pmid: "33375030"
title: "Tratamento de Homens com Hipogonadismo Central: Alternativas para a Terapia de Reposição de Testosterona."
authors: "Ide V, Vanderschueren D, Antonio L"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2020 Dec 22"
doi: "10.3390/ijms22010021"
source: "PMC Full Text"

Tratamento de Homens com Hipogonadismo Central: Alternativas para a Terapia de Reposição de Testosterona.

Autores

Ide V, Vanderschueren D, Antonio L

Periodico

International journal of molecular sciences (2020 Dec 22)

Conteudo

Tratamento de Homens com Hipogonadismo Central: Alternativas à Terapia de Reposição de Testosterona

O hipogonadismo central é uma condição clínica, caracterizada por sintomas sexuais e baixos níveis séricos de testosterona, devido a uma função prejudicada do hipotálamo ou da glândula hipófise. A terapia de reposição de testosterona (TRT) é o tratamento padrão para o hipogonadismo, mas apresenta algumas desvantagens. A TRT não é uma boa opção em homens que desejam preservar a fertilidade, nem em homens com (alto risco de) câncer de próstata, policitemia, trombofilia e doença cardiovascular grave. Nesta revisão, discutimos tratamentos alternativos para o hipogonadismo central. Se causas reversíveis estiverem presentes, intervenções não farmacológicas podem ser terapêuticas. As gonadotrofinas são uma boa alternativa à TRT quando se deseja fertilidade em um futuro próximo, embora exijam injeções frequentes. O citrato de clomifeno e o tamoxifeno parecem ser uma alternativa segura para o tratamento do hipogonadismo central funcional em homens, uma vez que vários estudos relataram um aumento significativo nos níveis de testosterona com esses medicamentos. No entanto, seu uso é off-label e os dados que apoiam a eficácia do citrato de clomifeno e do tamoxifeno nos sintomas hipogonadais são insuficientes. Por esse motivo, o citrato de clomifeno e o tamoxifeno não devem ser usados na prática clínica de rotina para tratar sintomas sexuais em homens com hipogonadismo central.

1. Introdução

A produção de testosterona é impulsionada pelo eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG). O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) hipotalâmico estimula a secreção de gonadotrofinas pela glândula hipófise, a saber, o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH). O LH regula a secreção de testosterona pelas células de Leydig, enquanto o FSH auxilia na espermatogênese.

A deficiência de testosterona pode ser assintomática ou levar a um amplo espectro de sintomas, que variam desde sintomas sexuais (libido reduzida e ereções matinais, disfunção erétil) até sintomas inespecíficos, como fadiga, depressão, falta de concentração, composição corporal alterada com mais gordura corporal e diminuição da massa muscular, e menor densidade mineral óssea.

O hipogonadismo é uma condição clínica caracterizada por sinais e sintomas hipogonadais, juntamente com baixos níveis séricos de testosterona devido a uma função prejudicada do eixo HHG. De acordo com as diretrizes da Endocrine Society e da European Academy of Andrology, apenas homens com sintomas ou sinais de deficiência de testosterona e concentrações séricas de testosterona repetidamente baixas em amostras de sangue matinais, coletadas em condições padronizadas, devem ser diagnosticados com hipogonadismo.
No hipogonadismo primário, a produção androgênica deficiente é causada por um problema testicular, como a síndrome de Klinefelter ou lesão testicular, resultando em níveis elevados de gonadotrofinas (hipogonadismo hipergonadotrófico). O hipogonadismo central, por outro lado, é causado por disfunção do hipotálamo ou da glândula hipófise e caracterizado por níveis baixos ou inapropriadamente normais de gonadotrofinas (hipogonadismo hipogonadotrófico).

As causas orgânicas subjacentes do hipogonadismo central consistem em condições congênitas e adquiridas (Figura 1). O hipogonadismo hipogonadotrófico congênito (HHC) é caracterizado por hipogonadismo central isolado, devido à secreção ou ação deficiente do GnRH. Em cerca de 50% dos pacientes, o HHC está associado a hipo ou anosmia (síndrome de Kallmann), enquanto na outra metade, a função olfatória está preservada (HHC normósmico). Até o momento, uma causa genética pode ser identificada em quase 50% das pessoas com HHC. Alguns desses genes estão associados tanto ao HHC normósmico quanto à síndrome de Kallmann. A hemocromatose hereditária é um distúrbio autossômico recessivo que altera a regulação do ferro no organismo. A sobrecarga de ferro pode levar a danos em órgãos e hipogonadismo na vida adulta. O hipogonadismo central orgânico adquirido inclui neoplasias, lesões e doenças infiltrativas do hipotálamo ou da hipófise.

No hipogonadismo central funcional, o eixo HPG está estruturalmente intacto, mas a produção de gonadotrofinas está suprimida. As causas frequentes são síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, obesidade e comorbidades. Os fármacos associados ao hipogonadismo central incluem opioides, glicocorticoides e a retirada de esteroides anabólico-androgênicos.

O hipogonadismo de início tardio é uma condição em homens idosos caracterizada por baixos níveis séricos de testosterona e sinais ou sintomas sexuais. Os níveis de testosterona diminuem gradualmente com a idade. Isso pode se tornar sintomático em alguns homens, embora haja apenas uma fraca associação entre sintomas sexuais e níveis de testosterona em homens idosos. Portanto, o grupo do Estudo Europeu sobre o Envelhecimento Masculino (EMAS) sugere que apenas homens idosos com níveis séricos de testosterona total e livre concomitantemente baixos e pelo menos três sintomas sexuais devem ser diagnosticados com hipogonadismo de início tardio. Esta síndrome clínica está associada à obesidade, síndrome metabólica e doenças crônicas. No entanto, evidências recentes sugerem que os genes causadores do HHC também podem predispor a um hipogonadismo de início tardio leve.

A terapia de reposição de testosterona (TRT) é o tratamento padrão para o hipogonadismo. Está disponível em diferentes formulações, como adesivos ou géis transdérmicos, injeções intramusculares, implantes subcutâneos, géis nasais e cápsulas.
A TRT apresenta algumas desvantagens. Pode resultar em ginecomastia, acne, atrofia testicular e eritrocitose. Suprime a espermatogênese e, portanto, não pode ser usada em pacientes com desejo de ter filhos em um futuro próximo. A TRT também é contraindicada em pessoas com (alto risco de) câncer de próstata, histórico de câncer de mama, trombofilia, hematócrito elevado, apneia obstrutiva do sono grave não tratada, insuficiência cardíaca não controlada e infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses.
Além disso, o papel da TRT no tratamento de homens com hipogonadismo funcional ou de início tardio permanece controverso devido a indicações pouco claras e potenciais efeitos colaterais. Recentemente, os Testosterone Trials descobriram que o tratamento de homens com hipogonadismo de início tardio com TRT resultou em uma melhora moderada da função sexual, dos níveis de hemoglobina e da densidade mineral óssea, e teve efeitos ligeiramente positivos no humor, nos sintomas depressivos e na distância percorrida.
Nesta revisão, discutiremos tratamentos alternativos para o hipogonadismo central (resumidos na Tabela 1). Esses tratamentos visam aumentar a produção endógena de testosterona em vez de administrar testosterona exógena por meio da TRT. A escolha do tratamento depende de diferentes questões, conforme visualizado na Figura 2.
2. Tratamento Não Farmacológico
Como o hipogonadismo funcional está associado ao uso de certos medicamentos, hiperprolactinemia, obesidade e doenças crônicas, como diabetes tipo 2, o tratamento dessas causas pode ajudar a normalizar os níveis de testosterona.
O Massachusetts Male Aging Study relatou que um aumento no índice de massa corporal de 4 a 5 kg/m² foi associado a um declínio comparável nos níveis séricos totais de testosterona ao de 10 anos de envelhecimento. Dados epidemiológicos em homens com mais de 50 anos mostram que a atividade física (definida como mais de 32,6 horas de equivalente metabólico de exercício por semana) está associada a um risco 30% menor de disfunção erétil em comparação com homens que não são fisicamente ativos (com menos de 2,8 horas de equivalente metabólico de exercício por semana). A obesidade aumenta o risco de disfunção erétil nessa população em 30%.
Os resultados do EMAS em 2736 homens (idade média de 58,4 anos) mostraram que a perda de peso de no mínimo 5% do peso corporal em homens obesos resultou em um aumento significativo nos níveis de testosterona total. Apenas uma perda de peso de no mínimo 15% teve efeitos significativos sobre os níveis de testosterona livre. Homens que pararam de fumar apresentaram uma diminuição maior nos níveis de testosterona do que os não fumantes. Por outro lado, o ganho de peso foi associado ao aumento dos níveis de testosterona. Corona et al. realizaram uma meta-análise de 24 estudos avaliando o impacto da dieta e da cirurgia bariátrica nos níveis de testosterona em homens obesos. Tanto a cirurgia bariátrica quanto uma dieta de baixa caloria foram associadas a um aumento significativo nos níveis de testosterona, porém o efeito foi mais pronunciado para a cirurgia bariátrica do que para a dieta de baixa caloria. A magnitude do aumento nos níveis de testosterona foi associada à quantidade de perda de peso.

Heufelder et al. descobriram que uma intervenção no estilo de vida (dieta e exercício supervisionados) durante 52 semanas melhorou significativamente as concentrações de testosterona e o controle glicêmico em 16 homens hipogonadais com síndrome metabólica e diabetes tipo 2 recém-diagnosticada. A adição de gel de testosterona às mudanças no estilo de vida resultou em maiores melhorias do controle glicêmico e da sensibilidade à insulina.

Vários estudos com uma dieta cetogênica de muito baixa caloria mostraram um efeito positivo dessa dieta sobre o índice de massa corporal, o controle glicêmico e a resistência à insulina. Essas dietas cetogênicas mimetizam o jejum ao reduzir fortemente a ingestão dietética de carboidratos. Isso leva à síntese de cetonas, que têm um efeito anorexígeno. Um pequeno estudo em 20 pacientes com sobrepeso ou obesidade e hipogonadismo funcional mostrou que uma dieta cetogênica de muito baixa caloria durante 12 semanas resultou em um aumento médio nos níveis de testosterona total de cerca de 218% (± 53,9%).

Além disso, a perda de peso por meio de modificações no estilo de vida está associada à melhora da função sexual, medida pelo Índice Internacional de Função Erétil. Uma meta-análise de 12 estudos em 420 pacientes relatou que a perda de peso após cirurgia bariátrica melhorou significativamente a função erétil, o desejo sexual e a satisfação com a relação sexual. A diretriz da Endocrine Society enfatiza a importância das mudanças no estilo de vida em homens com hipogonadismo central e comorbidades.

Os fármacos associados ao hipogonadismo incluem opioides, glicocorticoides e estrogênios. Tanto os opioides quanto os glicocorticoides inibem o eixo HPG ao suprimir a secreção de GnRH, resultando em diminuição dos níveis de testosterona. As doses de opioides e glicocorticoides devem ser mantidas o mais baixas possível.
A hiperprolactinemia também suprime a secreção de GnRH e a resposta das gonadotrofinas à secreção de GnRH. Por esse motivo, os níveis de prolactina devem ser medidos em todo homem diagnosticado com hipogonadismo central e níveis baixos de LH. Se houver hiperprolactinemia, deve-se determinar a causa. No caso de um prolactinoma hipofisário, o tratamento com agonistas dopaminérgicos pode ser indicado e pode resultar na normalização dos níveis de testosterona e na melhora da qualidade do sêmen e da libido.
3. Gonadotrofinas
3.1. Mecanismo de Ação
No hipogonadismo central, os níveis de gonadotrofinas estão baixos ou inadequadamente normais devido a uma função comprometida do hipotálamo ou da glândula hipófise. Gonadotrofinas exógenas podem ser administradas para substituir a secreção endógena de gonadotrofinas. A gonadotrofina coriônica humana (hCG) recombinante ou urinária funciona como um análogo do LH, estimulando a produção de testosterona pelas células de Leydig. A gonadotrofina menopáusica humana (hMG) é extraída da urina humana e contém tanto FSH quanto LH. O FSH está disponível como derivado urinário (FSH altamente purificado (hpFSH)), FSH humano recombinante sintético (rhFSH) e como corifolitropina alfa, um análogo do FSH de ação prolongada. Os derivados urinários são mais baratos que os outros. As vantagens das formas recombinantes de FSH em comparação com os derivados urinários incluem a disponibilidade ilimitada, a ausência de compostos urinários contaminantes, a maior estabilidade da concentração e a maior eficácia na restauração da fertilidade em homens com hipogonadismo. O rhFSH tem meia-vida curta, o que significa que precisa ser injetado 3 vezes por semana. A corifolitropina alfa é um análogo do FSH com perfil farmacodinâmico semelhante ao rhFSH, mas com meia-vida mais longa. Portanto, a frequência das injeções de corifolitropina alfa pode ser reduzida para uma vez por semana.
3.2. Indicações
Como mencionado anteriormente, a TRT não pode ser usada quando se deseja fertilidade em um futuro próximo. As gonadotrofinas, por outro lado, estimulam a produção de espermatozoides e podem, portanto, ser usadas como parte do tratamento de fertilidade em homens com hipogonadismo central. As diretrizes atuais apoiam o uso de gonadotrofinas em homens com hipogonadismo central quando se deseja fertilidade. Em meninos pré-púberes, as gonadotrofinas podem ser usadas para induzir a puberdade com crescimento e maturação testicular. As gonadotrofinas são, assim, uma opção terapêutica tanto no hipogonadismo central orgânico quanto no funcional.
3.3. Esquemas de Tratamento
A hCG pode ser administrada por via intramuscular ou subcutânea, enquanto o FSH/hMG existe apenas na formulação subcutânea. As doses de hCG variam de 1000 a 2000 UI, 2 ou 3 vezes por semana. As doses das preparações de FSH geralmente variam entre 75 e 150 UI, 2 ou 3 vezes por semana.
Diferentes esquemas de tratamento são possíveis. Em pacientes com alguma maturação testicular (volume testicular > 4 mL), geralmente inicia-se o tratamento apenas com hCG, seguido de análise do sêmen após 3 a 6 meses de tratamento. Se nenhum espermatozoide for detectado na análise do sêmen nesse momento, adiciona-se FSH ou hMG. Em pacientes com CHH, testículos imaturos (volume testicular < 4 mL) e sem histórico de criptorquidia, um estudo mostrou benefício do pré-tratamento com FSH por quatro meses (o chamado priming com FSH), seguido de tratamento pulsátil com GnRH por 2 anos. O priming com FSH induziu a maturação gonadal com proliferação das células de Sertoli e duplicou o volume testicular. Além disso, todos os homens que receberam pré-tratamento com FSH apresentaram espermatozoides no ejaculado. O pré-tratamento com rFSH, seguido de terapia combinada com HCG/FSH, parece ser uma estratégia promissora para induzir a fertilidade em pacientes com CHH e testículos imaturos.
3.4. Resultados
Uma metanálise mostrou que a terapia com gonadotrofinas em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico e azoospermia induziu a espermatogênese em 75% dos pacientes. Em homens com bom desenvolvimento testicular, a monoterapia com hCG pode ser suficiente para induzir a espermatogênese. Por outro lado, vários estudos mostraram que o tratamento apenas com hCG só conseguiu induzir a espermatogênese em cerca de 50% dos pacientes com CHH e testículos pré-puberais, definidos por um volume testicular inferior a 4 mL. Por esse motivo, o tratamento combinado com gonadotrofinas é preferível à monoterapia com hCG em pacientes com falta de desenvolvimento testicular. Em um estudo retrospectivo com pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico, o tratamento apenas com hCG durante 6 a 18 meses induziu um crescimento testicular estatisticamente significativo em 42/84 pacientes (50%) e espermatogênese em 34/84 pacientes (40%), enquanto o tratamento combinado de hCG e hMG levou ao crescimento testicular e à espermatogênese em, respectivamente, 56/74 pacientes (76%) e 48/74 pacientes (65%). Warne et al. realizaram uma análise combinada de dados de 4 estudos em 100 pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico tratados com hCG por no mínimo 3 meses, seguido de terapia combinada de hCG e rhFSH por até 18 meses. A espermatogênese foi induzida em 84% dos homens e 69% atingiram concentrações espermáticas ≥1,5 × 10⁶/mL, o que geralmente é considerado a concentração de espermatozoides necessária para alcançar a gravidez. Como mencionado anteriormente, um esquema alternativo de tratamento no CHH com desenvolvimento testicular inadequado é o pré-tratamento com monoterapia de FSH para induzir a maturação testicular, seguido de tratamento com hCG/FSH ou GnRH pulsátil. Em homens com criptorquidia prévia, volume testicular pré-puberal inferior a 4 mL e baixos níveis séricos de inibina B, o tratamento com gonadotrofinas é menos bem-sucedido na indução da fertilidade.
Os dados sobre o impacto da terapia com gonadotrofinas nos sintomas hipogonadais são limitados. Um pequeno ensaio randomizado controlado por placebo mostrou um aumento significativo no peso corporal e na massa magra durante o tratamento com hCG, enquanto a massa gorda foi significativamente reduzida.
3.5. Efeitos Adversos e Monitoramento da Terapia
Os efeitos adversos são limitados. A terapia com hCG pode causar ginecomastia ao estimular a secreção de estrogênio e, menos frequentemente, elevação do hematócrito. Para minimizar esses efeitos colaterais, a dosagem da terapia com hCG deve ser mantida o mais baixa possível, visando níveis de testosterona na faixa normal-baixa. Os níveis de testosterona devem ser obtidos imediatamente antes da injeção subsequente de hCG. Em caso de tratamento sequencial ou combinado com FSH, a medição dos níveis de FSH também é justificada (alvo 4–6 UI/L). Além disso, hemograma completo e PSA devem ser monitorados. No tratamento de fertilidade, o volume testicular e a contagem de espermatozoides são uma medida da resposta ao tratamento.
4. Terapia com GnRH Pulsátil
O tratamento com GnRH pulsátil tem sido usado para restaurar a fertilidade em pacientes com hipogonadismo central com função hipofisária intacta.. Como a secreção fisiológica de GnRH é episódica, a administração contínua de GnRH leva à dessensibilização da hipófise e supressão da secreção de gonadotrofinas. A terapia com GnRH deve, portanto, ser administrada de forma pulsátil por meio de uma bomba subcutânea. A terapia com GnRH pulsátil consegue induzir a espermatogênese em 80% dos homens. Isso significa que o resultado da terapia com GnRH e da terapia com gonadotrofinas é semelhante. A terapia com GnRH pulsátil é cara e requer experiência e material específico da bomba, e não é mais usada na prática clínica de rotina.
5. Citrato de Clomifeno e Tamoxifeno
5.1. Mecanismo de Ação
Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) modulam seletivamente o receptor de estrogênio, levando a efeitos variáveis em diferentes tecidos. No sistema nervoso central, alguns SERMs, nomeadamente o citrato de clomifeno e o tamoxifeno, funcionam como antagonistas do receptor de estrogênio, inibindo assim o feedback negativo do estrogênio para o hipotálamo e a glândula hipófise. Isso resulta em níveis aumentados de gonadotrofinas endógenas que estimulam a produção de testosterona.
5.2. Uso Off-Label e Regimes de Tratamento
O citrato de clomifeno e o tamoxifeno são frequentemente usados off-label em homens com hipogonadismo central funcional. Em contraste com a TRT, esses medicamentos preservam a fertilidade. No entanto, eles requerem um eixo HPG funcional e não podem ser usados em homens com hipogonadismo orgânico. Um estudo retrospectivo em 66 homens identificou volume testicular pré-tratamento ≥14 mL e nível médio de LH ≤6 UI/mL como preditores de boa resposta ao tratamento com citrato de clomifeno.
As vantagens desses SERMs sobre a TRT incluem administração oral, manutenção da fertilidade, prevenção de níveis suprafisiológicos de testosterona total e menor risco de eritrocitose.
O citrato de clomifeno é geralmente administrado como 25 ou 50 mg diariamente ou em dias alternados. O citrato de enclomifeno é um trans-isômero mais potente, mas de ação mais curta, do citrato de clomifeno. As dosagens variam de 6,25 a 25 mg/d. O tamoxifeno pode ser administrado como 20–30 mg diários. Outros SERMs não foram testados para o tratamento de homens hipogonadais.
5.3. Resultados
Primeiramente, é importante notificar que os estudos com citrato de clomifeno e tamoxifeno são frequentemente heterogêneos e a maioria deles carece de uma descrição clara da população estudada. A maioria dos estudos não distingue entre hipogonadismo central orgânico e funcional em sua população de estudo. Alguns nem sequer excluem o hipogonadismo primário. No entanto, como mencionado anteriormente, os SERMs citrato de clomifeno e tamoxifeno não são eficazes em homens com hipogonadismo primário ou central orgânico. Isso significa que os resultados dos estudos devem ser interpretados com cautela.

Vários estudos relataram um aumento significativo nos níveis de testosterona em homens hipogonadais, com uma concentração de estado estacionário alcançada 4 semanas após o início da terapia com citrato de clomifeno.

Embora os SERMs pareçam ter efeitos positivos nos parâmetros seminais em homens com infertilidade idiopática, o efeito do citrato de clomifeno e do tamoxifeno nos parâmetros seminais em homens com hipogonadismo central funcional permanece incerto, pois apenas um estudo relatou um pequeno aumento na contagem de espermatozoides.

Em relação ao impacto do citrato de clomifeno e do tamoxifeno nos sintomas sexuais, os resultados dos estudos variam. Um estudo com 86 homens com hipogonadismo mostrou uma melhora significativa em 5 das 10 perguntas do questionário de deficiência androgênica em homens (ADAM) (incluindo melhora na libido, prazer de viver, energia e nível de humor) durante um período médio de tratamento com citrato de clomifeno de 19 meses. No entanto, em 10% dos pacientes tratados com citrato de clomifeno, os sintomas sexuais não melhoraram. Em outro estudo com 65 homens com hipogonadismo central e idade média de 42 anos, a pontuação ADAM melhorou significativamente durante o tratamento com citrato de clomifeno. Uma análise retrospectiva transversal em homens tratados com citrato de clomifeno ou TRT para hipogonadismo sintomático relatou melhorias semelhantes nas pontuações ADAM entre o grupo tratado com citrato de clomifeno e o grupo TRT. Em contraste, um ensaio clínico randomizado controlado por placebo (ECR) com citrato de clomifeno em 78 pacientes obesos com hipogonadismo central funcional não demonstrou diferença na pontuação geral do questionário ADAM entre os dois grupos após um período de tratamento de apenas 12 semanas. Deve-se ter em mente que o sistema de pontuação ADAM carece de especificidade. No entanto, até o momento, este é o questionário mais frequentemente utilizado para medir sintomas sexuais. O maior estudo retrospectivo até hoje incluiu 400 pacientes com baixos níveis de testosterona que foram tratados com citrato de clomifeno. Na maioria dos homens, foi observada uma melhora nas pontuações ADAM. Vale ressaltar que este é o único estudo que relata dados sobre o uso a longo prazo por mais de três anos. Também neste subgrupo, 77% relataram melhorias nos sintomas hipogonadais com citrato de clomifeno.
Soares et al. demonstraram melhoras significativas na massa magra, massa muscular e massa livre de gordura no grupo tratado com citrato de clomifeno em comparação ao placebo. Apenas pacientes obesos foram incluídos neste estudo. Um estudo com 46 pacientes hipogonádicos sintomáticos relatou um aumento significativo na densidade mineral óssea durante o tratamento com citrato de clomifeno. Em contrapartida, o efeito do tamoxifeno sobre a densidade mineral óssea é incerto. Os dados sobre os efeitos do citrato de clomifeno e do tamoxifeno na homeostase da glicose são muito limitados.
Como mencionado anteriormente, faltam ensaios clínicos randomizados de alta qualidade com uma descrição clara da população estudada e acompanhamento de longo prazo. Por esse motivo, consideramos que não há evidências suficientes para justificar o uso de citrato de clomifeno e tamoxifeno como tratamento para os sintomas sexuais no hipogonadismo central funcional.
5.4. Efeitos Adversos
Como o citrato de clomifeno e o tamoxifeno são utilizados off-label para tratar o hipogonadismo central funcional, é importante considerar os efeitos colaterais. A maioria dos dados sobre os efeitos adversos desses SERMs é proveniente de estudos em pacientes do sexo feminino, embora não se possa simplesmente extrapolar esses resultados para a população masculina. No entanto, alguns estudos pequenos estão disponíveis e relatam os efeitos colaterais do citrato de clomifeno e do tamoxifeno em homens. Com base nos dados desses estudos pequenos, o citrato de clomifeno e o tamoxifeno parecem ser seguros para uso no hipogonadismo central funcional.
Cinco ensaios clínicos randomizados investigaram o uso de tamoxifeno em homens inférteis e relataram efeitos colaterais mínimos. Os efeitos adversos do tamoxifeno pareceram ser mais limitados quando utilizado para infertilidade e ginecomastia idiopática do que para câncer de mama masculino ou câncer de próstata. Uma análise retrospectiva de 400 homens hipogonádicos, tratados com citrato de clomifeno por uma duração média de 25,5 meses, relatou efeitos colaterais em apenas 8%. Os efeitos adversos mais comuns foram alterações de humor, visão turva, sensibilidade mamária e ganho de peso. Os níveis de estradiol aumentaram significativamente após a terapia com citrato de clomifeno. Nenhum efeito colateral foi relatado em um estudo com 46 pacientes hipogonádicos tratados com citrato de clomifeno por mais de 12 meses. A prevalência de policitemia secundária é significativamente menor durante o tratamento com citrato de clomifeno em comparação com a TRT. O risco de desenvolver um evento tromboembólico venoso parece aumentar ligeiramente quando mulheres são tratadas com SERMs. No entanto, não está claro se esse também é o caso em homens tratados com SERMs. Por segurança, o citrato de clomifeno e o tamoxifeno não devem ser utilizados em homens com histórico de tromboembolismo venoso (TEV).
6. Inibidores da Aromatase
6.1. Mecanismo de Ação e Uso Off-Label
Os inibidores da aromatase (IAs) inibem a conversão de andrógenos em estrógenos. Assim como os SERMs, os IAs inibem o mecanismo de retroalimentação negativa sobre a secreção de gonadotrofinas, levando a um aumento da produção de testosterona. Diferentemente dos SERMs citrato de clomifeno e tamoxifeno, os IAs reduzem os níveis de estrógeno.
Os inibidores da aromatase (IAs) não são aprovados para tratar homens com hipogonadismo central funcional, mas o anastrozol e o letrozol são, por vezes, utilizados como tratamento off-label.
6.2. Resultados
Estudos de alta qualidade com uma definição clara da população estudada são limitados. Embora os níveis de testosterona aumentem em pacientes tratados com anastrozol, não é relatada melhora clara nos sintomas sexuais, na função erétil, na composição corporal ou na força muscular. Um ensaio clínico randomizado comparativo de citrato de clomifeno (25 mg/dia) e anastrozol (1 mg/dia) em 26 homens inférteis com hipogonadismo central funcional mostrou níveis significativamente mais elevados de testosterona no grupo do citrato de clomifeno do que no grupo do anastrozol.
6.3. Efeitos Adversos
O mais importante é que os IAs estão associados a uma menor densidade mineral óssea em comparação com a TRT e o placebo. Isso pode ser explicado pelo fato de que os IAs reduzem os níveis de estrogênio, que são importantes para a manutenção da densidade mineral óssea em homens. Além disso, estudos com IAs em mulheres com câncer de mama mostram um leve aumento na incidência de eventos tromboembólicos venosos, embora a incidência seja ligeiramente menor do que com citrato de clomifeno e tamoxifeno. Em um ensaio randomizado com citrato de clomifeno e anastrozol em 26 homens com hipogonadismo central, um paciente do grupo anastrozol desenvolveu uma embolia pulmonar 2 dias após a sua última dose de anastrozol. No entanto, essa pessoa já apresentava alto risco de desenvolver TEV antes do início do estudo, a julgar por seu histórico de trombose venosa profunda e doença inflamatória intestinal. O uso de IAs em homens com histórico de TEV deve ser evitado. Outros efeitos adversos incluem ondas de calor, ganho de peso e insônia. Os níveis de antígeno prostático específico e os perfis lipídicos mantiveram-se estáveis sob tratamento com anastrozol.
Devido ao efeito negativo na densidade mineral óssea, o uso off-label de IAs no hipogonadismo central funcional é limitado.
7. Conclusões
A terapia de reposição de testosterona (TRT) é considerada o tratamento padrão para o hipogonadismo masculino. No entanto, a TRT não é uma boa opção em homens que desejam preservar a fertilidade, nem em homens com câncer de próstata (ou alto risco), policitemia, trombofilia e doença cardiovascular grave. Estão disponíveis diferentes opções alternativas de tratamento para o hipogonadismo central.
Em primeiro lugar, é importante ter em mente que intervenções não farmacológicas podem ser terapêuticas em homens com hipogonadismo central funcional. Em particular, em homens obesos, as modificações no estilo de vida são de importância primordial na tentativa de restaurar a função gonadal. Devem ser evitados medicamentos que interfiram negativamente no eixo HPG.
As gonadotrofinas são uma boa alternativa à TRT quando se deseja fertilidade em um futuro próximo, embora exijam injeções frequentes. O GnRH pulsátil é uma opção menos atraente devido ao custo e à necessidade de conhecimento especializado e de material específico para a bomba.
O citrato de clomifeno, o tamoxifeno e os IAs são utilizados off-label em homens com hipogonadismo central funcional. Vários estudos relataram um aumento significativo nos níveis de testosterona com esses fármacos nessa população de estudo. Como os IAs têm um impacto negativo na densidade mineral óssea, seu uso não é recomendado. Além disso, falta um benefício clínico claro do tratamento com IAs. Os SERMs citrato de clomifeno e tamoxifeno parecem ser uma alternativa off-label segura à TRT para o tratamento do hipogonadismo central funcional em homens, especialmente em homens mais jovens que desejam manter a fertilidade. No entanto, até o momento, os dados que apoiam a eficácia do citrato de clomifeno e do tamoxifeno nos sintomas hipogonadais são insuficientes. ECRs maiores, com uma definição mais clara da população de estudo e acompanhamento de longo prazo, são necessários para determinar o efeito desses SERMs em vários parâmetros de desfecho. Até lá, o citrato de clomifeno e o tamoxifeno não devem ser usados para tratar sintomas sexuais em homens com hipogonadismo central.
Nota do Editor: A MDPI mantém-se neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, V.I. e L.A.; redação—preparação do rascunho original, V.I.; redação—revisão e edição, D.V. e L.A. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Abreviaturas
TRT Terapia de reposição de testosterona HPG Hipotálamo-hipófise-gonadal GnRH Hormônio liberador de gonadotrofinas LH Hormônio luteinizante FSH Hormônio folículo-estimulante CHH Hipogonadismo hipogonadotrófico congênito EMAS Estudo Europeu sobre o Envelhecimento Masculino hCG Gonadotrofina coriônica humana hMG Gonadotrofina menopáusica humana SERMs Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio ADAM Deficiência androgênica em homens RCT Ensaio clínico randomizado VTE Tromboembolismo venoso AIs Inibidores da aromatase
Referências
Hipogonadismo masculino de início pediátrico e adulto
Diretrizes da Academia Europeia de Andrologia (EAA) sobre investigação, tratamento e monitoramento do hipogonadismo funcional em homens
Terapia com testosterona em homens com hipogonadismo: uma diretriz de prática clínica da Endocrine Society
Inibidores da aromatase e moduladores seletivos dos receptores de estrogênio: terapias não convencionais para o hipogonadismo funcional?
Documento de consenso de especialistas: Declaração de Consenso Europeia sobre hipogonadismo hipogonadotrófico congênito - patogênese, diagnóstico e tratamento
Características de uma coorte nacional de pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (IHH)
Genética do hipogonadismo hipogonadotrófico congênito: peculiaridades e fenótipo de uma doença oligogênica
Hemocromatose hereditária
Uma perspectiva sobre homens de meia-idade e idosos com hipogonadismo funcional: foco no manejo holístico
Hipogonadismo de início tardio: conceitos atuais e controvérsias da patogênese, diagnóstico e tratamento
Identificação do Hipogonadismo de Início Tardio em Homens de Meia-Idade e Idosos
As disrupções do eixo hipotálamo-hipófise-testicular em homens mais velhos estão diferencialmente ligadas à idade e a fatores de risco modificáveis: O estudo europeu sobre envelhecimento masculino
Desenvolvimento e Recuperação do Hipogonadismo Secundário em Homens que Envelhecem: Resultados Prospectivos do EMAS
Evidência de uma Origem Genética Comum das Formas Clássica e Mais Leve de Início Adulto do Hipogonadismo Hipogonadotrófico Isolado
Uma Mutação Rara no Gene SPRY4 Está Associada a Anosmia e Hipogonadismo Hipogonadotrófico Isolado de Início Adulto
Lições dos Ensaios com Testosterona
Diagnóstico e Tratamento da Deficiência de Testosterona: Recomendações da Quarta Consulta Internacional de Medicina Sexual (ICSM 2015)
As Contribuições Relativas do Envelhecimento, da Saúde e dos Fatores de Estilo de Vida para o Declínio da Testosterona Sérica em Homens
Função Sexual em Homens com Mais de 50 Anos de Idade: Resultados do Estudo de Acompanhamento de Profissionais de Saúde
As alterações associadas à idade na função hipotálamo-hipófise-testicular em homens de meia-idade e mais velhos são modificadas pela mudança de peso e fatores de estilo de vida: Resultados longitudinais do Estudo Europeu sobre Envelhecimento Masculino
A perda de peso corporal reverte o hipogonadismo hipogonadotrófico associado à obesidade: Uma revisão sistemática e meta-análise
O Tratamento de Cinquenta e Duas Semanas com Dieta e Exercício Mais Testosterona Transdérmica Reverte a Síndrome Metabólica e Melhora o Controle Glicêmico em Homens com Diabetes Tipo 2 Recém-Diagnosticado e Testosterona Plasmática Subnormal
Eficácia de uma Dieta Cetogênica de Muito Baixa Caloria na Função Testicular em Homens com Sobrepeso/Obesidade
A dieta cetogênica corrige o hipogonadismo metabólico e preserva a função das células ß pancreáticas em homens com sobrepeso/obesidade: Um estudo não controlado de braço único
Efeito das mudanças no estilo de vida na disfunção erétil em homens obesos: Um ensaio clínico randomizado controlado
Efeito da Cirurgia Bariátrica na Função Sexual Masculina: Uma Meta-Análise e Revisão Sistemática
Supressão da testosterona em usuários de opioides: Uma revisão sistemática e meta-análise
O tratamento com cabergolina por 24 meses normaliza a qualidade do fluido seminal em homens hiperprolactinêmicos
Epidemiologia, diagnóstico e tratamento do hipogonadismo hipogonadotrófico masculino
Resultado do Tratamento com Cabergolina em Homens com Prolactinoma: Efeitos de um Tratamento de 24 Meses nos Níveis de Prolactina, Massa Tumoral, Recuperação da Função Hipofisária e Análise do Sêmen
Fatores que afetam a espermatogênese durante a terapia de reposição com gonadotrofinas: Um estudo meta-analítico
Estimulação da Espermatogênese por Gonadotrofinas em Homens com Hipogonadismo Hipogonadotrófico
Um ensaio clínico aberto para investigar a eficácia e segurança da corifolitropina alfa combinada com hCG em homens adultos com hipogonadismo hipogonadotrófico
Eficácia do hormônio folículo-estimulante humano recombinante em baixas doses na indução da espermatogênese e fertilidade no hipogonadismo hipogonadotrófico
Aplicações Clínicas das Gonadotrofinas no Homem
Crescimento testicular e espermatogênese: Novos objetivos para a reposição hormonal puberal em meninos com hipogonadismo hipogonadotrófico? Um estudo prospectivo multicêntrico dos resultados do tratamento com hCG/rFSH durante a adolescência
Tratamento do hipogonadismo: Terapias atuais e futuras
Manejo endócrino da subfertilidade masculina
Ensaio de pré-tratamento com hormônio folículo-estimulante recombinante para fertilidade induzida por GnRH em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico congênito
Reposição de gonadotrofinas para indução da fertilidade em homens hipogonádicos
Terapia com gonadotrofinas em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico isolado: A resposta à gonadotrofina coriônica humana é prevista pelo tamanho testicular inicial
Terapia apenas com gonadotrofina coriônica humana induz espermatogênese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico isolado - acompanhamento de longo prazo
Aplicação do tratamento hormonal no hipogonadismo hipogonadotrófico: Mais de dez anos de experiência
Uma análise combinada de dados para identificar fatores preditivos de espermatogênese em homens com hipogonadismo hipogonadotrófico tratados com hormônio folículo-estimulante humano recombinante e gonadotrofina coriônica humana
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de gonadotrofina coriônica humana recombinante sobre a força muscular, função física e atividade em homens idosos com deficiência androgênica parcial relacionada à idade
Nova terapia para hipogonadismo masculino
Há espaço para SERMs ou SARMs como terapias alternativas para o hipogonadismo masculino adulto?
Predição da resposta bioquímica ao citrato de clomifeno em homens com hipogonadismo
Mudança para terapia de restauração em um hipogonadismo central tratado com testosterona com eritrocitose
Comparação da policitemia secundária em homens hipogonádicos tratados com citrato de clomifeno versus reposição de testosterona: Um estudo multi-institucional
Revisitando os antagonistas do estrogênio (clomifeno ou tamoxifeno) como terapia médica empírica para infertilidade masculina idiopática: Uma meta-análise
Efeitos do citrato de clomifeno na relação testosterona/estrogênio no hipogonadismo masculino
Citrato de clomifeno e terapia de reposição com gel de testosterona para hipogonadismo masculino: Eficácia e custo do tratamento
Resultados do tratamento com citrato de clomifeno em homens jovens hipogonádicos
O citrato de enclomifeno oral eleva a testosterona e preserva a contagem de espermatozoides em homens obesos hipogonádicos, ao contrário da testosterona tópica: Restauração em vez de reposição
Efeito do citrato de clomifeno em homens obesos com testosterona sérica baixa tratados com metformina devido a distúrbios dismetabólicos: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Citrato de clomifeno para o tratamento do hipogonadismo
Um ensaio duplo-cego de citrato de clomifeno para o tratamento da infertilidade masculina idiopática
O citrato de enclomifeno oral estimula a produção endógena de testosterona e a contagem de espermatozoides em homens com testosterona baixa: Comparação com gel de testosterona
Efeitos dos moduladores seletivos dos receptores de estrogênio para o tratamento da infertilidade masculina: Uma revisão sistemática e meta-análise
Suplementação de Testosterona Versus Citrato de Clomifeno para Hipogonadismo: Uma Comparação Pareada por Idade de Satisfação e Eficácia
Efeitos do citrato de clomifeno no hipogonadismo associado à obesidade masculina: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Segurança e Eficácia a Longo Prazo do Citrato de Clomifeno para o Tratamento do Hipogonadismo
O citrato de clomifeno é seguro e eficaz para o manejo a longo prazo do hipogonadismo
Tamoxifeno em homens: Uma revisão dos eventos adversos
Um Ensaio Clínico Randomizado, Prospectivo, Duplo-Cego, Comparando Citrato de Clomifeno e Anastrozol no Aumento da Testosterona em Homens Inférteis Hipogonadais
Efeitos da inibição da aromatase em homens idosos hipogonadais: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos da inibição da aromatase vs. testosterona em homens idosos com baixa testosterona: Ensaio randomizado controlado
Visão geral das diferentes causas de hipogonadismo central. CHH: hipogonadismo hipogonadotrófico congênito.
Fluxograma para orientar a escolha do tratamento para hipogonadismo central. O uso de citrato de clomifeno, tamoxifeno e IAs é off-label no hipogonadismo masculino. O efeito desses medicamentos sobre os sintomas hipogonadais não foi comprovado. TRT: terapia de reposição de testosterona, GnRH: hormônio liberador de gonadotrofina, CC: citrato de clomifeno, IAs: inibidores da aromatase.
Visão geral das diferentes opções de tratamento no hipogonadismo central.