pmid: "37520487"
title: "Comparação da eficácia e segurança dos protocolos de escada para citrato de clomifeno e letrozol na indução da ovulação em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP): um ensaio clínico randomizado controlado."
authors: "Al-Thuwaynee S, Swadi AAJ"
journal: "Journal of medicine and life"
pubdate: "2023 May"
doi: "10.25122/jml-2023-0069"
source: "PMC Full Text"

Comparação da eficácia e segurança dos protocolos de escada para citrato de clomifeno e letrozol na indução da ovulação em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP): um ensaio clínico randomizado controlado.

Autores

Al-Thuwaynee S, Swadi AAJ

Periodico

Journal of medicine and life (2023 May)

Conteudo

Comparação da eficácia e segurança dos protocolos de doses escalonadas de citrato de clomifeno e letrozol na indução da ovulação em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP): um ensaio clínico randomizado controlado
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é caracterizada por irregularidades menstruais, níveis elevados de androgênios e cistos ovarianos. O citrato de clomifeno (Clomid) e o letrozol têm sido investigados como terapias de indução da ovulação para SOP. Este estudo intervencional teve como objetivo comparar a eficácia e a segurança de uma prática de doses escalonadas de letrozol versus citrato de clomifeno em mulheres com SOP. Um total de 100 mulheres diagnosticadas com SOP e infertilidade participaram do estudo, realizado de março de 2021 a julho de 2022 no Hospital Universitário de Maternidade e Pediatria da Província de Adiwaniyah, Iraque. As participantes foram aleatoriamente designadas para um de dois grupos (cada um com 50 mulheres): o primeiro grupo recebeu citrato de clomifeno em esquema de doses escalonadas (dose única de 50 mg, 100 mg e 150 mg) por cinco dias, por no máximo três ciclos; o segundo grupo recebeu letrozol em esquema de doses escalonadas (dose única de 2,5, 5 e 7,5 mg) por cinco dias, por no máximo três ciclos. O tamanho folicular foi monitorado por ultrassom para atingir um folículo >18 mm. A taxa de ovulação foi maior no grupo letrozol (86,0%) em comparação ao grupo citrato de clomifeno (72,0%), embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa (p=0,086). A taxa de gravidez foi ligeiramente maior no grupo letrozol (22,0% vs 18,0%), mas também sem significância estatística (p=0,617). No entanto, o tempo médio da menstruação até a ovulação foi significativamente menor no grupo letrozol (17,20±1,32 dias) em comparação ao grupo citrato de clomifeno (24,08 ± 1,56 dias, p<0,001). Não houve diferenças significativas nos efeitos colaterais comuns entre os dois grupos. Em geral, o letrozol mostrou-se tão seguro quanto o citrato de clomifeno, mas demonstrou um tempo mais curto até a ovulação. Estudos adicionais com tamanhos amostrais maiores são necessários para validar esses achados e determinar suas implicações clínicas.
INTRODUÇÃO
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma condição clínica complexa caracterizada por irregularidades menstruais, níveis elevados de androgênios e alterações císticas nos ovários. As manifestações da SOP podem variar, com alguns casos impulsionados principalmente pela hiperandrogenemia, levando a uma dominância bioquímica, enquanto outros são caracterizados principalmente por ovários policísticos, resultando em uma dominância morfológica. A doença afeta aproximadamente 7% das mulheres em idade reprodutiva, impondo um ônus econômico substancial de aproximadamente US$ 4 bilhões por ano apenas nos Estados Unidos. É o distúrbio endócrino mais comum que afeta mulheres entre 18 e 45 anos.
A SOP é frequentemente diagnosticada em mulheres que apresentam infertilidade, crescimento excessivo de pelos, amenorreia, acne e obesidade. Além disso, mulheres com SOP têm taxas mais elevadas de diabetes mellitus tipo 2, metabolismo lipídico anormal, doença cardiovascular e malignidade endometrial em comparação com mulheres sem a condição. A etiologia da SOP é complexa e acredita-se que envolva a interação entre predisposição genética e fatores ambientais. Embora uma história familiar positiva sugira predisposição genética, o modo exato de herança permanece incerto, apesar de algumas alegações de um modo quase autossômico dominante. Fatores ambientais, como hábitos alimentares inadequados e falta de exercício, predispõem à obesidade, que tem sido associada à doença por vários autores, além de infecções e toxinas. A perda de peso e o exercício demonstraram reverter algumas das desvantagens bioquímicas e reprodutivas da doença.

Um dos principais agentes farmacológicos utilizados para induzir a ovulação no tratamento da SOP é o citrato de clomifeno (Clomid). O agente pode ser usado repetidamente em ciclos sucessivos, com um máximo de 6 ciclos, visando alcançar uma gravidez bem-sucedida. Nos casos em que a gravidez não é alcançada, abordagens médicas alternativas são consideradas. Foi demonstrado que o citrato de clomifeno pode resultar em gravidez em aproximadamente 30% dos casos. No entanto, vale mencionar que cerca de 20% dessas gestações podem terminar em abortos espontâneos. Os principais efeitos colaterais desse agente são síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO), aumento dos ovários, ondas de calor, desconforto gastrointestinal e gestações múltiplas.

O letrozol, conhecido principalmente por seu uso em certos casos de câncer de mama, também tem sido explorado como um indutor de ovulação eficaz. A abordagem padrão do letrozol para estimulação da ovulação é semelhante à estratégia empregada com o citrato de clomifeno. O protocolo de tratamento geralmente começa com a dose mais baixa de letrozol administrada por 5 dias, iniciando no dia 3–5 do ciclo, após um ciclo menstrual espontâneo ou um sangramento de privação induzido por progesterona. Nos casos em que a ovulação não é detectada, confirmada por meio dos níveis de progesterona na fase lútea média ou ultrassonografia, a paciente recebe progesterona para estimular o sangramento de privação, simulando uma menstruação normal. A dosagem é então aumentada gradualmente de maneira sistemática a cada ciclo subsequente até que a dose máxima de letrozol seja atingida.
O protocolo “stair step” elimina o uso de progestagênio para induzir um sangramento de privação entre ciclos de tratamento sucessivos. Ao eliminar a etapa de privação do progestagênio, o tempo até a ovulação é reduzido, permitindo uma administração mais rápida da medicação indutora da ovulação. Os procedimentos stair-step com citrato de clomifeno (CC) foram amplamente estudados para estimulação da ovulação. A primeira descrição do procedimento stair-step com letrozol na SOP foi feita por Thomas et al. em 2019. Este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do procedimento stair-step com letrozol em comparação com o clomid em mulheres diagnosticadas com síndrome dos ovários policísticos.

MATERIAL E MÉTODOS

Desenho e local do estudo

O estudo foi desenhado como um ensaio intervencional, e as pacientes foram alocadas aleatoriamente por meio de uma técnica de randomização simples. A intervenção seguiu um modelo de atribuição paralela, e o estudo foi conduzido de forma aberta, sem mascaramento. O objetivo primário do estudo foi avaliar a eficácia do tratamento. A pesquisa foi realizada no Hospital Universitário de Maternidade e Infância na Província de Adiwaniyah, Iraque. Os procedimentos do estudo seguiram as diretrizes descritas na declaração CONSORT, conforme ilustrado na Figura 1.

Fluxograma mostrando o desenho do estudo baseado nas diretrizes CONSORT

Recrutamento

O estudo recrutou 100 mulheres diagnosticadas com síndrome dos ovários policísticos (SOP) com base nos critérios de Rotterdam de 2003. Os critérios de inclusão exigiam a presença de oligo/anovulação e manifestações médicas ou bioquímicas de hiperandrogenismo, ovários policísticos ou oligoovulação/anovulação, juntamente com infertilidade (definida como a incapacidade de conceber após um ano de relações sexuais desprotegidas), excluindo outras causas de excesso de andrógenos, infertilidade e o uso de medicamentos para indução da ovulação que não fossem letrozol ou CC durante o período especificado.

Alocação, protocolo de tratamento e acompanhamento

As mulheres foram alocadas aleatoriamente em dois grupos, cada um composto por 50 participantes. O primeiro grupo foi submetido ao padrão stair-step de indução da ovulação com clomid na dose de 50 mg (dose única diária) do segundo dia do ciclo até o dia 6 (menstruação espontânea ou induzida). O mesmo padrão stair-step foi seguido no segundo grupo, mas elas receberam letrozol na dose de 2,5 mg (uma vez ao dia) a partir do dia 2 do ciclo por 5 dias. O exame de ultrassom foi realizado 6 a 7 dias após a última dose do medicamento e, se o tamanho do folículo fosse ≥ 18 mm, eram administradas 10.000 UI de hCG para indução da ovulação.
Nos casos em que não foi observada reação folicular (todos os folículos <10 mm) ou o tamanho do folículo único era <18 mm, a dose diária do medicamento, seja clomid ou letrozol, foi imediatamente dobrada sem sangramento de privação e administrada por mais 5 dias. Exames ultrassonográficos subsequentes foram realizados 7 dias após a última dose. Se o tamanho folicular desejado de >18 mm não fosse alcançado, o processo era repetido triplicando a dose inicial de clomid ou letrozol, com doses máximas de 150 mg e 7,5 mg, respectivamente, e hCG era administrado conforme apropriado.
A ovulação foi considerada bem-sucedida quando confirmada por um kit de teste de ovulação positivo ou evidência ultrassonográfica documentada de um folículo com pelo menos 18 mm de tamanho que provavelmente ovularia. O protocolo de tratamento foi repetido por três ciclos no mesmo ciclo menstrual, dependendo do tamanho do folículo. O estudo começou em março de 2021 e terminou em julho de 2022. Foram coletados dados sobre idade, índice de massa corporal (IMC), paridade, nível de hormônio estimulante da tireoide, glicemia de jejum e nível de prolactina. As mulheres foram acompanhadas para avaliar a taxa geral de ovulação, taxa de gravidez e tempo médio da menstruação até a ovulação. A segurança foi avaliada com base na frequência de náuseas, vômitos, cefaleia, tontura e visão turva.
Cálculo do índice de massa corporal
O IMC foi calculado dividindo-se o peso em quilogramas pelo quadrado da altura em metros.
Bioquímica sanguínea
Amostras de sangue em jejum foram coletadas para medições de glicose, prolactina e hormônio estimulante da tireoide (TSH) após um período de jejum de 10 a 12 horas. A análise química foi realizada utilizando o autoanalisador Beckman Coulter AU2700.
Análise estatística
Os dados obtidos no estudo foram inseridos em uma planilha do SPSS (versão 16) para descrição e análise estatística. As variáveis categóricas foram apresentadas como porcentagens e números, enquanto os dados quantitativos foram expressos como amplitude, desvio padrão, média, mediana e intervalo interquartil. Para comparações de proporções, foi empregada a correção de Yates, o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, com base nas suposições estatísticas que justificavam cada análise. O nível de significância foi estabelecido em p≤0,05.
RESULTADOS
A Tabela 1 apresenta as características gerais das pacientes com SOP incluídas no estudo. A média de idade de todas as mulheres incluídas foi de 30,09±3,35 anos, com uma faixa etária de 24 a 37 anos. Não houve diferença significativa na média de idade entre o grupo clomid e o grupo letrozol (p=0,458). O índice de massa corporal (IMC) médio de todas as mulheres incluídas foi de 28,95 ±3,26 kg/m², com uma variação de 21 a 35 kg/m². Não houve diferença significativa no IMC médio entre os dois grupos de tratamento (p=0,134). O estudo incluiu pacientes com paridade variando de 0 a 3, e a mediana da paridade foi 1 (intervalo interquartil de 2) entre todas as participantes incluídas. A comparação entre o grupo clomid e o grupo letrozol não revelou diferença estatisticamente significativa na paridade (p=0,208).
Características demográficas das participantes
Característica Total n = 100 Grupo Clomid n = 50 Grupo Letrozol n = 50 P Idade (anos) Média ±DP 30,09±3,35 29,84±2,97 30,34±3,70 0,458 I NS Variação 24 -37 25 -35 24 -37 IMC (kg/m2) Média ±DP 28,95±3,26 28,46±3,28 29,44±3,21 0,134 I NS Variação 21 -35 21 -35 25 -35 Paridade Mediana (IIQ) 1 1 1 0,208 M NS Variação 0 -3 0 -3 0 -2

A Tabela 2 apresenta a comparação dos níveis de glicemia de jejum e hormonais entre o grupo clomid e o grupo letrozol. O nível médio de glicemia de jejum entre todas as participantes foi de 87,43±8,36 mg/dl. No grupo clomid, o nível médio de glicemia de jejum foi de 90,28±6,29 mg/dl, enquanto no grupo letrozol foi de 84,58±9,22 mg/dl. As variações da glicemia de jejum foram de 71 a 100 mg/dl, 80 a 100 mg/dl e 71 a 100 mg/dl, respectivamente. Houve uma diferença significativa nos níveis de glicemia de jejum entre os dois grupos (p<0,001).

Níveis de glicemia de jejum e hormonais nos grupos Clomid e Letrozol
Característica Total n = 100 Grupo Clomid n = 50 Grupo Letrozol n = 50 P Glicemia de jejum (mg/dl) Média ±DP 87,43±8,36 90,28±6,29 84,58±9,22 < 0,001 I *** Variação 71 -100 80 -100 71 -100 TSH (mIU/L) Média ±DP 2,39±1,71 2,44±1,67 2,35±1,77 0,799 I NS Variação 0 -5 0 -5 0 -5 Prolactina (ng/ml) Média ±DP 14,40±7,07 14,92±6,81 13,88±7,35 0,465 I NS Variação 2 -25 2 -25 2 -25

O TSH médio de todas as mulheres incluídas foi de 2,39±1,71 mIU/L, sem diferenças significativas entre os dois grupos (p=0,799). O nível sérico médio de prolactina foi de 14,40±7,07 ng/ml em todas as mulheres incluídas, sem diferenças significativas entre o grupo clomid e o grupo letrozol (p=0,465).

A Tabela 3 apresenta a avaliação da resposta ao tratamento entre o grupo clomid e o grupo letrozol. A taxa de ovulação foi maior no grupo letrozol em comparação ao grupo clomid (86,0% vs. 72,0%), embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa (p=0,086). Da mesma forma, a taxa de gravidez foi ligeiramente maior no grupo letrozol em comparação ao grupo clomid (22,0% vs. 18,0%), mas a diferença não foi significativa (p=0,617). O tempo médio da menstruação até a ovulação entre todas as participantes foi de 20,64±3,75 dias e foi significativamente menor no grupo letrozol em comparação ao grupo clomid (17,20±1,32 dias vs. 24,08±1,56 dias, p<0,001).

Resposta ao tratamento nos dois grupos
Característica Total n = 100 Grupo Clomid n = 50 Grupo Letrozol n = 50 P Taxa de ovulação geral Negativo, n (% 21 (21,0 %) 14 (28,0 %) 7 (14,0 %) 0,086 C NS Positivo, n (%) 79 (79,0 %) 36 (72,0 %) 43 (86,0 %) Taxa de gravidez Negativo, n (%) 80 (80,0 %) 41 (82,0 %) 39 (78,0 %) 0,617 C NS Positivo, n (%) 20 (20,0 %) 9 (18,0 %) 11 (22,0 %) Tempo médio do dia da ovulação Média ±DP 20,64±3,75 24,08±1,56 17,20±1,32 < 0,001 I *** Variação 15 -27 22 -27 15 -20
A Tabela 4 fornece uma comparação detalhada dos efeitos colaterais relatados pelas participantes do grupo clomid e do grupo letrozol durante o curso do tratamento. As taxas de efeitos colaterais entre todas as mulheres com SOP inscritas foram as seguintes: náuseas e vômitos (5,0%), cefaleia (5,0%), tontura (5,0%) e visão turva (1,0%). É importante ressaltar que não houve diferença significativa nas taxas desses efeitos colaterais entre o grupo clomid e o grupo letrozol (p>0,05). Esses achados sugerem que a incidência desses efeitos colaterais, representada por porcentagens semelhantes em ambos os grupos de tratamento, foi comparável.
Efeitos colaterais do tratamento nos dois grupos
Characteristic Total n = 100 Clomid group n = 50 Letrozole group n = 50 P Náuseas e vômitos Negativo, n (%) 95 (95,0 %) 47 (94,0 %) 48 (96,0 %) 1,000 Y NS Positivo, n (%) 5 (5,0 %) 3 (6,0 %) 2 (4,0 %) Cefaleia Negativo, n (%) 95 (95,0 %) 48 (96,0 %) 47 (94,0 %) 1,000 Y NS Positivo, n (%) 5 (5,0 %) 2 (4,0 %) 3 (6,0 %) Tontura Negativo, n (%) 95 (95,0 %) 47 (94,0 %) 48 (96,0 %) 1,000 Y NS Positivo, n (%) 5 (5,0 %) 3 (6,0 %) 2 (4,0 %) Visão turva Negativo, n (%) 99 (99,0 %) 49 (98,0 %) 50 (100,0 %) 1,000 F NS Positivo, n (%) 1 (1,0 %) 1 (2,0 %) 0 (0,0 %)
n: número de casos; Y: teste de correção de Yates; F: exato de Fisher; NS: não significativo
DISCUSSÃO
O uso de letrozol, um inibidor da aromatase, para indução da ovulação em mulheres com infertilidade anovulatória está bem estabelecido. O letrozol demonstrou eficácia em casos em que o tratamento com clomifeno foi ineficaz, com taxas de ovulação relatadas de até 62% e taxas de concepção de 14,7%. Ao suprimir a enzima aromatase, o letrozol inibe a produção de estrogênio, levando a uma redução significativa nos níveis de estrogênio, relatada como sendo de até 97% a 99%. Além disso, não foram documentados desfechos fetais adversos. No entanto, mais evidências são necessárias para estabelecer conclusivamente a eficácia do letrozol no tratamento da infertilidade. No contexto do tratamento da infertilidade em mulheres com SOP, o letrozol desempenha um papel crucial. Entretanto, sua eficácia permanece variável, particularmente quando comparada ao clomifeno. Quando comparado ao clomifeno, vários estudos anteriores consideraram o letrozol menos eficaz. Por outro lado, foi demonstrado em várias revisões sistemáticas e meta-análises que o letrozol aumenta drasticamente as proporções de nascidos vivos e gestações em pacientes com SOP.
Nossos achados do estudo estão alinhados com os resultados de Thomas et al., que compararam a indução da ovulação usando o padrão de escada (stair-step) de letrozol e clomid em mulheres em idade reprodutiva com SOP. Embora não tenha sido observada diferença significativa nas taxas de ovulação, o grupo letrozol apresentou tempo de ovulação mais curto em comparação ao grupo clomid, enquanto as taxas de gestação foram comparáveis entre os dois grupos.
Em outro estudo de Sakar et al., foi feita uma comparação retrospectiva entre pacientes resistentes ao clomifeno tratadas com o protocolo stair-step de clomifeno e um grupo de pacientes identificadas como resistentes ao clomifeno e subsequentemente tratadas com o protocolo stair-step de letrozol. Os resultados mostraram taxas significativamente maiores de ovulação, menor tempo médio da menstruação até a ovulação e maior taxa de gravidez no grupo letrozol em comparação ao grupo clomifeno. Embora concordemos com Sakar et al. em relação ao momento da ovulação, discordamos de seus achados sobre as taxas de ovulação e gravidez. Um estudo de Guang et al. não encontrou diferenças significativas nos eventos adversos entre os grupos letrozol e clomifeno. Além disso, não houve diferenças notáveis nos desfechos primários de nascido vivo, peso ao nascer e sexo do bebê, bem como nos desfechos secundários, como taxas de gravidez e perda gestacional. Isso sugere que o letrozol e o clomifeno são igualmente eficazes e seguros para o tratamento da infertilidade relacionada à SOP em mulheres.
Uma metanálise conduzida por Tsiami et al. comparou o letrozol e o clomifeno quanto à capacidade de induzir a ovulação em mulheres inférteis com SOP, utilizando atividade sexual programada ou fertilização intrauterina. A análise mostrou uma probabilidade significativamente maior de ovulação nos ciclos com letrozol em comparação aos ciclos com clomifeno. A metanálise incluiu 26 ensaios clínicos randomizados com 4.168 pacientes e 8.310 ciclos de estimulação da ovulação, com estudos publicados entre 2006 e 2019.
Reconhecemos que o presente estudo teve uma limitação relacionada ao recrutamento de participantes de múltiplos centros em todo o país. Devido a desafios de comunicação e disponibilidade limitada de instalações, foi difícil incluir uma gama diversificada de participantes de diferentes locais.
CONCLUSÃO
Com base em nossas observações, juntamente com os achados relatados por autores anteriores, pode-se concluir que o letrozol é uma alternativa segura e comparável ao clomifeno para induzir a ovulação em mulheres com infertilidade anovulatória. Ambos os medicamentos demonstram perfis de segurança semelhantes, mas o letrozol oferece a vantagem de um menor tempo da menstruação até a ovulação.
REFERÊNCIAS
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Síndrome dos Ovários Policísticos: Fisiopatologia, Apresentação e Tratamento com Ênfase em Meninas Adolescentes.
Síndrome dos ovários policísticos: uma revisão das opções de tratamento com foco em abordagens farmacológicas.
Síndrome dos ovários policísticos: manejo atual da infertilidade.
Síndrome dos ovários policísticos e seu impacto na qualidade de vida das mulheres: Mais do que apenas um distúrbio endócrino.
Depressão Relacionada à Síndrome dos Ovários Policísticos em Meninas Adolescentes: Uma Revisão.
Doença Cardiometabólica e Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): Uma Revisão Narrativa.
Associação entre Resistência à Insulina e Níveis Elevados de Androgênios com a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): Uma Revisão da Literatura.
Síndrome dos ovários policísticos: a influência de fatores ambientais e genéticos.
Síndrome dos ovários policísticos: fatores ambientais/ocupacionais, de estilo de vida; uma visão geral.
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