pmid: "38203745"
title: "Disfunção Mitocondrial e Suplementação com Coenzima Q10 na Síndrome da Fadiga Pós-Viral: Uma Visão Geral."
authors: "Mantle D, Hargreaves IP, Domingo JC, Castro-Marrero J"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2024 Jan 01"
doi: "10.3390/ijms25010574"
source: "PMC Full Text"

Disfunção Mitocondrial e Suplementação com Coenzima Q10 na Síndrome da Fadiga Pós-Viral: Uma Visão Geral.

Autores

Mantle D, Hargreaves IP, Domingo JC, Castro-Marrero J

Periodico

International journal of molecular sciences (2024 Jan 01)

Conteudo

Disfunção Mitocondrial e Suplementação com Coenzima Q10 na Síndrome da Fadiga Pós-Viral: Uma Visão Geral
A síndrome da fadiga pós-viral (SFPV) abrange uma ampla gama de distúrbios neuroimunes complexos de causas desconhecidas, caracterizados por fadiga incapacitante pós-esforço, mialgia e dor articular, comprometimentos cognitivos, sono não reparador, disfunção autonômica e sintomas neuropsiquiátricos. Inclui a encefalomielite miálgica, também conhecida como síndrome da fadiga crônica (EM/SFC); fibromialgia (FM); e, mais recentemente, a condição pós-COVID-19 (COVID longa). Até o momento, não existem critérios clínicos definitivos e nem terapias farmacológicas aprovadas pela FDA para a SFPV. Diante da atual falta de tratamentos eficazes, há a necessidade de desenvolver novas estratégias terapêuticas para esses distúrbios. As mitocôndrias, organelas celulares responsáveis pela produção de energia nos tecidos, recentemente ganharam atenção na pesquisa sobre a SFPV devido ao seu papel crucial no metabolismo bioenergético celular nessas condições. A literatura acumulada identificou uma ligação entre disfunção mitocondrial e inflamação sistêmica de baixo grau na EM/SFC, FM e COVID longa. Para abordar essa questão, este artigo tem como objetivo revisar criticamente as evidências relacionadas à disfunção mitocondrial na patogênese desses distúrbios; em particular, visa avaliar a eficácia da suplementação com coenzima Q10 sobre os sintomas de fadiga crônica e dor como uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da SFPV.

Introdução
A síndrome da fadiga pós-viral (SFPV) compreende condições neuroimunes comuns de etiologia desconhecida, com base na Classificação Internacional de Doenças da OMS para Estatísticas de Mortalidade e Morbidade atualizada (, acessado em 15 de setembro de 2023). A SFPV inclui encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (EM/SFC), fibromialgia (FM) e, recentemente, a condição pós-COVID-19 (COVID longa). A SFPV é caracterizada por fadiga prolongada pós-esforço como sintoma principal, que piora com esforços físicos e mentais mínimos, juntamente com mialgia e dor articular; comprometimentos cognitivos; sono não reparador; disautonomia; e sintomas neuropsiquiátricos, como labilidade emocional, ansiedade/depressão e apatia, que geralmente ocorrem após infecções virais repetidas. Embora a SFPV não seja um distúrbio geralmente reconhecido, recentemente tem sido cada vez mais associada à condição pós-COVID-19.
Há mais de 65 milhões de pessoas em todo o mundo sofrendo de distúrbios crônicos incapacitantes que são diagnosticados sem uma elucidação clara dos mecanismos fisiopatológicos. Além desse enorme fardo de doenças, o CDC agora estima que um grande aumento na prevalência de EM/SFC após a COVID-19 deverá afetar mais de 150 milhões de pessoas até 2050 em todo o mundo, um desafio ainda não resolvido pelo sistema de saúde global.
Até o momento, não existem critérios diagnósticos definitivos, testes diagnósticos precisos ou tratamentos farmacológicos aprovados pela FDA para a PVFS. Como a etiologia exata desse transtorno não é totalmente compreendida, juntamente com a natureza imprevisível dos sintomas, o diagnóstico e o manejo da doença podem ser desafiadores. O início da doença é multifatorial (por exemplo, uma combinação de fatores imunogenéticos e ambientais); pode ocorrer repentinamente ou desenvolver-se gradualmente ao longo do tempo; e está tipicamente associado a eventos desencadeantes, que, além de infecções virais, podem incluir traumas físicos e emocionais. A PVFS é frequentemente desencadeada por infecções virais comuns, como o vírus Epstein–Barr (EBV), herpesvírus humanos (HHVs), citomegalovírus (CMV), SARS-CoV-2 (COVID-19), entre outros.
EM/SFC, FM e COVID longa são condições multissistêmicas debilitantes que afetam a maioria dos sistemas do corpo e são caracterizadas por fadiga avassaladora e dor musculoesquelética generalizada que não é aliviada pelo repouso e não pode ser explicada por nenhuma condição médica subjacente. Além da fadiga e da dor crônica como sintomas “principais”, os indivíduos podem apresentar uma série de sintomas, como mal-estar pós-esforço, sono não reparador, comprometimentos cognitivos comumente conhecidos como “névoa cerebral”, intolerância ortostática e queixas gastrointestinais.
Essas condições afetam milhões de pessoas de qualquer idade, gênero (embora predominantemente mulheres) e representam um ônus socioeconômico mundial, e o impacto amplamente variável no funcionamento diário e na qualidade de vida dos indivíduos pode ser significativo. A gravidade da doença pode variar em frequência e intensidade ao longo do tempo entre os pacientes, variando de sintomas leves a moderados, enquanto outros podem ser gravemente afetados, com cerca de 25% confinados ao domicílio ou acamados. As condições acima são transtornos estabelecidos, e seus antecedentes não serão descritos em mais detalhes. A COVID longa é um transtorno reconhecido mais recentemente e é descrita a seguir.
Sequelas pós-agudas da infecção por SARS-CoV-2 (PASC), também conhecidas como condição pós-COVID-19 ou COVID longa, são uma condição abrangente emergente, definida como uma constelação de sintomas contínuos, recorrentes ou novos experimentados por pessoas após uma infecção aguda por COVID-19 que persistem por meses e até anos. Embora a maioria dos indivíduos se recupere de uma infecção por COVID-19 em algumas semanas, alguns continuam a apresentar sintomas prolongados que podem impactar significativamente seu funcionamento diário e qualidade de vida. As pessoas que apresentam COVID longa às vezes se autodenominam “long-haulers”. O termo “COVID longa” será usado ao longo desta revisão.
Uma parcela significativa de pacientes convalescentes de COVID-19, estimada em 10–30% (mais de 30 milhões de pessoas nos EUA, 20 milhões na Europa e até 180 milhões em todo o mundo), pode apresentar COVID longa. A ampla variação na prevalência estimada da COVID longa dentro e entre países pode resultar de diversos determinantes, incluindo idade e sexo dos indivíduos, condições de saúde comórbidas, momento da avaliação, fatores sociodemográficos, variabilidades nos questionários autorrelatados, etc. Há evidências emergentes sugerindo que alguns indivíduos com COVID longa exibem sintomas comuns a pacientes com EM/SFC e FM, indicando potenciais mecanismos fisiopatológicos biológicos sobrepostos, embora isso ainda não esteja claro.

O mecanismo fisiopatológico preciso subjacente à COVID longa é desconhecido e é objeto de pesquisa em andamento. Os fatores de risco para COVID longa incluem idade avançada, obesidade, distúrbios respiratórios preexistentes e fatores sociodemográficos. No entanto, ainda não está claro por que alguns indivíduos desenvolvem COVID longa, enquanto outros se recuperam totalmente após uma infecção aguda por COVID-19. A COVID longa pode afetar indivíduos independentemente da gravidade da infecção inicial, incluindo crianças/adolescentes assintomáticos. Estudos clínicos longitudinais de longo prazo e estudos ômicos são necessários para determinar se a COVID longa pode levar a subgrupos distintos usando análise de cluster em alguns indivíduos com EM/SFC e FM.

EM/SFC, FM e COVID longa podem ocorrer de forma independente ou coexistir em alguns indivíduos com outras condições de saúde comórbidas, como síndrome do intestino irritável (SII) e transtornos de humor, como ansiedade/depressão, o que pode complicar ainda mais a compreensão e o manejo dessas condições. Atualmente, não há cura para esses distúrbios; frequentemente, emprega-se uma abordagem multidisciplinar focada no alívio dos sintomas, na dosagem de atividades e na melhoria do bem-estar geral das pessoas afetadas. Embora a causa exata dessas doenças permaneça desconhecida, a pesquisa em andamento é crucial para desvendar as complexidades da conexão entre essas condições e desenvolver uma hipótese proeminente para aprofundar nossa compreensão da etiologia, dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes e dos fatores de risco; para desenvolver ferramentas diagnósticas mais eficazes; e para identificar estratégias de tratamento mais efetivas.

Este artigo tem como objetivo avaliar as evidências relacionadas à disfunção mitocondrial na patogênese da PVFS; em particular, visa revisar questões relativas à eficácia da suplementação de coenzima Q10 (CoQ10) como uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da síndrome de fadiga pós-viral.

Evidência de Disfunção Mitocondrial na Síndrome de Fadiga Pós-Viral
As mitocôndrias, as usinas celulares responsáveis pela produção de energia, recentemente ganharam atenção na pesquisa sobre a PVFS devido ao seu papel crucial no metabolismo energético celular. Além de seu papel na produção de energia, as mitocôndrias têm funções essenciais em muitos outros aspectos do metabolismo celular, incluindo o metabolismo dos radicais livres, a homeostase do cálcio, a síntese de pirimidinas e lipídios e a apoptose. A literatura acumulada identificou uma ligação entre a disfunção mitocondrial (incluindo estresse oxidativo, desequilíbrio redox, potencial/permeabilidade da membrana mitocondrial alterados, homeostase do cálcio perturbada e produção de ATP prejudicada) e a inflamação sistêmica de baixo grau em pacientes com EM/SFC, FM e COVID longa.

Pesquisas indicaram que pacientes com EM/SFC, FM e COVID longa frequentemente apresentam anormalidades na função mitocondrial. Estudos demonstraram que a diminuição da produção de ATP, a respiração mitocondrial prejudicada, os níveis anormais de DNA mitocondrial, a desregulação imunológica, o aumento do estresse oxidativo, o desequilíbrio do metabolismo redox e a inflamação sistêmica crônica perpetuam os sintomas nesses pacientes. Além disso, anormalidades na estrutura e função mitocondrial também foram observadas em biópsias musculares, indicando um impacto sistêmico na produção de energia. Esses achados sugerem que a disfunção mitocondrial pode contribuir para a depleção de energia e a fadiga experimentadas nesses distúrbios. Além da fadiga, essas doenças são frequentemente acompanhadas por uma variedade de sintomas sobrepostos, como comprometimento cognitivo, distúrbios do sono, névoa mental, comprometimento da concentração/memória e dor muscular. Esses sintomas podem ser atribuídos, pelo menos em parte, à disfunção mitocondrial, que pode ter um impacto no metabolismo energético cerebral (Figura 1).

Vários estudos relataram anormalidades mitocondriais em células musculares esqueléticas de pacientes com EM/SFC em comparação com controles saudáveis. Outro estudo relatou taxas de respiração mitocondrial mais baixas e aumento da produção de espécies reativas de oxigênio mitocondriais nas células imunológicas de pacientes com EM/SFC. Esses achados sugerem que existem possíveis comprometimentos mitocondriais na EM/SFC, contribuindo para déficits na produção de energia e estresse oxidativo. Da mesma forma, na FM, alguns estudos observaram evidências de disfunção mitocondrial. Pesquisas demonstraram redução da produção de ATP mitocondrial, fosforilação oxidativa prejudicada e aumento de biomarcadores de estresse oxidativo nas células musculares de pacientes com FM. No entanto, mais estudos são necessários para validar e expandir esses achados.
Em relação à síndrome pós-COVID-19, pesquisas emergentes indicaram evidências potenciais de disfunção mitocondrial nas células imunes do sangue de pacientes com COVID-19. Quando o vírus da COVID-19 entra inicialmente no trato respiratório do hospedeiro, a infecção é iniciada pela ligação da proteína spike com os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), com a subsequente utilização da protease transmembrana serina 2 (TMPRSS2) para entrar nas células hospedeiras; o vírus então sequestra a maquinaria celular do hospedeiro para a replicação do RNA viral e produção de proteínas. De maneira semelhante, há evidências de que o SARS-CoV-2 também é capaz de sequestrar as mitocôndrias das células hospedeiras para vantagem viral, por exemplo, para evadir a resposta imune do hospedeiro. Vale ressaltar que muitos outros patógenos virais, bacterianos, fúngicos ou parasitários também modulam a função mitocondrial das células hospedeiras para evadir a resposta imune do hospedeiro e promover a infecção. O tema do sequestro mitocondrial em distúrbios relacionados à fadiga é descrito mais adiante em uma seção subsequente deste artigo.

A COVID-19 pode causar inflamação sistêmica e estresse oxidativo, o que pode impactar a função mitocondrial. Estudos preliminares mostraram anormalidades mitocondriais em tecidos e células afetados pela COVID-19, incluindo as células epiteliais pulmonares e células imunes. No entanto, mais pesquisas são necessárias para entender a relação específica entre a disfunção mitocondrial e a condição pós-COVID. Vários mecanismos podem estar subjacentes à disfunção mitocondrial na PVFS (síndrome de fadiga pós-viral). Estes incluem dano mitocondrial induzido por vírus, desregulação da biogênese e dinâmica mitocondrial, disfunção mitocondrial mediada pelo sistema imune e aumento do estresse oxidativo. Além disso, o manejo desregulado do cálcio mitocondrial e o potencial de membrana mitocondrial prejudicado podem contribuir ainda mais para a patogênese da PVFS.

Uma teoria propõe que a disfunção mitocondrial nessas doenças poderia ser causada por uma combinação de predisposição genética e fatores ambientais. Variações genéticas em genes envolvidos na função mitocondrial e no metabolismo energético, como aqueles relacionados ao DNA mitocondrial, componentes da cadeia de transporte de elétrons e resposta ao estresse oxidativo, podem aumentar a suscetibilidade à disfunção mitocondrial em indivíduos com PVFS. Além disso, vários gatilhos ambientais, incluindo agentes infecciosos, toxinas e estressores físicos ou emocionais, foram propostos como potenciais desencadeadores que podem induzir ou exacerbar a disfunção mitocondrial em indivíduos suscetíveis. Esses gatilhos podem levar a danos mitocondriais, estresse oxidativo e inflamação, prejudicando ainda mais a função mitocondrial e perpetuando o ciclo de fadiga e outros sintomas centrais em pessoas com PVFS.
Compreender a conexão entre a disfunção mitocondrial e os sintomas cardinais na PVFS tem implicações clínicas importantes. Biomarcadores de disfunção mitocondrial, como marcadores de estresse oxidativo e danos ao DNA mitocondrial, podem auxiliar no diagnóstico e na subtipagem da PVFS. Além disso, o direcionamento da disfunção mitocondrial por meio de intervenções terapêuticas que visam melhorar a função mitocondrial e reduzir o estresse oxidativo e o desequilíbrio redox é promissor para o manejo da PVFS. Por exemplo, a suplementação com CoQ10 mostrou-se promissora na redução dos sintomas em alguns pacientes com PVFS. No entanto, mais pesquisas são cruciais para desvendar as complexidades dessa conexão, desenvolver intervenções direcionadas para melhorar a qualidade de vida desses indivíduos e explorar a eficácia e a segurança de tais intervenções. A justificativa para a suplementação de CoQ10 em relação ao sequestro mitocondrial é considerada na seção seguinte.

Sequestro de Mitocôndrias do Hospedeiro em Distúrbios Relacionados à Fadiga Pós-Viral
Além de seu papel no fornecimento de energia celular, as mitocôndrias também desempenham um papel fundamental na resposta imune inata do hospedeiro na primeira linha de defesa contra vírus de RNA. A infecção viral resulta na ativação de proteínas de sinalização antiviral mitocondrial (MAVSs), que por sua vez resulta na liberação de citocinas/quimiocinas e fatores de crescimento pela célula infectada; isso induz uma resposta imune adicional que mata a célula hospedeira infectada, facilitando a eliminação do vírus infectante. Certos tipos de vírus, como o SARS-CoV-2, adaptaram-se para promover a sobrevivência e a replicação viral suprimindo a resposta imune do hospedeiro; formando vesículas de membrana dupla (DMVs) ao redor de seu RNA, protegendo-o assim da detecção; e inibindo as MAVSs na resposta imune inata antiviral. Embora se acredite geralmente que essas DMVs sejam formadas por meio da manipulação da membrana do retículo endoplasmático (RE) pelos vírus, o mecanismo de importação e empacotamento de proteínas e RNA nessas organelas minúsculas não é claramente compreendido. Um possível mecanismo para a importação de RNA viral envolve o vírus explorando os mecanismos de localização de RNA que a célula já possui para organelas endógenas de membrana dupla, a saber, as mitocôndrias.
Além disso, o vírus da COVID-19 pode prejudicar diretamente o metabolismo energético mitocondrial por meio de uma ação direcionada sobre a disponibilidade e utilização de oxigênio, e uma resposta imune eficaz do hospedeiro será comprometida quando a energia mitocondrial disponível estiver reduzida. Os vírus da COVID-19 produzem proteínas acessórias chamadas fases de leitura aberta (ORFs), que interagem com receptores da membrana externa mitocondrial. Uma interação específica envolve a interação da ORF-9 com as MAVSs em seu papel como receptores de importação mitocondrial e receptores citoplasmáticos de reconhecimento viral. Assim, foi demonstrado que as ORFs suprimem a atividade das MAVSs, limitando, portanto, as respostas iniciais da célula hospedeira, da imunidade inata, do interferon e antivirais. As interações das proteínas do SARS-CoV-2, como ORFs e NSP, com proteínas mitocondriais da célula hospedeira levam à perda da integridade da membrana e também causam disfunção na bioenergética das mitocôndrias.

O sequestro das mitocôndrias por RNA viral intracelular e componentes proteicos também ocorre durante infecções pelos vírus Ebola, Zika e influenza A. Consequentemente, medicamentos que ajudam a prevenir o sequestro mitocondrial ou restaurar a função mitocondrial (do qual a CoQ10 seria um exemplo) podem fornecer novas estratégias terapêuticas para ajudar a prevenir ou tratar a infecção viral. Conforme observado na seção deste artigo sobre infecções por COVID-19, até o momento, resultados variáveis foram relatados em estudos clínicos que suplementaram CoQ10 em pacientes com COVID-19. Assim, um estudo aberto de Barletta et al. relatou que a suplementação com 200 mg/dia de CoQ10 e 200 mg/dia de ácido alfa-lipoico por 2 meses melhorou a fadiga em pacientes com COVID-19 crônica. No entanto, um ensaio clínico randomizado controlado que suplementou CoQ10 (500 mg/dia por 6 semanas) não encontrou benefício significativo na redução do número ou da gravidade dos sintomas em pacientes com a condição pós-COVID-19. O desenvolvimento de novas terapias baseadas no combate aos efeitos do sequestro viral das mitocôndrias do hospedeiro em transtornos de fadiga pós-infecciosa permanece, portanto, uma área para pesquisas futuras mais intensivas.

Efeitos da Suplementação de Coenzima Q10 em Condições Relacionadas à Fadiga Pós-Viral

Todos os estudos clínicos descritos abaixo suplementaram a forma oxidada da CoQ10 (ubiquinona), a menos que especificado de outra forma (Tabela 1).

4.1. Suplementação de Coenzima Q10 na Fibromialgia

Com relação às intervenções por meio de suplementação nutricional na fibromialgia, a CoQ10 (isoladamente ou em combinações de nutrientes) demonstrou ser eficaz em estudos clínicos para o alívio sintomático desse distúrbio. Conforme observado em seções anteriores deste artigo, pacientes com fibromialgia apresentam níveis reduzidos de CoQ10 nos tecidos (tipicamente 40–50% do nível normal), juntamente com níveis aumentados de disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e inflamação, tanto em adultos quanto em crianças/adolescentes.
Um estudo clínico randomizado e controlado de Cordero et al., realizado em 20 pacientes com FM, constatou que a suplementação com CoQ10 (300 mg/dia por 40 dias) reduziu significativamente (em mais de 50%) a dor crônica e a fadiga; houve uma melhora correspondente na geração de energia mitocondrial e redução do estresse oxidativo e da inflamação. Neste estudo, os sintomas psicopatológicos (incluindo ansiedade/depressão) também melhoraram significativamente; isso foi associado ao efeito da suplementação de CoQ10 na redução do estresse oxidativo e da inflamação, bem como ao aumento dos níveis de serotonina. Além disso, Cordero et al. correlacionaram os sintomas de cefaleia com níveis reduzidos de CoQ10 e aumento do estresse oxidativo nos pacientes com FM, com melhora significativa dos sintomas de cefaleia e dos níveis de estresse oxidativo após a suplementação com CoQ10 (300 mg/dia por 3 meses). Em pacientes adolescentes com FM (idade de 8 a 17 anos), Miyamae et al. relataram que a suplementação com CoQ10 (100 mg/dia por 3 meses) melhorou significativamente a fadiga. Em um estudo aberto cruzado, a suplementação com uma forma hidrossolúvel de CoQ10 (400 mg/dia por 6 meses) resultou em reduções significativas (de 20 a 40%) na fadiga crônica e na dor.
Um estudo clínico de Sawaddiruk et al. descreveu o papel da suplementação de CoQ10 na redução adicional da dor crônica em pacientes com FM tratados com pregabalina. Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado, os pacientes com FM foram tratados com pregabalina mais CoQ10 ou pregabalina mais placebo por 6 semanas. Após um período de washout de 2 semanas, os pacientes do grupo pregabalina mais CoQ10 passaram a receber pregabalina mais placebo, e vice-versa, por mais 6 semanas. Vários parâmetros foram monitorados durante o estudo, incluindo o limiar de dor à pressão, escore de dor e nível de ansiedade/depressão, bem como os biomarcadores de atividade antioxidante, inflamação e disfunção mitocondrial. Embora a pregabalina isoladamente tenha reduzido a dor e a ansiedade/depressão, não houve efeito sobre a inflamação e a função mitocondrial. No entanto, o tratamento com pregabalina mais CoQ10 resultou em uma redução significativamente maior da dor e da ansiedade/depressão, juntamente com uma redução do estresse oxidativo, da inflamação e da disfunção mitocondrial. Os resultados deste estudo fornecem evidências de que a suplementação de CoQ10 pode proporcionar alívio adicional da dor em pacientes com FM tratados com pregabalina, por meio da redução do desequilíbrio do estresse oxidativo e da inflamação e da melhora da função mitocondrial.
Com relação às combinações de nutrientes, um estudo aberto não controlado com 23 pacientes com FM relatou que a suplementação com 200 mg de CoQ10 e 200 mg de ginkgo biloba resultou em uma melhora significativa na qualidade de vida relacionada à saúde. Em um ensaio clínico randomizado e controlado realizado com 21 pacientes com FM suplementados com CoQ10, vitamina D, ácido alfa-lipóico, magnésio e triptofano por 3 meses, houve uma redução significativa da dor.
4.2. Suplementação de Coenzima Q10 na Infecção Aguda por COVID-19
Em um estudo clínico de Israel et al., a ingestão de CoQ10 foi associada a um risco significativamente reduzido de hospitalização em pacientes com COVID-19. Fernandez-Ayala et al. revisaram as evidências da disfunção mitocondrial como um fator-chave determinante da gravidade da infecção por SARS-CoV-2; em particular, os autores observaram a maior suscetibilidade à infecção por COVID-19 em indivíduos com mais de 65 anos, a mesma idade em que os níveis endógenos de CoQ10 se tornam substancialmente depletados. Da mesma forma, Gvozdjakova et al. consideram que uma das principais consequências da infecção por COVID-19 é o estresse oxidativo induzido pelo vírus, causando mutações em um ou mais genes responsáveis pela biossíntese de CoQ10, resultando, por sua vez, em disfunção mitocondrial. Destaca-se também o estudo computacional de Caruso et al., no qual os autores identificaram a CoQ10 como um composto capaz de inibir o vírus SARS-CoV-2, por meio da ligação ao sítio ativo da principal protease viral.

Estudos clínicos de suplementação com CoQ10 em pacientes com COVID-19 (e também em pacientes com COVID longa) relataram resultados mistos. Em um estudo observacional prospectivo, 116 pacientes com COVID-19 crônica receberam suplementação de 200 mg de CoQ10 e 200 mg de ácido alfa-lipóico por 2 meses, em comparação com 58 pacientes com COVID-19 que não receberam tratamento; a gravidade da fadiga foi substancialmente reduzida nos pacientes tratados em comparação ao grupo placebo. No entanto, um estudo de intervenção randomizado e controlado, envolvendo 121 pacientes com COVID-19 crônica suplementados com 500 mg de CoQ10 por dia durante 6 semanas, não relatou benefício significativo sobre os sintomas da COVID-19 crônica.

Em pacientes gravemente afetados pela infecção por COVID-19, além da “tempestade de citocinas” e do estado de hiperinflamação que afeta o tecido pulmonar, os biomarcadores de lesão cardíaca podem estar elevados, característicos de miocardite e insuficiência cardíaca. Embora o mecanismo preciso subjacente ao efeito prejudicial das infecções por COVID-19 sobre a função cardíaca não seja completamente compreendido, a atenção tem se concentrado na enzima ECA-2, que desempenha papéis tanto na função cardiovascular quanto na penetração das células hospedeiras pela infecção por SARS-CoV-2.
É bem sabido que pessoas com condições médicas preexistentes, como doenças cardiovasculares, apresentam maior risco de desfechos adversos após uma infecção por COVID-19. Os efeitos agudos de uma infecção por COVID-19 na função cardiovascular estão bem estabelecidos, conforme observado anteriormente. O que é menos conhecido é o risco de disfunção cardiovascular de longo prazo após uma infecção por COVID-19. Indivíduos que foram hospitalizados devido a uma infecção por COVID-19 têm um risco muito maior de desenvolver subsequentemente problemas cardíacos, incluindo miocardite, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral. No entanto, não são apenas as pessoas que sofreram infecções mais graves por COVID-19 que estão propensas a desenvolver problemas cardíacos; mesmo pessoas que não foram hospitalizadas e pareciam ter se recuperado de uma infecção leve foram subsequentemente identificadas como estando em risco de desenvolver complicações cardíacas graves.

Essas conclusões foram baseadas em vários estudos clínicos publicados na literatura médica, incluindo estudos liderados pelo Dr. Ziad Al-Aly (Faculdade de Medicina da Universidade de Washington, St. Louis, MO, EUA), Dr. Mouaz Al-Mallah (Debakey Heart Centre, Houston, TX, EUA) e Prof. Colin Berry (Universidade de Glasgow). O estudo do Dr. Al-Aly, que incluiu cerca de 150.000 pacientes, constatou que tanto indivíduos hospitalizados quanto não hospitalizados apresentavam um risco substancialmente aumentado de desenvolver várias condições cardíacas, incluindo miocardite e insuficiência cardíaca. O estudo do Dr. Al-Mallah, com 100 pacientes com COVID-19 avaliados por tomografia por emissão de pósitrons/fluxo sanguíneo miocárdico, descobriu que uma infecção dobrava o risco de desenvolver células endoteliais não saudáveis revestindo o coração e os vasos sanguíneos, aumentando a probabilidade de insuficiência cardíaca. Além disso, o estudo do Prof. Berry, com mais de 1.000 pacientes, constatou que um em cada oito indivíduos que haviam sido hospitalizados devido à infecção por COVID foram posteriormente diagnosticados com miocardite. Os mecanismos fisiopatológicos pelos quais a infecção por SARS-CoV-2 causa disfunção cardiovascular de longo prazo não são completamente compreendidos. Possíveis fatores contribuintes incluem dano celular direto resultante da invasão viral de cardiomiócitos e subsequente morte celular, infecção de células endoteliais e endotelite, hiperativação persistente da resposta imune e persistência do vírus nos tecidos, possivelmente permanecendo latente por meses ou até anos para ser reativado sob condições de estresse/agressões.
Os dados acima fornecem uma justificativa para o uso de suplementação de CoQ10 na tentativa de prevenir o desenvolvimento de problemas cardíacos após a infecção por COVID-19; além disso, há evidências de que a suplementação de selênio também pode ser benéfica, conforme descrito abaixo. Existem várias razões pelas quais os suplementos nutricionais CoQ10 e selênio podem ser benéficos em relação à infecção por COVID. Em primeiro lugar, tanto o CoQ10 quanto o selênio desempenham papéis importantes na função imunológica e podem ajudar a prevenir a ocorrência de uma infecção por COVID. Em segundo lugar, a combinação de CoQ10 e selênio pode reduzir a inflamação excessiva associada a infecções virais, bem como a inflamação em indivíduos sem infecções virais. Em terceiro lugar, o CoQ10 e o selênio têm papéis importantes no funcionamento normal do coração, e ensaios clínicos com suplementação de CoQ10 e selênio demonstraram benefícios significativos na redução do risco de desenvolver doenças cardíacas em indivíduos normais, bem como na redução do risco de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca. Deve-se notar que o uso de CoQ10 e selênio descrito acima é uma sugestão dos autores deste artigo e não foi explorado em ensaios clínicos até o momento, mas um estudo exploratório aberto foi conduzido para avaliar a eficácia da suplementação combinada de CoQ10 e selênio nas características clínicas e biomarcadores circulantes em pacientes com EM/SFC. Com base nesses achados, a suplementação de longo prazo com CoQ10 mais selênio sugere um efeito sinérgico potencialmente benéfico em pacientes com EM/SFC.

4.3. Suplementação de Coenzima Q10 na Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica

Em um ensaio clínico randomizado com 207 pacientes com EM/SFC que receberam suplementação de 200 mg de CoQ10 e 20 mg de NADH por dia durante 3 meses, ou placebo, houve uma melhora significativa na percepção da fadiga (avaliada pela escala FIS-40), na qualidade de vida relacionada à saúde (questionário de saúde de 36 itens, formato curto) e na qualidade do sono (avaliada pelo questionário PSQI). Em um estudo aberto, 27 pacientes com EM/SFC receberam suplementação de 400 mg de CoQ10 e 200 mcg de selênio por dia durante 8 semanas; houve uma melhora significativa na gravidade geral da fadiga e na qualidade de vida global em comparação com a linha de base entre os participantes. A suplementação com CoQ10 para sintomas como fadiga, dor e disfunção cognitiva na EM/SFC foi sugerida em um relatório consensual da Rede Europeia sobre EM/SFC (consórcio EUROMENE). Em um ensaio clínico randomizado, 43 pacientes com EM/SFC receberam a forma reduzida de CoQ10 (ubiquinol) (150 mg/dia por 3 meses) ou placebo. Embora não tenha havido melhora na fadiga percebida (avaliada pela escala de fadiga de Chandler), a suplementação melhorou vários outros sintomas da doença, como despertares noturnos.

Uma questão potencial em relação ao sucesso ou não dos ensaios clínicos é a qualidade e a biodisponibilidade do suplemento de CoQ10 utilizado, e isso é abordado na seção seguinte.
5. Importância da Qualidade e Biodisponibilidade dos Suplementos de CoQ10
Todos os medicamentos de prescrição exigem uma autorização de comercialização. Para obter uma autorização de comercialização, os fabricantes devem apresentar às autoridades reguladoras competentes um extenso dossiê de dados relativos à qualidade de fabricação do produto, juntamente com comprovação de eficácia e segurança. Uma vez aprovada a autorização de comercialização, os produtos devem estar sujeitos a um processo contínuo de farmacovigilância. Em contrapartida, os produtos classificados como suplementos alimentares não estão sujeitos aos mesmos padrões regulatórios; não há exigência obrigatória quanto à qualidade do produto ou comprovação de eficácia e segurança. Como exemplo, pesquisas com suplementos de Ginkgo biloba disponíveis nos mercados europeu e norte-americano relataram problemas de discrepâncias de formulação e adulteração. Da mesma forma, não há exigência regulatória para que os fabricantes da maioria dos suplementos de CoQ10 garantam a qualidade, eficácia e segurança de seus produtos.
Até o momento, existe apenas um produto de CoQ10 fabricado de acordo com padrões farmacêuticos para o tratamento adjuvante da insuficiência cardíaca. A aprovação da autorização de comercialização atua como uma garantia quanto à precisão da dosagem declarada, à ausência de adulterantes e à sua biodisponibilidade. Produtos fabricados de acordo com os padrões de suplementos alimentares não possuem essa garantia, o que, por sua vez, pode ter efeitos adversos nos resultados de estudos clínicos que utilizam tais produtos. Nesse sentido, uma revisão recente de Mantle & Hargreaves identificou 38 estudos clínicos nos quais a suplementação com CoQ10 foi utilizada para tratar pacientes com deficiência primária de CoQ10. Apenas dois desses estudos forneceram informações sobre o fabricante do suplemento utilizado. Com base nessas informações limitadas, torna-se difícil avaliar os resultados desses estudos nos quais suplementos de baixa qualidade podem ter sido utilizados.
A outra questão fundamental relevante para o sucesso ou não dos estudos clínicos é a biodisponibilidade. Biodisponibilidade é definida como a proporção de uma substância ingerida que atinge a corrente sanguínea. A CoQ10 é uma substância de natureza lipídica e, como tal, é absorvida pelo trato digestivo da mesma maneira geral que outras substâncias lipídicas. O processo pelo qual isso ocorre foi descrito em detalhes na revisão de Mantle & Dybring, da qual as informações a seguir foram resumidas. Devido à estrutura química particular da CoQ10 (uma das substâncias naturais mais hidrofóbicas), a biodisponibilidade da CoQ10 suplementar é baixa, estimada em no máximo cerca de 5%. Um dos métodos mais eficazes até o momento para otimizar a biodisponibilidade da CoQ10 baseia-se em um processo patenteado de modificação de cristais de CoQ10 utilizado na fabricação de suplementos de CoQ10 na forma de ubiquinona.
A coenzima Q10 é produzida por meio de um processo de fermentação com leveduras na forma de cristais polimórficos, os quais não podem ser absorvidos pelo trato digestivo. A CoQ10 só pode ser absorvida como moléculas individuais, conforme mencionado anteriormente. Para ser eficaz como suplemento, os cristais de CoQ10 devem, portanto, ser primeiro dissociados em moléculas individuais de CoQ10 antes da absorção. O processo acima envolve alterar a forma dos cristais de CoQ10 de modo a aumentar a relação entre a área superficial e o volume dos cristais, facilitando assim a dissolução dos cristais em moléculas isoladas à temperatura corporal. Essa modificação na forma cristalina da CoQ10 deve permanecer estável durante todo o prazo de validade da preparação de CoQ10.

Os fabricantes de suplementos podem fazer alegações extravagantes sobre a biodisponibilidade de seus respectivos suplementos de CoQ10, mas a única medida definitiva de biodisponibilidade é aquela determinada em seres humanos, com base em estudos clínicos publicados na literatura médica revisada por pares. Um bom exemplo a esse respeito é o estudo de biodisponibilidade de Lopez-Lluch et al. Nesse ensaio clínico randomizado e controlado, sete suplementos de CoQ10 com diferentes formulações (status de modificação dos cristais de CoQ10, tipo de óleo carreador, composição de outros excipientes e estado de oxidação da CoQ10) foram administrados em uma dose única de 100 mg à mesma série de 14 indivíduos saudáveis, utilizando um protocolo cruzado (crossover) com washout. A biodisponibilidade das diferentes formulações foi quantificada como a área sob a curva em 48 h. O suplemento que havia sido submetido ao processo de modificação dos cristais (Myoqinon) apresentou o maior nível de biodisponibilidade, enquanto a biodisponibilidade do mesmo material de CoQ10 que não passou por esse processo foi reduzida em 75%. Vale destacar que a formulação Myoqinon recebeu uma autorização de comercialização na UE, conforme mencionado anteriormente, demonstrando a importância de utilizar um produto de CoQ10 fabricado de acordo com padrões farmacêuticos, e não com padrões de suplementos alimentares.

Vários estudos foram realizados com o objetivo de melhorar a biodisponibilidade da CoQ10 utilizando uma variedade de agentes; exemplos incluem polietilenoglicol, tocoferóis fosforilados, poloxâmero/polivinilpirrolidona e proteínas hidrolisadas. No entanto, mais uma vez, a biodisponibilidade da maioria dessas formulações não foi diretamente comparada com a ubiquinona que passou por modificação dos cristais, cuja importância é demonstrada no estudo de Lopez-Lluch et al. mencionado acima. Além disso, nenhuma das formas modificadas de CoQ10 descritas acima foi submetida a uma avaliação extensa de sua eficácia e segurança em ensaios clínicos randomizados e controlados. Em comparação, a eficácia e a segurança da forma de CoQ10 com cristais modificados foram confirmadas em vários desses estudos clínicos, um exemplo sendo o estudo Q-SYMBIO, no qual a suplementação com CoQ10 demonstrou reduzir substancialmente o risco de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca.
Não obstante as questões delineadas acima, deve-se notar que existem outros fatores que podem influenciar o sucesso de estudos clínicos envolvendo a suplementação de CoQ10, conforme revisado por Mantle et al. Exemplos incluem o problema de que alguns indivíduos parecem ter uma capacidade inerentemente baixa de absorver CoQ10 suplementar na corrente sanguínea, mesmo com formulações de alta biodisponibilidade — cuja razão é atualmente desconhecida. Além disso, a questão de saber se a CoQ10 suplementar pode efetivamente atravessar a barreira hematoencefálica em seres humanos permanece incerta.

Conclusões, Questões Não Resolvidas e Perspectivas Futuras

Os distúrbios que constituem a PVFS, a saber, ME/CFS, FM e COVID longa, atualmente não têm tratamentos eficazes. Como parte de uma estratégia para identificar novos métodos de tratamento, identificamos evidências consideráveis do envolvimento da disfunção mitocondrial na patogênese desses distúrbios. Isso, por sua vez, sugere um possível papel para a suplementação de CoQ10 no tratamento dos distúrbios acima, dado o papel fundamental da CoQ10 na função mitocondrial normal. Dentro das mitocôndrias, a CoQ10 tem um papel fundamental como transportador de elétrons (dos complexos I e II para o complexo III) na cadeia transportadora de elétrons mitocondrial durante a fosforilação oxidativa para gerar ATP. Além disso, a CoQ10 serve como um importante antioxidante lipossolúvel protegendo as mitocôndrias de danos induzidos por estresse oxidativo resultantes de espécies reativas de oxigênio/nitrogênio (radicais livres) geradas durante a fosforilação oxidativa. A CoQ10 também está envolvida no metabolismo de pirimidinas, ácidos graxos e proteínas desacopladoras mitocondriais, bem como na regulação do poro de transição de permeabilidade mitocondrial. Portanto, a suplementação de CoQ10 pode melhorar a disfunção mitocondrial e aliviar a fadiga associada à PVFS por meio de sua capacidade de restaurar o fluxo de elétrons na cadeia respiratória mitocondrial (CRM), o que aumentará a geração de ATP pela fosforilação oxidativa. Além disso, a CoQ10 exógena também aumentará a capacidade antioxidante mitocondrial, o que protegerá as enzimas da CRM de danos induzidos por espécies reativas de oxigênio. Curiosamente, vários estudos clínicos demonstraram uma associação entre níveis diminuídos de CoQ10 endógena e uma maior suscetibilidade à infecção por COVID-19 e, consequentemente, alguns pacientes que apresentam fadiga pós-viral podem ter uma deficiência subjacente de CoQ10, que a suplementação de CoQ10 pode restaurar.
Ensaios clínicos randomizados controlados relataram benefícios sintomáticos significativos no tratamento desses distúrbios, particularmente para a FM; mais ensaios clínicos randomizados controlados são necessários para confirmar a eficácia da suplementação de CoQ10 em pacientes com EM/SFC e COVID longa. Vale ressaltar que nenhum efeito adverso grave foi relatado em estudos clínicos com suplementação de CoQ10 em pacientes com SFPV, ou em uma ampla gama de outros distúrbios crônicos. Outros potenciais agentes terapêuticos para o tratamento da SFPV foram sugeridos (revisado por Chen et al.); estes incluem antioxidantes generalizados que podem restaurar a função mitocondrial, como N-acetilcisteína; glutationa e catalase; bloqueadores dos receptores de IL-6R e IL-1, como o anticorpo tocilizumabe, para reduzir os níveis de citocinas pró-inflamatórias; e inibidores do uniportador de cálcio mitocondrial (MCU), como rutênio-265, mitoxantrona e doxiciclina, que podem ajudar a restaurar a função mitocondrial. No entanto, em contraste com o uso de CoQ10, nenhum dos agentes acima foi, até o momento, investigado em ensaios clínicos randomizados controlados para SFPV.
Existem várias questões não resolvidas relacionadas aos estudos de intervenção com CoQ10 e à disfunção mitocondrial na SFPV que requerem investigação adicional; estas incluem se a biodisponibilidade da CoQ10 poderia ser melhorada por meio do uso de vias de administração alternativas (por exemplo, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, etc.), se a CoQ10 suplementar é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e como a CoQ10 é transportada para dentro e dentro das células, entre outras. Com relação a trabalhos futuros, surge a questão de saber se benefícios sintomáticos adicionais podem ser obtidos por meio da co-suplementação com outras substâncias que desempenham papéis importantes na função mitocondrial, conforme sugerido por Castro-Marrero et al. e Mantle e Hargreaves. A possibilidade de projetar intervenções dietéticas baseadas na co-suplementação de CoQ10 direcionadas especificamente para impulsionar a função mitocondrial para melhorar os desfechos de saúde neuroimunes e inflamatórios na EM/SFC, FM e COVID longa parece estar bem ao alcance dentro da próxima meia década. As vias dependentes da mitocôndria podem, assim, representar um alvo terapêutico atraente para a melhora da SFPV.
Aviso Legal/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e colaborador(es) individuais e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por quaisquer danos a pessoas ou propriedades resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceitualização e delineamento, D.M., J.C.D. e J.C.-M.; análise formal e investigação, D.M., I.P.H. e J.C.-M.; redação—preparação do rascunho original, D.M., J.C.D. e J.C.-M.; redação—revisão e edição, D.M., J.C.D. e J.C.-M.; visualização, D.M. e J.C.-M. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse. O Dr. Mantle é consultor médico da Pharma Nord (UK) Ltd.
Referências
EM/SFC e COVID longa compartilham sintomas e anormalidades biológicas semelhantes: Um roteiro para a literatura
Síndrome da fadiga crônica "pós-infecciosa"
COVID-19 e encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica pós-infecciosa: Uma revisão narrativa
Síndromes Autoimunes de Disfunção Autonômica: Potencial Envolvimento e Fisiopatologia Relacionados à Síndrome da Dor Regional Complexa, Fibromialgia, Síndrome da Fadiga Crônica, Sintomas Relacionados a Implantes Mamários de Silicone e Síndrome Pós-COVID
O prognóstico de diferentes rótulos diagnósticos de fadiga: Um levantamento longitudinal
Enterovírus e síndrome da fadiga pós-viral
Heterogeneidade Clínica na EM/SFC. Um Caminho para Compreender a Fadiga da COVID-19 Longa
Tratamento e manejo da síndrome da fadiga crônica/encefalomielite miálgica: Todos os caminhos levam a Roma
Compreendendo a encefalomielite miálgica
Fadiga após COVID-19 em pacientes não hospitalizados de acordo com o sexo
Diferenças de gênero na síndrome da fadiga crônica
Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica é comum nas sequelas pós-agudas da infecção por SARS-CoV-2 (PASC): Resultados de uma clínica multidisciplinar pós-COVID-19
COVID longa e reumatologia: Implicações clínicas, diagnósticas e terapêuticas
Mecanismos, Prevenção e Manejo da Síndrome Pós-COVID-19
Uma revisão sistemática e meta-análise dos sintomas da COVID longa
A definição de COVID longa utilizada em estudos intervencionais
Papel da infecção prévia por SARS-CoV-2 na proteção contra reinfecções pela ômicron e complicações graves da COVID-19 em comparação com variantes pré-ômicron: Uma revisão sistemática
COVID longa: Sequelas pós-agudas da COVID-19 com foco cardiovascular
Relato de caso e revisão sistemática sugerem que crianças podem apresentar efeitos de longo prazo semelhantes aos adultos após COVID-19 clínica
Rumo a uma Melhor Compreensão das Complexidades da Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica e da COVID Longa
Subtipos propostos da síndrome pós-COVID-19 (ou COVID longa) e suas respectivas terapias potenciais
Mal-estar Pós-Esforço Relacionado à Dor na Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica (EM/SFC) e Fibromialgia: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de Três Níveis
Possível Aplicação da Melatonina na COVID Longa
Intervenções médicas alternativas utilizadas no tratamento e manejo da encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica e fibromialgia
Terapia cognitivo-comportamental integrada conduzida pelo paciente para o manejo da COVID longa com depressão e ansiedade comórbidas na atenção primária—Um estudo de caso
Efeito do uso de um protocolo estruturado de pacing na exacerbação dos sintomas pós-esforço e no estado de saúde em uma coorte longitudinal com a síndrome pós-COVID-19
Mitocôndrias na Saúde e na Doença
O Papel Fundamental da Função Mitocondrial na Saúde e na Doença
Uma etiologia bioenergética mitocondrial da doença
A COVID-19 Levará à Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica?
Insights da encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica podem ajudar a desvendar a patogênese da síndrome pós-aguda da COVID-19
Uma revisão sistemática das anormalidades mitocondriais na encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica/doença da intolerância ao esforço sistêmico
Síndrome da fadiga crônica e disfunção mitocondrial
A disfunção mitocondrial poderia ser um marcador diferenciador entre a síndrome da fadiga crônica e a fibromialgia?
Atividade do complexo mitocondrial em células permeabilizadas de pacientes com síndrome da fadiga crônica usando dois tipos celulares
Acidose intracelular excessiva do músculo esquelético durante o exercício em um paciente com síndrome de exaustão/fadiga pós-viral. Um estudo de ressonância magnética nuclear de 31P
Investigação por microscopia eletrônica das mitocôndrias musculares na síndrome da fadiga crônica
O SARS-CoV-2 é a única causa da COVID longa?
Alterações no volume do tronco encefálico em pacientes com encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica e COVID longa
A bioenergética celular está comprometida em pacientes com síndrome da fadiga crônica
Enzimas mitocondriais discriminam entre distúrbios mitocondriais e síndrome da fadiga crônica
Estresse oxidativo e disfunção mitocondrial na fibromialgia
Enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), SARS-CoV-2 e a fisiopatologia da doença do coronavírus 2019 (COVID-19)
Decodificando o sequestro das mitocôndrias do hospedeiro pelo SARS-CoV-2 na patogênese da COVID-19
Funções Mitocondriais na Infecção e Imunidade
Proteômica de células hospedeiras infectadas pelo SARS-CoV-2 revela alvos terapêuticos
Perda da função do canal iônico Transient Receptor Potential Melastatin 3 em células natural killer de pacientes com Síndrome da Fadiga Crônica/Encefalomielite Miálgica
Validação da atividade prejudicada do canal iônico Transient Receptor Potential Melastatin 3 em células natural killer de pacientes com Síndrome da Fadiga Crônica/Encefalomielite Miálgica
Potencial Benefício Terapêutico da Naltrexona em Baixa Dose na Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica: Papel dos Canais Iônicos Transient Receptor Potential Melastatin 3 na Fisiopatologia e Tratamento
A Naltrexona Restaura a Função Prejudicada do Canal Iônico Transient Receptor Potential Melastatin 3 em Células Natural Killer de Pacientes com Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica
Mecanismos Patológicos Subjacentes à Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica
O papel emergente da autoimunidade na encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica (EM/SFC)
Um polimorfismo genético associado ao metabolismo energético mitocondrial aumenta o risco de fibromialgia
Uma Revisão Abrangente das Contribuições Genéticas e Epigenéticas para o Desenvolvimento da Fibromialgia
Fatores de risco genéticos para EM/SFC identificados por análise combinatória
O Uso da Coenzima Q10 como Suplemento Alimentar no Manejo da Fibromialgia: Uma Revisão Crítica
Efeitos dos Antioxidantes na Percepção da Dor em Pacientes com Fibromialgia — Uma Revisão Sistemática
Tratamento Direcionado da Fibromialgia Relacionada à Idade com Suplementação de Coenzima Q10
Intervenções Dietéticas no Manejo da Fibromialgia: Uma Revisão Sistemática e Síntese das Melhores Evidências
Efeito da suplementação de coenzima Q10 na fadiga: Uma revisão sistemática de estudos intervencionais
A suplementação oral de coenzima Q10 mais NADH melhora a fadiga e os parâmetros bioquímicos na síndrome da fadiga crônica?
Efeito da suplementação de coenzima Q10 mais dinucleotídeo de nicotinamida e adenina na frequência cardíaca máxima após teste de esforço na síndrome da fadiga crônica: Um ensaio randomizado, controlado e duplo-cego
Efeito da Suplementação Dietética de Coenzima Q10 Mais NADH na Percepção de Fadiga e Qualidade de Vida Relacionada à Saúde em Indivíduos com Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica: Um Ensaio Prospectivo, Randomizado, Duplo-Cego e Controlado por Placebo
A Suplementação de Coenzima Q10 Mais Selênio Melhora os Desfechos Clínicos ao Modular o Estresse Oxidativo e a Inflamação em Indivíduos com Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica?
Mitocôndrias na sinalização imune inata
Coordenação de MAVS na Imunidade Inata Antiviral
A vesícula de dupla membrana (DMV): Uma organela induzida por vírus dedicada à replicação do SARS-CoV-2 e outros vírus de RNA de fita simples de sentido positivo
Vesículas de Dupla Membrana como Plataformas para Replicação Viral
Modulações Mitocondriais, Mudanças nas Vias de Autofagia em Infecções Virais: Consequências da COVID-19
A ORF10 do SARS-CoV-2 suprime a resposta imune inata antiviral ao degradar MAVS por meio da mitofagia
Entrando na Briga: Ajuste Fino das Defesas Imunes Inatas Mitocondriais Contra Vírus de RNA
A importância da coenzima Q10 e sua relação com o colesterol na progressão das doenças renais crônicas associadas a doenças não transmissíveis
Coenzima Q10 + ácido alfa-lipoico para a síndrome COVID crônica
Terapia com altas doses de coenzima Q10 versus placebo em pacientes com condição pós-COVID-19: Um ensaio randomizado, fase 2, cruzado
A coenzima Q10 pode melhorar parâmetros clínicos e moleculares na fibromialgia?
A coenzima Q10 regula os níveis de serotonina e os sintomas depressivos em pacientes com fibromialgia: Resultados de um pequeno ensaio clínico
Efeito da Coenzima Q(10) nos Sintomas Psicopatológicos em Pacientes com Fibromialgia
O estresse oxidativo se correlaciona com os sintomas de cefaleia na fibromialgia: Efeito da coenzima Q10 na melhora clínica
Papel de uma forma hidrossolúvel de CoQ10 em indivíduos do sexo feminino afetados por fibromialgia. Um estudo preliminar
A suplementação de coenzima Q10 alivia a dor em pacientes com fibromialgia tratados com pregabalina por meio da redução da atividade cerebral e da disfunção mitocondrial
Um estudo aberto e piloto para avaliar os benefícios potenciais da coenzima Q10 combinada com extrato de Ginkgo biloba na síndrome da fibromialgia
Comparação entre Acupuntura e Tratamento Nutracêutico com Migratens((R)) em Pacientes com Síndrome da Fibromialgia: Um Ensaio Clínico Prospectivo Randomizado
Identificação de medicamentos associados à redução da gravidade da COVID-19: Um estudo de caso-controle em uma grande população
Suplementação com ubiquinol-10 melhora a função nervosa autonômica e a função cognitiva na síndrome da fadiga crônica
A inflamação é um evento dependente de disfunção mitocondrial na fibromialgia?
Aumento do estresse oxidativo e deficiência de coenzima Q10 na fibromialgia juvenil: Melhora da hipercolesterolemia e da fadiga pela suplementação com ubiquinol-10
Disfunção mitocondrial relacionada à idade como fator-chave na doença COVID-19
Estudos computacionais revelam mecanismo pelo qual derivados de quinona podem inibir o SARS-CoV-2. Estudo da embelina e de dois compostos terapêuticos de interesse, metilprednisolona e dexametasona
Desfechos cardiovasculares de longo prazo da COVID-19
Saúde microvascular coronariana em pacientes com infecção prévia por COVID-19
Uma investigação multissistêmica cardiorrenal da doença pós-COVID-19
Coenzima Q10 e função imunológica: Uma visão geral
COVID-19, Coenzima Q10 e Selênio
Mortalidade cardiovascular e N-terminal-proBNP reduzidos após suplementação combinada de selênio e coenzima Q10: Um ensaio prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 5 anos em cidadãos suecos idosos
O efeito da coenzima Q10 na morbidade e mortalidade na insuficiência cardíaca crônica: Resultados do Q-SYMBIO: Um ensaio randomizado duplo-cego
Rede Europeia sobre Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica (EUROMENE): Consenso de especialistas sobre o diagnóstico, prestação de serviços e cuidados de pessoas com ME/CFS na Europa
Dossiê para autorização de comercialização na União Europeia
Monitoramento da fabricação e qualidade de medicamentos: Uma tarefa fundamental da farmacovigilância
Qualidade farmacêutica de diferentes marcas de Ginkgo biloba
Suplementos alimentares de Ginkgo biloba no mercado europeu — Padrões de adulteração revelados pelo controle de qualidade de amostras selecionadas
Discriminação de produtos adulterados de Ginkgo biloba com base em espectroscopia de correlação 2T2D na faixa UV-Vis
Deficiência primária de coenzima Q10: Uma atualização
Biodisponibilidade da coenzima Q10: Uma visão geral do processo de absorção e metabolismo subsequente
A biodisponibilidade dos suplementos de coenzima Q10 depende dos lipídios transportadores e da solubilização
Metabolismo da coenzima Q10: Uma revisão de questões não resolvidas
Funções bioquímicas da coenzima Q10
Coenzima Q10 como terapia para doença mitocondrial
Um papel potencial da deficiência de coenzima Q10 na infecção grave por SARS-CoV-2
Possível patogênese e prevenção da COVID longa: Distúrbio mitocondrial induzido pelo SARS-CoV-2
Disfunção mitocondrial e distúrbios neurodegenerativos: Papel da suplementação nutricional
Representação esquemática da disfunção mitocondrial envolvida na patogênese da síndrome da fadiga pós-viral. As características clínicas mais prevalentes nesses distúrbios afetam o cérebro, o coração, as células musculares esqueléticas, as células imunológicas e o intestino (cólon). As disfunções são comumente causadas em múltiplos sistemas orgânicos, com um espectro clínico que varia intra e interpacientes. A queda resultante na produção de ATP devido a um potencial de membrana mitocondrial reduzido (ΔΨm) e a uma geração aumentada de EROs tem um efeito deletério sobre vários órgãos importantes consumidores de ATP em pacientes com PVFS, causando os sintomas cardinais mostrados.
Resumo dos ensaios clínicos realizados sobre a suplementação de CoQ10 direcionada à disfunção mitocondrial na síndrome da fadiga pós-viral.
População Critérios de Caso Dose Diária e Duração de CoQ10 Tamanho da Amostra Delineamento do Estudo Desfechos Refs.

FM 1990 ACR 300 mg por 40 dias 20 ECR Redução da dor crônica e fadiga, melhora da função bioenergética mitocondrial e redução do estresse oxidativo e inflamação Cordero et al., 2013

FM 2010 ACR 300 mg por 40 dias 20 ECR Regulou os níveis de serotonina nas plaquetas e melhorou os sintomas de depressão Alcocer-Gómez et al., 2014 e 2017

FM 1990 ACR 300 mg por 40 dias 20 casos15 controles Estudo de caso-controle Correlações negativas significativas entre os níveis de CoQ10 ou catalase em PBMCs e parâmetros de cefaleia, parâmetros bioquímicos restaurados e melhora dos sintomas clínicos Cordero et al., 2012

FM 1990 ACR 2 × 200 mg por 6 meses 22 Estudo cruzado aberto Melhora significativa da maioria dos desfechos relacionados à dor em 24–37%, incluindo fadiga (em ~22%) e distúrbios do sono (em ~33%) Di Pierro et al., 2017

FM 2010 ACR Pregabalina com CoQ10 ou pregabalina com placebo por 40 dias 11 Estudo cruzado ECR Redução maior da dor, ansiedade, inflamação e estresse oxidativo mitocondrial, juntamente com aumento dos níveis de GSH e superóxido dismutase Sawaddiruk et al., 2019

FM Não informado 200 mg de CoQ10 e 200 mg de extrato de Ginkgo biloba por 84 dias 25 Estudo piloto aberto Melhora da qualidade de vida e melhora na autoavaliação, com 64% afirmando estar melhor e apenas 9% afirmando sentir-se pior Lister et al., 2002

FM 2016 ACR 150 mg de CoQ10 combinado com vitamina D, ácido alfa-lipóico, magnésio e triptofano ou tratamento com acupuntura, ambos por 3 meses 55 ECR Redução da dor 1 mês após o início da terapia, fortalecida após 3 meses com a manutenção do tratamento Schweiger et al., 2020

COVID longa Registros eletrônicos de saúde do provedor Clalit Health Services de Israel Não informado 6953 casos6530 controles Estudo retrospectivo de caso-controle Estudos de caso mostrando que a ubiquinona foi associada a chances significativamente reduzidas de hospitalização por COVID-19 (OR = 0,185, IC 95% (0,058–0,458), p < 0,001) Israel et al., 2021

COVID longa Critérios IOM/NIH de 2015 para EM/SFC 100 mg de CoQ10 e 100 mg de ácido alfa-lipóico (n = 116) ou placebo (n = 58) por 60 dias 174 Estudo observacional prospectivo A resposta completa na Escala de Gravidade da Fadiga foi alcançada com mais frequência no grupo de tratamento (53,5%) do que no placebo (3,5%) Barletta et al., 2023

COVID longa Definição de caso clínico da OMS de 2021 500 mg ou placebo por 6 semanas, com tratamento cruzado após um período de washout de 4 semanas 119 Ensaio cruzado ECR Sem benefício significativo na COVID-19 crônica
sintomas Hansen et al., 2023 ME/CFS 1994 CDC/Fukuda 200 mg de CoQ10 e 20 mg de NADH (n = 104) ou placebo (n = 103) por 12 semanas 207 ECR Redução da percepção de fadiga cognitiva e da pontuação geral do FIS-40 e melhora da qualidade de vida; melhora da duração do sono em 4 semanas e melhora da eficiência habitual do sono em 8 semanas Castro-Marrero et al., 2021 ME/CFS 1994 CDC/Fukuda 400 mg de CoQ10 e 200 mcg de selênio por 8 semanas 27 Estudo exploratório aberto Melhora da gravidade geral da fadiga e da qualidade de vida global, mas sem efeito significativo nos distúrbios do sono; aumento da capacidade antioxidante total, redução dos níveis de lipoperóxidos e diminuição dos níveis de citocinas circulantes Castro-Marrero et al., 2022 ME/CFS 1994 CDC/Fukuda 150 mg de ubiquinol ou placebo por 3 meses 20 ECR Melhora da função autonômica e da função cognitiva Fukuda et al., 2016