pmid: "38983131"
title: "Avanços da Farmacologia e Aplicações da Cloroquina na Terapia do Câncer."
authors: "Liu Y, Meng Y, Zhang J, Gu L, Shen S, Zhu Y, Wang J"
journal: "International journal of nanomedicine"
pubdate: "2024"
doi: "10.2147/IJN.S458910"
source: "PMC Full Text"

Avanços da Farmacologia e Aplicações da Cloroquina na Terapia do Câncer.

Autores

Liu Y, Meng Y, Zhang J, Gu L, Shen S, Zhu Y, Wang J

Periodico

International journal of nanomedicine (2024)

Conteudo

Avanços da Farmacologia e Aplicações da Cloroquina na Terapia do Câncer
Resumo
A cloroquina é um medicamento antimalárico comum e está listado na Lista Padrão de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde devido à sua segurança, baixo custo e facilidade de uso. Além da propriedade antimalárica, a cloroquina também foi utilizada em antiinflamatórios e antivírus, principalmente na terapia antitumoral. Uma série de dados mostrou que a cloroquina dependia principalmente da inibição da autofagia para exercer seus efeitos antitumorais. Porém, recentemente, cada vez mais pesquisas revelaram que a cloroquina atua através de outros mecanismos independentes da autofagia. No entanto, as revisões atuais careciam de um resumo abrangente do mecanismo antitumoral e da farmacoterapia combinada da cloroquina. Portanto, aqui nos concentramos nas propriedades antitumorais da cloroquina, resumindo os mecanismos farmacológicos de progressão antitumoral da cloroquina dependente ou independente da inibição da autofagia. Além disso, também discutimos os efeitos colaterais e possíveis desenvolvimentos de aplicação da cloroquina. Esta revisão forneceu um conhecimento mais sistemático e de ponta envolvido nos mecanismos antitumorais e na farmacoterapia combinada da cloroquina, na esperança de realizar uma exploração mais aprofundada da cloroquina e obter mais aplicações clínicas.
Introdução
A cloroquina (CQ, 4-N-(7-cloroquinolin-4-il)-1-N,1-N-dietilpentano-1,4-diamina) é reconhecida como um medicamento antimalárico comum e consta da Lista Padrão de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde devido à sua segurança, preço acessível e facilidade de uso. Além da sua aplicação no tratamento da malária, a CQ também é utilizada para o lúpus eritematoso, doenças autoimunes como a artrite reumatóide, e está a ser avaliada pelas suas propriedades antivirais contra a infecção pelo VIH, a febre chikungunya e o novo coronavírus SARS-CoV-2. Além disso, o CQ também tem sido amplamente relatado como um potencial agente anticancerígeno devido à sua capacidade de bloquear a autofagia.
Recentemente, a modulação da autofagia emergiu como um método terapêutico promissor para o câncer. CQ e seu derivado hidroxicloroquina (HCQ) são inibidores de autofagia reconhecidos e continuam sendo os únicos inibidores de autofagia aprovados pela Food and Drug Administration (FDA). O CQ difunde-se livre e rapidamente através das membranas celulares e organelas. Nos lisossomos, o CQ foi protonado e “preso”, no qual o CQ não mais se difundia livremente. Foi relatado que a CQ suprimiu a autofagia ao entrar no lisossoma e aumentou seu pH, o que evitou a degradação autolisossomal, enquanto outros confirmaram que a CQ prejudicou a fusão autofagossomo-lisossomo em vez de inibir a degradação lisossomal para alcançar o efeito de inibição da autofagia, resultando em uma incapacidade de fornecer energia através da via da autofagia e, em seguida, inibiu o crescimento de células tumorais ou induziu a morte de células tumorais. Devido à sua inibição da autofagia, a CQ tem sido utilizada como agente suplementar em ensaios clínicos contra o câncer. Por exemplo, a combinação de CQ e cisplatina melhorou eficazmente a apoptose de células tumorais induzida pela cisplatina, e o pterostilbeno combinado com CQ melhorou significativamente a sua inibição da autofagia e reduziu a actividade das células tumorais através da regulação negativa das vias de sinalização RAGE/STAT3 e AKT/mTOR. Além disso, a CQ também melhorou efetivamente a inibição da gemcitabina nas células do carcinoma da vesícula biliar e promoveu a apoptose das células cancerígenas.
Na supressão tumoral, a CQ também possui ativação de apoptose e necroptose de células cancerosas que são independentes da inibição da autofagia. Os dados mostraram que a CQ induz a permeabilidade da membrana lisossômica e a permeabilidade da membrana mitocondrial, desencadeando a cascata de caspases e induzindo a apoptose de células cancerígenas, o que não pode ser alcançado pela adição de inibidores de autofagia.
Nesta revisão, focamos nas propriedades anticancerígenas da CQ, resumimos a progressão tumoral dependente ou independente da inibição da autofagia da CQ e discutimos a farmacoterapia combinada na terapia do câncer. No final da revisão, também discutimos os efeitos colaterais do CQ, os desafios e o possível desenvolvimento de aplicações no futuro, na esperança de ajudar os pesquisadores a realizar uma exploração mais aprofundada do CQ.
CQ e seus análogos na supressão do câncer
O CQ foi sintetizado com base na estrutura do produto natural quinino. No século XVI, a malária era generalizada na Europa, mas ainda não tinha sido encontrada uma cura eficaz. Foi só na década de 1630 que os índios descobriram que beber água da casca da árvore que cresce nos Andes poderia curar a febre, e então a casca foi levada para a Europa para tratar a malária. Em 1742, o botânico sueco Carl Linnaeus nomeou oficialmente a árvore como “árvore Cinchona”. Em 1820, os farmacêuticos franceses Pierre Pelletier e Joseph Caventou isolaram o ingrediente antimalárico quinino da “árvore Cinchona”, que mais tarde foi usado para tratar a malária. Mas a quinina não conseguiu curar completamente a malária e os efeitos secundários eram óbvios, por isso os cientistas trabalharam para sintetizar novos medicamentos antimaláricos e depois a quinacrina (QC) e a CQ foram introduzidas sucessivamente. O CQ foi mais eficaz e menos tóxico que o quinino e o QC. No entanto, com o uso generalizado da CQ, a resistência aos medicamentos do parasita da malária começou a aparecer e o efeito antimalárico da CQ piorou, especialmente no Plasmodium falciparum. Desde então, os cientistas sintetizaram muitos outros novos medicamentos antimaláricos, como o HCQ e a mefloquina (MQ).
Resumo dos análogos da cloroquina e seus tipos antitumorais mencionados neste artigo
Análogos Tipos de Câncer Linhas Celulares Modelos Utilizados Concentração/IC50 In Vitro/Dose de Medicamento in Vivo Mecanismo de Ação Ref. HCQ Câncer de bexiga RT4, 5637, T24 In vitro 20 μM Inibiu a proliferação celular via inibição de autofagia e indução de apoptose. HCQ Câncer de Mama MDA-MB-231, MDA-MB-468, MCF-7 In vivo I.p. 60 mg/kgdiariamente Inibição da autofagia. HCQ Câncer de pulmão A549/Lewis In vitro 5 μM Promoveu a transição de TAMs M2 em macrófagos semelhantes a M1, levando à infiltração de células T CD8+ no microambiente tumoral A549/Lewis In vivo 10 mg/kg (perfusão pulmonar) a cada dois dias HCQ Ehrlich carcinoma ascítico Células EAC In vivo I.p. 60 mg/kg diariamente Autofagia e apoptose direcionadas HCQ Colangiocarcinoma HuCCT-1, CCLP-1 IC50 in vitro (24h):HuCCT-1: 168,4 ± 23,4 μM, CCLP-1: 113,36 ± 14,06 μM Inibiu a proliferação celular e induziu apoptose ao desencadear o acúmulo de ROS por meio da inibição da autofagia CCLP-1 In vivo I.p. 100 mg/kg diário de HCQ Adenocarcinoma pulmonar A549, PC-9 In vitro IC50:A549:115,23±5,0 μM (24h),91,95±9,86 μM (48h), 71,01±8,38 μM (72h)PC-9:98,98±8,29 μM (24h), 78,71±8,01 μM (48h),56,79±8,05 μM (72h) Aumenta a expressão de FoxO3a, diminui a fosforilação de STAT3. PC-9 In vivo I.p. 80 mg/kg diariamente Lys05 Glioblastoma U251, LN229 In vitro IC50:U251: 9,1 μMLN229: 6,0 μM A permeabilização da membrana lisossomal induzida (LMP), causou despolarização mitocondrial. Lys05 Carcinoma ovariano de células claras OVMANA, TOV21G, OVTOKO In vitro 10 μM Inibição de autofagia. TOV21G ou OVTOKO In vivo I.p.20 mg/kg diário Lys05 Neoplasias mieloproliferativas HEL, HEL, HL-60 In vitro 5 µM Autofagia inibida HEL In vivo I.p 32 mg/kg diário MQ Câncer colorretal HT-29, HCT116, RKO, SW620, Lovo In vitro 0 ~ 45 μM Inibido NF-κB, e enfraquecer a atividade da IκBα quinase, induziu a parada do crescimento celular e a apoptose. HCT116 In vivo 30 mg/kg por via oral e diária MQ Câncer de fígado HepG2, CD133+ HepG2 In vitro 1, 2, 4, 8 e 10 µM Inibiu a auto-renovação e a proliferação de células através do direcionamento da via da β-catenina. HepG2, CD133 + HepG2 In vivo I.p 10 mg/kg diariamente MQ Leucemia mieloide crônica Humano: K562, KU812Murino: 32Dp210, 32Dp210 T315I In vitro IC50 (72h):K562:10,5 μM, KU812: 8,32 μM,32Dp210: 8,56 μM,32Dp210 T315I:7,68 μM Aumentou os efeitos dos inibidores de tirosina quinase, estresse oxidativo induzido, dano lipídico lisossomal e comprometimento funcional. MQ Câncer de mama MDA-MB-231, MDA-MB-468, T47D, MCF7, MCF7/Dox In vitro 3 ~ 12 μM Inibiu a autofagia, desencadeou estresse no retículo endoplasmático e causou morte celular. MQ Glioblastoma T98G, A172, U251 N, U87, U251MG, U373 In vitro IC50 (72h):U251MG: 10 μM, U373: >30 μM Integridade e função lisossomal interrompidas, levando a estresse oxidativo e danos lipídicos lisossômicos. U373 In vivo I.p 2 mg/kg diariamente MQ Câncer gástrico SNU1, SNU16, AGS, Hs746T, NCI-N87, MKN45, MKN74, YCC1, YCC10, YCC11 In vitro IC50 (72h):0,5 ~ 0,7 μM Via de sinalização PI3K/AKT/mTOR inibida. YCC1 ou SNU1 In vivo I.p.20 mg/kg diariamente MQ Câncer de próstata PC3 In vitro 40 μM Induziu a parada do crescimento celular, causou ROS e induziu a morte celular. In vivo I.p.8 mg/kg A cada 3 ~ 4 dias MQ Câncer de próstata Hs68, PC3, DU145 IC50 in vitro (24h):PC3: 10 µMHs68: NADU145: NA Causou ROS, fosforilação de Akt regulada negativamente e via ERK, JNK e AMPK ativada. MQ Câncer cervical HeLa, SiHa e C-33A In vitro 0 ~ 50 μM Função mitocondrial prejudicada, aumento de ROS e diminuição do nível de ATP; Inibido da via de sinalização mTOR. HeLa In vivo I.p 100 mg/kg diariamente MQ Carcinoma de células escamosas esofágicas KYSE150 e KYSE450 In vitro 10 µM Autofagia mitocondrial induzida. Tecidos ESCC In vivo 50 ou 200 mg/kg por sonda oral, diariamente MQ Leucemia linfocítica crónica (LLC) Células CLLHS-5 In vitro 5, 10, 15, 20 µM Destruem a membrana do lisossoma e induzem a morte celular. QC Câncer colorretal HCT 116,INT 407 In vitro IC50:HCT116:>20 µM (24h),15 µM (48h)INT407: 10 ~ 15 µM (24h, 48h) Perturbou a expressão de pequenas GTPases e caspases. QC Câncer de mama MCF-10A-Tr In vitro 5 μM Melhorou a apoptose celular. In vivo 40 mg/kg, gavagem oral, QC diário Cânceres de ovário SKOV3, C13, OV2008, OVCAR 3 In vitro 5 e 10 µM Induziu apoptose via aumento da expressão do inibidor do ciclo celular p21 e diminuição do Skp2. QC Câncer de ovário HeyA8-MDR, OVCAR5, OVCAR7, C13, OV2008 In vitro 2,5 ~ 5 µM induziu LMP e MMP, resultando na liberação de citocromo ce induziu morte celular. HeyA8-MDR In vivo 150 mg/kg por sonda oral, em dias alternados QC Câncer de pulmão de células não pequenas A549, NCI H520 In vitro A549:15 µMNCI H520: 12µM Causou parada do ciclo celular G1/S e levou à morte celular. QC Câncer endometrial Ishikawa, Hec-1B, KLE, ARK-2, SPEC-2 In vitro 4 ~ 24 μM Células tumorais sensíveis a drogas quimioterápicas através da regulação negativa da expressão de proteínas antiapoptóticas. Hec-1B In vivo 100 mg/kg por sonda oral, em dias alternados QC Câncer colorretal HT-29,HCT-15, RKO, DLD-1,SW-480,SW-620,HCT-116, HCT-116 p53-/-,HCT-116 bax-/- In vitro IC50 (72h):HT-29: 3,80 μM,HCT-15: 4,13 μM,RKO: 0,34 μM,DLD-1: 2,78 μM,SW-480: 2,95 μM,SW-620: 2,04 μM,HCT-116: 4,71 μM,HCT-116 p53-/-:4,37 μM,HCT-116 bax-/-:5,04 μM P53 estabilizado e níveis reduzidos de proteína antiapoptótica. HT-29-luc, RKO ou DLD-1 In vivo 100 mg/kg por sonda oral, em dias alternados QC Câncer de ovário HeyA8, HeyA8MDR, TX. C13, OV2008, In vitro 2,5 ~ 4 μM (24h) Autofagia induzida pela regulação negativa de p62 / SQSTM1 para sensibilizar células quimiorresistentes à morte celular autofágica e mediada por caspases de maneira independente de p53. HEYA8MDR In vivo 150 mg/kg por sonda oral, em dias alternados QC Câncer gastrointestinal superior AGS, SNU1, MKN28, MKN45, FLO1, OE33, OE19 In vitro IC50 (96h):AGS: 1,23 μM, SNU1: 0,73 μM, MKN28: 1,29 μM, MKN45: 0,89 μM,FLO1: 1,53 μM,OE33: 0,62 μM,OE19: 0,65 μM Danos agravados no DNA, induziram morte de células cancerígenas. OE33 In vivo 200 mg/kg, gavagem oral, em dias alternados QC Câncer anaplásico de tireoide THJ-16T, THJ-21T e THJ-29T In vitro THJ-16T:18,43 μM;THJ-21T:15,39 μM;THJ-29T:12,74 μM Expressão suprimida de prosurvival MCL1 e pSTAT3, inibiu a via de sinalização do NFκB. QC Câncer de pulmão de células não pequenas A549 In vitro 0,37, 0,75 e 1 μM Desenvolveu uma nanoformulação de combinação de Erlotinib e QC, melhorou a eficiência terapêutica e reduziu a dose terapêutica. QC Câncer de mama MCF-10A, MCF-10A-Tr, MCF-10A-Tr-P-EMT, SP In vitro 4 µM, 5 µM Inibiu a expressão de ABCG2, restringiu a angiogênese. Amostras de tumor de mama In vivo 20 mg/kg por sonda oral, diariamente
Estruturas químicas do CQ e seus análogos.
Originalmente desenvolvido como tratamento para a malária, o CQ e seus análogos (Figura 1), como HCQ, Lys05, MQ e QC, são agora utilizados para tratar uma variedade de outras doenças, incluindo o cancro, devido à sua supressão na autofagia ou ao aumento da sensibilidade dos medicamentos de quimiorradioterapia. Aqui, resumimos brevemente os tipos e mecanismos anticancerígenos de cada análogo acima (Tabela 1).
Hidroxicloroquina (HCQ)
Embora altas concentrações de CQ possam levar a uma toxicidade significativa, o seu derivado, HCQ, apresenta ações e mecanismos farmacológicos semelhantes, mas é notavelmente menos tóxico. Recentemente, a HCQ foi avaliada clinicamente quanto à sua eficácia contra uma variedade de cancros, incluindo glioblastoma, bexiga, mama e próstata. Como um inibidor da autofagia, o HCQ aumentou a quimiossensibilização através da alteração do pH lisossômico e da indução da transição de macrófagos associados ao tumor de M2 ​​para o fenótipo M1 que mata o tumor. O HCQ também induziu a autofagia e a apoptose, aumentou o efeito anticâncer do indol-3-carbinol no modelo de carcinoma ascítico de Ehrlich (EAC) e induziu a parada do ciclo, restringindo a proliferação celular no colangiocarcinoma tanto in vitro quanto in vivo. Em estudos clínicos, o HCQ demonstrou eficácia significativa, melhorando notavelmente a imunidade anticâncer e a inibição da autofagia quando usado em combinação com vorinostat, rapamicina ou outros agentes quimioterápicos. Como adjuvante, o HCQ exibiu propriedades antitumorais sinérgicas e mostrou efeitos anticancerígenos notáveis, mesmo em monoterapia. Por exemplo, o HCQ restringiu o adenocarcinoma pulmonar aumentando a expressão de FoxO3a e diminuindo a fosforilação de STAT3, afetando as vias de sinalização JAK-STAT e FoxO no adenocarcinoma pulmonar. Apesar da menor toxicidade do HCQ em comparação com o CQ, sua aplicação clínica é limitada pelas limitações associadas à inibição da autofagia em alta concentração.
Lys05
Lys05, um análogo dimérico de CQ, mostrou alto potencial para supressão de autofagia em concentrações de trabalho mais baixas em comparação com HCQ, e possui atividade antitumoral eficiente em diversos modelos de xenoenxerto de tumor humano, incluindo melanoma, glioblastoma e câncer de cólon. Lys05 foi reconhecido como um sensibilizador e radiossensibilidade aumentada no tratamento do câncer. Nos últimos anos, foi relatado que Lys05 exerce um papel sensibilizador em muitos tipos de câncer, como o glioblastoma, no qual Lys05 induziu a permeabilização da membrana lisossomal (LMP), causou despolarização mitocondrial e aumentou a radiossensibilidade na atividade antiglioma, carcinoma ovariano de células claras (CCOC) em que Lys05 inibiu a autofagia e potencializou a propriedade anticancerígena do sunitinibe. Lys05 também teve um grande efeito sinérgico nas neoplasias mieloproliferativas, o que melhorou efetivamente a eficiência do ruxolitinib através da inibição da autofagia. Consequentemente, como inibidor da autofagia, o Lys05 pode ser um composto promissor na terapia do câncer, e mais pesquisas precisam ser realizadas para promover sua aplicação e desenvolvimento.
Mefloquina (MQ)
MQ também é um derivado do CQ e um agente aprovado pela FDA com alta eficácia contra a malária. Um crescente conjunto de pesquisas mostrou que o MQ neutralizou significativamente vários tipos de câncer, incluindo glioblastoma, câncer de mama, hepatocarcinoma, câncer colorretal e câncer de fígado. O MQ exerceu seus efeitos antitumorais através de diversos mecanismos moleculares. Por exemplo, estudos demonstraram que o MQ pode inibir a proliferação celular e a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR, induzir espécies reativas de oxigênio (ROS) e desencadear apoptose em células tumorais gástricas humanas. Foi relatado que a via de sinalização NF-κB está ativada em muitos tipos de câncer. Hoje em dia, os pesquisadores descobriram que o MQ poderia servir como um inibidor de NF-κB no câncer colorretal, enfraquecer a atividade da IκBα quinase e induzir a parada do ciclo celular e a apoptose de células tumorais tanto in vitro quanto in vivo. Além disso, foi relatado que MQ interrompe o crescimento de células de câncer de próstata, causa ERO e induz morte celular não apoptótica, e essas influências podem envolver as vias de sinalização AKT, ERK, JNK e AMPK. Para a inibição do câncer cervical, o MQ destruiu a função mitocondrial através da restrição da respiração mitocondrial, abolindo o potencial de membrana e reduzindo os níveis de ATP, enquanto inibia a via de sinalização mTOR in vitro e in vivo. Além disso, descobriu-se que o MQ desencadeia a autofagia mitocondrial e a ruptura do lisossoma no tratamento do carcinoma espinocelular do esôfago e da leucemia linfocítica crônica, respectivamente. Todas as descobertas acima ampliaram a aplicação do MQ, mais ensaios clínicos antitumorais para o MQ precisam ser realizados e sua aplicação clínica é esperada.
Quinacrina (QC)
QC é um derivado da acridina e tem potencial citotóxico em vários tipos de câncer, mas com toxicidade limitada para células normais. Estudos demonstraram que o QC regula positivamente a expressão e atividade da catepsina L, uma protease lisossômica, induzindo a permeabilidade da membrana lisossomal e a permeabilidade da membrana mitocondrial, resultando na liberação de citocromo c e induzindo a morte de células cancerígenas de ovário. Hoje em dia, os pesquisadores também explicaram os possíveis mecanismos do CQ anti-câncer de ovário a partir do nível do transcriptoma, sugerindo que o CQ poderia restringir a via da biogênese ribossômica, desencadear o estresse nucleolar e intensificar os danos ao DNA tanto in vitro quanto in vivo, o que ampliou a aplicação do CQ e a estratégia de tratamento do câncer de ovário. O QC também induziu fragmentação nuclear, causou parada do ciclo celular G1/S, levou à morte celular no câncer de pulmão de células não pequenas e promoveu a sensibilidade das células tumorais à quimioterapia no câncer endometrial e outros tipos de câncer, como câncer colorretal, câncer de ovário, câncer gastrointestinal superior e câncer anaplásico de tireoide. Recentemente, houve um estudo que explicou que o mecanismo do CQ aumentava a sensibilidade dos quimioterápicos. O estudo indicou que o QC combinado com a curcumina poderia prevenir a expressão de ABCG2, que era uma bomba de efluxo e transportava agentes quimioterápicos para fora das células, resultando em resistência celular. Os autores também apontaram que o ABCG2 aumentou a expressão do fator de angiogênese VEGFA que por sua vez promoveu a angiogênese, a combinação de QC e curcumina suprimiu o ABCG2 e inibiu a angiogênese e a migração no câncer de mama. Estes dados acima indicaram que o QC era um agente anticancerígeno promissor. Apesar da reconhecida eficácia do QC como agente anticâncer, sua rápida absorção intestinal e excreção lenta levam a efeitos cumulativos significativos e potenciais reações tóxicas. Portanto, estudos inovadores e avanços são essenciais antes que o CQ possa ser aplicado clinicamente no tratamento do câncer. Por exemplo, Kulkarni et al mencionaram que a construção de nanoformulação, que foi utilizada em combinação com QC e outros medicamentos, poderia diminuir a dose terapêutica e reduzir até certo ponto a toxicidade e os efeitos colaterais causados ​​pelo QC.
Além disso, existem outros análogos da CQ, como a verteporfina e o clioquinol, que também apresentam potenciais propriedades antitumorais, merecendo uma exploração mais aprofundada dos seus mecanismos anticancerígenos. Embora o CQ e os seus derivados sejam conhecidos pelos seus efeitos anticancerígenos, os estudos comparativos que avaliam a eficácia destes análogos no tratamento do cancro são escassos. É necessário comparar a medição e o modo de ação destes análogos tanto in vitro como in vivo simultaneamente no futuro.
Câncer suprimido por CQ com base em mecanismos relacionados à autofagia
A autofagia é um processo celular crítico que envolve a degradação lisossomal de proteínas citoplasmáticas e organelas para atender às necessidades metabólicas da própria célula e renovar algumas organelas. Sob condições básicas, a autofagia é essencial para manter a homeostase celular e atua como um mecanismo de controle de qualidade de proteínas/organelas. Sob condições estressantes, como fome, hipóxia e quimioterapia/radioterapia, é a base para a sobrevivência e adaptação das células cancerígenas às mudanças no microambiente tumoral.
Classificações e mecanismos de autofagia.
Existem três tipos principais de autofagia: microautofagia, autofagia mediada por acompanhantes (CMA) e macroautofagia que depende das formas de entrada dos substratos intracelulares na cavidade lisossomal (Figura 2). A microautofagia é um processo no qual a membrana do lisossomo invagina diretamente para envolver e degradar substâncias citoplasmáticas. Diferente da microautofagia, o CMA não requer o envolvimento de estruturas de membrana. Proteínas citoplasmáticas com motivos especiais (KFERQ) são reconhecidas por acompanhantes como choque térmico 70 kDa (HSC70) e são desdobradas por acompanhantes. Depois disso, os substratos são entregues à membrana lisossômica e se ligam à proteína de membrana relacionada ao lisossomo Lamp2A, que é um receptor especial na membrana do lisossomo, depois vão para o lisossomo e entram no processo de degradação. Diferente das duas anteriores, a macroautofagia refere-se à formação do autofagossomo pelo retículo endoplasmático, aparelho de Golgi ou membrana plasmática que envolve as substâncias citoplasmáticas e depois se funde com o lisossomo e degrada seu conteúdo. A macroautofagia é comumente conhecida como chamamos de autofagia, que ocorre raramente em condições normais, ajuda as células a manter as funções fisiológicas normais, degradando especificamente organelas danificadas ou redundantes. Quando sob condições estressantes, como fome nutricional ou energética, a macroautofagia pode ser ainda induzida para degradar o material citoplasmático em metabólitos que podem ser usados ​​em processos biossintéticos ou produção de energia, permitindo que as células sobrevivam. Nesse sentido, a macroautofagia é principalmente um mecanismo de proteção celular. No entanto, a autodegradação excessiva é prejudicial e a disfunção da autofagia tem sido associada a uma variedade de doenças humanas, como neurodegeneração, diabetes e cancro.
A classificação é resumida de acordo com os diferentes tipos antitumorais do CQ
Tipos de Câncer Linhas Celulares Modelos Utilizados Concentração/IC50 In Vitro/Dose de Medicamento in Vivo Autofagia Dependente ou Não (S/N) Mecanismo de Ação Ref. Câncer de mama MDA-MB-231 MCF-7, BT549 In vitro 20 μM Y Inibição de autofagia/mitofagia, apoptose induzida MDA-MB-231 In vivo I.p. 40 mg/kg uma vez a cada dois dias Câncer de mama MDAMB231, MDAMB468,MCF-7, SKBR3, MDAMB361 In vitro 10 µM Y Inibiu a autofagia e melhorou a função dos inibidores PI3K/AKT. MDAMB231 In vivo 30 mg/kgoral gavagem diariamente Câncer de mama 4T1 In vitro 0, 0,1, 1, 10 μM Não claro Restringiu o crescimento e induziu a apoptose de 4T1 in vitro, suprimiu a expressão de TGF-β, aumentou células T CD8+ e diminuiu macrófagos no microambiente tumoral in vivo. 4T1 In vivo I.p. 50 mg/kg diariamente Câncer de mama MDA-MB-231 In vitro 10, 30 e 100 μM N Bloqueou o canal de potássio Kv10.1. Câncer de mama MCF10A, MCF7, T47D, MDAMB231 In vitro 10, 20, 40 µM Y Reduziu a expressão de E-caderina, desencadeou o fator de transcrição relacionado à transição epitelial-mesenquimal (EMT) e causou ROS, levando à migração de células tumorais. Câncer de mama de camundongo 67NR, 4T1 In vitro 10 μM N Aumentou o efeito dos inibidores PI3K/AKT/mTOR Câncer de mama MDA-MB231 In vitro 10 μM N Interferiu na estabilidade dos lisossomos e membranas mitocondriais, levando à necrose. Câncer de mama D2A1, 4T1, MDA-MB-231, MC7-L1, MCF-7. In vivo I.p. 40 ou 60 mg/kgUma vez a cada três dias Y e N Inibiram a invasão e migração celular, diminuíram a expressão de IL-1, IL-6 e COX-2. Autofagia inibida. Câncer de pulmão A549 In vitro 2,5 ~ 60 µM Y e N Bloqueou a via de sinalização PI3K/AKT, mediou a apoptose mitocondrial e inibiu a autofagia. Câncer de pulmão H1299 In vitro 50 µM Y Inibiu a autofagia, diminuiu a atividade transcricional e interrompeu a localização de p53-R273H. Câncer de pulmão H460, A549 In vitro IC50:H460: 55,6 ± 12,5 μM, A549: 71,3 ± 6,1 μM Y e N Apoptose induzida, autofagia suprimida. H460 In vivo I.p. 60 mg/kg diariamente Câncer de pulmão A549, Calu-1 In vitro 25 μM Y Autofagia inibida e via de sinalização JAK2/STAT3/VEGFA. Calu-1 In vivo I.p. 60 mg/kg diariamente Câncer de pulmão H157 e A549 In vitro 5 ~ 80 μM N Apoptose induzida e estresse de RE. H157 ou H549 In vivo I.p. 50 mg/kg diariamente Câncer de pulmão A549, H460 In vitro 50 µM Y e N Autofagia inibida e estresse de ER, induziu apoptose. Câncer colorretal HT-29 In vitro 80 μM Y Inibiu a autofagia e influenciou a expressão de proteínas do ciclo celular, como p21Cip1, p27Kip1 e CDK2. Câncer colorretal SW480, HT29 In vitro 20 μM Y Inibiu a autofagia e reforçou a apoptose induzida pelo selumetinib. Câncer colorretal RKO, HCT-116, CT26 In vitro 0 ~ 480 μM Y e N Induziu apoptose e inibiu a autofagia. CT26 In vivo I.p. 50 mg/kg diariamente Câncer colorretal HCT116, CT26 In vitro NA Y e N Inibiu a proliferação celular, alterou os fenótipos dos macrófagos associados ao tumor. CT26 In vivo NA Câncer colorretal SW1116, HCT116, LOVO, HT-29, SW480 In vitro 80 μM N Mediaram a perda de LMP e MMP. SW1116 e LOVO In vivo I.p. 60 mg/kg uma vez a cada dois dias Câncer colorretal HT-29, SW480 In vitro 20 µM Y e N Induziu apoptose e aumentou a eficiência da radiação ionizante. Câncer colorretal HCT-116, HT-29 In vitro 10 μM Y Autofagia restrita e aumento da sensibilidade à radioterapia. Câncer de ovário IGROV-1, OVCAR-8, SKOV-3, A2780 IC50 in vitro (72 h):IGROV-1: 29,05 μM;OVCAR-8: 28,25 μM;SKOV-3: 22,28 μM;A2780: 12,31 μM. Y e N Autofagia restrita, induziu danos a ROS e DNA. Câncer de ovário UWB1.289, HEY, A2780, OVCAR3, OVCAR5, OVCAR8, ES-2, OC316, SKOV3, IGROV1 In vitro 5, 10 e 12 μM Y Inibiu a autofagia, causou ROS e aumentou a expressão de γ-H2AX. OVCAR8 In vivo 50 mg/kg, gavagem diária Câncer de ovário A2780, A2780-CP20 In vitro 10 ~ 30 µM Y Indução de γ-H2AX e aumento da expressão de p21WAF1/CIP1, causando parada do ciclo celular e morte celular. A2780-CP20 In vivo I.p. 50 mg/kg, três vezes por semana Câncer de ovário A2780, IGROV-1, OVCAR-8 e SK-OV-3 In vitro 10 ~ 40 µM Y Induziu danos no DNA e apoptose. Câncer de bexiga RT4, 5637, T24 In vitro NA Y Inibiu a autofagia, restringiu a proliferação celular e induziu a apoptose. Câncer de bexiga RT4, 5637, T24 In vitro 25 μM Y Inibiu a proliferação celular através da inibição da autofagia e indução de apoptose. Câncer de bexiga 5637, T24 In vitro 50 µM Y Autofagia inibida, aumentou a expressão de PDL-1. Câncer de bexiga T24, HT1376, RT4 In vitro 5 µM Y Autofagia inibida. Câncer de bexiga T24, 5637 In vitro 20 μM Y Inibiu a transição epitelial-mesenquimal (EMT), inibiu a autofagia, reduziu a expressão de TGF-β1 e Smad3 fosforilado. Câncer de bexiga RT4, 5637, HT1376, T24 In vitro 25 ou 50 µM Y Autofagia inibida, redução da viabilidade celular e indução de apoptose. Câncer de bexiga T24, J82 In vitro 10 µM Y Inibiu a autofagia, reduziu a viabilidade celular e induziu apoptose. Câncer de bexiga J82, T24, UMUC3 In vitro 10 µM Y Apoptose induzida, inibe a proliferação celular. J82 In vivo I.p. 10 mg/kg diariamente Câncer de bexiga EJ, T24 In vitro 10 μM Y Autofagia inibida e apoptose ativada. T24 In vivo I.p. 50 mg/kg diariamente Câncer de fígado Huh7 In vitro 10 µM Y Inibiu a autofagia, suprimiu a capacidade de formação de colônias de células CD133+ e aumentou a apoptose das células. Huh7 In vivo I.p. 60 mg/kg duas vezes por semana Câncer de fígado HepG2 In vitro 10 µM Y Inibiu a autofagia e a proliferação celular. Câncer de pâncreas BxPC-3, PANC-1, MIA PaCa-2,AsPC-1 In vitro 5 ou 10 µM Y Autofagia inibida, viabilidade celular e via AKT/mTOR bloqueada. MIA PaCa-2 In vivo 10 mg/kg por sonda oral Câncer de pâncreas Panc02 In vivo 0,5 mg/mLO oral na água potável Y Inibiu as armadilhas extracelulares de neutrófilos. Tecidos PDAC de câncer de pâncreas; Panc1, BxPC3, 8988 T In vitro 10 µM N Via de sinalização CXCL12/CXCR4 suprimida. PDAC-354 In vivo I.p. 50 mg/kg duas vezes por semana Câncer de pâncreas MiaPaCa-2, Panc-1 In vitro 0 ~ 700 nM Y Autofagia inibida, induziu apoptose e parada do ciclo celular. MiaPaCa-2, Panc-1 In vivo I.p.MiaPaCa-2: 50 mg/kg Panc-1:100 mg/kg diariamente Melanoma A375, A2058,B16-F25 In vitro 10 µM Y Inibiu a autofagia, a proliferação celular e enfraqueceu a infiltração de células imunológicas. A375 In vivo I.p 40 mg/kg em dias alternados Melanoma WM793, 1205Lu In vitro 50 µM Y Autofagia inibida, diminuição da tradução de proteínas. Melanoma B16 In vitro 20 μM N Induziu acúmulo lisossomal e estresse oxidativo, levando à despolarização mitocondrial e apoptose. B16 In vivo I.p. 20 mg/kg diariamente Melanoma B16-F10 (murino), A375m (humano) In vitro 0, 5, 10, 25µM N Normalização de vasos, inibiu invasão tumoral e metástase. B16-F10 (murino), A375m (humano) In vivo 50 ou 100 mg/kg, injetado diariamente por via subcutânea Glioma LN229, U251, U87MG In vitro 10 ~ 100 µM Y Inibiu a autofagia e induziu estresse de ER. U87MG In vivo 10 mg/kg por sonda oral Glioma U251 In vitro 20 μM N Induziu acúmulo lisossômico e estresse oxidativo, levando à despolarização mitocondrial, apoptose. Glioma U87MG In vivo I.p. 45 mg/kg três vezes por semana Y Inibiu a autofagia, levando ao acúmulo de autofagolisossomos anormais e EROs. Câncer de próstata PC3 In vivo I.p. 45 mg/kg três vezes por semana Y Inibiu a autofagia, levando ao acúmulo de autofagolisossomos anormais e EROs. Câncer de vesícula biliar GBC-SD, NOZ, SGC-996 In vitro 10 μM Y Autofagia inibida e apoptose induzida. SGC-996 In vivo I.p. 60 mg/kgduas vezes por semana Linfoma de efusão primária BCBL-1, BC-1, BC-3, TY-1, GTO In vitro 0 ~ 30µM Y Autofagia inibida, estresse de RE induzido e apoptose. GTO In vivo I.p 50 mg/kgdiariamente Neuroblastoma SH-EP, Kelly,SK-N-AS In vitro 0 ~ 120µM N Induz LMP e perda de MMP, induz a apoptose Fibrossarcoma L929 In vitro 20 μM N Induziu acúmulo lisossomal e estresse oxidativo, levando à despolarização mitocondrial, apoptose.
A distribuição dos tipos antitumorais CQ em humanos e seus mecanismos relacionados.
CQ é provavelmente o agente inibidor de autofagia in vitro mais amplamente utilizado, e seu efeito na morte de células cancerígenas tem sido atribuído à inibição da autofagia quando usado em conjunto com outros agentes quimioterápicos. Foi indicado que a CQ poderia impedir a fusão entre autofagossomas e lisossomos através da interferência no recrutamento da proteína SNARE autofagossômica SNAP29, e inibiu ainda mais a autofagia. Foi relatado que a CQ desempenha um papel antitumoral ao suprimir a autofagia em uma variedade de tumores que ocorrem em diferentes partes do corpo, como mama, pulmão, colo-retal, ovário e bexiga (Figura 3). Nesta revisão, resumimos os tipos de tumores, concentrações e mecanismos específicos de CQ baseados na inibição da autofagia publicados nos últimos dez anos (Tabela 2), com o objetivo de ajudar os pesquisadores a se engajarem melhor na pesquisa antitumoral de CQ.
Câncer de mama
O câncer de mama é uma das doenças malignas mais prevalentes e a principal causa de mortes relacionadas ao câncer entre as mulheres em todo o mundo. Recentemente, foi relatado que a CQ tem um efeito protetor significativo contra o câncer de mama, incluindo o câncer de mama triplo-negativo, principalmente através da inibição da autofagia. De acordo com Hu et al, uma combinação de 20 μM de CQ e isorhamnetina (IH) diminuiu a viabilidade das células MDA-MB-231 e BT549, mas não MCF-7 in vitro, e 40 mg/kg de CQ juntamente com 20 mg/kg de IH reduziram drasticamente o peso do tumor in vivo através da inibição da autofagia. A CQ também desempenhou efeitos sinérgicos nos inibidores PI3K/AKT taselisib e ipatasertib em várias células de cancro da mama, incluindo MDA-MB-231, MDA-MB-468, MCF-7 e SKBR3. Além disso, o CQ desempenhou efeito anti-câncer de mama através da modulação do microambiente tumoral. A pesquisa de Zhang et al revelou que apenas uma dose baixa de CQ (IC50 <1 µM para 48 h de tratamento) restringiu dramaticamente o crescimento e induziu a apoptose de 4T1 in vitro, e suprimiu a expressão de TGF-β, aumentou as células T CD8 + e diminuiu macrófagos no microambiente tumoral in vivo. Além disso, o CQ modificado também apresentou inibição do câncer de mama. Joshi et al usaram nanopartículas de ouro com diâmetro de 7 nm como sistema de entrega para CQ, o efeito farmacêutico foi detectado em MCF-7, e o IC50 para tratamento de 24 horas foi de 30 ± 5 μg/mL. O CQ embalado com nanopartículas exibiu uma necrose óbvia em MCF-7 que foi mediada por autofagia. Esta pesquisa forneceu novas ideias para a terapia combinada antitumoral, mas mais dados, como a comparação da eficácia com o CQ sozinho e outros medicamentos antitumorais, precisam ser mais explorados. Além disso, houve dados que indicaram que o CQ bloqueou os canais de potássio, como o Kv10.1, que se expressou abundantemente nas células MDA-MB-231 e controlou a migração do MDA-MB-231. A inibição de CQ em Kv10.1 reduziu significativamente a migração de células de cancro da mama. No entanto, algumas evidências sugeriram que a inibição da CQ na autofagia em células de câncer de mama está relacionada à transição epitelial-mesenquimal (EMT), que é importante para a invasão e metástase de células tumorais. O tratamento de CQ em células MCF7 e T47D reduziu a expressão da E-caderina, desencadeou o fator de transcrição relacionado à EMT e causou ERO, levando à migração celular. Este estudo lembra aos pesquisadores e profissionais de saúde que sejam cautelosos ao conduzir estudos anti-autofagia da CQ ou visando a inibição da autofagia no tratamento do câncer de mama e que considerem a natureza bilateral da CQ.
Câncer de Pulmão
A CQ inibiu o câncer de pulmão através de uma variedade de mecanismos como terapia mono ou combinada. Houve prova de que, quando usado como monoterapia, o CQ poderia controlar a proliferação de células A549 através do bloqueio da via de sinalização PI3K / AKT, mediando a apoptose mitocondrial e inibindo a autofagia. Para o carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC), a CQ também inibiu eficazmente as células H1299. Foi relatado que a maioria dos pacientes com NSCLC possuía a mutação p53-R273H que poderia acelerar a tumorigênese, e análises adicionais revelaram que existe uma estreita relação entre p53-R273H e a regulação da autofagia. Assim, os autores restringiram as células NSCLC com o inibidor de autofagia CQ, uma dose elevada de CQ (50 µM) diminuiu a atividade transcricional e interrompeu a localização de p53-R273H. A combinação de CQ e lidamicina (LDM) também teve um efeito significativo no NSCLC. CQ aumentou a sensibilidade do LDM para células H460 e A549 nas quais os valores IC50 de CQ foram 55,6 ± 12,5 e 71,3 ± 6,1 µM, respectivamente. A apoptose celular aumentou significativamente após a combinação de CQ com LDM e o conteúdo de proteínas-chave como PARP e caspase mudou obviamente. Ao mesmo tempo, a autofagia citoprotetora foi significativamente inibida. Além disso, a CQ aumentou a inibição do anlotinib contra o NSCLC. O anlotinib induziu apoptose e autofagia das células Calu-1 e A549, bloqueando a via de sinalização JAK2 / STAT3 / VEGFA, a adição de CQ suprimiu a autofagia e amplificou estes efeitos. Estas descobertas demonstram que a CQ, quer utilizada independentemente ou em combinação com outros agentes, apresenta um impacto inibitório significativo no cancro do pulmão, particularmente no NSCLC, sugerindo a sua potencial utilização selectiva no tratamento do cancro do pulmão.
Câncer Colorretal
O cancro colorretal (CCR) é o terceiro cancro mais comum no mundo, a seguir ao cancro da mama e ao cancro do pulmão, com a sua incidência e taxas de mortalidade a aumentar nos últimos anos. A CQ emergiu como um participante significativo no tratamento do CCR, atribuído às suas propriedades de inibição da autofagia. Houve poucos estudos de CQ sobre a inibição do CCR como monoterapia, e a maioria dos estudos focou na combinação com outros medicamentos para o tratamento do CCR. O 5-fluorouracil (5-FU) é o medicamento prioritário para o CCR, mas surgiu resistência nos últimos anos, os pesquisadores descobriram que combinado com uma alta dose de CQ (80 μM) melhorou efetivamente o efeito antitumoral do 5-FU. A CQ combinada com o selumetinib, que era um inibidor da MEK, também exibiu um efeito de aumento significativo no CRC e reforçou a sua eficiência na indução da apoptose. Os resultados do estudo de Lu et al revelaram que o tratamento com CQ no CRC aumentou a expressão de PD-1, que era um ponto de controle imunológico chave e os inibidores e o siRNA baseados em PD-1 desempenharam um papel vital na terapia tumoral. Portanto, a combinação de CQ e terapias direcionadas ao PD-1, como agentes relacionados ao siRNA do PD-1, é uma opção promissora para o tratamento do CCR. Outra abordagem inovadora para aumentar a eficácia da quimioterapia envolve nanossistemas carregados de medicamentos. Os investigadores descobriram que a combinação de CQ e artesunato, um renomado agente antimalárico, exibiu uma inibição significativa na proliferação de células cancerígenas e alterou o fenótipo dos macrófagos associados ao tumor. Esses medicamentos foram direcionados com precisão ao tecido tumoral usando um sistema de administração de medicamentos de nanopartículas biomiméticas baseado em PLGA. Este método melhorou significativamente a eficácia dos medicamentos, marcando-o como um caminho promissor para futuras pesquisas em terapia tumoral.
Câncer de ovário
CQ também foi estudado como um tratamento potencial para câncer de ovário. Baixo IC50 de CQ foi obtido em quatro células de câncer de ovário (IGROV-1, OVCAR-8, SKOV-3 e A2780), e com a combinação CQ poderia efetivamente promover a capacidade antitumoral do panobinostat, causando danos a ROS e DNA e induzindo apoptose in vitro dependente ou independente de sua inibição de autofagia. A CQ também facilitou os inibidores da poli(adenosina difosfato ribose) polimerase (PARP), uma enzima chave que reconhece quebras de fita simples do DNA, para suprimir o câncer de ovário. Recentemente, a aplicação de inibidores de PARP contra o câncer de ovário trouxe novos benefícios aos pacientes. Os inibidores de PARP, como olaparibe e niraparibe, desencadearam a autofagia durante a terapia do câncer de ovário, e sua combinação com CQ inibiu especificamente a autofagia e também causou ERO e aumentou a expressão de γ-H2AX, que era um biomarcador de quebras de fita de DNA tanto in vitro quanto in vivo. E por causa da indução de γ-H2AX, a CQ também apresentou efeito sinérgico sobre o agente quimioterápico cisplatina no câncer epitelial de ovário e aumentou a expressão de p21WAF1/CIP1, causando parada do ciclo celular e morte celular. Dada a capacidade da CQ de induzir danos no ADN no cancro do ovário, a sua combinação com inibidores de reparação de danos no ADN apresentou uma estratégia de tratamento convincente. Ovejero-Sánchez et al revelaram que a CQ combinada com a junção final não homóloga do inibidor de reparo de DNA (NHEJ) induziu eficientemente danos ao DNA e apoptose em múltiplas linhagens celulares de câncer de ovário, como A2780, OVCAR-8 e SK-OV-3, e que forneceu novo regime terapêutico para câncer de ovário.
Câncer de bexiga
O câncer de bexiga representa um desafio significativo no campo da oncologia, com altas taxas de recorrência e necessidade de estratégias de tratamento inovadoras. Os últimos anos testemunharam pesquisas substanciais sobre o uso de CQ como uma opção terapêutica potencial no câncer de bexiga devido às suas propriedades de inibição da autofagia. Foram verificados dados de que CQ e seu derivado HCQ produziram alternância no fluxo de LC3 e inibiram a autofagia obviamente em múltiplas linhagens celulares de bexiga humana e induziram apoptose. Foi detectado que CQ acelera a expressão de PDL-1, que é o ligante de PD-1 no câncer de bexiga, o mecanismo subjacente foi realizado na via ERK-JNK-c-Jun, indicando que a combinação de inibidores de CQ e PD-1/PDL-1 também é efetivamente aplicável ao tratamento do câncer de bexiga. GSK-3β é um alvo terapêutico importante em cânceres, mas seus inibidores podem causar autofagia óbvia em células tumorais quando usados ​​isoladamente. Combinados com CQ, os inibidores de GSK-3β inibiram substancialmente a proliferação de células cancerígenas da bexiga, tais como T24, HT1376 e RT4. Os resultados de Tong et al indicaram que a CQ inibiu a transição epitelial-mesenquimal (EMT) que foi desencadeada pela fome e poderia promover a migração e invasão de células cancerosas da bexiga T24 e 5637. O uso de CQ neste estudo não apenas inibiu a autofagia, mas também reduziu a expressão de TGF-β1 e Smad3 fosforilado, ambos induzidos na fome. Além disso, o CQ foi usado em combinação com outros medicamentos, como RAD001 (um inibidor da via de sinalização mTOR), Lapatinibe e Gefitinibe (inibidores do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR)) e Enzalutamida (um inibidor do receptor andrógeno) no tratamento do câncer de bexiga avançado devido às suas propriedades de inibição da autofagia. Em conclusão, os recentes avanços na compreensão dos mecanismos moleculares das propriedades anti-cancro da bexiga do CQ iluminaram novas abordagens no tratamento desta malignidade desafiadora, oferecendo perspectivas excitantes para terapias combinadas na luta contra o cancro da bexiga. Embora as perspectivas sejam promissoras, são necessários mais estudos pré-clínicos e clínicos para otimizar o uso de CQ no tratamento do câncer de bexiga.
Outros tipos de câncer
Além dos tipos de câncer citados, a CQ também teve efeito inibitório sobre outros tipos de câncer, como carcinoma hepatocelular (CHC), câncer de pâncreas, melanoma, glioma, entre outros. Song et al investigaram que a autofagia poderia melhorar a adaptabilidade das células-tronco do câncer de fígado (LCSCs), que podem impulsionar e sustentar o crescimento, metástase e recorrência do CHC sob condições adversas como hipóxia e deficiência de nutrientes. Suas descobertas revelaram que as células CD133+ que possuem propriedades de LCSCs foram significativamente enriquecidas após hipóxia e fome, maior nível de autofagia, maior sobrevivência e menos apoptose foram detectados em células CD133+. No entanto, o tratamento com o inibidor de autofagia CQ reverteu significativamente estes efeitos e prejudicou dramaticamente a capacidade de formação de colónias das células CD133+ e aumentou a apoptose das células. Além disso, os resultados de Xu e cols. demonstraram que nas células HepG2, a inibição da autofagia com CQ diminuiu a degradação das gotículas lipídicas ao inibir o fluxo autofágico e reduzir a produção de ATP, dificultando assim a proliferação celular. Para o câncer de pâncreas, a CQ facilitou dramaticamente a eficácia do pterostilbeno, suprimindo a viabilidade celular e regulando negativamente a via de sinalização AKT/mTOR tanto in vitro quanto in vivo. Recentemente, descobriu-se que a CQ inibe as armadilhas extracelulares de neutrófilos que estavam relacionadas à ocorrência de hipercoagulabilidade no câncer pancreático murino, a descoberta forneceu novos insights sobre o potencial anti-câncer pancreático da CQ. A autofagia também foi induzida em quimioterápicos no melanoma e no glioma, não havia dúvida de que a CQ desempenhou importante papel sinérgico na quimioterapia desses tumores. Todos esses dados afirmaram a importância da autofagia para células tumorais, e o inibidor de autofagia CQ foi uma estratégia terapêutica eficaz para cânceres humanos.
Embora numerosos estudos tenham documentado que a CQ induz a morte de células cancerígenas através da inibição da autofagia, os mecanismos subjacentes ainda não foram totalmente elucidados. Masud et al, usando células de linfoma de efusão primária (PEL) para identificar os mecanismos de morte de células cancerígenas induzidas por CQ. Eles descobriram que a CQ poderia induzir obviamente o estresse do retículo endoplasmático (ER) e causar apoptose dependente de caspases in vitro e in vivo através da inibição da autofagia. O tratamento de CQ não afetou a expressão de marcadores proteicos das vias de sinalização NF-ĸB, JAK/STAT e PI3K/AKT, indicando que a morte celular induzida por CQ é independente dessas vias nas células PEL. Mecanismos mais elaborados foram descobertos, por exemplo, a descoberta da palmitoil-proteína tioesterase 1 (PPT1), que era o alvo da CQ e seus derivados nos lisossomas e era altamente expressa na maioria das linhas celulares de câncer. Os derivados de CQ têm sido utilizados como agentes terapêuticos há décadas, mas não foram encontrados alvos proteicos, pelo que o aparecimento do PPT1 foi um grande avanço. O nocaute do PPT1 nas células cancerígenas anulou o aumento da desacidificação lisossomal e da regulação da autofagia dos derivados de CQ. Recentemente, muitos novos inibidores para PPT1 foram desenvolvidos, o que promoveu enormemente o desenvolvimento de estratégias de tratamento do câncer.
Câncer suprimido por CQ com mecanismos independentes de autofagia
Na supressão tumoral, a CQ também possui ativação de apoptose e necroptose de células cancerosas que independem da inibição da autofagia. Apoptose refere-se à morte autônoma e ordenada de células controladas por genes, a fim de manter a estabilidade do ambiente interno. Diferente da necrose celular, que é um processo passivo, a apoptose é um processo ativo que se adapta ao ambiente de vida. A apoptose anormal pode levar ao câncer. Existem duas vias principais de sinalização de apoptose, uma é a via do receptor de morte, que ativa as caspases intracelulares através de sinais extracelulares, e a outra é a via de apoptose mediada pela mitocôndria que ativa as caspases através da liberação do citocromo c no citosol. Além disso, a apoptose mediada por lisossomos também desempenha um papel importante na morte celular. Hoje em dia, cada vez mais atenção tem sido dada ao papel dos lisossomos na regulação da apoptose. Os lisossomos contêm uma variedade de enzimas proteolíticas, como catepsinas e outras hidrolases, e a liberação dessas enzimas do lúmen lisossomal para o citosol pode promover a liberação do citocromo c mitocondrial, ativando caspases e eventualmente levando à apoptose.
A via de sinalização PI3K/AKT/mTOR é crucial para a sobrevivência, proliferação e diferenciação celular, especialmente em células tumorais. Estudos indicaram que os inibidores contra esta via tornaram-se um foco na pesquisa do tratamento do câncer. Foi relatado que a CQ poderia aumentar os efeitos dos inibidores PI3K / AKT / mTOR nas células de câncer de mama de camundongo 67NR e 4T1 in vitro, e que não poderiam ser imitadas através de knockdown ou exclusão de genes-chave relacionados à autofagia. Seitz et al revelaram um mecanismo subjacente no qual a CQ e o inibidor PI3K / mTOR BEZ235 cooperaram para induzir a apoptose através do início da LMP e da apoptose mediada por lisossomos em células de neuroblastoma. Os autores investigaram que o tratamento apenas com CQ levou ao acúmulo de CQ nos lisossomas que iniciaram a LMP, e a inibição da CQ nas lisozimas reduziu acentuadamente a LMP e a apoptose, o que foi independente da inibição da autofagia. Os autores também descobriram que CQ e BEZ235 cooperaram para desencadear a ativação de Bax e perda do potencial de membrana mitocondrial (MMP), indicando que o tratamento combinado com CQ e BEZ235 poderia mediar a permeabilização da membrana externa mitocondrial (MOMP) e induzir a apoptose. Caso contrário, eles exploraram ainda mais a correlação entre LMP e MOMP através da adição de CA-074-Me, um inibidor da enzima lisossomal catepsina B, que reduziu significativamente a perda de MMP e finalmente apontou que CQ e BEZ235 poderiam sinergizar para desencadear a apoptose através de uma conversa cruzada lisossomal-mitocondrial. Além disso, Harhaji-Trajkovic et al investigaram que a CQ induziu apoptose em células cancerígenas carentes de soro in vitro e in vivo, e este efeito não pôde ser imitado por inibidores de autofagia ou shRNA LC3II, indicando um mecanismo independente da inibição da autofagia. Os autores descobriram que a CQ mediou a disfunção lisossômica em células cancerígenas privadas de nutrientes, o que provocou estresse oxidativo, acompanhado pela perda de MMP e finalmente levou à ativação de cascatas de caspases e à apoptose das células cancerígenas. No tratamento do CCR, a CQ induziu ERO e também mediou a perda de LMP e MMP, facilitando o efeito do SN-38 que é um agente quimioterápico in vitro e in vivo.
A propriedade da CQ que induz a LMP a categoriza como um intensificador de drogas, genes ou entrega de siRNA. Estudos demonstraram que a CQ pode aumentar significativamente a atividade de transfecção e promover a expressão de genes exógenos. Além disso, desempenha um papel fundamental no campo da nanotecnologia para o tratamento do câncer. A CQ pode promover a liberação de medicamentos, genes ou siRNA dos lisossomos, induzindo LMP, melhorando a eficiência do sistema de entrega de medicamentos, o que fortalece o efeito antitumoral dos agentes. Bhattarai et al co-carregaram CQ e DNA plasmídico / siRNA em nanopartículas de sílica mesoporosa revestidas com policatião e PEG e melhoraram significativamente a eficiência de transfecção, fornecendo uma ferramenta poderosa para terapia direcionada a tumores. CQ co-embalado com cisplatina em nanogel de hialuronano (HA) facilitou o escape da cisplatina do lisossomal e aumentou sua eficácia antitumoral em células de câncer de mama. O nanogel CQ/cisplatina HA também diminuiu a toxicidade em comparação com a combinação de CQ livre e cisplatina. Em conclusão, a CQ pode não apenas desempenhar um papel antitumoral ativo, induzindo a própria LMP, mas também exercer um papel sinérgico auxiliando na administração de outros medicamentos.
O estresse do RE pode levar à proteotoxicidade e induzir a apoptose, tornando-se outro ponto inovador na terapia do câncer. Lopiccolo et al revelaram que a combinação de CQ e nelfinavir induziu dramaticamente o estresse do RE e aumentou a apoptose celular do NSCLC in vitro e in vivo, em um padrão independente de autofagia. Além disso, a pesquisa indicou que a CQ mediou a normalização dos vasos tumorais. Neste estudo, os autores investigaram que a CQ poderia melhorar a perfusão e oxigenação tumoral, reduzir a invasão e intravasamento de células cancerígenas e promover a normalização dos vasos tumorais em modelos de melanoma metastático. No entanto, esses eventos não foram simulados com o knockdown do ATG5 (um fator essencial de autofagia), embora o silêncio do ATG5 tenha diminuído a autofagia nas células cancerígenas e aumentado a morte das células tumorais. Portanto, o efeito da CQ na normalização dos vasos tumorais não foi devido à sua inibição da autofagia tumoral, mas a um mecanismo independente da autofagia. Também foi relatado que a CQ reduz as células-tronco cancerígenas (CSC) no câncer de pâncreas e diminui a tumorigenicidade in vivo, o que contribuiu para a sua supressão na via de sinalização CXCL12 / CXCR4.
Mecanismos de apoptose induzida por CQ em células tumorais independentes da inibição da autofagia.
Estas pesquisas sugeriram fortemente que a CQ poderia induzir a apoptose das células cancerígenas através de uma via independente da inibição da autofagia (Figura 4). Muitas outras pesquisas também demonstraram amplamente essa opinião.
CQ combinado com quimiorradioterapia para tratamento de tumor
CQ combinado com medicamentos quimioterápicos na terapia do câncer
Acredita-se que a desregulação da autofagia desempenhe um papel patogênico fundamental nas células cancerígenas. Portanto, a CQ, como inibidor da autofagia combinado com outras drogas quimioterápicas, é amplamente utilizada no tratamento de diversos tipos de câncer, tornando as células cancerígenas mais sensíveis à quimioterapia. Nos últimos anos, muitos estudos relataram a combinação com CQ. A cisplatina é amplamente utilizada como um dos agentes quimioterápicos mais eficazes para o tratamento de câncer e demonstrou aumentar a apoptose em células de câncer de pulmão humano (A549 e H460) e células epiteliais de câncer de ovário (SKOV3 e hey) quando combinada com CQ, via inibição da autofagia. Chen et al revelaram que o pterostilbeno combinado com CQ melhorou significativamente a inibição da autofagia, diminuiu a viabilidade celular e aumentou a apoptose em células de adenocarcinoma ductal pancreático através da regulação negativa das vias RAGE / STAT3 e AKT / mTOR. Além disso, Monma et al descobriram que a CQ poderia aumentar a apoptose induzida por TRAIL em duas linhas celulares de cancro pancreático humano: MiaPaCa-2 e Panc-1. Foi relatado que o ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TNF) (TRAIL), que pode fornecer sinais de morte através da via de apoptose extrínseca e induzir a morte de células cancerígenas, encontra resistência em células tumorais. Os autores investigaram que a CQ poderia melhorar a sensibilidade das células cancerígenas ao TRAIL, contribuindo para a apoptose através da regulação negativa parcial das proteínas anti-apoptóticas e induzindo a paragem do ciclo celular na fase G2/M. Portanto, a investigação provou ainda que a combinação com CQ no tratamento do cancro do pâncreas era certamente promissora. Wang et al combinaram CQ com gencitabina, que é um análogo de nucleosídeo antimetabólico, visando o câncer de vesícula biliar (GBC) e descobriram que o CQ aumentou significativamente a inibição da proliferação e formação de colônias, facilitou a indução de apoptose e parada do ciclo celular. O nelfinavir é um inibidor da protease do vírus da imunodeficiência humana, atualmente sendo reposicionado como medicamento anticancerígeno por inibir a proliferação de células cancerígenas e induzir a apoptose. Johnson et al revelaram que a CQ poderia promover o estresse do RE induzido pelo nelfinavir e a morte celular devido à sua ação citotóxica de maneira independente da autofagia.
CQ usado como sensibilizador em radioterapia contra câncer
Além da quimioterapia, foi demonstrado que a CQ aumenta a sensibilidade da radioterapia para o câncer. Os resultados mostraram que uma dose baixa de CQ (10 μM) foi suficiente para aumentar a radiossensibilização e induzir a morte celular sem produzir citotoxicidade significativa nas células do câncer de mama. Os autores também revelaram que a radiossensibilização mediada por CQ é atribuída à desestabilização da membrana lisossomal e ao aumento da necrose celular. No modelo de camundongo, uma dose baixa de CQ (40 mg/kg) restringiu significativamente a invasão e migração de células tumorais de mama triplo negativas, que foram potencializadas pela radioterapia. O mecanismo subjacente foi que a CQ diminuiu os níveis de interleucina-1β, interleucina-6 e ciclooxigenase-2, que são fatores inflamatórios. No câncer colorretal, o CQ comparado ao temsirolimus (um inibidor de mTOR) induziu dramaticamente a apoptose e aumentou a eficiência da radiação ionizante in vitro e in vivo. O CQ sozinho ou combinado com 5-FU aumentou a sensibilidade das células HCT-116 e HT-29 à radioterapia in vitro. CQ também foi detectado para aumentar a sensibilidade da radiação nas células cancerígenas da bexiga.
Clinicamente, o CQ demonstrou sensibilização significativa à radioterapia ou quimioterapia, conforme verificado por Briceno et al. Em suas pesquisas, o CQ foi utilizado como agente terapêutico adjuvante no tratamento do glioblastoma multiforme. O tempo médio de sobrevivência dos pacientes tratados com CQ foi significativamente maior do que aqueles tratados com terapia convencional. A análise dos dados clínicos também confirmou esta visão, indicando que o efeito do inibidor combinado de autofagia CQ foi significativamente melhor do que o das terapias tradicionais. A sensibilização do CQ às terapias convencionais contra o câncer, como quimioterapia e radioterapia, faz do CQ um potencial novo medicamento adjuvante para o tratamento do câncer. Está prevista uma maior exploração de novas propriedades do CQ.
Ensaios clínicos e reações adversas de CQ e seus análogos
Ensaios clínicos e reações adversas de CQ e seus análogos
Análogos Agentes Acompanhados Tipos de Câncer Concentração Mecanismo de Ação Eventos Adversos Ref. CQ Carmustina Glioblastoma multiforme CQ: 150 mg/d, por via oral, durante 12 meses; Carmustina: 200 mg/m2, uma administração a cada 5 semanas, 4 ciclos Aumentou a citotoxicidade causada pela terapia convencional ou preveniu a mutagenicidade das células tumorais. NA CQ Carmustina Glioblastoma multiforme CQ: 150 mg/d, por via oral; Carmustina: 200 mg/m2, i.v., uma vez a cada 6 semanas Efeito antimutagênico. Convulsões CQ Docetaxel, Paclitaxel, Nab-paclitaxel, Ixabepilona Câncer de mama CQ: 250 mg/d, por via oral, por 18 semanas; Paclitaxel: 175 mg/m2, Docetaxel: 75 mg/m2, Nab-paclitaxel: 260 mg/m2, Ixabepilona: 40 mg/m2, i.v. a cada 3 semanas, por 18 semanas Células-tronco cancerígenas inibidas no câncer de mama. NA CQ Radioterapia Glioma Uma dose imediata de 500 mg, seguida de 250 mg administrados após 6 horas e 250 mg administrados uma vez por dia durante os próximos 2 dias. NA Erupções bolhosas vivas localizadas, descamação úmida fulminante CQ NA Câncer de mama 500 mg/d, por via oral, por 2 a 6 semanas Inibição da autofagia e interrupção do ciclo celular Fraqueza muscular, boca seca, náusea, diarreia, tontura, sintomas visuais HCQ Imatinibe Leucemia mieloide crônica HCQ: 400 mg duas vezes ao dia, por via oral; Imatinibe: <400 mg, 400 a <600 mg, 600–800 mg Inibição da autofagia Diarréia era comum; um caso: alteração do ritmo cardíaco, dispneia e insuficiência cardíaca. HCQ Gemcitabina e Nab-paclitaxel Adenocarcinoma pancreático HCQ: 1.200 mg, 600 mg duas vezes ao dia; Gemcitabina: 1.000 mg/m2, Nab-paclitaxel: 125 mg/m2, nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo mensal, 2 ciclos Inibição da autofagia Dor abdominal, anemia, desidratação, fadiga e hiponatremia HCQ Temozolomida Glioblastoma multiforme HCQ: 200 a 800 mg, por via oral, diariamente; TMZ: 75 mg/m2/d, por via oral, 6 semanas, 150 mg/m2/d por 5 dias consecutivos todos os meses, durante 6 meses Inibição da autofagia Náuseas, fadiga, constipação e diarreia HCQ Temsirolimus Melanoma; Câncer colorretal, cabeça e pescoço, mama, gástrico / esofágico, próstata, pâncreas Pulmão de células não pequenas e câncer feo / adrenocortical HCQ: 200 a 1200 mg, diariamente por via oral, Temsirolimus: 25 mg, i.v, semanalmente 4 semanas Inibição da autofagia Anorexia, fadiga, náusea, fadiga, anorexia, náusea, estomatite, erupção cutânea e perda de peso HCQ Gemcitabina Adenocarcinoma pancreático HCQ: 1.200 mg/dia, um mês; 600 mg, duas vezes ao dia, 2 meses; Gemcitabina: NA Inibição da autofagia NA HCQ Carboplatina, Paclitaxel, Bevacizumabe Câncer de pulmão de células não pequenas HCQ: por via oral (200 mg BID) nos Dias 1–21 Paclitaxel: 200 mg/m2, i.v, mais de 3 h no Dia 1; Carboplatina: AUC = 6, i.v, mais 15–30 minutos no Dia 1; Bevacizumabe: 15 mg/kg, i.v, 90 min no Dia 1. 6 ciclos. Inibição da autofagia Neutropenia, neuropatia e anemia. HCQ Gemcitabina Adenocarcinoma pancreático HCQ: 200 mg/dia a 1.200 mg/dia, por via oral; Gemcitabina: 1.500 mg/m2, por 31 dias. Inibição da autofagia Neutropenia, linfopenia, erupção cutânea e hipoalbuminemia HCQ Bortezomibe Mieloma HCQ: 200, 400, 600 mg duas vezes ao dia, por via oral, por 2 semanas; Bortezomibe: 1,3 mg/m2, i.v nos dias 1, 4, 8 e 11 de cada ciclo de 21 dias. Inibição da autofagia Supressão e fadiga da medula óssea, toxicidade gastrointestinal HCQ Everolimus Carcinoma renal de células claras HCQ: 600 mg duas vezes ao dia, por via oral; Everolimus: 10 mg por dia, por via oral; Durante 35 dias + 28 dias Inibição da autofagia Náuseas, vômitos
A autofagia é ativada em pacientes tumorais durante a quimiorradioterapia, servindo como mecanismo de sobrevivência das células tumorais. Portanto, como inibidores da autofagia, o CQ e seus análogos são amplamente utilizados como agentes adjuvantes na quimiorradioterapia. Entre os análogos, principalmente CQ e HCQ são utilizados em ensaios clínicos (Tabela 3). A CQ tem sido utilizada no tratamento do glioblastoma multiforme acompanhado de quimioterapia ou radioterapia em todos os pacientes. Os resultados mostraram que os pacientes que receberam CQ apresentaram menor taxa de mortalidade em comparação com os do grupo controle, o que pode ser devido à capacidade do CQ de aumentar a citotoxicidade causada pela terapia convencional ou prevenir a mutagenicidade das células tumorais. Um ensaio de Fase II foi realizado para avaliar a eficácia do CQ combinado com taxano ou medicamentos semelhantes ao taxano no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático que são resistentes aos medicamentos quimioterápicos antraciclinas. Os resultados indicaram que a combinação foi mais eficaz do que a quimioterapia isolada e sem toxicidade significativa. O ensaio de Horne et al apresentou uma melhoria óbvia da combinação de HCQ e imatinib em comparação com o imatinib utilizado isoladamente na leucemia mieloide crónica de fase crónica, mas ocorreu uma diarreia comum com um caso apresentando distúrbio do ritmo cardíaco, dispneia e insuficiência cardíaca. Altas doses de HCQ (1.800 mg/d) combinadas com gencitabina/nab-paclitaxel revelaram melhora na resposta patológica do tumor e na resposta de biomarcadores séricos no câncer de pâncreas, e o HCQ não aumentou a toxicidade da quimioterapia. No entanto, o outro estudo apresentou uma toxicidade limitante da dose de HCQ (a dose máxima tolerada (MTD) foi de 600 mg / d), e na dose de MTD, o HCQ não apresentou melhora óbvia na sobrevida de pacientes com glioblastoma, o que nos lembra que mais inibidores de autofagia de baixa toxicidade precisam ser desenvolvidos na terapia adjuvante tumoral. Além disso, as combinações de HCQ em ensaios clínicos de outros tipos de tumores, como câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, câncer colorretal e próstata, também demonstraram que pode melhorar significativamente a resposta ao tratamento de agentes quimioterápicos e possuir grande potencial antitumoral.
Embora o CQ e os seus análogos possam melhorar a eficácia da quimioterapia ou radioterapia, surgiram preocupações de segurança, com efeitos secundários graves observados em alguns casos. Rustogi et al observaram em seu trabalho médico que o CQ pode causar descamação da pele quando usado junto com a radioterapia. Devido às propriedades de dois gumes da autofagia, a inibição da autofagia por CQ sensibilizou não apenas as células cancerígenas, mas também as células normais à quimioterapia, causando potencialmente danos renais agudos e aumentando a sensibilidade à quimioterapia nas células cancerígenas. Além disso, a combinação com CQ na quimioterapia também causou danos a outros órgãos, como fígado, coração, cérebro e células hematopoiéticas, devido ao papel crítico da autofagia nestes órgãos. Além disso, Angel et al avaliaram o efeito da CQ isoladamente em pacientes com tumor de mama antes da cirurgia e descobriram que, em comparação com o placebo, o tratamento com CQ não teve efeitos significativos na proliferação celular do câncer de mama, mas foi associado à toxicidade. Estas descobertas destacam os efeitos secundários da CQ, sublinhando a necessidade de mais ensaios clínicos para verificar melhor as suas propriedades farmacológicas.
Nanotecnologia melhora a segurança do CQ
Os efeitos secundários da CQ limitam a sua utilização, mas o surgimento da nanotecnologia, uma nova técnica que já contribuiu para um enorme impacto nas ciências biomédicas, particularmente nas áreas do tratamento e diagnóstico do cancro, reduziu eficazmente os efeitos secundários da CQ e melhorou significativamente a sua eficácia na terapia do cancro. O CQ envolto em nanopartículas de ouro apresentou uma necrose óbvia no MCF-7 e reduziu seus efeitos colaterais em comparação com o CQ junto. Os sistemas de administração de medicamentos desempenham um papel vital na inibição de CSCs. Foi relatado que o CQ reduz CSCs no câncer de pâncreas e diminui a tumorigenicidade in vivo, nanopartículas transportando CQ entregam CQ com precisão e eficiência ao local do tumor, suprimindo o desenvolvimento do tumor. Sun et al encapsularam CQ e outros agentes quimioterápicos, como DOX, DTXL em poli (etilenoglicol) -bloco-poli (D, L-lactídeo) (PEG-b-PLA) junto ou em conjunto, formando nanopartículas com cerca de 110 nm de diâmetro, o que aumentou significativamente a eficiência de entrega do medicamento. As nanopartículas contidas em CQ e outros medicamentos aumentaram efetivamente a inibição da autofagia, reduziram as CSCs e melhoraram a eficácia dos medicamentos quimioterápicos contra o câncer de mama in vitro. Estes estudos indicam que as formulações de nanopartículas de CQ são uma estratégia promissora com fortes perspectivas de aplicação.
Aplicação de CQ em outras doenças
Classificações funcionais de CQ.
Além das suas propriedades antimaláricas e antitumorais, a CQ também exerce efeitos inibitórios em doenças reumáticas autoimunes, como a artrite reumatóide (AR), o lúpus eritematoso sistémico (LES) e a síndrome de Sjögren. Além disso, possui atividade antiviral, incluindo a inibição do HIV-1 e do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS). Aqui, fornecemos uma breve visão geral e discussão dessas propriedades do CQ (Figura 5).
Inibição de doenças reumáticas autoimunes
As doenças reumáticas autoimunes, como a AR, o LES e a síndrome de Sjögren, são tipos de doenças causadas pelo sistema imunitário que ataca erroneamente os seus próprios tecidos, incluindo as articulações. Foi relatado que CQ e seu análogo HCQ são eficazes no tratamento de doenças reumáticas autoimunes devido às suas propriedades antiinflamatórias e imunomoduladoras. Os possíveis mecanismos estão relacionados à inibição da autofagia, acidificação lisossomal, supressão de receptores toll-like (TLRs), prevenção da interação entre TLRs e seus ligantes e restrição da alocação de cálcio. Os TLRs são proteínas transmembrana e expressas em vários tipos de células, como macrófagos, monócitos, linfócitos T/B e células dendríticas, atuam como sensores de defesa imunológica inata do hospedeiro e estão associados à ativação da imunidade adaptativa. Os TLRs podem reconhecer microrganismos patogênicos ou segundos mensageiros endógenos (como ácidos nucléicos), induzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, causando resposta imune e até mesmo inflamatória. Citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1 e IL-6 são essenciais na mediação da resposta inflamatória na AR, LES e síndrome de Sjögren. Mais de 10 TLRs foram identificados em mamíferos e humanos, com TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 e TLR10 expressos na membrana plasmática, e TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 expressos em endossomos e envolvidos na identificação de componentes de ácido nucleico de microrganismos. Estudos demonstraram que a CQ pode inibir TLR3, TLR7 e TLR9, prejudicando a sinalização do TLR através do bloqueio da ligação do TLR aos ligantes, perturbando a acidificação endossomal ou outros mecanismos descritos acima, suprimindo assim a secreção de citocinas pró-inflamatórias. Portanto, a inibição da via de sinalização TLR pela CQ desempenha um papel importante no tratamento de doenças reumáticas autoimunes.
Atividade Antiviral
Além de sua atividade antiinflamatória, o CQ também possui propriedades antivirais com um amplo espectro de tipos de vírus. Estudos demonstraram que a CQ pode inibir o vírus HIV-1/AIDS in vitro, independentemente do tratamento ser executado antes ou depois da infecção das células com o vírus, e esse efeito pode ser atribuído à capacidade da CQ de inibir a glicosilação do receptor do vírus na célula, reduzindo assim a infecção pelo HIV-1/AIDS. A CQ também teve um efeito de travagem no coronavírus SARS, onde suprimiu a replicação do coronavírus SARS e diminuiu a glicosilação do receptor ACE2 do coronavírus SARS que se expressava na superfície da célula humana. Além disso, Yiwu et al descobriram que a infecção pelo vírus da gripe aviária A H5N1 leva à lesão pulmonar aguda através do desencadeamento da morte celular autofágica do epitélio alveolar. Como inibidor da autofagia, o CQ reduziu significativamente a lesão pulmonar e prolongou a vida de camundongos infectados com o vírus da gripe aviária A H5N1. O surto massivo do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) no final de 2019 custou muitas vidas, não houve tratamento definitivo na fase inicial, mas os cientistas descobriram que o antigo medicamento CQ e o seu derivado HCQ têm um efeito inibitório sobre este novo coronavírus que é semelhante ao coronavírus SARS e utiliza ACE2 como receptor para entrar nas células. No entanto, algumas pessoas são céticas quanto à conclusão de que a CQ é eficaz no tratamento do SARS-CoV-2 e observam os seus efeitos secundários significativos. Mas a investigação sobre a CQ contra o SARS-CoV-2 continua e os seus potenciais efeitos profiláticos e terapêuticos continuam por determinar.
As pesquisas existentes demonstraram que o CQ tem uma atividade antiviral de amplo espectro ou pode ser usado para tratar complicações causadas por certas infecções vitais. Espera-se que mais estudos sobre o mecanismo antiviral da CQ ampliem seu valor medicinal e escopo de aplicação.
Conclusão
CQ é um medicamento antimalárico amplamente utilizado que recentemente recebeu muita atenção por seu uso potencial na terapia do câncer. Estudos iniciais descobriram que a CQ pode induzir a apoptose de células tumorais ao inibir a autofagia, inibindo assim o crescimento e a difusão do tumor. Estudos também demonstraram que a CQ aumenta a eficácia de certos medicamentos quimioterápicos, bloqueando a autofagia, aumentando assim o acúmulo de proteínas e organelas danificadas e sensibilizando as células cancerígenas à morte celular induzida pela quimioterapia.
Os mecanismos farmacológicos da CQ com autofagia dependente ou independente na terapia do câncer. A CQ inibiu a autofagia e induziu ERO, levando à perda de LMP. A CQ também promoveu a ativação de Bax, o que levou ainda à liberação do citocromo c pelas mitocôndrias e mediou a apoptose das células tumorais. A CQ também bloqueou a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR e inibiu a proliferação de células tumorais. Além disso, a CQ diminuiu a expressão de TGF-β e inibiu a EMT. A CQ também inibiu os TLRs e, portanto, desempenhou suas propriedades antiinflamatórias nas doenças reumáticas autoimunes.
Embora a autofagia seja um mecanismo de sobrevivência bem aceito durante o tratamento do câncer com diferentes agentes quimioterápicos, e a inibição da autofagia com CQ aumente a sensibilidade dos medicamentos anticâncer, ainda há pessoas que desafiam essa visão e a testam. Maycotte et al sugeriram que o tratamento combinado com CQ em cânceres deveria considerar a possibilidade de que a CQ pudesse atuar através de outros mecanismos além da inibição da autofagia, uma vez que em sua pesquisa eles descobriram que a CQ poderia diminuir a viabilidade das células cancerígenas tratadas com quimioterapia, mas esse efeito não poderia ser mimetizado com knockdown de proteínas associadas à autofagia ou tratamento com inibidores de autofagia. Assim, os autores concluíram que a sensibilização à quimioterapia mediada por CQ foi um evento independente da autofagia nas células tumorais. Além dos mecanismos independentes da autofagia acima, sempre se pensou que o CQ induzia a apoptose das células tumorais através da ativação da via do p53. Kim et al descobriram que o tratamento com CQ estabilizou a proteína p53 de forma proeminente e aumentou a expressão dos genes alvo p53 simultaneamente nas linhas de glioma que expressam p53 do tipo selvagem, em comparação com as células sem p53 funcional. Eles também relataram uma via de apoptose por disfunção mitocondrial que é independente do efeito do p53, o que pode ser consistente com os descritos acima. Em resumo, concluímos que a CQ possui muitos outros mecanismos independentes da autofagia na terapia tumoral e deve-se levar em consideração os mecanismos independentes da inibição da autofagia quando tratados com CQ em seus estudos (Figura 6).
Além disso, a CQ pode inibir o crescimento tumoral através de vários mecanismos, incluindo a indução de necrose de células tumorais e a prevenção da angiogênese. Nos últimos anos, mais e mais estudos têm mostrado que a CQ não só tem efeito anti-autofagia, mas também pode afetar a imunidade tumoral e remodelar o microambiente tumoral. A pesquisa mostrou que o CQ poderia atuar como um imunomodulador antitumoral para os macrófagos associados ao tumor (TAMs), que poderiam ser mudados do fenótipo M2 para o fenótipo M1 que mata o tumor. O mecanismo específico foi que a CQ induziu a ativação de p38 e NF-κB através do aumento do pH dos lisossomos de macrófagos e levando à liberação de Ca2+, polarizando assim os TAMs no fenótipo M1. A redefinição dos macrófagos para melhorar o microambiente imunológico do tumor aumentou a imunidade das células T antitumorais e aumentou a capacidade do corpo de atacar as células cancerígenas. Portanto, a CQ possui extensa atividade antitumoral e potencial valor de aplicação terapêutica.
Exceto pelas suas propriedades antimaláricas e antitumorais, a CQ também tem efeitos inibitórios sobre doenças reumáticas autoimunes, como AR, LES e síndrome de Sjögren, e também possui atividade antiviral, como a inibição do vírus HIV-1 e do coronavírus SARS. Espera-se que mais estudos sobre essas propriedades e seus mecanismos subjacentes ampliem o valor medicinal e o escopo de aplicação da CQ.
Embora o CQ tenha se mostrado promissor na pesquisa antitumoral, ainda existem muitos problemas a serem resolvidos. Por exemplo, o mecanismo antitumoral da CQ não é totalmente compreendido, necessitando de mais investigação. Os ensaios clínicos ainda estão em andamento para determinar sua segurança e eficácia em humanos. Além disso, existem certos efeitos colaterais associados ao uso clínico de CQ, que precisam ser melhor compreendidos e gerenciados. Além disso, a exploração do potencial da CQ em combinação com outros agentes antitumorais e a sua aplicabilidade em vários tipos de tumores também merece estudos mais aprofundados.
Olhando para o futuro, a investigação antitumoral da CQ está preparada para um maior desenvolvimento, incluindo a exploração de mais cenários de aplicação terapêutica, a melhoria de formas farmacêuticas e regimes de medicação e o desenvolvimento de novos análogos da CQ. Em geral, a pesquisa antitumoral do CQ possui amplas perspectivas de aplicação e potencial valor terapêutico, e os futuros esforços de pesquisa continuarão a avançar no seu desenvolvimento e nas aplicações da terapia clínica.
Abreviações
CQ, Cloroquina; HCQ, Hidroxicloroquina; FDA, Administração de Alimentos e Medicamentos; QC, Quinacrina; MQ, Mefloquina; EAC, carcinoma ascítico de Ehrlich; LMP, permeabilização da membrana lisossomal; CCOC, carcinoma ovariano de células claras; ROS, espécies reativas de oxigênio; CMA, autofagia mediada por acompanhantes; HSC70, choque térmico 70kDa; IH, Isorhamnetina; EMT, transição epitelial-mesenquimal; CPNPC, carcinoma pulmonar de células não pequenas; LDM, Lidamicina; CCR, câncer colorretal; 5-FU, 5-Fluorouracilo; PARP, poli(adenosina difosfato ribose) polimerase; NHEJ, união final não homóloga; EGFR, receptor do fator de crescimento epitelial; AR, receptor de andrógeno; LCSCs, células-tronco de câncer de fígado; CHC, carcinoma hepatocelular; PEL, Linfoma de Efusão Primária; RE, retículo endoplasmático; PPT1, palmitoil-proteína tioesterase 1; MMP, potencial de membrana mitocondrial; MOMP, permeabilização da membrana externa mitocondrial; CSC, células-tronco cancerígenas; TRAIL, ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TNF); GBC, câncer de vesícula biliar; AR, artrite reumatóide; LES, lúpus eritematoso sistêmico; SARS, Síndrome Respiratória Aguda Grave; TLRs, receptores Toll-like; SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2; TAMs, macrófagos associados a tumores.
Divulgação
Os autores declaram não ter interesses conflitantes.
Referências
Lisossomos, pH e ação antimalárica da cloroquina
Análogos da cloroquina na descoberta de medicamentos: novas direções de uso, mecanismos de ação e manifestações tóxicas, desde a malária até doenças múltiplas
Propriedades terapêuticas e farmacológicas da hidroxicloroquina e da cloroquina no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e doenças relacionadas
Uso racional de agentes modificadores da doença novos e existentes na artrite reumatóide
Inibição da autofagia na terapia do câncer: considerações metabólicas para imunidade antitumoral
Cloroquina e hidroxicloroquina como inibidores da atividade do vírus da imunodeficiência humana (HIV-1)
Sobre o uso da cloroquina para chikungunya
Novos insights sobre os efeitos antivirais da cloroquina contra o coronavírus: o que esperar da COVID-19?
Remdesivir e cloroquina inibem efetivamente o novo coronavírus recentemente surgido (2019-nCoV) in vitro
Cloroquina contra malária, câncer e doenças virais
Cloroquina e hidroxicloroquina para terapia do câncer
Cloroquina e seus análogos: uma nova promessa de um medicamento antigo para terapias eficazes e seguras contra o câncer
Efeito de bases fracas no pH intralisossomal em macrófagos peritoneais de camundongos
A cloroquina inibe o fluxo autofágico ao diminuir a fusão autofagossomo-lisossomo
Visando a autofagia no câncer
Estresse de RE e autofagia estão envolvidos na apoptose induzida pela cisplatina em células de câncer de pulmão humano
A cloroquina potencializa o efeito anticancerígeno do pterostilbeno no câncer de pâncreas, inibindo a autofagia e regulando negativamente a via RAGE/STAT3
A inibição da autofagia pela cloroquina induz apoptose no linfoma de derrame primário in vitro e in vivo através da indução do estresse do retículo endoplasmático
O inibidor duplo PI3K / mTOR NVP-BEZ235 e a cloroquina sinergizam para desencadear a apoptose por meio de conversa cruzada mitocondrial-lisossomal
A disfunção lisossomal mediada pela cloroquina aumenta o efeito anticancerígeno da privação de nutrientes
Do azul de metileno à cloroquina: uma breve revisão do desenvolvimento de uma terapia antimalárica
Quimioterápicos para malária, parte I: história do desenvolvimento de medicamentos antimaláricos, terapêutica atualmente utilizada e medicamentos em desenvolvimento clínico
O efeito da cloroquina sobre o hospedeiro na malária
Co-direcionamento de lisossoma e mitofagia em células-tronco cancerígenas com análogos da cloroquina e antibióticos
A cloroquina e a hidroxicloroquina inibem o crescimento de células cancerosas da bexiga, visando a autofagia basal e aumentando a apoptose
Avaliação farmacocinética e farmacodinâmica da hidroxicloroquina no câncer de mama
A hidroxicloroquina induziu a supressão do câncer de pulmão, aumentando a quimiossensibilização e promovendo a transição de M2-TAMs para macrófagos semelhantes a M1
Efeitos anticancerígenos da combinação de indol-3-carbinol e hidroxicloroquina no carcinoma de ascite de Ehrlich por meio do direcionamento à autofagia e apoptose
Hidroxicloroquina induz apoptose no colangiocarcinoma por meio do acúmulo de espécies reativas de oxigênio induzida pela inibição da autofagia
A hidroxicloroquina suprime a tumorigênese pulmonar através da indução da translocação nuclear FoxO3a através da inativação de STAT3
Lys05 induz permeabilização da membrana lisossomal e aumenta a radiossensibilidade no glioblastoma
A inibição da autofagia aumenta a eficácia do sunitinibe no carcinoma ovariano de células claras
Direcionar a autofagia dependente de PP2A aumenta a sensibilidade ao ruxolitinibe em neoplasias mieloproliferativas JAK2V617F
O medicamento antimalárico mefloquina inibe a sinalização do fator nuclear kappa B e induz apoptose em células de câncer colorretal
A mefloquina tem como alvo a via da β-catenina e, portanto, pode desempenhar um papel no tratamento do câncer de fígado
A inibição do lisossoma pela mefloquina aumenta preferencialmente os efeitos citotóxicos dos inibidores da tirosina quinase na leucemia mieloide crônica em fase blástica
Inibição da autofagia e indução da morte celular do câncer de mama pela mefloquina, um agente antimalárico
Mefloquina como inibidor duplo da angiogênese do glioblastoma e do glioblastoma através da interrupção da função lisossomal
A mefloquina atinge eficazmente as células cancerígenas gástricas através da inibição dependente da fosfatase da via de sinalização PI3K/Akt/mTOR
A mefloquina induz a morte celular em células de câncer de próstata e fornece uma nova estratégia de tratamento potencial in vivo
A mefloquina exerce atividade anticancerígena em células de câncer de próstata através da modulação mediada por ROS da sinalização Akt, ERK, JNK e AMPK
Efeitos terapêuticos do antibiótico mefloquina contra o câncer cervical através do comprometimento da função mitocondrial e da inibição da via mTOR
A mefloquina inibe o crescimento do tumor do carcinoma de células escamosas do esôfago, induzindo a autofagia mitocondrial
Medicamentos antimaláricos desencadeiam morte celular mediada por lisossomos em células de leucemia linfocítica crônica (LLC)
A quinacrina causa apoptose em linhas celulares de câncer humano através da via mediada por caspases e regulação da pequena GTPase
A quinacrina induz apoptose em células cancerosas formando uma ponte funcional entre o complexo TRAIL-DR5 e modulando a cascata intrínseca mitocondrial
A quinacrina regula positivamente p21 / p27 independente de p53 através da regulação negativa do eixo p62-Skp2 mediada por autofagia no câncer de ovário
Autofagia induzida por quinacrina no câncer de ovário desencadeia permeabilização da membrana lisossomal/mitocondrial mediada por catepsina-L e morte celular
A quinacrina inibe a atividade da GSTA1 e induz a apoptose através da parada G1/S e geração de ERO em linhagens celulares de câncer de pulmão de células não pequenas humanas
Quinacrina no câncer endometrial: reaproveitando um antigo medicamento antimalárico
Quinacrina sinergiza com 5-fluorouracil e outras terapias no câncer colorretal
Quinacrina promove morte celular autofágica e quimiossensibilidade no câncer de ovário e atenua o crescimento tumoral
Uma combinação de SAHA e quinacrina é eficaz na indução da morte de células cancerosas em cânceres gastrointestinais superiores
Sorafenibe e quinacrina têm como alvo a proteína antiapoptótica MCL1: um marcador de mau prognóstico no câncer anaplásico de tireoide (ATC)
Combinação nano-sinérgica de Erlotinib e Quinacrina para terapêutica do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) - Avaliação em modelos in vitro biologicamente relevantes
Quinacrina e Curcumina em combinação diminuíram a angiogênese do câncer de mama modulando ABCG2 via VEGF A
Princípios e estratégias atuais para direcionar a autofagia para o tratamento do câncer
A interação entre autofagia e tumorigênese: explorando a autofagia como meio de terapia anticâncer
Vorinostat e hidroxicloroquina melhoram a imunidade e inibem a autofagia no câncer colorretal metastático
A adição de rapamicina e hidroxicloroquina à quimioterapia metronômica como tratamento de segunda linha resulta em altas taxas de recuperação de tumores sólidos metastáticos refratários: uma análise piloto de segurança e eficácia em uma pequena coorte de pacientes
Autofagia combinada e inibição de HDAC: uma análise de segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de Fase I da hidroxicloroquina em combinação com o inibidor de HDAC vorinostat em pacientes com tumores sólidos avançados
O inibidor de autofagia Lys05 possui atividade antitumoral de agente único e reproduz o fenótipo de uma deficiência genética de autofagia
Aumento da atividade do paclitaxel contra células de câncer de próstata refratária a hormônios in vitro e in vivo pela quinacrina
Pequenas moléculas que reativam o p53 no carcinoma de células renais revelam um mecanismo de supressão do p53 dependente de NF-kappaB em tumores
A triagem de drogas nas células dos pacientes sugere que a quinacrina seja reposicionada para o tratamento da leucemia mieloide aguda
A quinacrina supera a resistência ao erlotinibe ao inibir o FACT, o NF-κB e a progressão do ciclo celular no câncer de pulmão de células não pequenas
Quinacrina induz estresse nucleolar em linhagens celulares de câncer de ovário refratária ao tratamento
Uma visão geral da autofagia: morfologia, mecanismo e regulação
Microautofagia em células de mamíferos: revisitando um enigma de 40 anos
Fisiopatologia da autofagia mediada por acompanhantes
Autofagia: maquinaria molecular para autoalimentação
Autofagia: para melhor ou para pior
A inibição de Akt promove autofagia e sensibiliza tumores nulos de PTEN a agentes lisossomotrópicos
Akt e autofagia cooperam para promover a sobrevivência do glioma resistente a medicamentos
A ativação mediada por ROS e a translocação mitocondrial de CaMKII contribuem para a fissão mitocondrial dependente de Drp1 e a apoptose em células de câncer de mama triplo-negativas por isorhamnetina e cloroquina
A inibição da autofagia pela cloroquina previne a resistência aos inibidores PI3K/AKT e potencializa seu efeito antitumoral em combinação com paclitaxel em modelos de câncer de mama triplo negativo
A cloroquina (CQ) exerce efeito anti-câncer de mama através da modulação do microambiente e da indução de apoptose
A cloroquina inibe o canal Kv10.1 relacionado ao tumor e diminui a migração de células de câncer de mama MDA-MB-231 in vitro
A cloroquina induz atenuação transitória da proliferação de células de câncer de pulmão humano através da regulação dos mutantes P53 e YAP
A cloroquina sensibiliza células do câncer de mama à quimioterapia independente da autofagia
A cloroquina aumenta a apoptose induzida por TRAIL e induz parada da fase G2/M em células cancerígenas pancreáticas humanas
A inibição da autofagia pela cloroquina aumenta a atividade antitumoral da gencitabina para câncer de vesícula biliar
A cloroquina inibe o crescimento celular em células de câncer de pulmão humano A549, bloqueando a autofagia e induzindo a apoptose mediada por mitocôndrias
A cloroquina potencializa o efeito anticancerígeno da lidamicina em células de câncer de pulmão de células não pequenas in vitro
A inibição da autofagia potencializa a propriedade antiangiogênica do inibidor multiquinase anlotinibe através da sinalização JAK2/STAT3/VEGFA em células de câncer de pulmão de células não pequenas
Transfecção de DNA de polioma de alta eficiência de células tratadas com cloroquina
A cloroquina potencializa o efeito anticancerígeno do 5-fluorouracil nas células cancerígenas do cólon
A autofagia regula a apoptose induzida por Selumetinib (AZD6244) em células de câncer colorretal
PD-1-siRNA entregue por Salmonella atenuada aumenta o efeito antitumoral da cloroquina no câncer de cólon
Direcionamento duplo de artesunato e cloroquina para células tumorais e macrófagos associados a tumores por uma nanopartícula biomimética de PLGA para tratamento de câncer colorretal
CQ sensibiliza sinergicamente células de câncer colorretal humano para SN-38 / CPT-11 através da via apoptótica lisossomal e mitocondrial via conversa cruzada p53-ROS
O nelfinavir, um dos principais inibidores da protease do HIV, é um agente anticancerígeno de amplo espectro que induz estresse do retículo endoplasmático, autofagia e apoptose in vitro e in vivo
Estresse do retículo endoplasmático e morte celular em células hiperativas de mTORC1 são induzidos pelo nelfinavir e potencializados pela cloroquina
Efeito sinérgico da cloroquina e do panobinostat no câncer de ovário através da indução de danos ao DNA e inibição do reparo do DNA
Inibidores da poli(adenosina difosfato ribose) polimerase induzem resistência a medicamentos mediada por autofagia em células de câncer de ovário, xenoenxertos e modelos de xenoenxertos derivados de pacientes
A cloroquina reverte a quimiorresistência através da regulação positiva de p21WAF1/CIP1 e da inibição da autofagia no câncer de ovário
Danos ao DNA induzidos pela cloroquina sinergizam com inibição de união de extremidades não homólogas para causar citotoxicidade de células cancerígenas de ovário
O bloqueio da autofagia potencializa a imunossupressão associada ao câncer por meio da regulação positiva do ligante 1 da morte programada no câncer de bexiga
O direcionamento da autofagia pró-sobrevivência aumentou a apoptose induzida pela inibição de GSK-3β e retardou a proliferação em células de câncer de bexiga
A autofagia induzida pela fome promove a invasão e migração de células cancerígenas da bexiga humana através da ativação da transição epitelial-mesenquimal mediada por TGF-β1 / Smad3
A inibição da autofagia aumenta a citotoxicidade induzida por RAD001 em células de câncer de bexiga humana
A inibição simultânea da autofagia supera a resistência dos inibidores de tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico em células cancerígenas da bexiga humana
A inibição da autofagia aumenta o efeito anticancerígeno da enzalutamida no câncer de bexiga
A radiossensibilização mediada pela cloroquina é devida à desestabilização da membrana lisossomal e subsequente indução de morte celular por necrose
A autofagia contribui para a sobrevivência das células-tronco do câncer de fígado CD133+ no microambiente tumoral hipóxico e privado de nutrientes
O bloqueio da autofagia com cloroquina agrava o acúmulo de lipídios e reduz a síntese de energia intracelular nas células do carcinoma hepatocelular, ambos contribuindo para o seu efeito antiproliferativo
A cloroquina reduz a hipercoagulabilidade no câncer de pâncreas através da inibição de armadilhas extracelulares de neutrófilos
Entrega aprimorada de genes e siRNA por nanopartículas de sílica mesoporosa modificadas com policátion carregadas com cloroquina
Normalização de vasos tumorais pela cloroquina independente da autofagia
O cotratamento de cloroquina e trametinibe inibe a proliferação de células do melanoma e diminui a infiltração de células imunológicas
Efeito de inibição da cloroquina e do knockdown de quinase ligada à integrina na tradução em células de melanoma
Correlação estrutura-função da cloroquina e análogos como intensificadores da expressão de transgenes na entrega de genes não virais
A cloroquina aumenta a citotoxicidade da temozolomida em gliomas malignos, bloqueando a autofagia
A cloroquina tem como alvo as células-tronco do câncer pancreático através da inibição do CXCR4 e da sinalização hedgehog
Autofagia e seus potentes moduladores de fitoquímicos no tratamento do câncer
A atividade anticancerígena das nanopartículas de cloroquina-ouro contra células de câncer de mama MCF-7
A cloroquina induz a secreção do fator inibitório da migração de macrófagos mediada por ROS e a transição epitelial para mesenquimal em linhagens celulares de câncer de mama positivas para ER
PPT1 promove o crescimento do tumor e é o alvo molecular dos derivados da cloroquina no câncer
Apoptose: uma revisão da morte celular programada
Morte celular: uma revisão das principais formas de apoptose, necrose e autofagia
Visando mitocôndrias para terapia de câncer
Vias de apoptose extrínseca versus intrínseca na quimioterapia anticâncer
Visando a via de apoptose extrínseca no câncer
Permeabilização da membrana lisossomal e morte celular
Apoptose dependente de autofagia induzida por acroleína via ativação da via lisossomal-mitocondrial em células EAhy926
Lisossomos e autofagia no controle da morte celular
A mitocôndria no controle da morte celular: certezas e incógnitas
Liberação de ROS induzida por ROS mitocondrial: uma atualização e revisão
A combinação de nelfinavir com cloroquina inibe o crescimento in vivo de tumores de xenoenxerto de câncer de pulmão humano
Mesosferas de albumina carregadas com cisplatina para tratamento de câncer de pulmão
Cloroquina e compostos quimioterápicos no tratamento experimental do câncer
Estimulação da migração de células de câncer de mama triplo negativo e formação de metástases é evitada pela cloroquina em um modelo de camundongo pré-irradiado
A combinação de temsirolimus e cloroquina aumenta a radiossensibilidade em células de câncer colorretal
A inibição da autofagia pela cloroquina sensibiliza as células cancerígenas colorretais HT-29 à quimiorradiação concomitante
A cloroquina aumenta a radiossensibilidade das células cancerosas da bexiga, inibindo a autofagia e ativando a apoptose
Terapia do glioblastoma multiforme melhorada pelo antimutagênico cloroquina
O valor clínico do uso de cloroquina ou hidroxicloroquina como inibidores de autofagia no tratamento de câncer: uma revisão sistemática e meta-análise
Reaproveitando análogos da cloroquina como terapia adjuvante contra o câncer
Adição de cloroquina ao tratamento convencional para glioblastoma multiforme: um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
Um estudo de fase II da eficácia e segurança da cloroquina em combinação com taxanos no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático refratário às antraciclinas
Um estudo randomizado de fase II de hidroxicloroquina e imatinibe versus imatinibe sozinho para pacientes com leucemia mieloide crônica em resposta citogenética importante com doença residual
Um estudo pré-operatório randomizado de fase II de inibição da autofagia com altas doses de hidroxicloroquina e gencitabina/nab-paclitaxel em pacientes com câncer de pâncreas
Um ensaio de fase I/II de hidroxicloroquina em conjunto com radioterapia e temozolomida concomitante e adjuvante em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado
Inibição combinada de MTOR e autofagia: ensaio de fase I de hidroxicloroquina e temsirolimus em pacientes com tumores sólidos avançados e melanoma
A perda de SMAD4 está associada à resposta à quimioterapia neoadjuvante mais hidroxicloroquina em pacientes com adenocarcinoma pancreático
Estudo de fase Ib/II de hidroxicloroquina em combinação com quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático (NSCLC)
Segurança e resposta biológica da inibição pré-operatória da autofagia em combinação com gencitabina em pacientes com adenocarcinoma pancreático
Encorajando a sobrevivência a longo prazo após a inibição da autofagia usando hidroxicloroquina neoadjuvante e gencitabina para pacientes de alto risco com carcinoma pancreático ressecável
Autofagia combinada e inibição do proteassoma: um ensaio de Fase 1 de hidroxicloroquina e bortezomibe em pacientes com mieloma recidivante/refratário
Inibição da autofagia para aumentar a inibição da mTOR: um ensaio de Fase I/II de everolimus e hidroxicloroquina em pacientes com carcinoma de células renais previamente tratado
Reação cutânea inesperada induzida por radioterapia após uso de cloroquina
Um estudo randomizado, duplo-cego, de janela de oportunidade que avaliou os efeitos da cloroquina em pacientes com câncer de mama
Cloroquina na terapia do câncer: uma faca de dois gumes da autofagia
A autofagia é citoprotetora durante a lesão da cisplatina nas células tubulares proximais renais
Comprometimento da autofagia constitutiva e induzida pela fome em camundongos deficientes em Atg7
A proteína autofagia Atg7 é essencial para a manutenção das células-tronco hematopoiéticas
Perda de autofagia no sistema nervoso central causa neurodegeneração em camundongos
A supressão da autofagia basal em células neurais causa doença neurodegenerativa em camundongos
O papel da autofagia em cardiomiócitos no estado basal e em resposta ao estresse hemodinâmico
Avanços recentes em sistemas de distribuição de medicamentos para atingir células-tronco cancerígenas
Entrega de medicamentos com cloroquina e nanopartículas: uma combinação promissora
A inibição da autofagia facilitada por nanopartículas promove a eficácia dos quimioterápicos contra células-tronco do câncer de mama
Hidroxicloroquina em doenças reumáticas autoimunes e além
Uso atual e futuro da cloroquina e da hidroxicloroquina em doenças infecciosas, imunológicas, neoplásicas e neurológicas: uma mini-revisão
Redes de citocinas na patogênese da artrite reumatóide
Progresso da pesquisa sobre o mecanismo inflamatório da síndrome de Sjögren primária
Citocinas como biomarcadores no lúpus eritematoso sistêmico: valor para diagnóstico e terapia medicamentosa
Visando receptores Toll-like para tratamento de LES
Efeitos da cloroquina nas infecções virais: um medicamento antigo contra as doenças de hoje?
Novos insights sobre os efeitos antivirais da cloroquina
Inibição da infectividade do vírus da imunodeficiência humana pela cloroquina
A cloroquina inibe a replicação do HIV-1 em linfócitos do sangue periférico humano
Efeitos anti-HIV da cloroquina: mecanismos de inibição e espectro de atividade
Inibição in vitro do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave pela cloroquina
A cloroquina é um potente inibidor da infecção e propagação do coronavírus SARS
Cloroquina, medicamento antimalárico, é altamente eficaz no tratamento da infecção pelo vírus da gripe aviária A H5N1 em modelo animal
Eficácia da cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento da COVID-19
Cloroquina e hidroxicloroquina no tratamento da malária e reaproveitamento no tratamento da COVID-19
Teoria e realidade dos antivirais contra SARS-CoV-2
A cloroquina ativa a via p53 e induz apoptose em células de glioma humano
A cloroquina modula a resposta imune antitumoral ao redefinir os macrófagos associados ao tumor em direção ao fenótipo M1
Progresso recente da sinalização de autofagia no microambiente tumoral e seu direcionamento para possíveis terapêuticas contra o câncer