade e notável desempenho na destruição celular durante a terapia fototérmica, particularmente quando carregadas com complexos de ácido tânico (TA), íons metálicos (por exemplo, Fe3+, Zr4+ ou Gd3+) ou corantes fluorescentes (por exemplo, rodamina 6G e laranja de tiazol) e expostas à irradiação de 808 nm. Partículas de TMV carregadas com Gd e revestidas com polidopamina (PDA) inspirada em mexilhões representam agentes nanoteraósticos biocompatíveis que facilitam a imagem multimodal e a terapia fototérmica (PTT) em células de câncer de próstata PC-3. A utilização de TMV revestido com SA carregado com gadolínio quelado (DOTA) para detecção por imagem de ressonância magnética e o carregamento de DOX poderiam permitir o monitoramento da progressão da doença, oferecendo assim informações sobre a eficácia da abordagem de liberação de fármacos. Nanopartículas híbridas de TMV-MOF (estrutura metal-orgânica) projetadas aumentaram a retenção dessas VNPs em modelos murinos. Ao revestir o TMV encapsulado com Cy5 com estrutura zeolítica de imidazolato-8, partículas de Cy5-TMV@ZIF foram criadas, resultando em um tempo de retenção de fluorescência 2,5 vezes maior em comparação com Cy5-TMV isolado. Essas partículas Cy5-TMV@ZIF exibiram resistência a condições adversas, não foram tóxicas e apresentaram alta estabilidade. Partículas do vírus do mosaico do tabaco (TMV) impregnadas com um agente de contraste orgânico radical nitróxido paramagnético livre de metal (ORCA) foram desenvolvidas como sondas para ressonância paramagnética eletrônica e imagem por ressonância magnética para detectar superóxido. Essas sondas demonstraram relaxividades r1 e r2 in vitro aprimoradas, atuando como agentes de contraste T1 e T2, destacando seu potencial para exames de ressonância magnética pré-clínicos e clínicos. Em um estudo separado, VNPs de TMV foram projetadas para direcionar VCAM-1, a molécula de adesão celular vascular, e carregadas com ácido Gd-dodecano tetra-acético (GdDOTA). Isso levou à identificação e visualização altamente sensíveis de placas ateroscleróticas em camundongos ApoE-/- usando doses mínimas de agente de contraste, resultando em relaxividade melhorada e rotação moderada do carreador Gd-DOTA-TMV com relação sinal-ruído aprimorada. Além disso, esses conjugados exibiram sensibilidade de imagem aumentada, levando a uma redução de 40 vezes na dosagem de Gd em comparação com as doses clínicas padrão.
15. PVNPs como Agentes de Vacina e Imunoterapia
Estudos recentes sugerem que a imunoterapia intratumoral (IT-IT) de certos PVNPs pode induzir respostas imunes antitumorais dentro do microambiente tumoral. A estimulação imune dos PVNPs contra tumores deve-se ao reconhecimento de não próprio. Eles podem ser identificados pelos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) das células imunes inatas, especificamente os receptores do tipo Toll (TLRs). Os PVNPs, ao interagirem com TLRs de superfície ou endossomais em células apresentadoras de antígenos (APCs), desencadeiam a secreção de citocinas, quimiocinas e interferons, recrutando e ativando células imunes antitumorais. Estudos demonstraram que os efeitos imunoestimulatórios dos PVNPs podem ser mediados pelo conteúdo de ácidos nucleicos e pelas montagens multiméricas da proteína do capsídeo. Um exemplo é o CPMV, no qual TLR2 e TLR4 identificam o capsídeo ou CPMV vazio; TLR-7/8 são responsáveis pelo reconhecimento de genomas de RNA de fita positiva (Figura 4A).

Estudos recentes mostram que o CPMV com dois genomas de RNA diferentes empacotados separadamente em capsídeos proteicos idênticos pode ativar células imunes inatas, induzindo citocinas pró-inflamatórias e suprimindo citocinas imunossupressoras, com eficácia comparável. O uso da imunoterapia intratumoral (IT-IT) de eCPMV no câncer mamário inflamatório canino (IMC) demonstra aumento notável nas populações de neutrófilos, linfócitos T e B dentro do microambiente tumoral, e induziu a resposta antitumoral. Com base em várias descobertas, é evidente que a IT-IT de PVNPs como PVX, vírus do mosaico do mamão (PapMV), TMV e CCMV, vírus do mosaico da Sesbania (SeMV) e vírus do mosaico da alfafa (AMV) são cada vez mais reconhecidos como agentes de vacinação in situ altamente eficazes para vários tipos de câncer. Recentemente, Zhao et al. demonstraram que a conjugação de peptídeos direcionados ao receptor de manose, nomeadamente CSPGAK (CD206s, 561,7 Da) e CSPGAKVRC (CD206, 920,1 Da) (CD206 e CD206s), ao CPMV funciona como uma via promissora para a imunoterapia do câncer direcionada a macrófagos M2.

Embora esses PVNPs apresentem variabilidade em sua capacidade de atuar como imunoestimulantes, eles diferem em características adicionais, como seu potencial de serem modificados para a entrega de antígenos tumorais. A utilização de vacinas contra o câncer baseadas em PVNPs permite a iniciação de respostas imunes específicas para antígenos associados ao tumor. Pesquisas recentes detalharam a utilização de vários PVNPs, incluindo CPMV icosaédrico, CCMV, SeMV, PhMV e PVX filamentoso em vacinas contra o câncer específicas para HER2 (Figura 4B). O CPMV também foi empregado para a entrega do antígeno testicular imunogênico ligado ao câncer NY-ESO-1.
PVNPs podem sofrer modificações para carregar imunoadjuvantes e melhorar a eficácia antitumoral. Uma ilustração desse conceito é a utilização de CCMV carregado com oligonucleotídeos CpG para estimular a ativação de macrófagos associados ao tumor (TAMs) tanto in vitro quanto in vivo (Figura 4C). A ligação de agonistas de TLR3 ou TLR7 a vários PVNPs, como VNPs de CPMV e CCMV, demonstrou aumentar a ativação de células imunes e a geração da citocina pró-inflamatória interleucina 6. Especificamente, a ligação do agonista de TLR7 2-metoxietoxi-8-oxo-9-(4-carboxibenzil) adenina (1V209) a CPMV e CCMV resultou em crescimento tumoral reduzido e taxas de sobrevida aumentadas em camundongos. Da mesma forma, a administração de um agonista de TLR3 baseado em ácido nucleico, ácido poliinosínico com ácido policitidílico (poly(I:C)), por meio de CPMV levou a um aumento na sobrevida em camundongos. Esses resultados enfatizam a importância de combinar e coadministrar agonistas de TLR para aumentar sua eficácia antitumoral, sendo a apresentação multivalente, a presença prolongada nos tumores e o direcionamento preciso de células imunes inatas pelos transportadores PVNP fatores essenciais para melhorar a eficácia. Os resultados indicam que formulações de microagulhas ativas, Pluronic F127 e hidrogéis poliméricos implantáveis mantêm efetivamente a estrutura e a função do CPMV para permitir a imunoterapia de liberação lenta para o câncer.
16. Terapias Combinadas Baseadas em PVNPs
A combinação de PVNPs intratumorais com outras terapias tumorais está sendo explorada para melhorar os resultados do tratamento, conforme demonstrado pela potente eficácia da quimioterapia, terapia de checkpoint imunológico (ICT), radioterapia (RT), juntamente com PVNPs em modelos de tumores em camundongos. Os resultados sugerem que a utilização de partículas de CPMV em combinação com RT pode transformar um tumor imunologicamente “frio” (com baixo número de linfócitos infiltrantes tumorais (TILs)) em um tumor imunologicamente “quente” (com aumento de TILs). A ICT no tratamento do câncer tem mostrado resultados promissores, mas é limitada a uma minoria de pacientes. Foi observada uma eficácia aumentada do tratamento combinado de IIT com CPMV e anti-gene de ativação de linfócitos-3 (LAG-3) em um modelo de melanoma em camundongos, no qual o LAG-3 funciona como um checkpoint imunológico inibitório de última geração com ampla expressão em múltiplas subpopulações de células imunes. Sua expressão aumenta em células T ativadas e contribui para a exaustão das células T. LAG-3 é um novo checkpoint imunológico inibitório que aumenta as células T ativadas e promove a exaustão das células T. A combinação de CPMV e agonista do anticorpo monoclonal anti-4-1BB é uma abordagem de terapia dupla eficaz. Usando modelos murinos de carcinomatose de cólon metastática e melanoma intradérmico, a administração intratumoral da dupla CPMV + anti-4-1BB (CD137) proporcionou uma resposta antitumoral robusta, melhor eliminação dos tumores primários e redução da mortalidade em comparação com as monoterapias com CPMV e anti-4-1BB. A combinação de CPMV com peptídeos anti-PD-1 (SNTSESF) resultou em maior eficácia; no entanto, o aumento da potência contra o câncer de ovário metastático só foi observado quando o SNTSESF foi conjugado ao CPMV, e não adicionado como peptídeo livre. Isso pode ser explicado pelas diferenças nos destinos in vivo da formulação de nanopartículas versus o peptídeo livre; espera-se que as nanopartículas maiores apresentem residência tumoral prolongada e distribuição intratumoral favorável.

Além disso, a coadministração de DOX via PVX + DOX melhorou a resposta da monoterapia com PVX através do aumento da sobrevida, o que também foi representado no perfil aprimorado de citocinas/quimiocinas antitumorais estimulado por PVX + DOX quando comparado ao PVX ou DOX isoladamente. A terapia combinada usando CPMV e baixas doses de ciclofosfamida (CPA) mostrou uma eficácia sinérgica notável contra tumores 4T1 em camundongos in vivo. A combinação de CPMV e CPA aumenta a secreção de várias citocinas, ativa células apresentadoras de antígenos, aumenta a abundância de células T infiltrantes tumorais e reverte sistematicamente a imunossupressão. Esses resultados mostram que a combinação da vacinação in situ com CPMV com quimioterapia pode se tornar uma nova estratégia potente para o tratamento de tumores.
Terapia fototérmica (PTT) é um tratamento promissor para o câncer que atinge tumores localmente e potencializa as respostas imunes. No entanto, a eficácia da PTT quando usada isoladamente é frequentemente limitada sistemicamente, o que impulsiona a exploração de estratégias de tratamento combinadas. Com esse objetivo, o TMV foi utilizado para entregar um pequeno imunomodulador molecular, o agonista do receptor Toll-like 7 (1V209), enquanto sua superfície foi modificada com o biopolímero fototérmico polidopamina (PDA). O complexo resultante de TMV carregado com 1V209 e revestido com PDA foi empregado no tratamento de melanoma dérmico B16F10 em camundongos C57BL/6. Essa formulação, conhecida como 1V209-TMV-PDA, foi administrada por injeção intratumoral seguida de irradiação com laser de infravermelho próximo de 808 nm. Notavelmente, 60% dos camundongos tratados com 1V209-TMV-PDA intratumoral e irradiação a laser sobreviveram até o desfecho do estudo, demonstrando uma melhora significativa em comparação com a taxa de sobrevida de 20% observada no grupo controle (Figura 4D).

O estudo visa desenvolver uma vacina para câncer de ovário usando células cancerosas irradiadas (ICCs) como antígeno e adjuvantes do vírus do mosaico do feijão-caupi (CPMV). Os resultados mostram que CPMV–ICCs coformulados resistiram com sucesso aos desafios tumorais iniciais em camundongos, enfatizando a importância da administração simultânea.

  1. Desenvolvimentos Recentes de PVNPs Contra o Câncer

Sistemas de entrega de nanopartículas têm o potencial de melhorar a farmacocinética, o direcionamento tecidual e a estabilidade de agentes terapêuticos e de imagem encapsulados. Numerosos avanços científicos foram alcançados usando nanotransportadores bioinspirados, como proteínas, ácidos nucleicos e vírus. Um dos nanotransportadores naturais são os vírus auto-organizáveis, que entregam cargas de forma eficaz. As PVNPs são novas candidatas que podem ser usadas como nanoplataformas promissoras. Atualmente, nanopartículas baseadas em PhMV demonstraram potencial como plataforma de nanotransportador para carregar carga em organismos vivos. No entanto, sua capacidade de carga interna é limitada devido à baixa reatividade. Uma abordagem baseada em estrutura criou mutantes com reatividade aumentada para pequenas moléculas reativas a tióis (por exemplo, doxorrubicina e vcMMAE) e agentes de imagem (DOTA(Gd)), resultando em reatividade dez vezes maior para agentes quimioterápicos e de RM.

Uma plataforma de nanomedicina usando nanopartículas baseadas em CCMV modificadas com peptídeos semelhantes à elastina (ELPs) foi desenvolvida para enfrentar as dificuldades da quimioterapia. As nanopartículas entregam DOX nas células tumorais, estimulam respostas imunes e impedem o crescimento tumoral em modelos de câncer.
Vacinas baseadas em proteínas de mamíferos, bacteriófagos e vírus de plantas oferecem vantagens na imunoterapia do câncer devido à sua capacidade de modular o sistema imunológico. As PVNPs, embora não infecciosas para mamíferos, são reconhecidas pelo sistema imunológico como fortes adjuvantes. A administração sistêmica de CPMV ativa o sistema imunológico inato, auxiliando na identificação e destruição de células cancerígenas, levando a uma resposta imunológica duradoura e adaptável contra cânceres metastáticos como cólon, ovário, melanoma e mama. Um estudo com 11 cães de companhia com câncer mamário canino descobriu que a imunoterapia neoadjuvante intratumoral com eCPMV vazio levou à redução do tumor tanto nos tumores tratados quanto nos não tratados. A redução foi observada em diferentes estágios, tamanhos, graus e subtipos moleculares. Os tumores injetados mostraram diminuição da replicação do DNA e aumento da atividade das células dendríticas, com níveis aumentados de neutrófilos, linfócitos T e plasmócitos. A imunoterapia com eCPMV foi eficaz e não apresentou efeitos colaterais negativos. Uma vacina contra o câncer direcionada à S100A9, um importante regulador da inflamação, foi desenvolvida usando nanotecnologias de vírus de plantas e bacteriófagos. A vacina reduziu significativamente os níveis de S100A9 em camundongos portadores de tumor, protegendo contra metástase pulmonar. A vacina também aumentou citocinas imunoestimuladoras e diminuiu citocinas imunossupressoras, podendo ter implicações abrangentes na prevenção de metástases devido à sua prevalência em vários tipos de câncer. O estudo descobriu que o CPMV, uma citocina, tratou eficazmente um modelo de tumor ovariano metastático sem causar toxicidade orgânica. O RNA viral persistiu e pôde ser detectado duas semanas após a administração final. O estudo também mostrou que a administração sistêmica de CPMV é segura e amplamente disponível. Recentemente, hidrogéis poliméricos com CPMV foram implantados cirurgicamente na cavidade peritoneal para imunoterapia do câncer. Descobriu-se que PVNPs derivadas do TuMV atraem imunoglobulinas G (IgG) devido à fusão gênica. Uma nanoplataforma fluorescente foi criada para direcionar células cancerígenas que superexpressam EGFR, apresentando uma via promissora para a teranóstica do câncer. Pequenos agonistas de TLR de poli(I:C) estão sendo desenvolvidos como imunoterapias intratumorais, com rápida eliminação e baixa captação por células imunológicas. Para resolver esses problemas, o poli(I:C) é encapsulado em nanopartículas feitas de CCMV.
Essas partículas melhoram a função dos macrófagos e demonstram eficácia na redução do crescimento tumoral e na extensão da sobrevida em modelos murinos de câncer de cólon e melanoma. Quando combinado com oxaliplatina, o CCMV-poli(I:C) apresenta eficácia ainda maior, inibindo significativamente o crescimento tumoral e melhorando as taxas de sobrevida. As PVNPs, quando combinadas com imunoterapia, oferecem um tratamento promissor para o câncer. No futuro, vacinas anticâncer baseadas em PVNPs poderão ser integradas a métodos tradicionais como radioterapia e quimioterapia. Em modelos murinos de câncer, a combinação da ativação de células imunes pelo CPMV com a morte celular imunogênica induzida pela oxaliplatina levou ao aumento das taxas medianas de sobrevida. Essa terapia combinada alterou efetivamente o microambiente tumoral, levando a uma morte celular tumoral acentuada. A pesquisa destaca o potencial da combinação de quimioterapia com imunoterapia intratumoral com PVNP em contextos clínicos, ressaltando o potencial futuro das vacinas anticâncer baseadas em PVNPs. A crioablação e o CPMV intratumoral, usados separadamente ou em conjunto, demonstraram forte eficácia contra tumores de CHC tratados. No entanto, apenas a combinação de crioablação e CPMV foi capaz de inibir o crescimento de tumores não tratados, indicando um efeito abscopal. De modo geral, espera-se que os avanços em nanobiotecnologia aprimorem as PVNPs, levando a progressos no diagnóstico, tratamento e prevenção de tumores. Avanços recentes no rastreamento tumoral e na descoberta de antígenos têm contribuído para a imunoterapia personalizada. Utilizando nanoadjuvantes otimizados baseados em PVNPs, juntamente com moléculas imunorrelacionadas como citocinas ou imunopotenciadores, podem ser desenvolvidas vacinas nanoanticâncer com liberação direcionada, segura e controlada.
18. Vantagens do Uso de Plantas para Produção de MABs Anticâncer, Nanopartículas Virais de Plantas e Fitoquímicos Contra o Câncer
As principais vantagens do uso de fitoquímicos são suas capacidades de induzir múltiplas redes de sinalização, que permitem que as células tenham maiores propriedades de decodificação e processamento de sinais. Eles impedem o avanço do câncer ao diminuir os sinais de sobrevivência e crescimento das células tumorais. Além disso, diversos fitoquímicos podem controlar vias biossintéticas interligadas, como o eixo NF-κB, enzimas glicolíticas, a via DLC1, MAPKs e ROS, conduzindo múltiplos processos contra o tumor. Os fitoquímicos, em virtude de sua eficácia em cascatas de sinalização complexas, inibem a evasão das células cancerígenas causada por vias únicas.
Os anticorpos produzidos em plantas podem ser de tamanho completo, fragmentos de anticorpos de cadeia única, scFv ancorados à membrana, fragmentos scFv biespecíficos, fragmentos Fab e anticorpos quiméricos. Diferentemente das células de mamíferos, as plantas recombinantes podem expressar eficientemente IgA secretora. As plantas estão disponíveis de forma generalizada, crescem rapidamente e geralmente amadurecem após uma estação de crescimento. Além disso, é fácil levar os MABs de origem vegetal ao mercado em prazos curtos e em grande escala, o que reduz o custo de produção. Ademais, as plantas reduzem os custos de triagem para vírus, príons e toxinas bacterianas, pois não introduzem patógenos humanos, ao contrário de plataformas de produção como animais transgênicos ou células de mamíferos. Além disso, as plantas possuem um sistema de endomembranas, bem como uma via secretora comparável às células humanas, que são distintas dos sistemas procarióticos e das bactérias. Enquanto os anticorpos de origem animal provocam respostas imunes envolvendo agentes estranhos ou não próprios, os anticorpos de origem vegetal evitam tais reações. Semelhantes às células animais, elas possuem mecanismos de modificação pós-traducional que permitem que sejam consideradas biofábricas para a produção de anticorpos terapêuticos. Plantas glicoengenheiradas apresentam um grau substancialmente maior de homogeneidade de glicanos. Consequentemente, as plantas fornecem um sistema de expressão poderoso para a produção de MABs anticâncer.
Os vírus de plantas são adequados para a produção de vacinas devido à sua capacidade de serem reconhecidos como moléculas estranhas pelo sistema imune inato por meio de receptores de padrões moleculares associados a patógenos (PAMP). Eles não são patogênicos para humanos e induzem resposta de anticorpos humorais, bem como resposta imune mediada por células, quando administrados por vias parenteral e mucosa. Os genomas dos vírus de plantas foram geneticamente modificados para permitir a expressão de quadros de leitura abertos estranhos.
VNPs podem ser usadas como nanomateriais inovadores com várias características favoráveis. Elas se automontam; são monodispersas, polivalentes, altamente potentes e dinâmicas; fornecem uniformidade estrutural; e podem ser produzidas em curtos períodos de tempo. São superiores quando comparadas a nanomateriais sintéticos, pois são biodegradáveis e biocompatíveis. Ligantes, incluindo proteínas, peptídeos, pequenos modificadores químicos e até mesmo outras nanopartículas, podem ser encapsulados dentro das VNPs por automontagem usando uma gama diversificada de químicas de bioconjugação, como engenharia genética, bioconjugação química, mineralização e encapsulamento. As VLPs servem como candidatas vacinais robustas, pois mimetizam as conformações nativas do vírus e induzem imunogenicidade intrínseca sem abrir mão de sua segurança inerente, o que conseguem por serem desprovidas do genoma viral e, portanto, incapazes de replicação. Consequentemente, as VLPs são cada vez mais favorecidas como vacinas de subunidade, pois são facilmente internalizadas pelas células apresentadoras de antígenos, levando a reações imunes eficazes. São plataformas inimitáveis para o processamento de antígenos e apresentação de epítopos ao sistema imunológico. Além disso, as VLPs são populares para imunoterapia do câncer devido à sua capacidade natural de elicitar respostas imunes que preparam o microambiente dos tumores e lançam imunidade antitumoral. As VLPs se apresentam como arcabouços moleculares multivalentes e repetitivos, pois são compostas por proteínas do capsídeo viral em inúmeras cópias que permitem a apresentação multivalente de antígenos. Vacinas baseadas em VLPs fornecem imunogenicidade superior em comparação com antígenos em suas formas solúveis. Além disso, são caracterizadas por suas propriedades adjuvantes nativas que dispensam o uso de adjuvantes adicionais para elicitar respostas imunes potentes.

Por meio da engenharia genética, epítopos podem ser expressos nos capsídeos de vírus de plantas, resultando em uma formulação homogênea, ao mesmo tempo que mitiga a heterogeneidade das metodologias de conjugação química. Tais vacinas poderiam ser desenvolvidas e purificadas com sucesso a partir de hospedeiros vegetais via agricultura molecular, diminuindo assim os custos de processamento downstream e de produção. Além disso, essas vacinas derivadas de vírus de plantas podem ser incorporadas em implantes ou dispositivos poliméricos que podem promover sua vida útil, permitindo a liberação prolongada do antígeno.

  1. Desvantagens das Plataformas Baseadas em Plantas Contra o Câncer

Os importantes efeitos negativos dos fitoquímicos já foram discutidos na Seção 8. Além disso, muitos fitoquímicos estão associados ao direcionamento de múltiplas vias de sinalização compartilhadas entre vários sistemas celulares, o que representa um desafio para o uso de medicamentos anticâncer baseados em fitoquímicos.
Os fitoquímicos naturais apresentam diversas desvantagens, como baixa potência, solubilidade e estabilidade reduzidas, além de farmacocinética desfavorável. Portanto, mais estudos são necessários para promover a biodisponibilidade dos fitoquímicos por meio de formulações inovadoras ou do desenvolvimento de análogos com maior potência, incluindo esquemas de liberação de fármacos baseados em nanotecnologia, nanopartículas de núcleo-casca de quitosana–pectina carregadas com fitoquímicos, agentes de glicosilação e fitoquímicos encapsulados, a fim de aumentar a polaridade e reduzir os perfis farmacocinéticos desfavoráveis dos fitoquímicos naturais, potencializando, assim, sua eficácia contra o câncer e impulsionando sua conversão do laboratório para a beira do leito. São necessários estudos in vivo e in vitro sobre a modulação da autofagia e da apoptose mediadas por fitoquímicos. Além disso, uma abordagem computacional e farmacológica sistêmica integrada poderia ser utilizada para compreender melhor as propriedades anticancerígenas dos fitoquímicos.

Embora a produção de anticorpos monoclonais de origem vegetal seja vantajosa no tratamento do câncer, conforme mencionado, existem ressalvas significativas para sua produção bem-sucedida. A cromatografia de afinidade baseada em proteína G ou proteína A tem sido utilizada para purificar anticorpos expressos em sistemas vegetais. No entanto, para alcançar a purificação, os tecidos vegetais precisam ser primeiramente homogeneizados, a fim de romper as paredes celulares e liberar detritos celulares, contaminantes e substâncias nocivas, os quais devem ser removidos por meio de várias etapas de purificação. Contudo, há desafios na purificação de proteínas devido a problemas de entupimento nas colunas cromatográficas, causados pelos detritos da parede celular remanescentes no processo de homogeneização da biomassa vegetal e remoção de impurezas. Adicionalmente, a aplicação de colunas de proteína A é limitada por seus custos proibitivamente elevados.
No que diz respeito às VLPs e VNPs virais de plantas, embora sejam altamente eficazes como veículos anticâncer, existem várias desvantagens que precisam ser abordadas. Em alguns casos, a formação do capsídeo de VNP/VLP provavelmente seria prejudicada devido à fusão de peptídeos antigênicos com as respectivas proteínas do capsídeo viral. A necessidade de infecção eficaz e geração de VNPs em plantas restringe a expressão de epítopos, uma vez que estes podem resultar na interrupção da montagem viral e da infecção. Além disso, a obtenção de reagentes aceitáveis pelos órgãos reguladores apresenta vários desafios. Para fins de fabricação, pesquisas adicionais devem avaliar a otimização de códons entre os peptídeos escolhidos e o uso de códons em plantas para evitar o acúmulo de proteínas instáveis. Ademais, o uso de promotores, a seleção de regiões não traduzidas e a localização nos tilacoides precisam ser considerados. As VNPs possuem características fundamentais presentes na maioria das classes de nanopartículas que podem impactar sua viabilidade in vivo. Barreiras biológicas in vivo, incluindo interações com anticorpos, células imunes e soro, podem impactar negativamente o uso de VNPs nativas ou funcionalizadas em ambientes clínicos. Além disso, no sistema circulatório humano, a superfície das VNPs pode ser coberta por proteínas do soro, resultando em uma corona proteica que aumenta sua ingestão por células fagocíticas. A formação da corona proteica pode ser um impedimento no desenvolvimento de VNPs para usos in vivo. Anticorpos contra as VNPs podem alterar as interações das VNPs com as células imunes, resultando em sua eliminação antes que atinjam seus locais-alvo. No entanto, os desafios à entrega de VNPs geralmente podem ser evitados ou reduzidos pela vacinação in situ. Se o uso de VNPs envolver múltiplas aplicações de VNPs ao longo de muitas semanas, é provável que anticorpos anti-VNP possam ser gerados no sistema imunológico, o que poderia restringir sua meia-vida no sistema circulatório e aumentar sua eliminação do corpo. A superfície das VNPs e VLPs pode ser revestida com polietilenoglicol ou outros polímeros ou camuflagem com albumina para contornar essa preocupação. Múltiplos tratamentos com nanotransportadores virais podem ser evitados usando implantes, adesivos e arcabouços que permitem a liberação lenta dessas partículas.
20. Aspectos Regulatórios de Biofarmacêuticos Produzidos em Plantas
Em geral, está bem estabelecido que medicamentos como os compostos anticâncer precisam passar por ensaios clínicos de fase III para obter autorização de comercialização. As diretrizes fornecidas pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela Food and Drug Administration (FDA) especificam que pelo menos um único ensaio controlado de Fase III com resultados estatisticamente significativos é necessário para conceder a licença de comercialização do respectivo produto biofarmacêutico de origem vegetal. Excetuando-se circunstâncias extraordinárias, todos esses medicamentos devem passar por todas as fases dos ensaios clínicos, conforme as diretrizes regulatórias da EMA e da FDA. No entanto, observou-se que várias organizações farmacêuticas se desviam dos protocolos estabelecidos e iniciam os testes dos novos medicamentos em seres humanos antes do prazo definido. O motivo dessas práticas é acelerar a aprovação dos respectivos compostos devido à pressão dos investidores. Portanto, tais medicamentos anticâncer são apresentados para aprovação apesar de possuírem informações insuficientes sobre sua segurança, eficácia e qualidade. Embora os biofarmacêuticos derivados de plantas tenham demonstrado menor toxicidade em comparação com os compostos sintéticos tradicionais, surgiram evidências sobre os efeitos colaterais indesejáveis do uso desenfreado e não regulamentado desses compostos contra o câncer e outras doenças. Por exemplo, a Fagonia cretica demonstrou atividade anticâncer robusta contra o câncer de mama em testes na linhagem celular MDA-MB-231. Além disso, a F. cretica tem sido usada na medicina tradicional para tratar vários distúrbios, e algumas pessoas até a utilizaram como chá de ervas para tratar o câncer de mama. No entanto, há apenas alguns relatos sobre sua atividade anticâncer.

Em todo o mundo, o processo de desenvolvimento e comercialização de medicamentos oncológicos é regulamentado pelo recrutamento de especialistas, bem como por procedimentos consultivos mediados pelas autoridades reguladoras. Existem muitos modelos de estruturas regulatórias disponíveis para a prescrição desses medicamentos, mas é necessária harmonia entre os órgãos reguladores e aprimoramento no processo regulatório. A FDA adotou diretrizes para a regulamentação do Conselho Internacional de Harmonização referentes à avaliação não clínica de medicamentos destinados ao tratamento do câncer. As autoridades reguladoras devem estar em harmonia com outras agências para regulamentar os compostos anticâncer de origem vegetal e devem intensificar o foco na integração das informações obtidas do conhecimento tradicional com as investigações científicas sobre esses medicamentos.

Além disso, plantas pertencentes à mesma espécie, quando cultivadas em áreas diferentes, apresentam variação em seu conteúdo de compostos medicinais. Isso exige a necessidade de focar na geração de plantas com qualidades aprimoradas e perfis uniformes de metabólitos que, uma vez investigados, sejam considerados seguros ou não de forma conclusiva. Isso pode ser alcançado pelo crescimento in vitro e pela continuidade dos estudos genéticos e biotecnológicos sobre essas plantas anticâncer.

  1. Conclusões e Perspectivas Futuras
    A quimioprevenção por meio de fitoquímicos dietéticos é uma abordagem clínica viável no manejo da carcinogênese devido à sua simplicidade e baixo custo. O uso clínico multimodal de fitoquímicos na forma de compostos multifuncionais é altamente propício devido à capacidade desses compostos de reverter ou interromper a transformação neoplásica de células pré-malignas em nível genômico, preservando as células saudáveis e impedindo o aparecimento de fenótipos tumorais. Os fitoquímicos, principalmente como misturas naturais que fazem parte de alimentos vegetais integrais, fornecem atividades antioxidantes eficazes e funcionam como agentes quimiopreventivos principais durante a fase de iniciação da transformação neoplásica. Os papéis oncostáticos dos fitoquímicos na eliminação de radicais livres, na biossíntese endógena aumentada de enzimas antioxidantes, no reparo aprimorado do DNA, na inativação metabólica de carcinógenos, na inibição de enzimas pró-oxidantes e na desintoxicação têm sido bem documentados. Como os fitoquímicos são capazes de interferir nos mecanismos moleculares associados ao crescimento dos tumores e à sua disseminação metastática, as estratégias de quimioprevenção devem ser projetadas para impedir a iniciação do câncer, suprimindo a angiogênese, a proliferação de células cancerosas e a formação de células-tronco malignas, além de promover a apoptose, a regulação de mecanismos epigenéticos e a imunidade.

Os dados mecanísticos sobre os benefícios dos fitoquímicos em nível pré-clínico poderiam ser combinados com estudos clínicos para fornecer recomendações clínicas sobre o uso dessas substâncias na quimioprevenção do câncer maligno nos níveis inicial, secundário e terciário. O objetivo central da quimioprevenção é a supressão da incidência e progressão do câncer. Evidentemente, a propensão para alimentos funcionais derivados de plantas, em comparação com fitoquímicos isolados, poderia fornecer a abordagem lógica e eficaz para o manejo de doenças malignas. No entanto, há uma escassez óbvia de resultados que comprovem essas descobertas em ambientes clínicos.

Navegar pelos desafios e oportunidades apresentados pela integração da fototerapia com compostos bioativos derivados de plantas abre as portas para direções futuras empolgantes na pesquisa e no tratamento do câncer. Além disso, elucidar os mecanismos moleculares, otimizar os protocolos de tratamento e conduzir ensaios clínicos rigorosos e em larga escala são passos imperativos para realizar todo o potencial dessa abordagem avançada. A sinergia dinâmica entre terapias baseadas em luz e a rica farmacopeia de compostos derivados de plantas é promissora para revolucionar o tratamento do câncer. À medida que nos aventuramos em territórios desconhecidos, a integração de compostos derivados de plantas na fototerapia oferece eficácia aprimorada e o potencial de minimizar os efeitos adversos, abrindo caminho para uma nova era na terapêutica personalizada e eficaz do câncer.
As plantas funcionam como biofábricas propícias para a produção de anticorpos em larga escala, devido ao seu baixo custo, maior capacidade produtiva, escalabilidade aprimorada e procedimentos de cultivo simples sujeitos a condições de contenção, dispensando a necessidade de triagem de patógenos. Vários MABs de origem vegetal foram expressos em larga escala de acordo com as regulamentações de cGMP e comprovaram atender aos padrões de pureza, potência e identidade da FDA dos EUA, além de demonstrarem montagem apropriada, neutralização eficaz in vitro e potente eficácia in vivo em sistemas de modelos animais. A FDA concedeu aprovação para mais de uma dúzia de MABs destinados à terapêutica de diversas neoplasias malignas, e muitas empresas têm se envolvido na produção dessas moléculas. Avanços recentes em glicoengenharia, modificações pós-traducionais e engenharia genética proporcionaram vantagens adicionais além dos benefícios convencionais de viabilidade econômica, segurança aumentada e escalabilidade aprimorada, e estima-se que as plantas possam funcionar como excelentes sistemas para a produção de MABs no futuro.

As nanopartículas são cada vez mais utilizadas no tratamento do câncer, com foco específico na entrega de agentes terapêuticos. No entanto, a administração sistêmica de nanopartículas revelou que apenas cerca de 1% dessas partículas consegue se acumular no microambiente tumoral. Portanto, para causar um impacto significativo, novos sistemas de entrega são necessários. As VNPs servem como blocos de construção, com capacidade para a entrega de agentes terapêuticos ou para vacinações in situ, bem como em suas formas combinadas. VNPs multifuncionais capazes de carregar, proteger e regular a liberação direcionada da carga, além de serem intrinsecamente imunomoduladoras, podem possibilitar a morte imunogênica das células tumorais, modificando assim o microambiente tumoral. As VNPs podem ser usadas para vacinações in situ juntamente com outras múltiplas estratégias terapêuticas em uma única plataforma. Essas terapias combinadas podem abrir caminho para a inibição eficaz dos tumores.
Combinação de VNPs e VLPs com radioterapia e quimioterapia pode potencializar respostas anticâncer ao aumentar a morte celular imunogênica e ampliar o conjunto de células T direcionadas ao tumor, promovendo sua eficácia. Com o crescente interesse nesse campo, o número de imunoterapias baseadas em vírus de plantas em ensaios pré-clínicos tende a se expandir e levar a estudos clínicos e à aprovação regulatória dessas terapias derivadas de vírus vegetais para aprimorar a imunoterapia do câncer. Um grande número de investigações científicas foi conduzido sobre a eficácia de nanopartículas virais de plantas em modelos animais ou em sistemas de cultura celular in vitro. Portanto, o próximo desafio principal seria o desenho e a execução de ensaios clínicos em humanos. Além disso, os mecanismos de entrega das VNPs aos pacientes precisam ser investigados com mais detalhes e, por fim, políticas regulatórias devem ser formuladas para garantir a transição segura da aplicabilidade das VNPs do nível laboratorial para a fase clínica.
Inovações na estrutura de fabricação, suporte financeiro e amadurecimento da estrutura regulatória referente a produtos farmacêuticos de origem vegetal são vitais para sua comercialização em países em desenvolvimento. Como a maior parte da pesquisa e desenvolvimento em biotecnologia derivada de plantas tem origem acadêmica, a transição dessa fase para o cenário corporativo exigirá, no mínimo, um esforço tremendo. No entanto, características favoráveis, incluindo custos mínimos de produção, menos etapas de purificação, juntamente com níveis elevados de eficácia e segurança, tornam as plantas uma plataforma ideal para a geração de anticorpos monoclonais, nanopartículas virais, fitoquímicos e outros biofármacos relacionados. Em última análise, estratégias médicas avançadas fundamentadas na medicina personalizada, preventiva e preditiva são consideradas o futuro do manejo do câncer.
Aviso Legal/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e colaborador(es) individuais e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) se eximem de responsabilidade por quaisquer danos a pessoas ou propriedades resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
S.V. conceituou, projetou, redigiu e revisou o manuscrito; G.M.H., M.S., A.Y. e K.H. redigiram e revisaram o manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Moxabustão para os efeitos colaterais da terapia cirúrgica e quimioterapia em pacientes com câncer gástrico: Um protocolo para revisão sistemática e meta-análise
A promessa da Imuno-oncologia: Implicações para definir o valor do tratamento do câncer
O impacto da nutrição e da epigenética ambiental na saúde e doença humanas
Perspectivas atuais sobre modificações epigenéticas por fitoquímicos dietéticos quimiopreventivos e fitoterápicos
O papel dos fitoquímicos dietéticos na carcinogênese via modulação da expressão de miRNA
Compostos naturais como potenciais adjuvantes à terapia do câncer: Evidências pré-clínicas
Terapia combinada no combate ao câncer
Avançando a terapia do câncer com abordagens imuno-oncológicas atuais e emergentes
Produção de anticorpos monoclonais em plantas transgênicas
Reconceituando a imunoterapia do câncer com base em sistemas de produção vegetal
Vírus oncolíticos: Do laboratório à beira do leito com foco na segurança
Vírus de plantas e reagentes baseados em bacteriófagos para diagnóstico e terapia
Desafios das abordagens terapêuticas anticâncer atuais com foco em sistemas de liberação de fármacos lipossomais
Após sobreviver ao câncer, e os efeitos tardios da cura?
Cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina: Da falha bioenergética e morte celular à cardiomiopatia
Efeitos do 5-FU
Fármacos anticâncer: Estratégias recentes para melhorar o perfil de estabilidade e as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas
Superando a resistência a múltiplos fármacos por meio do direcionamento de transportadores ABC: Lições para a descoberta de fármacos
Produtos naturais como agentes anticâncer: Estado atual e perspectivas futuras
Morte seletiva de células cancerígenas induzida por EGCG através da regulação dependente de autofagia da via de sobrevivência antioxidante mediada por p62
Novos conjugados de daunorrubicina com lactonas sesquiterpênicas e sua atividade biológica
Nicotinato de curcumina induz seletivamente apoptose e parada do ciclo celular em células cancerígenas por um mecanismo mediado por P53
Conjugados de 3,5-bis(arilideno)-4-piperidona e lactonas sesquiterpênicas têm efeito antitumoral via redefinição do fenótipo metabólico de células cancerígenas
Terapias anticâncer combinadas usando fitoquímicos selecionados
Quimioprevenção do câncer: Um campo em rápida evolução
Quimioprevenção do câncer: Uma abordagem estratégica utilizando fitoquímicos
Compostos naturais e câncer de mama: Capacidades quimiopreventivas e terapêuticas do ácido clorogênico e do cinamaldeído
Compostos dietéticos quimiopreventivos do câncer: Da sinalização e expressão gênica aos efeitos farmacológicos
Quimioprevenção do câncer de mama por polifenóis dietéticos
Produtos naturais de base alimentar para o manejo do câncer: O todo é maior que a soma das partes?
1.000 maneiras de morrer: Compostos naturais modulam vias de morte celular não canônicas em células cancerígenas
Fitoquímicos: Estratégias atuais para o tratamento do câncer de mama
Nanopartículas sensíveis ao pH co-carregando docetaxel e diidroartemisinina tratam eficazmente o câncer de mama ao aumentar a apoptose mitocondrial mediada por espécies reativas de oxigênio
Triterpenoide cucurbitano de Momordica charantia induz apoptose e autofagia em células de câncer de mama, em parte, através da ativação do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma γ
Efeitos do furanodieno em células de câncer de pulmão 95-D: Apoptose, autofagia e parada do ciclo celular na fase G1
Berberina reprime o crescimento de células de câncer gástrico humano in vitro e in vivo ao induzir autofagia citostática via inibição das vias de sinalização MAPK/mTOR/p70S6K e Akt
Os efeitos terapêuticos da berberina para cânceres gastrointestinais
Elevação da toxicidade de drogas anticâncer pela cafeína em modelo esferoide de células de adenocarcinoma pulmonar humano A549 mediada pela redução na expressão de claudina-2 e Nrf2
A deguelina induz apoptose mediada por PUMA e promove a sensibilidade de células de câncer de pulmão (LCCs) à doxorrubicina (Dox)
Nanopartículas de PLGA carregadas com piperlongumina inibem células-tronco cancerosas através da modulação de STAT3 em modelo de mamosfera de câncer de mama triplo-negativo
Nanopartículas de PLGA encapsuladas com nimbolida induzem transição mesenquimal-epitelial por dupla inibição de AKT e mTOR em células-tronco de câncer pancreático
A piperlongumina induz apoptose e autofagia em células de câncer de pulmão humano através da inibição da via PI3K/Akt/mTOR
Piperlongumina, um potente fitoterápico anticâncer: Perspectivas sobre o status contemporâneo e possibilidades futuras como agente anticâncer
A piperlongumina induz morte celular mediada por ROS e sinergiza com paclitaxel em células de câncer intestinal humano
A piperlongumina, um potente fitoterápico anticâncer, induz parada do ciclo celular e apoptose in vitro e in vivo através da via ROS/Akt em células de câncer de tireoide humano
A piperlongumina aumenta a sensibilidade do câncer de bexiga à cisplatina por ROS mitocondrial
A piperlongumina inibe a tiorredoxina redutase 1 ao direcionar resíduos de selenocisteína e sensibiliza células cancerosas ao erastin
Investigação da conformação e energia da instabilidade dinâmica longitudinal dos microtúbulos induzida por produtos naturais
Direcionamento e extensão do genoma drogável eucariótico com produtos naturais: Alvos citoesqueléticos de produtos naturais
Vimblastina carregada em pontos quânticos de grafeno e suas aplicações anticâncer
Nanoterapia com vincristina direcionada a CD38 para leucemia linfoblástica aguda
A piperina, um alcaloide da pimenta-preta, inibe o crescimento de células de câncer de cólon humano via parada em G1 e apoptose desencadeada por estresse do retículo endoplasmático
O extrato de alho negro envelhecido inibe o crescimento de células de câncer de mama receptor de estrogênio positivo ao reduzir a expressão de MCL-1 através da via ROS-JNK
Indução de apoptose por um extrato hexânico de alho negro envelhecido em células leucêmicas humanas U937
O extrato de alho negro envelhecido inibe o crescimento de células de câncer de cólon HT29 via a via de sinalização PI3K/Akt
O composto derivado do alho S-alilmercaptocisteína inibe o crescimento celular e induz apoptose via as vias JNK e p38 em células de carcinoma colorretal humano
Compostos bioativos e funções biológicas do alho (Allium sativum L.)
O extrato bruto de alho inibe a proliferação celular e induz parada do ciclo celular e apoptose de células cancerosas in vitro
Caracterização físico-química e atividades biológicas do alho negro e branco: Ensaios in vivo e in vitro
O extrato de alho negro envelhecido induz inibição do crescimento de células de câncer gástrico in vitro e in vivo
O sulforafano suprime o crescimento de células-tronco cancerosas de câncer de mama triplo-negativo in vitro e in vivo
Sulforafano, um componente dietético do brócolis/brotos de brócolis, inibe as células-tronco do câncer de mama
Sulforafano induz apoptose em células de câncer hepático humano por meio da inibição da 6-fosfofruto-2-quinase/frutose-2,6-bifosfatase 4, mediada pela via dependente do fator induzível por hipóxia-1
Uso de alimentos para reduzir a inflamação associada ao H. pylori
Sulforafano normaliza a flora intestinal e melhora a barreira intestinal em camundongos com câncer de bexiga induzido por BBN
Reversão do fenômeno de Warburg na quimioprevenção do câncer de próstata pelo sulforafano
Sulforafano regulou negativamente a ácido graxo sintase e inibiu a mitofagia mediada por microtúbulos, levando à apoptose
Sulforafano regula a autorrenovação das células-tronco do câncer de pâncreas por meio da modulação da via Sonic hedgehog–GLI
Modulação do desenvolvimento de células supressoras derivadas de mieloides mediado por glioma com sulforafano
Eficácia pré-clínica e envolvimento das quinases AKT, mTOR e ERK no mecanismo do sulforafano contra o câncer de endométrio
Benefícios e riscos dos efeitos horméticos dos isotiocianatos dietéticos na prevenção do câncer
Curcumina reduz a expressão de Bcl-2, levando à apoptose em linhagens celulares de leucemia mieloide aguda CD34+ insensíveis à daunorrubicina e em células primárias de leucemia mieloide aguda CD34+ selecionadas
Curcumina induz apoptose em células de carcinoma gástrico humano AGS e células de carcinoma de cólon HT-29 por meio de disfunção mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático
Curcumina induz parada do ciclo celular em G2/M de maneira dependente de p53 e regula positivamente a expressão de ING4 em glioma humano
Exossomos liberados de células de glioma U87 tratadas com curcumina e/ou temozolomida produzem apoptose em células U87 virgens
Curcumina inibe a migração de células-tronco do câncer de mama ao amplificar o ciclo de retroalimentação negativa E-caderina/β-catenina
Curcumina regula negativamente a via PI3K–AKT–mTOR e inibe o crescimento e a progressão em células de câncer de cabeça e pescoço
Impacto da curcumina na p38 MAPK: Implicações terapêuticas
Alvos terapêuticos potenciais do galato de epigalocatequina (EGCG), a catequina mais abundante no chá verde, e seu papel na terapia de vários tipos de câncer
Efeitos anticâncer do epigalocatequina-3-galato do chá verde e do ácido clorogênico do café
EGCG, uma importante catequina do chá verde, suprime a angiogênese e o crescimento do tumor de mama por meio da inibição da ativação de HIF-1α e NFκB, e da expressão de VEGF
Epigalocatequina-3-galato (EGCG) regula negativamente a MMP-9 induzida por EGF em células de câncer de mama: Envolvimento do receptor de integrina α5β1 no processo
Epigalocatequina-3-galato (EGCG) suprime o crescimento, a invasão e a migração de células de câncer de pâncreas, em parte pela inibição da via Akt e da transição epitélio-mesenquimal: Eficácia aumentada quando combinada com gencitabina
Galato de epigalocatequina (EGCG), um componente principal do chá verde, é um inibidor duplo da fosfoinositídeo-3-quinase/mTOR
Ácido gálico dificultou a progressão do câncer de pulmão ao induzir parada do ciclo celular e apoptose em células de câncer de pulmão A549 via via PI3K/Akt
A regulação negativa de STAT3 e a ativação de MAPK estão envolvidas na indução de apoptose por HNK na linhagem celular de glioblastoma U87
Influência do azeite de oliva e seus componentes no câncer de mama: Mecanismos moleculares
Efeitos de um medicamento fitoterápico contendo ácido clorogênico (LASNB) no câncer de cólon
Ácido clorogênico: Uma revisão abrangente das fontes dietéticas, efeitos do processamento, biodisponibilidade, propriedades benéficas, mecanismos de ação e direções futuras
O cinamaldeído induz morte celular mediada por autofagia por meio de estresse do RE e modificação epigenética em células de câncer gástrico
O tratamento com cinamaldeído de fibroblastos associados ao câncer de próstata previne seu efeito inibitório sobre as células T por meio do receptor toll-like 4
O resveratrol inibe o metabolismo da glicose em células de câncer de ovário humano
O resveratrol inibe células-tronco do câncer de mama e induz autofagia via supressão da via de sinalização Wnt/β-catenina
Indução do estresse do retículo endoplasmático e autofagia em células de carcinoma pulmonar humano A549 pelo ácido anacárdico
A ampelopsina inibe o crescimento de células de câncer de mama por meio da via de apoptose mitocondrial
A apigenina induz apoptose dependente de caspase em células de câncer de pulmão humano A549 por meio da via mitocondrial desencadeada por Bax e Bcl-2
Correção: A artocarpina, um flavonoide isoprenil, induz apoptose dependente ou independente de p53 via ativação de MAPKs e Akt mediada por ROS em células de câncer de pulmão de não pequenas células
A buteína inibe o crescimento celular bloqueando a interação IL-6/IL-6Rα no câncer de ovário humano e pela regulação da via IL-6/STAT3/FoxO3a
Papel das caspases, Bax e Bcl-2 na apoptose induzida por crisina em células epiteliais de adenocarcinoma pulmonar humano A549
A delfinidina modula a sinalização de JAK/STAT3 e MAP quinase para induzir apoptose em células HCT116
Apoptose e autofagocitose induzidas por genisteína em células de câncer de ovário
Vias oncogênicas implicadas no câncer epitelial de ovário
Genisteína: Um modulador promissor da apoptose e da sinalização de sobrevivência no câncer
Nanopartículas lipídicas sólidas transmucosas para melhorar a absorção de genisteína via transporte linfático intestinal
Isoflavonas
Perspectivas atuais sobre os efeitos benéficos das isoflavonas da soja e seus metabólitos para humanos
Fatores individuais definem os efeitos gerais da exposição dietética à genisteína em pacientes com câncer de mama
Um aduto do tipo Diels-Alder de amoreira, Kuwanon M, desencadeia apoptose e paraptose de células de câncer de pulmão através da indução de estresse do retículo endoplasmático
Um novo aduto de Diels-Alder de folhas de amoreira exerce efeito anticancerígeno por meio de morte celular mediada por autofagia
A quercetina induz autofagia protetora em células de câncer gástrico: Envolvimento da sinalização mediada por Akt-mTOR e fator induzido por hipóxia 1α
Quercetina contra linhagens celulares de câncer de mama MCF7 e CAL51: Apoptose, expressão gênica e citotoxicidade da nano-quercetina
Indução de apoptose em células HepG2 e HCT116 por um novo complexo de quercetina-zinco (II): Absorção aumentada de quercetina e zinco (II)
Interações flavonoide-membrana: Envolvimento de complexos flavonoide-metal na sinalização em balsas lipídicas
Quercetina inibe células-tronco do câncer de mama via regulação negativa da aldeído desidrogenase 1A1 (ALDH1A1), receptor de quimiocina tipo 4 (CXCR4), mucina 1 (MUC1) e molécula de adesão celular epitelial (EpCAM)
As propriedades anticâncer da silibinina: Seu mecanismo molecular e efeito terapêutico no câncer de mama
Mecanismo de parada do ciclo celular e apoptose induzida por juglona em células de câncer endometrial humano Ishikawa
2-Metoxi-6-acetil-7-metiljuglona (MAM), uma naftoquinona natural, induz apoptose dependente de NO e necroptose por ativação de JNK dependente de H2O2 em células cancerosas
Dioscina diminui a proliferação de células-tronco-like do câncer de mama via parada do ciclo celular modulando as vias de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno p38 e AKT/mTOR
Ginsenosídeos no câncer: Visando a parada do ciclo celular e a apoptose
Garcinol exibe efeitos antineoplásicos ao visar diversos fatores oncogênicos em células tumorais
Extrato etanólico da própolis vermelha brasileira induz apoptose em células de câncer de mama humano MCF-7 através do estresse do retículo endoplasmático
Timquinona induz morte celular em células de carcinoma escamoso humano via apoptose dependente da ativação de caspases e autofagia dependente da ativação de LC3-II
Timquinona inibe a metástase óssea de células de câncer de mama através da ab-rogação do eixo de sinalização CXCR4
6-Shogaol induz apoptose em células de carcinoma hepatocelular humano e exibe atividade antitumoral in vivo através do estresse do retículo endoplasmático
Gama-tocotrienol induz apoptose e autofagia em células de câncer de próstata aumentando a di-hidroesfingosina e a di-hidroceramida intracelulares
Ácido ω-hidroxiundec-9-enoico induz apoptose através do estresse do retículo endoplasmático mediado por ROS em células de câncer de pulmão de não pequenas células
O papel dos carotenoides na prevenção de patologias humanas
Fatores intrínsecos e extrínsecos que impactam a absorção, o metabolismo e os efeitos na saúde dos carotenoides dietéticos
Fitoquímicos no tratamento e prevenção do câncer — Revisão sobre dados epidemiológicos e ensaios clínicos
Efeito supressor do extrato de carotenoides da alga Dunaliella salina na produção de mediadores pró-inflamatórios estimulados por LPS em células RAW264.7 via inativação de NF-κB e JNK
Açafrão: Um candidato potencial para um novo fármaco anticâncer contra o carcinoma hepatocelular
Emodina de origem vegetal inibe a angiogênese do câncer de mama ao visar a transcrição de VEGFA
Combinação de lipossomas direcionados de daunorrubicina e lipossomas direcionados de emodina para o tratamento do câncer de mama invasivo
Emodina induz ferroptose no câncer colorretal através da ferritinofagia mediada por NCOA4 e inativação da via NF-κB
Extratos aquosos de raiz de Dicoma anomala (Sond.) atenuam a hiperglicemia pós-prandial in vitro e sua modulação nas atividades de enzimas metabolizadoras de carboidratos em ratos Wistar diabéticos induzidos por estreptozotocina
Plantas Medicinais: Seu Uso no Tratamento Anticâncer
Dicoma anomala sond.: Uma revisão de sua botânica, etnomedicina, fitoquímica e farmacologia
Galectina-3 solúvel elevada como marcador de eficácia da quimioterapia em pacientes com câncer de mama: um estudo prospectivo
Tratamento potencial do câncer de mama e de pulmão utilizando Dicoma anomala, uma planta medicinal africana
Extrato aquoso de Tribulus terrestris Linn induz parada do crescimento celular e apoptose por meio da regulação negativa da sinalização de NF-κB em células de câncer de fígado
Atividade antitumoral da erva búlgara Tribulus terrestris L. em células de câncer de mama humano
Saponinas e seu papel nos processos biológicos em plantas
Extrato de fruto de Tribulus terrestris inibe o fluxo autofágico para diminuir a proliferação celular e as características metastáticas de células de câncer oral
Extrato de raiz de Withania somnifera inibe a metástase do câncer mamário e a transição epitélio-mesenquimal
Mecanismo anticâncer de Withania somnifera e seus compostos bioativos: uma breve revisão juntamente com estudo de docking molecular computacional
Eficácia quimioterápica do paclitaxel em combinação com Withania somnifera no câncer de pulmão experimental induzido por benzo(a)pireno
Análise da expressão gênica dos genes EGFR e PI3K na linhagem celular de câncer de pulmão A549 tratada com extrato de raiz de Withania somnifera
Withaferina A suprime a proliferação de células de câncer de mama pela inibição do canal de potássio de dois poros (K2P9) TASK-3
A combinação de Withaferina-A e CAPE proporciona potência anticâncer superior: evidências bioinformáticas e experimentais de seus alvos moleculares e mecanismo de ação
Tubocapsenolida A, um novo withanolídeo, inibe a proliferação e induz apoptose em células MDA-MB-231 pela oxidação de tióis de proteínas de choque térmico
Potencial anticâncer de alcaloides: uma ênfase principal em colchicina, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina e vincamina
Extração de curcuminoides de Curcuma longa: estudo comparativo entre extração em batelada e novo particionamento trifásico
Processo para extração de curcuminoides de espécies de Curcuma
A química da curcumina: da extração ao agente terapêutico
Extração do composto bioativo curcumina da cúrcuma (Curcuma longa L.) por diferentes vias: um estudo comparativo
Extração em escala piloto com solvente subcrítico de curcuminoides de Curcuma longa L.
Avaliação da pureza de curcuminoides no extrato de cúrcuma obtido por extração acelerada com solvente
Estudos sobre separação e purificação de piceídeo de Polygonum cuspidatum por resina de adsorção macroporosa
Otimização da extração de antioxidantes fenólicos de cascas de amendoim
Uma nova abordagem ultrassônica assistida por enzima para extração altamente eficiente de resveratrol de Polygonum cuspidatum
Aplicação de métodos de extração verde à extração de resveratrol da casca de amendoim (Arachis hypogaea L.)
Extração melhorada de resveratrol e antioxidantes da casca de uva usando tratamentos térmicos e enzimáticos
Novos sorventes nanofibrosos para extração e determinação de resveratrol em vinho
Extração rápida em fase sólida magnética baseada em nanopartícula magnética mesoporosa enxertada com alendronato de sódio para a determinação de trans-resveratrol em óleos de amendoim
Comparação das atividades antioxidantes in vitro e dos componentes bioativos de extratos de chá verde por diferentes métodos de extração
Otimização da extração ultrassônica de antioxidantes fenólicos do chá verde usando metodologia de superfície de resposta
Otimização das condições de extração assistida por micro-ondas de polifenóis do chá verde
Extração de galato de epigalocatequina e galato de epicatequina de folhas de chá usando β-ciclodextrina
Extração de galato de epigalocatequina do chá verde e sua caracterização usando eletrodo polimérico PAN/PPY enriquecido com nanopartículas de TiO2 e rGO
Extração com CO2 supercrítico de alicina de flocos de alho: estudos de triagem e cinética
Extrato rico em alicina obtido de alho por extração líquida pressurizada: determinação quantitativa de alicina em amostras de alho
Determinação quantitativa de alicina em alho: extração com fluido supercrítico e adição de padrão de aliina
Otimização da extração assistida por ultrassom (UAE) de alicina de alho (Allium sativum L.)
Ensaio HPLC–MTT: a atividade anticancerígena do extrato aquoso de alho é proveniente da alicina
Extração por salting-out de alicina de alho (Allium sativum L.) baseada em etanol/sulfato de amônio em escala laboratorial e piloto
Preparação de conjugados de alicina-isolado proteico de soro de leite: extração de alicina por água, ligação assistida por ultrassom dos conjugados e análise de sua estabilidade, solubilidade e emulsibilidade
Artigo de Pesquisa Completo: Produção de emodina a partir de Aspergillus ochraceus em escala preparativa
Extração com fluido supercrítico de piceídeo, resveratrol e emodina de knotweed japonês (Fallopia japonica)
Comparação de três diferentes métodos de extração e determinação por HPLC das antraquinonas aloe-emodina, emodina, reína, crisofanol e fisciona na casca de Rhamnus alpinus L. (Rhamnaceae)
Extração ultrassônica e separação de antraquinonas de Rheum palmatum L.
Projeto e otimização de um novo método para extração de genisteína
Extração assistida por ultrassom de alta potência de isoflavonas de soja e efeito da torrefação
Extração com fluido supercrítico de isoflavonas de farinha de soja
Extração com fluido supercrítico de isoflavonas daidzeína e genisteína do hipocótilo de soja após hidrólise com β-glucosidases endógenas
Genisteína e câncer: estado atual, desafios e direções futuras
Lactonas sesquiterpênicas de Ambrosia confertiflora (Compositae)
Aplicação de cromatografia líquida de alta eficiência para análise e isolamento de lactonas sesquiterpênicas
Recuperação de uma lactona sesquiterpênica bioativa de Tanacetum parthenium por extração com dióxido de carbono supercrítico
Extração com fluido supercrítico e determinação por cromatografia gasosa da lactona sesquiterpênica partenolídeo na erva medicinal tanaceto (Tanacetum parthenium)
Extração por fluido supercrítico e determinação cromatográfica de convergência de partenolídeo em Tanacetum parthenium L.: Planejamento experimental, modelagem e otimização
Avaliação comparativa de métodos de extração e estimativa quantitativa de luteolina em folhas de Vitex negundo Linn. por HPLC
Composição do óleo essencial, compostos fenólicos e potencial antioxidante de Inula viscosa conforme afetado pelo processo de extração
Extração otimizada assistida por ultrassom de flavonoides de Folium eucommiae e avaliação da atividade antioxidante em sistemas de múltiplos testes in vitro
Extração simultânea assistida por micro-ondas de luteolina e apigenina de vagem de peônia arbórea e avaliação de sua atividade antioxidante
Extração assistida por enzimas de luteolina e apigenina de folhas de feijão-guandu [Cajanus cajan (L.) Millsp.]
Método de extração de quercetina de escamas secas de cebola
Extração por fluido supercrítico de quercetina de cascas de cebola
Comparação de diferentes métodos na extração de quercetina de folhas de Raphanus sativus L.
Extração com água subcrítica do flavonol quercetina de casca de cebola
Extração assistida por micro-ondas de rutina e quercetina dos talos de Euonymus alatus (Thunb.) Sieb
Determinação de rutina e quercetina em medicina herbal chinesa por extração líquida pressurizada baseada em líquido iônico – cromatografia líquida – detecção por quimioluminescência
Luteolina, um ingrediente flavona: Mecanismos anticâncer, estratégia de medicação combinada, farmacocinética, ensaios clínicos e pesquisas farmacêuticas
Um novo derivado da artemisinina inibe a proliferação celular e metástase via regulação negativa da catepsina K no câncer de mama
Derivado da artemisinina SM934 no tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias: Efeitos terapêuticos e mecanismos moleculares
Estudo de escalonamento de dose de fase I do composto ativador de pró-caspase-1 em combinação com temozolomida em pacientes com astrocitomas de alto grau recorrentes
Estudos experimentais e clínicos sobre radiação e curcumina em glioma humano
Ensaio de fase I guiado por ensaio de fitoquímicos anti-inflamatórios em pacientes com câncer avançado
Ensaio clínico randomizado baseado em tomate em pacientes com câncer de próstata: Efeito sobre o PSA
Notícias e Atualizações
Iluminando a cabeça: Fotobiomodulação para distúrbios cerebrais
Avanços recentes em nanopartículas camufladas com membrana celular para fototerapia do câncer
Sistemas de nanopartículas para fototerapia do câncer: Uma visão geral
Uma pequena molécula estruturada aceitador–doador–aceitador para fototerapia dupla eficaz desencadeada por NIR do câncer
Terapia fototérmica e terapia fotodinâmica concomitantes para carcinoma espinocelular cutâneo por nanoaglomerados de ouro sob uma única irradiação a laser NIR
Terapia fotodinâmica do câncer: Uma atualização
O potencial da terapia fotodinâmica (PDT) — Investigações experimentais e uso clínico
PDT tópica no tratamento de doenças benignas da pele: Princípios e novas aplicações
Terapia fotodinâmica em dermatologia além do câncer não melanoma: Uma atualização
Curcumina e fotobiomodulação na hepatite viral crônica e carcinoma hepatocelular
Fotocitotoxicidade aumentada da curcumina veiculada por nanopartículas lipídicas sólidas
Efeito da nanoemulsão de curcumina associada à terapia fotodinâmica em linhagem celular de adenocarcinoma de mama
Terapia fotodinâmica mediada por óleo de açaí (Euterpe oleracea Martius) em nanoemulsão: Um tratamento potencial para melanoma
Clorofila a em complexos supramoleculares de ciclodextrina como fotossensibilizador natural para aplicações em terapia fotodinâmica (TFD)
Agentes fototérmicos de duplo direcionamento para terapia oncológica aprimorada
Progressos recentes na terapia térmica do câncer utilizando nanopartículas de ouro
Abordagens atuais da terapia fototérmica no tratamento de metástases cancerígenas com nanoterapêuticos
Aplicações de nanomateriais inorgânicos na terapia fototérmica baseada no tratamento combinado do câncer
Visão geral da aplicação de nanomateriais inorgânicos na terapia fototérmica do câncer
Sobre a importância da acidez nas células cancerígenas e na terapia
Aumento fototérmico da quimioterapia no câncer de mama por irradiação visível de nanopartículas de ouro
Aumento da eficácia antitumoral da curcumina e ablação fototérmica adicional do crescimento tumoral por sistema de entrega de nanotubos de carbono de parede simples in vivo
Síntese verde assistida por micro-ondas de nanopartículas superparamagnéticas usando extratos de casca de frutas: Engenharia de superfície, relaxometria T2 e potencial de tratamento fotodinâmico
Síntese verde de nanopartículas de óxido de ferro revestidas com eugenato absorventes no infravermelho próximo para aplicação fototérmica
Tratamento do câncer de mama in vivo por abordagens duplas fotodinâmica e fototérmica com o auxílio de fotossensibilizador curcumina e nanopartículas magnéticas
Epigalocatequina galato com terapia fotodinâmica potencializa efeitos antitumorais in vivo e in vitro
Direcionamento ativo de nanopartículas de ouro como terapêutica oncológica
O Efeito de Permeabilidade e Retenção Aumentadas (EPR): A Importância do Conceito e Métodos para Aprimorar sua Aplicação
Efeitos dos Nutrientes/Nutrição sobre Toxicantes/Toxicidade
Possíveis efeitos colaterais dos polifenóis e suas interações com medicamentos
Neuropatia induzida por vincristina em pacientes diagnosticados com neoplasias sólidas e hematológicas: O papel do arredondamento de dose
Aspectos da neuropatia induzida por vincristina em neoplasias hematológicas: Uma revisão sistemática
Os potenciais efeitos colaterais tóxicos dos flavonoides
Fitoquímicos tóxicos e seus potenciais riscos para o câncer humano
Toxicologia da cicasina
A genotoxina de cicadáceas MAM modula vias celulares cerebrais envolvidas em doenças neurodegenerativas e câncer de maneira ligada a danos no DNA
Estudos sobre o metabolismo das lignanas vegetais secoisolariciresinol e matairesinol
Risco de câncer de mama, colorretal e de próstata no European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition–Norfolk em relação à ingestão de fitoestrógenos derivada de um banco de dados aprimorado
Genisteína induz aromatase associada ao câncer de mama e estimula o crescimento de células tumorais dependentes de estrogênio em modelo in vitro de câncer de mama
Dietary genistein negates the inhibitory effect of letrozole on the growth of aromatase-expressing estrogen-dependent human breast cancer cells (MCF-7Ca) in vivo
Application of simplified in vitro screening tests to detect genotoxicity of aristolochic acid
Aristolochic acid as a probable human cancer hazard in herbal remedies: A review
12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)-induced increase in depressed white blood cell counts in patients treated with cytotoxic cancer chemotherapeutic drugs
Phorbol 12-myristate 13-acetate inhibits FRO anaplastic human thyroid cancer cell proliferation by inducing cell cycle arrest in G1/S phase: Evidence for an effect mediated by PKCδ
Effects of 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) in combination with paclitaxel (Taxol) on prostate Cancer LNCaP cells cultured in vitro or grown as xenograft tumors in immunodeficient mice
Skin tumor promotion by phorbol esters is a two-stage process
Toxicology and carcinogenic action of pyrrolizidine alkaloids
Photoirradiation of dehydropyrrolizidine alkaloids—Formation of reactive oxygen species and induction of lipid peroxidation
Poison on line—Acute renal failure caused by oil of wormwood purchased through the Internet
Verve and Jolt: Deadly new Internet drugs
Transient expression systems for plant-derived biopharmaceuticals
Pluripotent versus totipotent plant stem cells: Dependence versus autonomy?
Inhibition of tumor growth by plant-derived mAb
Expression and assembly of a full-length monoclonal antibody in plants using a plant virus vector
Rapid production of specific vaccines for lymphoma by expression of the tumor-derived single-chain Fv epitopes in tobacco plants
Plant-produced monoclonal antibody as immunotherapy for cancer
Clinical safety and immunogenicity of tumor-targeted, plant-made Id-KLH conjugate vaccines for follicular lymphoma
Development of Plant-Derived Bispecific Monoclonal Antibody Targeting PD-L1 and CTLA-4 against Mouse Colorectal Cancer
Expression, function, and glycosylation of anti-colorectal cancer large single-chain antibody (LSC) in plant
Expression and in vitro function of anti-breast cancer llama-based single domain antibody VHH expressed in tobacco plants
Production, expression, and function of dual-specific monoclonal antibodies in a single plant
In vitro and in vivo studies of plant-produced Atezolizumab as a potential immunotherapeutic antibody
Therapeutic efficacy of plant-produced Nivolumab in transgenic C57BL/6-hPD-1 mouse implanted with MC38 colon cancer
Plant-derived Durvalumab variants show efficient PD-1/PD-L1 blockade and therapeutically favourable FcR binding
Enhanced efficacy of glycoengineered rice cell-produced trastuzumab
Molecular farming of pembrolizumab and nivolumab
Production and N-glycan engineering of Varlilumab in Nicotiana benthamiana
Plant-Derived Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Antibody Suppresses Trastuzumab-Resistant Breast Cancer with Enhanced Nanoscale Binding
Efeito antitumoral do anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 produzido em plantas em um modelo murino de câncer de cólon
Desenvolvimento de anticorpos terapêuticos para o tratamento de doenças
Caracterização funcional do pembrolizumabe produzido em Nicotiana benthamiana usando um sistema de expressão transiente rápida
Análises estruturais e funcionais in vitro de um novo anticorpo anti-PD1 humano produzido em plantas
Inibição da sinalização dos pontos de verificação PD-1 e PD-L1 para imunoterapia do câncer: mecanismo, combinações e desfecho clínico
Avaliação dos preços e da acessibilidade de medicamentos oncológicos para três cânceres comuns no setor privado da África do Sul
Virologia vegetal sintética para nanobiotecnologia e nanomedicina
Nanopartículas virais de plantas para empacotamento e entrega in vivo de cargas bioativas
Vírus Tymovirus e partículas semelhantes a vírus como nanocarreadores para agentes de imagem e terapêuticos
Produção de partículas semelhantes ao vírus da leprose dos citros do tipo citoplasmático por meio de agricultura molecular em plantas
Biossegurança de vírus de plantas para humanos e animais
Design de nanomateriais baseados em vírus para medicina, biotecnologia e energia
A remoção de cátions divalentes induz transições estruturais no vírus do mosaico necrótico do trevo vermelho, revelando um mecanismo potencial para a liberação de RNA
Vírus de plantas e bacteriófagos para entrega de fármacos em medicina e biotecnologia
Nanopartículas do vírus do nanismo arbustivo do tomateiro funcionalizadas com peptídeos e carregadas com fármacos neutralizam o crescimento tumoral em um modelo murino de meduloblastoma dependente de Shh
Entrega de DNA por nanocarreadores semelhantes a vírus em células vegetais
Vacina baseada no vírus do mosaico do feijão-caupi (CPMV) com o antígeno de câncer/testículo NY-ESO-1 induz uma resposta de células T citotóxicas antígeno-específica
Imunoterapia intratumoral com vírus de plantas CPMV e PVX induz imunidade antitumoral duradoura em um modelo murino de linfoma difuso de grandes células B
Imunoterapia intratumoral neoadjuvante com o vírus do mosaico do feijão-caupi induz eficácia antitumoral local e sistêmica em pacientes caninos com câncer mamário
Agonistas de TLR entregues por nanopartículas de vírus de plantas e bacteriófagos para imunoterapia do câncer
Efeito abscopal em metástases pulmonares em pacientes caninos com câncer mamário induzido por imunoterapia intratumoral neoadjuvante com nanopartículas do vírus do mosaico do feijão-caupi e anti-PD-1 canino
Combinação da terapia intratumoral com o vírus do mosaico do feijão-caupi (CPMV) e quimioterapia com oxaliplatina
Superação das principais barreiras biológicas para a entrega e eficácia de fármacos anticâncer
Avanços em sistemas de entrega direcionada de fármacos baseados em nanomateriais
Detecção e imagem de células cancerosas agressivas usando uma nanopartícula filamentosa baseada em vírus de planta direcionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
Direcionamento de partículas do vírus do mosaico do feijão-caupi para células tumorais mediado por ácido fólico
Nanopartículas virais decoradas com novos ligantes de EGFL7 permitem a imagem intravital da neovasculatura tumoral
Vírus X da batata, uma nanopartícula viral vegetal filamentosa para entrega de doxorrubicina na terapia do câncer
Entrega de mitoxantrona pelo vírus do mosaico do tabaco para terapia do câncer
Entrega de fenantriplatina pelo vírus do mosaico do tabaco para terapia do câncer
Síntese e avaliação da citotoxicidade de conjugados de gencitabina-vírus do mosaico do tabaco
Eficácia antitumoral aumentada e cardiotoxicidade reduzida da doxorrubicina entregue em uma nova nanopartícula de vírus vegetal
Mecanismo de carregamento e liberação de nanopartículas virais vegetais derivadas do vírus do mosaico necrótico do trevo vermelho para entrega de doxorrubicina
Cpmv-dox entrega
Cisplatina entregue por vírus do mosaico do tabaco restaura a eficácia em células de câncer de ovário resistentes à platina
Apresentação e entrega do ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral via nanopartícula viral vegetal alongada aumenta a eficácia antitumoral
Silenciamento do microRNA-181a por oligonucleotídeos antissenso entregues por partículas semelhantes a vírus
Nanopartículas semelhantes a vírus como plataforma teranóstica para câncer
Entrega de mitoxantrona usando uma nanopartícula baseada em vírus vegetal para o tratamento de glioblastomas
Artigo em Destaque: Entrega do quimioterápico vcMMAE usando nanopartículas do vírus do mosaico do tabaco
Uma nova aplicação de nanopartículas de vírus vegetais como entrega de fármacos no câncer de mama
Direcionamento do câncer de mama com nanopartículas virais bioinspiradas
Afinidade da nanopartícula viral vegetal do vírus X da batata (PVX) por células B malignas possibilita a entrega de fármacos anticâncer
Direcionamento do vírus do nanismo arbustivo do tomateiro com um peptídeo da regra C-terminal geneticamente fundido
Nanopartículas semelhantes ao vírus do mosaico da physalis direcionadas por iRGD para entrega direcionada em câncer
Nanopartículas de Vírus Vegetais Combatem o Câncer
Que haja luz: Terapia fotodinâmica direcionada usando nanopartículas virais vegetais de alta razão de aspecto
Imunoterapia fototérmica do melanoma usando vírus do mosaico do tabaco carregado com agonista de TLR-7 e revestimento de polidopamina
Vírus do mosaico do tabaco carregado com cisplatina para tratamento do câncer de ovário
Entrega de terapêuticos de ácidos nucleicos por vírus vegetais e bacteriófagos
Nanopartículas multifuncionais de vírus vegetais para direcionamento de tumores de câncer de mama
Entrega de terapêuticos de siRNA usando partículas semelhantes ao vírus do mosaico clorótico do feijão-caupi
VLPs derivadas do vírus vegetal CCMV podem transfectar diretamente e entregar genes heterólogos para tradução em células de mamíferos
Entrega de MicroRNAs por nanopartículas baseadas em vírus vegetais para alterar funcionalmente a diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais humanas
Partículas semelhantes ao vírus do mosaico do bromo como nanocarreadores de siRNA para fins biomédicos
Partículas semelhantes ao vírus do mosaico da physalis como nanocarreadores para reagentes de imagem e fármacos
Aplicações de nanopartículas virais na medicina
Nanopartículas do vírus do mosaico do tabaco modificadas com disprósio para imagem por ressonância magnética de campo ultra-alto e fluorescência no infravermelho próximo do câncer de próstata
Imagem intravital do câncer de próstata humano usando nanopartículas virais direcionadas a receptores do peptídeo liberador de gastrina
Produção molecular de nanopartículas fluorescentes baseadas em vírus para imagem óptica em plantas, células humanas e modelos de camundongo
Nanopartículas proteicas carregadas com Gd (DOTA) e revestidas com sílica permitem imagem por ressonância magnética de macrófagos
Nanopartículas virais para entrega de fármacos, imagem, imunoterapia e aplicações teranósticas
Revestimento supramolecular multifuncional em uma única etapa em nanopartículas de vírus vegetais para aplicações de bioimagem e terapêuticas
Aplicações teranósticas do câncer de nanopartículas do vírus do mosaico do tabaco revestidas com albumina
Estabilidade aprimorada e liberação controlada de vacinas encapsuladas em MOF e sua resposta imunogênica in vivo
Vírus do mosaico do tabaco modificado com nitroxila como sensor de superóxido ativo em RM de alta relaxividade e EPR livre de metais
Imagem bimodal por ressonância magnética e fluorescência de placas ateroscleróticas in vivo usando vírus do mosaico do tabaco direcionado à VCAM-1
Imunoterapia inovadora com CPMV: Um modelo canino para tratamento de câncer de mama de mau prognóstico
Potencial emergente de nanopartículas de vírus vegetais (PVNPs) em imunoterapias anticâncer
A potência das partículas do vírus do mosaico do feijão-caupi para vacinação in situ do câncer não é afetada pelo RNA viral encapsidado específico
O vírus do mosaico do feijão-caupi estimula a imunidade antitumoral por meio do reconhecimento por múltiplos receptores toll-like dependentes de MYD88
A potência única da vacina in situ contra o câncer do vírus do mosaico do feijão-caupi (CPMV)
Desenvolvimento de uma vacina contra câncer de mama anti-HER2 baseada em partículas semelhantes a vírus
Transcriptômica do câncer mamário inflamatório canino tratado com vírus do mosaico do feijão-caupi vazio implica neutrófilos na imunidade antitumoral
Vacina HER2 baseada em nanopartículas virais vegetais: Resposta imune influenciada pelo transporte diferencial, localização e interações celulares dos carreadores particulados
Potencializando a imunoterapia do câncer usando nanopartículas derivadas do vírus do mosaico do mamão
Vacinação in situ com vírus do mosaico do feijão-caupi versus vírus do mosaico do tabaco contra melanoma
O reforço heterólogo potencializa a resposta imune antitumoral induzida por vacina contra câncer baseada em vírus vegetais
Vacinação in situ baseada em nanopartículas do vírus do mosaico da alfafa induz respostas imunes antitumorais em modelo de câncer de mama
Imunoterapia do melanoma possibilitada pelo vírus do mosaico do feijão-caupi imunomodulador direcionado a macrófagos M2
Uma vacina contra câncer de nanopartícula viral retarda a progressão tumoral e prolonga a sobrevida em um modelo murino de tumor HER2+
A eficácia antitumoral dos oligonucleotídeos CpG é melhorada pelo encapsulamento em partículas semelhantes a vírus vegetais
Nanopartículas vault, virais e semelhantes a vírus para terapia direcionada do câncer
“Nanoarmadura” de Pluronic F127 para estabilização da imunoterapia com vírus do mosaico do feijão-caupi
A administração ativa por microagulhas de nanopartículas de vírus vegetais para vacinação in situ do câncer melhora a eficácia imunoterapêutica
A radioterapia combinada com vacinação in situ com nanopartículas do vírus do mosaico do feijão-caupi inicia a regressão tumoral imunomediada
Terapia combinada sinérgica usando imunoterapia intratumoral com vírus do mosaico do feijão-caupi e bloqueio do ponto de verificação Lag-3
Vírus do mosaico do feijão-caupi e agonismo de células natural killer para vacinação in situ do câncer
Nanopartícula viral vegetal conjugada com peptídeo anti-PD-1 para imunoterapia do câncer de ovário
A combinação de vacinação in situ baseada em nanopartículas de vírus vegetais com quimioterapia potencializa a resposta antitumoral
Imunoterapia com vírus do mosaico do feijão-caupi combinada com ciclofosfamida reduz a carga tumoral do câncer de mama e inibe a metástase pulmonar
Vacina coformulada de células cancerosas irradiadas e vírus do mosaico do feijão-caupi melhora a rejeição do câncer de ovário
Nanocarreadores semelhantes ao vírus do mosqueado da physalis com capacidade de carga interna expandida
Uma revisão atualizada sobre nanocarreadores baseados em proteínas no manejo do câncer
Carregamento de ingredientes ativos entre as proteínas do capsídeo do vírus do mosaico suave verde do tabaco por meio da dissociação parcial e remontagem do vírion
Nanopartículas virais: avanços atuais em design e desenvolvimento
Nanopartículas supramoleculares baseadas em proteína do capsídeo modificada com peptídeos semelhantes à elastina como plataforma de liberação de fármacos com eficácia aprimorada na quimioterapia do câncer
Instigação da era das nanovacinas na imunoterapia do câncer
Administração sistêmica do vírus do mosaico do feijão-caupi demonstra ampla proteção contra cânceres metastáticos
Vacinas de nanopartículas virais contra S100A9 reduzem a semeadura tumoral pulmonar e a metástase
Uma nanopartícula multifuncionalizada derivada de potyvirus que direciona e internaliza em células cancerosas
Eficácia aprimorada de um agonista de TLR3 entregue por nanopartículas do vírus do mosqueado clorótico do feijão-caupi
Tratamento do carcinoma hepatocelular por vacinação in situ multimodal usando crioablação e um imunoestimulante de vírus vegetal
Planticorpos na saúde humana e animal: uma revisão
Fábricas de plantas para a produção de anticorpos monoclonais
Traduzindo a resposta inata em resposta de anticorpos duradoura pelas propriedades antígeno-adjuvantes intrínsecas do vírus do mosaico do mamoeiro
Vacina candidata baseada em peptídeos contra o vírus sincicial respiratório
O vírus do mosaico do tabaco direciona eficientemente a captação por células dendríticas, ativação e respostas de células T antígeno-específicas in vivo
Imunogenicidade de peptídeos derivados de uma proteína de ligação à fibronectina de S. aureus expressos em dois vírus vegetais diferentes
Partículas quiméricas de vírus vegetais administradas por via nasal ou oral induzem respostas imunes sistêmicas e de mucosa em camundongos
Nanopartículas virais como plataformas para terapêuticas e dispositivos de imagem de próxima geração
Vírus vegetais como biomoldes para materiais e seu uso em nanotecnologia
Utilização de vírus vegetais em bionanotecnologia
Aplicação de vírus vegetais em biotecnologia, medicina e saúde humana
Vírus do nanismo arbustivo do tomateiro (TBSV), uma plataforma versátil para exibição polivalente de epítopos antigênicos e design de vacinas
Vírus vegetais como vacinas e adjuvantes baseados em nanopartículas
Avanços recentes no uso de partículas semelhantes a vírus vegetais como vacinas
Implantes biodegradáveis de nanopartículas virais/polímero preparados por processamento por fusão
Nanopartículas direcionadas às mitocôndrias carregadas com um composto natural e um microRNA para promover a morte de células cancerosas por meio da modulação do metabolismo tumoral e da dinâmica mitocondrial
Indução de apoptose em células cancerosas HeLa por uma síntese mediada por ultrassom de nanopartículas de quitosana–alginato–sTPP carregadas com curcumina
Identificação de uma nova glucuroniltransferase de Streptomyces chromofuscus ATCC 49982 para glucuronidação de produtos naturais
Desenvolvimento de novos lanches funcionais contendo resveratrol nanoencapsulado com propriedades antidiabéticas, antiobesidade e antioxidantes
Purificação em larga escala de um anticorpo dirigido contra o antígeno de superfície da hepatite B a partir de plantas transgênicas de tabaco
Quando a virologia vegetal encontrou Agrobacterium: A ascensão dos clones desconstruídos
Vírus de plantas na produção molecular vegetal: Rumo ao uso de vírus envelopados
Fusão traducional e redirecionamento para o lúmen tilacoide como estratégias para aumentar o acúmulo do antígeno E7 do papilomavírus humano em cloroplastos de tabaco
Um estudo de biodistribuição de duas nanopartículas de vírus vegetais com formatos diferentes revela novas características peculiares
Biodistribuição, farmacocinética e compatibilidade sanguínea de nano-bastonetes e nanoesferas nativas e PEGuiladas do vírus do mosaico do tabaco em camundongos
Uso de vírus de plantas e partículas semelhantes a vírus para a criação de novas vacinas
Os destinos in vivo de nanopartículas virais vegetais camufladas usando proteínas próprias: Superando o reconhecimento imunológico
A corona proteica de nanopartículas de vírus vegetais influencia suas propriedades de dispersão, interações celulares e destinos in vivo
Interação de nanopartículas do vírus do mosaico do feijão-caupi (CPMV) com células apresentadoras de antígenos in vitro e in vivo
Perspectivas e limitações dos poxvírus recombinantes para imunoterapia do câncer de próstata
Imunidade pré-existente contra vetores adenovirais: Resposta humoral, celular e inata, o que é importante?
Estratégias de blindagem bioinspiradas para aplicações de entrega de fármacos por nanopartículas
A ‘camuflagem’ com albumina sérica de nanopartículas baseadas em vírus vegetais impede seu reconhecimento por anticorpos e melhora a farmacocinética
Plantas anticancerígenas: Uma revisão dos fitoquímicos ativos, aplicações em modelos animais e aspectos regulatórios
Dez anos de aprovações de comercialização de medicamentos anticancerígenos na Europa: A política regulatória e os documentos de orientação precisam encontrar um equilíbrio entre diferentes pressões
Um extrato aquoso de Fagonia cretica induz danos ao DNA, parada do ciclo celular e apoptose em células de câncer de mama via expressão de FOXO3a e p53
O processo consultivo para regulamentação de medicamentos anticancerígenos: Uma perspectiva global
Eficácia, segurança, controle de qualidade, comercialização e diretrizes regulatórias para medicamentos fitoterápicos (agentes fitoterapêuticos)
Quais fatores orientam a seleção de plantas medicinais em uma farmacopeia local? Um estudo de caso em uma comunidade rural de uma paisagem de floresta atlântica historicamente transformada
Efeitos diferenciais do tidiazuron na produção de compostos fenólicos anticancerígenos em culturas de calos de Fagonia indica
Produção de biomassa e compostos úteis por meio de elicitação em culturas de raízes adventícias de Fagonia indica
Fitoquímicos dietéticos direcionados a células-tronco cancerosas
Fitoquímicos modulam vias de sinalização carcinogênicas em cânceres de mama e relacionados a hormônios
Os alimentos funcionais à base de plantas são uma escolha melhor contra o câncer do que os fitoquímicos isolados? Uma revisão crítica da pesquisa atual sobre câncer de mama
Avaliação da eficácia antibacteriana e antioxidante sinérgica de óleos essenciais de especiarias e ervas em combinação
Efeitos protetores e restauradores de nutrientes e fitoquímicos
O extrato de casca de romã diminui a peroxidação lipídica no intestino delgado ao aumentar as atividades das principais enzimas antioxidantes
Produtos naturais e seus derivados como inibidores da ciclooxigenase-2
Controlando o câncer metastático: O papel dos fitoquímicos na sinalização celular
Atividades anticancerígenas de Thymus vulgaris L. em carcinoma mamário experimental in vivo e in vitro
Moduladores naturais de plantas na prevenção do câncer de mama: Status quo e perspectivas futuras reforçadas pela abordagem médica preditiva, preventiva e personalizada
Estado de metilação do DNA na doença cancerosa: Modulações por compostos naturais derivados de plantas e intervenções dietéticas
Efeitos antineoplásicos dos botões de cravo (Syzygium aromaticum L.) no modelo de carcinoma mamário
O orégano demonstra efeitos supressores tumorais distintos no modelo de carcinoma mamário
Flavonoides no câncer e na apoptose
Potencial farmacoterapêutico dos fitoquímicos: Implicações na quimioprevenção do câncer e perspectivas futuras
Medicina tradicional chinesa: Um recurso natural valioso para a pesquisa e desenvolvimento de medicamentos anticâncer
Fronteiras em bioengenharia e biotecnologia: Nanopartículas vegetais para terapia anticâncer
Vetores de expressão de vírus de plantas: Uma potência para a saúde global
As estruturas químicas de alguns alcaloides naturais proeminentes e seus derivados semissintéticos atuam como agentes eficazes no combate ao câncer. Reproduzido de uma fonte de acesso aberto Dhyani et al., 2022.
O mecanismo de ação da fototerapia. Na terapia fotodinâmica (PDT), os fotossensibilizadores (PS) absorvem luz, transitando para um estado excitado. Isso leva a duas vias: PDT Tipo I, onde o PS reage com biomoléculas para criar espécies reativas de oxigênio (ROS), e PDT Tipo II, onde o PS transfere energia diretamente para o oxigênio, produzindo ROS. As ROS exibem alto poder oxidante, causando efeitos citotóxicos principalmente próximos ao seu local de geração devido à sua curta meia-vida. PS* refere-se ao estado excitado do fotossensibilizador. Reproduzido de uma fonte de acesso aberto Pivetta et al., 2021.
PVNPs como agentes de entrega terapêutica e de imagem no câncer. (A) Vírus do mosaico do tabaco (TMV) para a entrega direcionada de cisplatina em células de câncer de ovário resistentes à Pt (Reimpresso/Adaptado com permissão de Copyright© 2018, American Chemical Society. (B) O processo preparativo para potato virus X (PVX)-HisTRAIL coordenando a ligação entre um grupo Ni-nitrilotriacético (NTA) no vírus; a His-tag na extremidade N-terminal de HisTRAIL é mostrada com um triângulo roxo. A exibição multivalente de HisTRAIL na partícula alongada de PVX permite a ligação adequada nos receptores de morte DR4/5 (os trímeros em azul) para ativar a apoptose dependente de caspase em células cancerosas (Reimpresso/Adaptado com permissão de Copyright© 2019, American Chemical Society). (C) miR-181a é um alvo importante para a terapia do câncer de ovário. Dados de qPCR e ensaios de migração de células cancerosas demonstraram maior eficácia de silenciamento quando oligonucleotídeos anti-miR-181a foram encapsulados e entregues usando as VLPs, resultando em redução da invasividade das células cancerosas [Adaptado de fonte de acesso aberto: 274 Citação necessária]. (D) Ilustração esquemática de NPs Gd-Cy5.5-PhMV-mPEG para imagem de câncer. Imagens de fluorescência NIR in vivo de tumores de próstata PC-3 em camundongos nude atímicos após a injeção intravenosa de Gd-Cy5.5-PhMV-DGEA [Adaptado de fonte de acesso aberto 275: Citação necessária].
PVNPs na terapia imune e combinatória do câncer (A) A administração intratumoral de nanopartículas derivadas de plantas do Cowpea mosaic virus (CPMV) como vacina in situ supera a imunossupressão local e estimula uma potente resposta antitumoral em vários modelos de câncer em camundongos e pacientes caninos (Adaptado de fonte de acesso aberto: 309, Citação necessária). (B) A vacina anti-HER2 baseada em PhMV, PhMV-CH401, demonstrou eficácia como vacina contra o câncer anti-HER2. Nossos estudos destacam que as VLPs derivadas de PhMV são uma plataforma promissora para desenvolver vacinas contra o câncer (Adaptado de fonte de acesso aberto: 310, Citação necessária). (C) Diagrama esquemático da preparação de VLPs de CCMV contendo ODN 1826 (CCMV-ODN1826) para terapia do câncer (Adaptado de fonte de acesso aberto: 275, Citação necessária). (D) Imunoterapia fototérmica do melanoma usando TMV carregado com agonista de TLR-7 com revestimento de polidopamina. (Adaptado de fonte de acesso aberto: 285, Citação necessária). A significância estatística foi medida por ANOVA de uma via com teste de Tukey: * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001. ns refere-se a não significativo.
Exemplos de fitoquímicos e seus efeitos anticancerígenos.
Fitoquímicos e Fonte Vegetal Tipo de Câncer Atividade/Efeitos Artemisinina (lactona sesquiterpênica) de Artemisia annua Células de câncer de mama humano Nanopartículas sensíveis ao pH (D/D NPs) contendo di-hidroartemisinina (DHA) e docetaxel (DTX) demonstram atividade anticâncer in vitro em células de câncer de mama, aumentando as ROS, diminuindo o potencial de membrana mitocondrial, aumentando a expressão de p53 e induzindo a liberação de citocromo C no citoplasma, que por sua vez ativa a caspase-3. Triterpeno 3,7-di-hidroxi-25-metoxicucurbita-5,23-dieno-19-al do tipo cucurbitano (DMC) de Momordica charantia L. Células de câncer de mama humano Inibe a sinalização mTOR-p70S6K através da ativação da AMPK e da regulação negativa da Akt, resultando em autofagia citoprotetora. Furanodieno (sesquiterpeno) de Rhizoma curcumae Linhagens celulares de câncer de pulmão Bloqueia a proliferação celular e inibe a progressão do ciclo celular na fase G1 através da regulação negativa dos níveis proteicos de CDK6 e ciclina D1 e da regulação positiva dos níveis de p27 e p21 em células 95-D. Regula negativamente os níveis de Bcl-2, survivina, pró-caspase-7 e PARP total e regula positivamente o nível de PARP clivada. Aumenta os níveis proteicos da cadeia leve 3-II (LC3-II), implicando o envolvimento da autofagia. Berberina (alcaloide benzilisoquinolínico) de Berberis vulgaris Células de câncer gástrico humano in vivo e in vitro Induz autofagia citostática através da inibição das vias Akt e MAPK/mTOR/p70S6K. Notavelmente, regula negativamente a expressão de HIF-1 e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o que reverte a resistência à radioterapia. Cafeína de grãos de café Modelos de esferoides de adenocarcinoma de pulmão humano Diminui a expressão de Nrf2 e Claudina-2, levando ao comprometimento da respiração mitocondrial e à geração de ROS. Aumenta a toxicidade da cisplatina e da doxorrubicina nesses esferoides. Deguelina de ervilhas e feijões da família Leguminosae Células de câncer de pulmão Induz apoptose aumentando a liberação de citocromo C e os níveis proteicos dos fatores de indução da apoptose. Induz a expressão de PUMA e inibe a via P13K/AKT, desencadeando a ligação de Foxo3a ao promotor de PUMA para induzir sua transcrição. Por sua vez, PUMA estimula tanto Bax quanto a via intrínseca mitocondrial de morte celular.
Aumenta a sensibilidade quimioterápica à doxorrubicina in vivo e in vitro. Piperlongumina Piper longum L. Regula STAT3 (transdutor de sinal e ativador da transcrição 3), fator nuclear kappa B, fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B, ciclooxigenase-2, ciclina D1 e a via da glutationa, que estão envolvidos na iniciação do câncer, proliferação celular e progressão tumoral. Induz efeitos antioxidantes e de promoção da imunidade. Vimblastina Catharantus roseus Câncer de ovário, câncer de mama, osteossarcoma, carcinoma de pulmão, linfoma, leucemia e câncer gástrico, linhagens celulares cancerígenas A549, CCF-STTG1, HGC-27, HeLa e MCF-7 e modelos murinos de câncer Agente direcionado aos microtúbulos que interrompe a polimerização dos microtúbulos; quando carregado em pontos quânticos de grafeno (GQD), aumentou sua citotoxicidade em células cancerígenas, ao mesmo tempo que exibiu toxicidade reduzida em células normais. Vincristina Catharantus roseus Modelos in vitro e in vivo de leucemia linfoblástica aguda (LLA) Daratumumabe–polimerossomo–vincristina (DP-VCR) mostra alta seletividade para células LLA CD38+ in vitro. Modelos murinos in vivo tratados com DP-VCR mostraram diminuição significativa da carga leucêmica no fígado, baço, sangue e medula óssea e melhora da sobrevida, juntamente com menos efeitos colaterais. Isso provou que DP-VCR é uma nanoterapia potente e segura para LLA CD38+. Piperina Piper nigrum Linhagens celulares de câncer de cólon Suprime a glucuronidação de muitas substâncias quimiopreventivas, resultando no aumento de sua biodisponibilidade; inibe o ciclo celular; e promove a apoptose. Extrato de alho negro envelhecido Allium sativum S-Alil-Mercapto-Cisteína (SAMC) Extrato de alho negro Células de câncer de mama ER+ das linhagens MDA-MB-361 e MCF-7, células de leucemia humana U937, células de câncer de cólon HT29, linhagem celular de câncer de cólon humano SW620, linhagem de macrófagos de camundongo (TIB-71), câncer de mama MCF-7, câncer de próstata (PC-3) e células Hep-G2, células de leucemia HL-60, células de câncer gástrico humano SGC-7901 e em modelos murinos Induz a apoptose dessas células através do bloqueio da expressão das proteínas antiapoptóticas BCL-2 e MCL-1, enquanto estimula a expressão das proteínas pró-apoptóticas BAK e BIM.
A diminuição da expressão de MCL-1 é mediada pela ativação de JNK causada por um aumento na produção de ROS em células cancerosas. Estimula a apoptose baseada em caspases iniciada pelas vias extrínseca e intrínseca. Bloqueia a proliferação e estimula a apoptose, possivelmente modulando a via de sinalização PI3K/Akt, promovendo a expressão de PTEN e diminuindo a expressão de Akt e p-Akt. Induz apoptose pelas vias p38 e JNK, que por sua vez ativam p53 e Bax. Inibe o ciclo celular e a proliferação celular, levando finalmente à apoptose. Efeitos citotóxicos determinados pela dose. Exibe efeitos imunomoduladores e anticancerígenos, nos quais ABGE aumentou a atividade de GSH-Px e SOD e levou à apoptose e inibição do crescimento de células cancerosas. SulforafanoVegetais crucíferos, incluindo brócolis e couve-de-bruxelas Células-tronco de câncer de mama e células de câncer de mama triplo-negativo Exibe potenciais anti-inflamatórios e antioxidantes e reprime o crescimento do câncer e as capacidades proliferativas celulares associadas. Particularmente, as vias associadas a BCSC Notch e wnt/β-catenina são suprimidas. IsotiocianatosVegetais crucíferos Câncer de cólon, fígado, mama, próstata, bexiga, pâncreas, pulmão, endométrio e glioblastoma Induz atividades anticancerígenas Curcumina (polifenol)Curcuma longa Linhagem celular de leucemia mieloideHT-29 e linhagens celulares de câncer humano AGS Linhagens celulares de glioma Células-tronco de câncer de mama (BCSCs)Células de câncer de cabeça e pescoço Provoca apoptose e autofagia pela regulação negativa da proteína Bcl-2. Induz estresse do RE e mau funcionamento das mitocôndrias para desencadear apoptose. Aumenta a expressão de ING4 e p21, após o que regula positivamente BAX e regula negativamente as vias de sinalização NF-κB e Bcl-2, resultando em apoptose. Encerra a via wnt/β-catenina reconhecida, impedindo assim a translocação nuclear de β-catenina e a ativação do fator de transcrição Slug.
Isso leva à restauração da expressão de E-caderina e ao bloqueio da migração de BCSC e EMT. Inibe as vias PI3K/Akt/mTOR, fator nuclear kappa B (NF-κB) e proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK). Epigalocatequina-3-galato (EGCG), (polifenol)Camellia sinensis (chá verde) Células de câncer de mamaCélulas de câncer de mama ER+ Bloqueia a proliferação de células tumorais, desencadeia apoptose, impede a angiogênese e a síntese de citocinas, bloqueia a capacidade proliferativa e angiogênica das células de câncer de mama, inibindo a expressão do fator induzível por hipóxia 1 subunidade alfa (HIF-1α), ativa NF-kB e expressa fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em modelos de camundongo. Regula negativamente a metaloproteinase de matriz 9 (MMP9) induzida por EGF, resultando na cessação da metástase e invasão celular; interfere na via PI3K/Akt, impedindo a sobrevivência e proliferação das células cancerígenas. Ácido gálicoCebolas, frutas vermelhas e chá Células de câncer de pulmão e modelos murinos de câncer de pulmão O ácido gálico e a cisplatina bloqueiam a formação de colônias e a formação de esferoides tumorais, induzem apoptose e inibem a via P13K/Akt, que regula positivamente a proteína supressora de tumor p53, que, por sua vez, controla proteínas relacionadas ao ciclo celular, como E1, Ciclina D1, p21 e p27, bem como proteínas apoptóticas intrínsecas, incluindo caspase-3 clivada, Bax e Bcl-2. Bloqueia a progressão do câncer de pulmão ao interromper o ciclo celular e induzir apoptose, tornando-o um candidato terapêutico promissor para enfrentar o câncer de pulmão de células não pequenas; funciona como adjuvante para promover a citotoxicidade da cisplatina em células de câncer de pulmão Honokiol (neolignano bifenólico)Magnolia officinalis Glioblastoma humano Bloqueia a proliferação de células de glioblastoma ao induzir uma leve parada do ciclo celular na fase G0/G1 e causar apoptose por vias dependentes e independentes de caspase;
o efeito apoptótico envolve o bloqueio da sinalização de STAT3 e ERK1/2 além da ativação da via de sinalização p38 MAPK. OleocanthalAzeites de oliva virgens Células de câncer de próstata e mama Suprime a proliferação, invasão e migração de células cancerígenas ao inibir a fosforilação de c-Met, bloqueia a progressão do ciclo celular, bem como a proliferação celular, provoca estresse oxidativo e induz apoptose, ao mesmo tempo que estimula o sistema imunológico, prevenindo assim a carcinogênese. Cinamaldeído de espécies de Cinnaomomum e ácido clorogênico do café verde Linhagens celulares de câncer de mama e modelos experimentais de câncer de mama Bloqueia a iniciação da formação tumoral ao detoxificar carcinógenos, prevenir a formação de adutos de DNA, eliminar espécies eletrofílicas, prevenir a peroxidação de lipídios e proteger contra mutagênese; supressão tumoral ao inibir o crescimento de tecidos pré-neoplásicos, vascularização, capacidade de stemness, metástase e invasão tumoral, promover autofagia e apoptose, reprimir a invasão e migração de células tumorais, interromper o metabolismo energético de tecidos cancerosos e bloquear receptores de estrogênio. ResveratrolUvas, mirtilos e oxicocos Linhagens celulares de câncer de ovárioCélulas-tronco de câncer de mama Inicia a autofagia, na qual reduz a quantidade de mTOR e Akt fosforilada.Induz a regulação negativa da via de sinalização Wnt/β-Catenina e causa autofagia;
possui propriedades antitumorais, antioxidantes e anti-inflamatórias. Ácido anacárdico (ácido 2-hidroxi-6-pentadecilbenzoico)Cascas de castanha de caju Células de câncer de pulmão humano A549 Induz estresse do RE, que promove a expressão de CHOP, bem como a clivagem da caspase-12, além da ruptura da homeostase do Ca2+, resultando em apoptose. AmpelopsinaAmpelopsis grossedentata Células de câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231 Induz a produção de ROS intracelular e apoptose associada ao mau funcionamento das mitocôndrias em células de câncer de mama, incluindo perda do potencial de membrana mitocondrial, acúmulo de altos níveis de ROS e expressão aumentada da relação Bcl-2/Bax. ApigeninaPimentão, alho, repolho e aipo Células de câncer de pulmão A549 Inibe o crescimento celular e promove a apoptose provavelmente através do aumento da geração de ROS, sem efeito sobre as células normais; em seguida, as caspases 3 e 9 são induzidas, levando à morte das células A549 por apoptose. ArtocarpinaEspécies de Artocarpus Linhagens celulares de carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC, A549) Fosforila e ativa as proteínas quinases celulares AktS473, p38 e Erk1/2, seguidas de apoptose mediada pela elicitação de ROS; ativa as proteínas apoptóticas dependentes de p53 Apaf-1, caspase-3, citocromo c e PUMA; induz apoptose mediada pelo aumento das cascatas independentes AktS473/NF-κB/c-Myc/Noxa e dependentes de ERK/p38/p53 por ROS. ButeínaButea monosperma Células de câncer de ovário humano e xenotransplantes em camundongos Inibe a interação entre IL-6/IL-6Rα e regula a via IL-6/STAT3/FoxO3a; reduz a proliferação celular, invasão e migração, além de aumentar a apoptose e a parada do ciclo celular. CrisinaFlor-da-paixão azul, própolis e mel Modelos tumorais in vivo e linhagens de células cancerígenas Inibe o crescimento tumoral induzindo apoptose, alterando o ciclo celular, inibindo invasão, angiogênese e metástase, sendo não tóxico para células normais e saudáveis;
aumenta a razão Bax/Bcl2, induz as caspases 3 e 9 e estimula a apoptose de células de câncer de pulmão. DelfinidinaMirtilo (Vaccinium myrtillus), jamun (Syzygium cumini) e groselha preta (Ribes nigrum) células de câncer de cólon humano HCT116 Induz apoptose por meio da geração de ROS, ativa o citocromo C, as caspases 3, 8 e 9 e a Bax pró-apoptótica e inibe a expressão de proteínas anti-apoptóticas, incluindo ERK1/2, p38 e STAT-3. GenisteínaSoja Células de câncer de ovário, próstata e mama Induz a morte celular em células cancerígenas pela via independente de caspase, inibindo a captação de glicose e levando à autofagia e apoptose; induz efeitos apoptóticos modulando a via Fas-FasL, a via TRAIL-DR, a via TNF-α-TNFR1, a via Bcl2-Bax e visando a via PI3K-Akt-mTOR e a via de sinalização JAK-STAT3. Exerce atividades antiproliferativas notáveis contra células de câncer de mama humano ER+ induzindo parada em G2-M, expressão de p21, seguida de apoptose. KuwanonRaiz de amoreira células de câncer de pulmão NCI-H292 e A549 Diminui a migração e proliferação celular, enquanto aumenta a apoptose pela via mitocondrial, a paraptose pelo aumento da vacuolização citoplasmática e pela indução de estresse do RE QuercetinaMuitos vegetais, cebola, maçãs, chá verde, frutas vermelhas e vinho tinto Células de câncer gástricoLinhagens de câncer de mama triplo-negativo e ER+Adenocarcinoma colorretal e linhagens de células hepatocelularesCélulas de câncer de mama Aumenta o acúmulo do fator 1 induzido por hipóxia (HIF-1), inibindo, por sua vez, a sinalização mTOR e estimulando a biossíntese de BNIP3/BNIP3L. Esse processo rompe o complexo Beclin 1/Bcl-2 (Bcl-xL), levando à ativação da autofagia.Inicia a morte celular apoptótica.O complexo quercetina–zinco(II) induz apoptose.Regula negativamente a atividade da ALDH1A1; suprime a expressão da Mucina 1 (MUC1) inibindo a proliferação celular e a metástase do câncer; regula negativamente a expressão da molécula de adesão celular epitelial (EpCAM) implicada por estar ativamente envolvida na indução da cancer stemness, proliferação celular, angiogênese, metabolismo, resistência a medicamentos e transição epitélio-mesenquimal (EMT); interrompe a stemness das células progenitoras de tumor de mama. SilibininaSilybum marianum (cardo mariano) e Cynara scolymus (alcachofra) Células de câncer de mama Interage com Erα e influencia as vias de transdução de sinal RAS/ERK e P13K/AKT/mTOR, induzindo assim a autofagia. Sua interação com Erβ aumenta a apoptose.
A silibinina bloqueia a metástase através da supressão da EMT ao inibir a expressão de TGF-β2. Os efeitos antimetastáticos da silibinina também estão associados à via Jak2/STAT3. JuglonaCarya catharsis Células de câncer endometrial humano Regula positivamente a expressão do mRNA e da proteína p21, concomitante com níveis diminuídos de ciclina A, CHK1, cdc25A e CDK2. Além disso, leva à regulação negativa de Bcl-xL e Bcl-2 e à regulação positiva de citocromo C, Bax e Bad, sugerindo sua associação com a via mitocondrial durante a apoptose. 2-Metoxi-6-acetil-7-metiljuglona (MAM)Polygonum cuspidatum Células de câncer de pulmão A549 Resulta em necroptose e produção de óxido nítrico através da ativação de JNK; isso aumenta a peroxidação lipídica, levando à geração de peroxinitrito (ONOO–), que desencadeia a apoptose. DioscinaPolygonatum sibiricum Câncer de mama Reduz a troncalidade do câncer de mama ao interromper o ciclo celular através da regulação das vias de sinalização AKT/mTOR e p38 MAPK. A dioscina induz a expressão de p53 e p21 e bloqueia a expressão de muitas quinases dependentes de ciclina e ciclinas. GinsenosídeosPanax ginseng Células cancerosas Controla a via p53, neutraliza ROS, modula miRNAs através da diminuição da expressão de Smad2, regula a expressão de Bcl-2 através da normalização da via NF-kB, bloqueia vias inflamatórias através da redução da produção de citocinas, induz a parada do ciclo celular pela restrição de CDC2 e ciclina E1 e induz a apoptose de células cancerosas. GarcinolGarcinia indica Linhagens celulares de câncer de mama SKBR3A, MDAMB231 e MCF7 Regula negativamente a expressão de proteínas antiapoptóticas como Bax e Bcl-XL; induz a parada do ciclo celular seguida de apoptose em células de câncer de mama que superexpressam Her-2; causa perda da fragmentação mitocondrial e do potencial transmembrana mitocondrial, levando à apoptose em células MCF-7. PrópolisAbelhas melíferas a partir de substâncias coletadas de partes de plantas, brotos e exsudatos Células de câncer de mama humano MCF-7 Causa estresse do RE, onde a proteína homóloga de ligação ao CCAAT/intensificador (CHOP), por sua vez, induz a apoptose em resposta ao estresse do RE. TimquinonaNigella sativa Células de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, células de câncer oral e células de câncer de mama Induz a morte celular através de autofagia dependente da ativação de LC3-II e apoptose dependente da ativação de caspases; causa forte citotoxicidade;
e incita a morte celular apoptótica, conforme demonstrado pelo aumento da ativação da caspase-9 e expressão de Bax.Causa morte celular por meio de efeitos antineoplásicos que podem induzir autofagia e apoptose; bloqueia a metástase óssea associada a células de câncer de mama ao mediar a ruptura do eixo de sinalização NF-kB e CXCR4. 6-ShogaolZingiber officinale Rosc células SMMC-7721 (linhagem celular de carcinoma hepatocelular humano) Induz estresse do RE; a desfosforilação de PERK/eIF2α e a indução da expressão do CHOP downstream geram um efeito de cascata de caspases que resulta em apoptose. γ–Tocotrienol (Vitamina E)Sementes de urucum, óleo de palma e óleo de farelo de arroz células de câncer de próstata humano LNCaP e PC-3 Induz autofagia, apoptose e necrose acompanhadas pelo aumento dos níveis intracelulares de di-hidroesfingosina e di-hidroceramida. indicando modulação da via biossintética dos esfingolipídios. Ácido ω-hidroxiundec-9-enoico (ω-HUA)Oryza officinalis Câncer de pulmão de células não pequenas humano (NSCLC) Induz ROS, onde a biossíntese de CHOP e p-eIF2α fosforilado foi suprimida por ROS juntamente com NAC, revelando que ROS é vital para o estresse do RE estimulado por x-HUA e apoptose mediada por caspases Carotenoides como luteína, licopeno, zeaxantina, α-caroteno, β-caroteno e astaxantina Vegetais, frutas, leite, carnes, ovos, alguns frutos do mar crustáceos e peixes Extrato de açafrão de Crocus sativus Células cancerosasCâncer de fígado Suprimem a biossíntese de moléculas de citocinas pró-inflamatórias, bem como enzimas, incluindo COX-2 e NO em células estimuladas por LPS; além disso, o extrato de carotenoides mostrou potencial anti-inflamatório ao inibir a fosforilação de JNK e a ativação de NF-κB.Diminui a proliferação celular, o estresse oxidativo e a inflamação; induz apoptose, além da regulação negativa de marcadores inflamatórios como NF-κB-p65, iNOS e COX-2 in vivo. Emodina Rheum officinale e Polygonum cuspidatum Modelos murinos de câncer de mama triplo-negativo (TNBC)Células MDA-MB-435S in vitro e em modelos de camundongoCâncer colorretal Tem como alvo os reguladores transcricionais SerRS e NCOR2 para inibir a transcrição do fator de crescimento endotelial vascular A (VEGFA), bem como a angiogênese tumoral em modelos murinos.Lipossomas de emodina e lipossomas de daunorrubicina modificados com ácido arginina8-glicina-aspártico (R8GD) foram fortemente citotóxicos e suprimiram eficientemente a geração de canais de VM (mimetismo vasculogênico) e a metástase de células tumorais que ocorre no câncer de mama invasivo.
Adicionalmente, eles induziram a regulação negativa de algumas proteínas associadas à metástase, como HIF-1α, TGF-β1, VE-caderina e MMP-2. Inibe a proliferação celular e induz apoptose; reduz o conteúdo de GSH e a expressão de GPX4 e xCT, ao mesmo tempo que aumenta a geração de ROS, peroxidação lipídica e MDA; inativa a via NF-κB nessas células e em modelos murinos, nos quais inibiu o crescimento tumoral e induziu ferroptose in vivo por meio da inativação da via NF-κB.
Alguns exemplos dos métodos de preparação e extração de fitoquímicos importantes.
Fitoquímico Métodos de Preparação e Extração Curcumina Métodos tradicionais com extração por etanol, destilação por arraste de vapor, percolação a quente e a frio, utilizando solução alcalina e hidrótropo. Metodologias avançadas como extração com fluido supercrítico isenta de solventes orgânicos, extração por micro-ondas e ultrassom, extração Soxhlet, extração mediada por enzimas; cromatografia para separação dos curcuminoides das oleorresinas e óleos voláteis coextraídos, bisdemetoxicurcumina e demetoxicurcumina. Resveratrol Extração com solventes orgânicos, extração ultrassônica mediada por enzimas, maceração, aquecimento térmico e subsequente tratamento enzimático de extratos de casca de uva com pectinases e glucanase; metodologia de extração em fase sólida acoplada a HPLC com sorvente nanofibroso; extração rápida em fase sólida magnética utilizando nanopartículas mesoporosas enxertadas com alendronato de sódio para identificação eficiente do trans-resveratrol. EGCG (Galato de Epigalocatequina) Extração tradicional com solvente, extração assistida por ultrassom, extração assistida por micro-ondas, CO2 supercrítico, extração Soxhlet, processamento sob alta pressão, extração com água subcrítica; composto extrator verde como a ciclodextrina aumentou o rendimento de EGCG; eletrodo polimérico PAN/PPY carregado com nanopartículas de TiO2 e rGO melhorou a eficácia da extração de EGCG para alta pureza. Alicina Extração com CO2 supercrítico, extração com líquido pressurizado, extração com fluido supercrítico, extração assistida por ultrassom; ensaio HPLC-MTT, extração por salting-out; extração aquosa seguida de ligação assistida por ultrassom com isolados de proteína do soro do leite melhorou a solubilidade, estabilidade e propriedades emulsificantes. Emodina Maceração, extração por refluxo, extração assistida por micro-ondas, extração por ultrassonicação, extração por nebulização ultrassônica, extração por agitação, cromatografia líquida preparativa e extração com CO2 supercrítico. Genisteína Tratamento com enzimas e/ou ácido seguido de extração com solvente, ultrassonicação, extração com fluido supercrítico com e sem hidrólise enzimática; síntese química utilizando fornos de micro-ondas, germinação de sementes de soja e arroz transgênico com alto teor de genisteína. Parthenolídeo Extração de tanaceto (feverfew) utilizando éter de petróleo e clorofórmio, HPLC em gradiente e extração com CO2 supercrítico; métodos de agitação em frasco utilizando acetonitrila com 10% de água (v/v) proporcionaram o maior rendimento. Luteolina Maceração, seguida de extração Soxhlet com refluxo a quente; refluxo com metanol mostrou-se superior a outras técnicas de extração; outras técnicas incluem hidrodestilação, extração assistida por ultrassom, método assistido por micro-ondas e extração assistida por enzimas. Quercetina Extração simples a frio com acetato de etila, extração com CO2 supercrítico, extração assistida por ultrassom, extração com água subcrítica, extração por micro-ondas e extração baseada em líquido iônico com líquido pressurizado combinada com HPLC.
Ensaios clínicos de fitoquímicos contra o câncer.
Estudo Fármacos envolvidos Condições/Efeitos Status Identificador Referências Efeito terapêutico do extrato natural de luteolina versus suas nanopartículas na linhagem celular de carcinoma de células escamosas da língua LuteolinaNano-luteolina Neoplasias da línguaCarcinoma Desconhecido NCT03288298 Derivado da artemisinina SM934 inibe a expressão da catepsina K após formar um complexo com testosterona SM934 (um novo análogo hidrossolúvel da artemisinina) Inibe a proliferação e metástase no câncer de mama Fase II NA Estudo da curcumina lipossomal em combinação com RT e TMZ em pacientes com gliomas de alto grau recém-diagnosticados Curcumina combinada com radioterapia (RT) e Temozolomida (TMZ) Glioblastoma Fase I/Fase II NCT05768919 Biodisponibilidade da curcumina em pacientes com glioblastoma Curcumina Glioblastoma Desconhecido NCT01712542 Ensaio de fase I guiado por ensaio de fitoquímicos anti-inflamatórios em pacientes com câncer avançado Extrato de semente de uva e vitamina D Cânceres sólidos (gastrointestinal, pulmão, mama, próstata, linfoma ou câncer dos linfonodos) Fase 1Concluído NCT01820299 Intervenção dietética com fitoquímicos e ácidos graxos poli-insaturados em pacientes com câncer de próstata Tomate ou uma dieta múltipla composta por suco de uva, suco de romã, tomate, chá verde, chá preto, soja, selênio e PUFAs Câncer de próstata Fase 1 e Fase 2 Concluído NCT00433797 Ensaio clínico de quimioprevenção do câncer de pulmão com sulforafano em ex-fumantes Sulforafano Câncer de pulmão Fase 2 Concluído NCT03232138 Confeito de framboesa preta na prevenção do câncer oral em voluntários saudáveis Confeito de framboesa preta Câncer oral Fase 1, Ativo, não recrutando NCT01961869 Docetaxel com um fitoquímico no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático independente de hormônio (PROTAXY) Suplemento dietético fitoquímico com docetaxel Câncer de próstata Fase 2, Concluído NCT01012141 Suco de tangerina ou tomate vermelho no tratamento de pacientes com câncer de próstata submetidos a cirurgia Suco de tomate tangerina ou suco de tomate vermelho rico em licopeno Câncer de próstata Não aplicável NCT02144649
Relatos recentes de expressão de MAB anticâncer em plantas.
Tipo de Câncer Sistema Vegetal Utilizado Efeitos Referência Câncer colorretal Tabaco transgênico expressando anticorpo de cadeia única grande (LSC) CO17-1A (LSC CO) e LSC CO marcado com o sinal de retenção do retículo endoplasmático (RE) KDEL (LSC COK) Atividade de ligação in vitro contra linhagens celulares de câncer de cólon humano Câncer de mama Tabaco transgênico expressando anticorpo monoclonal anti-HER2 VHH-FcK Ligou-se a células cancerosas in vitro e inibiu a migração celular Câncer colorretal e câncer de mama Tabaco transgênico expressando ambos os anticorpos monoclonais LSC CO17-1AK e anti-HER2 VHH-FcK na mesma planta Demonstrou ligação a células cancerosas humanas SW620 e SKBR-3 e inibição da migração celular in vitro Câncer colorretal em camundongos Expressão transiente de anticorpo monoclonal biespecífico recombinante para inibição dupla dos eixos proteína de morte celular programada 1/ligante de morte celular programada 1 e proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos em Nicotiana benthamiana Inibição significativa do crescimento tumoral in vivo e redução no peso e volume do tumor Câncer de cólon murino Expressão transiente do anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 2C8 em N. benthamiana por agroinfiltração Reconhecimento e ligação tanto ao CTLA-4 humano quanto murino in vitro, bem como inibição do crescimento tumoral in vivo Tumor colorretal em camundongos Anticorpo anti-PD-L1 Atezolizumabe produzido transientemente em N. benthamiana Inibição do crescimento tumoral em camundongos e ligação in vitro ao PD-L1 Câncer de cólon MC38 em camundongos Nivolumabe anti-PD-1 recombinante foi produzido em Nicotiana benthamiana por tecnologia transgênica Redução do crescimento tumoral in vivo em camundongos Câncer gástrico e colorretal Expressão transiente de variantes de Durvalumabe em Nicotiana benthamiana Reconhecimento e ligação ao PD-L1 recombinante e ao PD-L1 expresso em células de câncer gastrointestinal, impedindo sua interação com PD-1 nas células T, aumentando assim a imunidade das células T Câncer de mama Trastuzumabe expresso transgênicamente em arroz glicoengenheirado Inibição da proliferação da linhagem celular de câncer BT-474, aumento da eficácia da ADCC contra células Jurkat e captação tumoral eficaz com menor captação hepática em comparação com TMab em um ensaio de xenoenxerto usando o modelo murino BT-474. Linfoma de Hodgkin, melanoma, câncer de pulmão, colorretal e mama Expressão transiente de pembrolizumabe e nivolumabe em Nicotiana benthamiana Atividade inibitória de PD-1/PD-L1 in vitro; ambos os inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) inibem o checkpoint imunológico PD-1/PD-L1, levando à ativação de CTL e à indução de apoptose em células tumorigênicas via citotoxicidade mediada por células T Linfoma e leucemia expressando CD27, glioblastoma recorrente, tumores sólidos avançados Geração transiente de Varlilumabe (anti-CD27 humano) em N. benthamiana A coexpressão com beta 1,4-GALT quimérica (beta 1,4-galactosiltransferase) obteve com sucesso Varlilumabe biantenário b1,4-galactosilado
Vários mecanismos terapêuticos de nanopartículas de vírus de plantas (PVNPs) no câncer.
Mecanismo Terapêutico Descrição Exemplo Vantagens Desafios Ref

Entrega Direcionada de Medicamentos PVNPs são projetados para entregar medicamentos diretamente às células tumorais, minimizando os efeitos colaterais e aumentando a eficácia do tratamento. Medicamentos quimioterápicos encapsulados em PVNP Reduz a toxicidade sistêmica — aumenta a concentração do medicamento no local do tumor Requer direcionamento preciso
Terapia Gênica PVNPs entregam material genético para corrigir ou modificar genes defeituosos dentro das células. siRNA entregue via PVNPs Potencial para curar doenças genéticas — pode proporcionar efeitos de longo prazo Eficiência de entrega — risco de efeitos fora do alvo
Entrega de antígenos cancerígenos (vacinas) PVNPs podem estimular o sistema imunológico a atacar células cancerígenas PVNPs carregados com antígenos cancerígenos Aproveita as defesas naturais do corpo — pode fornecer proteção duradoura Risco de reações autoimunes — requer modulação cuidadosa da resposta imunológica
Vacinação in situ PVNPs são usados como vacinas diretamente no local do tumor, induzindo uma resposta imunológica localizada contra as células cancerígenas. Monoterapia com PVNPs ou combinada com antígenos associados ao tumor Induz forte resposta imunológica local — minimiza os efeitos colaterais sistêmicos Requer administração precisa — potencial para inflamação local
Entrega de imunoadjuvantes PVNPs modulam o sistema imunológico para aumentar sua resposta ao câncer. PVNPs ou carregamento com agonistas do receptor Toll-like (TLR) Aumenta a eficácia dos tratamentos existentes — pode superar a evasão imunológica pelos tumores Risco de superestimulação do sistema imunológico — equilíbrio entre ativação e supressão imunológica
Terapia Combinada PVNPs são usados em combinação com outros tratamentos (por exemplo, quimioterapia, radiação) para aumentar a eficácia terapêutica geral. PVNPs combinados com medicamentos quimioterápicos, Inibidores de Checkpoint Imunológico Efeitos sinérgicos — pode atingir múltiplas vias Complexidade do regime de tratamento — potencial para aumento dos efeitos colaterais

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