pmid: "27445824"
title: "Propriedades Anticâncer dos Afrodisíacos Naturais: Icariina e Seus Derivados"
authors: "Tan HL, Chan KG, Pusparajah P, Saokaew S, Duangjai A, Lee LH, Goh BH"
journal: "Frontiers in pharmacology"
pubdate: "2016"
doi: "10.3389/fphar.2016.00191"
source: "PMC Full Text"

Propriedades Anticâncer dos Afrodisíacos Naturais: Icariina e Seus Derivados

Autores

Tan HL, Chan KG, Pusparajah P, Saokaew S, Duangjai A, Lee LH, Goh BH

Periodico

Frontiers in pharmacology (2016)

Conteudo

Propriedades Anticâncer dos Afrodisíacos Naturais: Icariina e Seus Derivados
Epimedium (família Berberidaceae), comumente conhecido como Horny Goat Weed ou Yin Yang Huo, é comumente usado como tônico, afrodisíaco, antirreumático e agente anticâncer em formulações herbais tradicionais em países asiáticos como China, Japão e Coreia. Os principais compostos bioativos presentes nesta planta incluem icariina, icaritina e icariside II. Embora seja mais conhecido por suas propriedades afrodisíacas, estudos científicos e farmacológicos sugerem que possui amplas capacidades terapêuticas, especialmente para melhorar a função reprodutiva e efeitos osteoprotetores, neuroprotetores, cardioprotetores, anti-inflamatórios e imunoprotetores. Nos últimos anos, houve grande interesse na investigação científica das supostas propriedades anticâncer da icariina e seus derivados. Dados de estudos in vitro e in vivo sugerem que esses compostos demonstram atividade anticâncer contra uma ampla gama de células cancerígenas, o que ocorre por meio de vários mecanismos, como apoptose, modulação do ciclo celular, antiangiogênese, antimetástase e imunomodulação. Notavelmente, eles são eficientes em atingir células-tronco cancerígenas e células cancerígenas resistentes a medicamentos. Essas são propriedades altamente desejáveis a serem imitadas no desenvolvimento de novos medicamentos anticâncer para combater o surgimento de resistência a medicamentos e superar a eficácia limitada do tratamento padrão atual. Esta revisão tem como objetivo resumir os mecanismos anticâncer da icariina e seus derivados com referência à literatura publicada. As aplicações atualmente utilizadas da icariina e seus derivados no tratamento do câncer são exploradas com referência a patentes existentes. Com base nos dados compilados, a icariina e seus derivados mostram ser compostos com tremendo potencial para o desenvolvimento de novos medicamentos anticâncer.
Introdução
O câncer é um problema de saúde crescente, representando uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo (Goh e Kadir,). O tratamento padrão atual inclui medicina convencional, cirurgia, radioterapia e quimioterapia (Hsiao e Liu,), no entanto, as limitações dos cuidados existentes são evidentes, pois mesmo após a conclusão dos regimes de tratamento padrão, há altas taxas de metástase e recidiva (Liang et al.,). Além disso, existem problemas significativos associados aos tratamentos convencionais, como níveis consideráveis de toxicidade e o surgimento de resistência aos medicamentos anticâncer, tornando o tratamento do câncer ainda mais desafiador (Crespo-Ortiz e Wei,). Consequentemente, as taxas anuais de mortalidade por câncer não podem ser reduzidas significativamente (Chan et al.,) a menos que novas estratégias de tratamento sejam desenvolvidas. A exploração científica de plantas medicinais e ervas desperta agora um interesse crescente, na esperança de que elas forneçam novos compostos com propriedades capazes de superar as limitações dos fármacos atualmente disponíveis (Lau et al.,; Supriady et al.,). Os compostos de origem vegetal também são de interesse devido às suas propriedades de múltiplos alvos, baixo custo, relativa ausência de toxicidade e alta disponibilidade (Gupta et al.,; Tan et al.,; Sayyad et al.,).

Epimedium (família Berberidaceae), (nome latino Herba Epimedii), comumente conhecido como Horny Goat Weed ou Yin Yang Huo em chinês, é um gênero que compreende aproximadamente 52 espécies de plantas herbáceas com flores (Ma et al.,). Nos últimos anos, houve um volume significativo de pesquisas sobre o efeito anticâncer dos principais compostos ativos da Herba Epimedii, como icariina, icaritina e icariside II. A icariina e seus derivados, icaritina e icariside II, parecem ser compostos promissores para o tratamento do câncer, com estudos demonstrando que eles exibem atividade anticâncer contra uma ampla gama de tipos de células cancerígenas, como osteossarcoma (Geng et al.,), próstata (Lee et al.,), pulmão (Zheng et al.,), gástrico (Wang et al.,) e células de câncer renal (Li et al.,). Esses compostos exercem sua ação anticâncer por meio de uma multiplicidade de alvos celulares e através de uma variedade de vias, incluindo efeito indutor de apoptose, modulação do ciclo celular, antiangiogênese, antimetástase e imunomodulação. De particular interesse, eles têm como alvo eficaz as células-tronco cancerígenas e as células cancerígenas resistentes a medicamentos. Pesquisas também sugerem que eles são capazes de potencializar os tratamentos convencionais atuais contra o câncer. O objetivo desta revisão é fornecer uma visão atualizada dos mecanismos anticâncer da icariina e seus derivados; e fornecer evidências científicas de que há uma base para apoiar a eficácia das formulações tradicionais à base de Herba Epimedii para o tratamento do câncer. De modo geral, a literatura existente destaca o notável potencial desses compostos para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do câncer.
Descrição da planta e usos tradicionais
Epimedium é uma planta decídua de baixo crescimento, com folhas coriáceas, que se espalha por caules subterrâneos. As flores de Epimedium variam em cor e possuem oito sépalas. Espécie perene resistente e longeva, Epimedium é encontrada principalmente em penhascos em florestas úmidas, próximo a riachos e áreas alagadas, em altitudes entre 200 e 3700 m (Ma et al.,). Epimedium está amplamente distribuído do Japão à Argélia, mas é mais encontrado na região do Leste Asiático e Mediterrâneo (Arief et al.,).

As espécies de Epimedium têm uma longa história de uso na medicina tradicional, sendo utilizadas em suplementos botânicos há mais de 2000 anos. Os extratos das plantas de Epimedium estão incluídos em formulações fitoterápicas tradicionais para o tratamento de infertilidade, reumatismo e câncer em países asiáticos como China, Japão e Coreia. Na China, o Epimedium é tomado como suplemento para prevenção de doenças crônicas e para fortalecer o corpo (Cassileth et al.,; Ma et al.,). Atualmente, a Herba Epimedii ainda é popular no tratamento de cânceres; tem sido comumente usada como um dos ingredientes principais, juntamente com outras ervas, na preparação de formulações tradicionais chinesas para tratar vários tipos de câncer, como cânceres do sistema digestivo, hepatocarcinomas, cânceres de pulmão, cânceres de mama e cânceres cervicais (Zhang,; Qi e Qi,; Wang,; Teng,). Com referência a pesquisas formais, foi relatado que os extratos de Herba Epimedii exibem atividade anticancerígena em linhagens celulares de câncer, como células de câncer de cólon, hepatoma e leucemia (Lin et al.,; Guon e Chung,). Dada a aparente eficácia da Herba Epimedii no tratamento de cânceres, análises fitoquímicas também foram realizadas para identificar os componentes bioativos responsáveis por suas atividades farmacológicas.

Icariina e seus derivados
Mais de 260 frações podem ser detectadas na Herba Epimedii, incluindo flavonoides, ligninas, iononas, glicosídeos fenólicos, glicosídeos feniletanoides, sesquiterpenos e outros tipos de compostos (Ma et al.,). Entre os compostos identificados, acredita-se que a icariina seja o principal composto bioativo nos extratos de Epimedium. Além da icariina, derivados como icaritina, icarisídeo I, icarisídeo II e desmetilicaritina também podem ser encontrados na Herba Epimedii (Ma et al.,). Estudos metabólicos e farmacocinéticos mostraram que esses derivados também podem ser obtidos através do metabolismo da icariina pela flora intestinal, convertendo a icariina em icaritina, icarisídeo I, icarisídeo II e desmetilicaritina (Liu et al.,; Xu et al.,). Como mostrado na Figura 1, a icariina (1) é um glicosídeo flavonol prenilado com grupos ramnosil, glicosil e metoxi. A desglicosilação ou desmetilação da icariina formará diferentes metabólitos. Por exemplo, o icarisídeo I será formado quando o resíduo de ramnose for removido, enquanto o icarisídeo II (3) será formado quando o resíduo de glicose for removido. A desglicosilação da icariina resultará em icaritina (2) e a desmetilação da icaritina resultará em desmetilicaritina (Shen et al.,; Khan et al.,).
Estruturas químicas da icariina e seus derivados isolados de Herba Epimedii. Icariina (1), icaritina (2) e icarisídeo II (3).
Estudos científicos forneceram evidências das amplas capacidades terapêuticas da icariina, especialmente no que se refere aos seus efeitos na função reprodutiva (Chen et al.,), osteoprotetor (Qin et al.,), neuroprotetor (Nie et al.,), cardioprotetor (Ding et al.,), anti-inflamatório (Xu et al.,) e imunoprotetor (Li et al.,). Os derivados da icariina também demonstraram possuir atividades biológicas significativas. Por exemplo, a icaritina demonstrou possuir efeito osteopromotor (Yao et al.,), neuroprotetor (Wang et al.,) e cardioprotetor (Lei et al.,). O número de estudos sobre o icarisídeo I é limitado, mas foi relatado que ele alivia a disfunção sexual (Lenoble et al.,). O icarisídeo II é relatado como possuindo efeitos anti-hepatotóxicos (Cho et al.,), anti-osteoporose (Liu et al.,) e a capacidade de melhorar a neuropatia diabética (Tian et al.,). A icariina, a icaritina e o icarisídeo II também foram relatados como possuindo atividade anticancerígena. Resultados de experimentos in vitro e in vivo sugeriram que esses compostos são promissores para o tratamento do câncer, pois são eficazes contra uma ampla gama de tipos de células cancerígenas, incluindo osteossarcoma (Geng et al.,), próstata (Lee et al.,), pulmão (Zheng et al.,), gástrico (Wang et al.,), rim (Li et al.,). Além disso, esses compostos parecem exercer suas ações anticancerígenas por meio de diferentes alvos e vias celulares. É crucial obter uma compreensão mais completa dos mecanismos subjacentes das propriedades anticancerígenas da icariina e seus derivados para orientar pesquisas futuras na descoberta de medicamentos contra o câncer.
Propriedades anticancerígenas
Atividade apoptótica
Ao longo da última década, o desencadeamento da apoptose em células tumorais tem sido utilizado como uma abordagem eficaz para o tratamento do câncer (Han et al.,). A apoptose ocorre por duas vias diferentes: a via extrínseca ou via do receptor de morte e a via intrínseca ou mitocondrial (Goh et al.,). Ambas as vias de apoptose envolvem a ativação de caspases iniciadoras, seguida pela ativação de caspases efetoras (caspase-3, -6 e -7), que são as principais executoras da apoptose (Mongiat et al.,; Ahmed e Othman,). Com referência à via intrínseca, a permeabilização da membrana externa mitocondrial é o evento crucial para a ativação das caspases iniciadoras (Chan et al.,). Foi demonstrado que a Herba Epimedii induz a apoptose de células cancerígenas; extratos etanólicos a 70% de Epimedium koreanum Nakai causaram a ativação da via apoptótica dependente da mitocôndria em células de câncer de cólon (Guon e Chung,). Isso levou a estudos adicionais sobre a atividade apoptótica induzida pelos componentes bioativos isolados desta erva. Geralmente, o efeito apoptótico da icariina e seus derivados tem sido associado à ativação da via intrínseca da apoptose. O tratamento com icariina e icaritina resultou no aumento da razão Bax/Bcl2, liberação de citocromo c, clivagem da poli (ADP-ribose) polimerase e ativação de caspases em uma ampla gama de células cancerígenas (He et al.,; Li et al.,; Tong et al.,; Wang et al.,; Zhu et al.,; Sun et al.,; Wu et al.,); estas podem ser reguladas por várias vias de sinalização, conforme mostrado na Tabela 1. De forma semelhante, foi demonstrado que o icariside II aumenta a razão Bax/Bcl2, causando a translocação do citocromo c e a ativação das caspases-3 e -9 em células cancerígenas, incluindo células de câncer de pulmão e células de leucemia mieloide aguda. Também causa a degradação da poli ADP-ribose polimerase (PARP) e a superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) (Kang et al.,; Song et al.,). Adicionalmente, foi relatado que a apoptose de células de carcinoma espinocelular de esôfago tratadas com icariside II está associada à diminuição da expressão de β-catenina e à regulação negativa da expressão de survivina e ciclina D1, sugerindo que o icariside II é capaz de induzir simultaneamente a apoptose e inibir a proliferação de células cancerígenas (Wang et al.,). Outros mecanismos envolvidos incluem a inibição da ativação da via do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (Wu et al.,), o que impede a ativação a jusante da via JAK/STAT3 (Kim et al.,; Wu et al.,). Isso demonstra a capacidade do icariside II de superar os sinais de sobrevivência das células tumorais, pois a STAT3 é uma das proteínas STAT que está constitutivamente ativa em células cancerígenas, onde promove a expressão de proteínas antiapoptóticas (Wu et al.,). O icariside II também ajuda a superar os sinais de sobrevivência das células tumorais ao inibir a via da ciclo-oxigenase-2 (COX-2)/PGE2 (Lee et al.,); a expressão de COX-2 tem sido associada à resistência das células tumorais à apoptose (Greenhough et al.,).
Atividade apoptótica da icariina e seus derivados.

Além das mitocôndrias, organelas como o retículo endoplasmático e os lisossomos também desempenham um papel importante na apoptose de células cancerígenas (Geng et al.,). A rápida taxa de metabolismo da glicose e crescimento em células cancerígenas causa estresse do retículo endoplasmático (ERE) e ativação da resposta a proteínas mal dobradas (UPR). Como a UPR é um dos mecanismos de resistência contra a terapia do câncer, ela pode frequentemente permitir que as células cancerígenas se adaptem ao ERE e evitem as vias apoptóticas (Yadav et al.,). No entanto, alguns estudos mostraram que a indução terapêutica da apoptose induzida por ERE pode ser útil na erradicação de células cancerígenas se houver ativação forçada do ERE (Di et al.,; Fan et al.,). Recentemente, o papel da sinalização do ERE na atividade anticâncer da icariina foi estudado em células de adenocarcinoma humano e câncer de esôfago. O tratamento com icariina aumentou a expressão de moléculas relacionadas ao ERE, como p-PERK, ATF, GRP78, p-eIF2α, CHOP, bem como a proteína relacionada à apoptose PUMA. Ao mesmo tempo, houve diminuição da proteína anti-apoptótica Bcl2. Isso demonstrou que a atividade apoptótica da icariina em células cancerígenas também pode ser devida à ativação da sinalização do ERE (Di et al.,; Fan et al.,).

Os lisossomos são organelas ácidas que contêm várias enzimas hidrolíticas para a reciclagem de proteínas intracelulares. Quando ocorre a alteração na permeabilização da membrana lisossomal, haverá liberação de suas enzimas hidrolíticas, levando a uma mudança no potencial da membrana mitocondrial e subsequentes eventos pró-apoptóticos das células (Geng et al.,). Em um estudo recente, foi demonstrado que o tratamento com Icariside II induziu disfunção mitocondrial e lisossomal através da permeabilização da membrana mitocondrial e da membrana lisossomal em células de hepatoblastoma humano, levando à ativação da caspase e apoptose celular (Geng et al.,). Isso mostra que o Icariside II é capaz de induzir apoptose em células cancerígenas causando danos tanto mitocondriais quanto lisossomais.
Portanto, a icariina e seus derivados parecem ser eficazes na indução de apoptose em uma ampla variedade de tipos de células cancerígenas por meio de uma variedade de mecanismos de sinalização celular (Figura 2).
Icariina, icaritina e icariside II exercem efeitos apoptóticos por meio de múltiplos mecanismos, que incluem a inibição da sinalização dependente de β-catenina, sinalização de EGFR, sinalização de MAPK/ERK, sinalização de PI3K/Akt, sinalização de JAK/STAT3 e sinalização de COX-2/PGE2. As vias ativadas incluem a via mitocondrial dependente de ROS/JNK, apoptose dependente de FAS, sinalização de JNK1, sinalização de ERS e sinalização de ERK1/2. A sinalização de PI3K/Akt também pode ser ativada para inativar a via JAK/STAT.
Modulação do ciclo celular
O ciclo celular consiste em fases conhecidas como G0, G1, S e G2M. As quinases dependentes de ciclina (CDK) são as proteínas que traduzem os sinais que impulsionam as células através do ciclo celular, e o crescimento das células depende de sua capacidade de traduzir esses sinais para uma replicação e divisão eficazes. Quando a regulação normal da progressão e divisão do ciclo celular é interrompida, pode ocorrer proliferação descontrolada, o que pode resultar no desenvolvimento de câncer (Crespo-Ortiz e Wei,; Dinicola et al.,).
A icariina e seus derivados inibem o crescimento de células cancerígenas ao causar parada do ciclo celular. A icariina induz parada do ciclo celular nas fases G0/G1 e G2/M em células de carcinoma da vesícula biliar e câncer colorretal, respectivamente, através da inibição da atividade do NF-κB (Zhang et al.,). A icaritina inibe o crescimento de células de carcinoma de próstata humano por meio da parada do ciclo celular na fase G1, atribuída à indução de p27Kip1, p16Ink4a e pRb, bem como à regulação negativa da expressão de pRb fosforilado, ciclina D1 e CDK4 (Huang et al.,). Em outro trabalho, a icaritina causou parada do ciclo celular na fase G2/M em células de linfoma extranodal de células NK/T (Wu et al.,). De forma semelhante, o tratamento de células de câncer de mama com icaritina resultou em parada do ciclo celular na fase G2/M, acompanhada pela regulação negativa da expressão de proteínas reguladoras da fase G2/M, incluindo ciclina B, cdc2 e cdc25c (Guo et al.,). A parada do ciclo celular foi associada à ativação sustentada das quinases reguladas por sinais extracelulares (ERK), consistente com os achados de Tong et al.. Além disso, foi demonstrado que a icaritina induz parada do ciclo celular na fase S, associada à redução dos níveis de expressão de proteínas reguladoras da fase S, incluindo Ciclina A, Ciclina B e CDK2, em células de câncer de pulmão e leucemia mieloide crônica (Zheng et al.,; Zhu et al.,). Como mostrado na Figura 3, a modulação do ciclo celular pela icaritina parece variar de estudo para estudo, o que pode ser devido a diferenças entre as espécies de tipos celulares das linhagens de células cancerígenas (Zheng et al.,). O icariside II também inibe a proliferação de células cancerígenas por meio da modulação do ciclo celular (Wang et al.,); foi capaz de induzir parada do ciclo celular nas transições G0/G1 e G2/M. O mecanismo subjacente foi sugerido como sendo devido à geração de espécies reativas de oxigênio, bem como à ativação de p38 e p53 (Wu et al.,). Em um estudo sobre osteossarcoma, a inibição da proliferação de células cancerígenas pelo icariside II foi associada à sua capacidade de inativar a via do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)/alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), mostrando que o icariside II pode ter como alvo o mTOR, o interruptor mestre da proliferação de células tumorais (Geng et al.,).
Modulação do ciclo celular pela icariina e seus derivados. A icariina, a icaritina e o icariside II induzem parada do ciclo celular por meio da modulação da expressão de proteínas reguladoras do ciclo celular em diferentes estágios do ciclo celular, resultando na inibição do crescimento tumoral.
Com base nesses estudos, foi demonstrado que a icariina e seus derivados exercem modulação do ciclo celular em diferentes fases, resultando em um efeito antiproliferativo sobre as células cancerígenas; atribuído principalmente à regulação negativa das proteínas reguladoras do ciclo celular, conforme resumido na Tabela 2.
Modulação do ciclo celular da icariina e seus derivados.
Composto Linhagem Celular Tipo de Estudo Mecanismo Referências Icariin Células de carcinoma de vesícula biliar humana (GBC-SD e SGC-996) In vitro Parada do ciclo celular na fase G0/G1 devido à inibição da expressão da survivina Zhang et al., Células de câncer colorretal (HCT116 e HT29) In vitro Parada do ciclo celular na fase G2/M através da supressão da ativação do NF-κB e regulação negativa da Ciclina D1 Zhang et al., Icaritina Células de câncer de mama (MDA-MB-453 e MCF7) In vitro Parada do ciclo celular na fase G2/M acompanhada pela regulação negativa dos níveis de expressão das proteínas reguladoras G2/M, como Ciclina B, cdc2 e cdc25C Guo et al., Células de carcinoma de próstata humano (PC-3) In vitro Parada do ciclo celular na fase G1 através do aumento da expressão de pRb, p27Kip1 e p16Ink4a, bem como diminuição da expressão de pRb fosforilado, Ciclina D1 e CDK4. Huang et al., Células de câncer endometrial humano (Hec1A) In vitro Reduções da expressão proteica de ciclina D1 e cdk4 e induções da expressão de p21 e p27. Tong et al., Células de linfoma extranodal de células NK/T (SNK-10 e SNT-8) In vitro Parada do ciclo celular na fase G2/M através da inibição da via de sinalização Jak/Stat3 e PI3K/Akt mediada pela expressão reduzida de LMP1. Wu et al., Células de câncer de pulmão humano (A549) In vitro Parada do ciclo celular na fase S através da regulação negativa dos níveis de expressão de proteínas reguladoras da fase S, como Ciclina A e CDK2 Zheng et al., Células de mieloma múltiplo humano U266 (ATCC TIB-196) e células primárias de mieloma múltiplo humano In vitro e In vivo Parada do ciclo celular na fase S, regulação negativa dos níveis de expressão de proteínas reguladoras da fase S, como Ciclina A, Ciclina B e CDK2, e regulação positiva da expressão de Ciclina E Zhu et al., Icariside II Células de osteossarcoma humano (MG-63 e Saos-2) In vitro e In vivo Inibição da ativação induzida pelo fator de crescimento epidérmico (EGF) da via de sinalização EGFR/mTOR, incluindo EGFR, PI3K/AKT/PRAS40, Raf/MEK/ERK, bem como mTOR. Geng et al., Carcinoma escamoso de esôfago humano (Eca109) In vitro e In vivo Regulação negativa da survivina e Ciclina D1, inibição da sinalização dependente de β-catenina. Wang et al., Células de melanoma humano (A375) In vitro Parada do ciclo celular nas fases G0/G1 e G2/M através da geração de ROS e ativação de p38 e p53, acompanhada pela inibição da expressão de proteínas relacionadas ao ciclo celular, incluindo Ciclina E, CDK2, Ciclina B1 e P-CDK1 Wu et al.,
Inibição da angiogênese
A angiogênese é o processo fisiológico vital de formação de novos vasos sanguíneos; é um processo normal no crescimento e na formação de tecido de granulação. A angiogênese é crucial para o desenvolvimento do câncer porque os vasos sanguíneos fornecem a nutrição e os canais de transferência em cada estágio do crescimento do tumor (Zhang,). Portanto, a interrupção da angiogênese pode causar inibição da invasão e metástase tumoral (Tan et al.,). Atualmente, o tratamento antiangiogênico representa uma das estratégias na terapia do câncer, mas os agentes antiangiogênicos eficazes atualmente conhecidos são proibitivamente caros.
O potencial da Herba Epimedii em inibir a angiogênese foi investigado in vitro e in vivo, conforme resumido na Tabela 3. Os efeitos antiangiogênicos da fração de acetato de etila do extrato de Herba Epimedii foram demonstrados em ambos os modelos experimentais e podem ser devidos à inibição da via de sinalização ERK (Yu et al.,). Estudos preliminares sobre o efeito de compostos ativos da Herba Epimedii, como icariina e icaritina, na angiogênese foram realizados utilizando células endoteliais da veia umbilical humana como modelo celular de angiogênese. Tanto a icariina quanto a icaritina inibiram a proliferação, migração e formação de tubos das células (Zhang,; Ye et al.,). Em um ensaio da membrana corioalantoide de embrião de galinha, houve redução significativa nos vasos sanguíneos recém-formados, bem como redução da área e do comprimento dos vasos sanguíneos, de maneira dose-dependente, após o tratamento com icariina e icaritina (Hong et al.,; Ye et al.,). A icariina e seus derivados também exibiram atividade antiangiogênica in vivo em diferentes modelos de xenoenxerto de tumores, como carcinoma hepatocelular e carcinoma de células renais. O CD31 é um marcador pan-endotelial expresso especificamente nas superfícies das células endoteliais; em tumores de camundongos tratados com icariina e icaritina, houve uma diminuição significativa nas áreas positivas para CD31 (Yang et al.,; Li et al.,). O efeito antiangiogênico parece ser mediado pela regulação negativa do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um fator de crescimento crucial que atua como regulador fundamental da angiogênese (Figura 4). Os resultados dos estudos in vitro e in vivo mostraram uma diminuição nos níveis de VEGF nos grupos tratados com icaritina e icariside-II (Choi et al.,; Li et al.,). Com base no estudo relatado por Choi et al., o nível reduzido de VEGF provavelmente se deve à redução da atividade transcricional do fator induzível por hipóxia 1-alfa, o principal regulador da expressão do VEGF. Levando em consideração todos os aspectos acima, a inibição do VEGF é provavelmente o alvo da icariina e seus derivados em relação ao seu efeito antiangiogênico.
Efeito antiangiogênico da icariina e seus derivados.
Composto Modelo/Linhagem Celular Tipo de Estudo Observação/Mecanismo Referências Fração acetato de etila de Herba Epimedii HUVECs e embriões de peixe-zebra In vitro e In vivo Inibição da proliferação, migração e formação de tubos induzida por VEGF em HUVECs, bem como inibição significativa da formação de vasos sanguíneos em embriões de peixe-zebra, devido à inibição das vias de sinalização ERK Yu et al., Icariína Tumor HepG2 In vivo Diminuição de vasos CD31+ no tumor Yang et al., HUVECs e Ensaio CAM In vitro e In vivo Inibição da proliferação de HUVECs e inibição da angiogênese em CAM, expressão reduzida de VEGF Ye et al., Icaritina Ensaio CAM In vivo Inibição da angiogênese em CAM Hong et al., Tumor Renca In vivo Diminuição da área média positiva de CD31 em análises imuno-histoquímicas do tumor, expressão reduzida de VEGF, devido à inibição da atividade de STAT3 Li et al., HUVECs In vitro Inibição da proliferação, migração e formação de tubos em HUVECs Zhang, Icariside II HUVECs In vitro Inibição da função angiogênica com redução das larguras e comprimentos das estruturas semelhantes a redes endoteliais em HUVECs, expressão reduzida de VEGF em células de osteossarcoma humano Choi et al.,
Efeito antiangiogênico da icariína e seus derivados. O tratamento com icariína, icaritina e icariside II resultou em efeito antiangiogênico. Isso pode ser devido à redução na expressão de VEGF, um fator de crescimento crucial que atua como regulador fundamental da angiogênese.
Inibição da metástase
A malignidade dos cânceres deve-se principalmente à capacidade das células cancerosas de invadir os tecidos vizinhos. Esse processo de invasão permite que as células neoplásicas entrem na corrente sanguínea e no sistema linfático e atinjam outros órgãos onde tumores secundários podem se formar. O desenvolvimento de metástases é a causa da falha do tratamento e da morte em pacientes com câncer. As etapas principais para as metástases são a adesão celular, a proteólise local e a migração celular (Harlozinska,). A icariína e seus derivados também foram investigados quanto à sua atividade antimetastática. Um estudo em células de câncer de pulmão humano altamente metastáticas demonstrou uma capacidade reduzida dessas células de invadir e migrar após o tratamento com icariína (Mao et al.,). Em outro estudo, a icariína suprimiu a adesão de adenocarcinoma de pulmão (Di et al.,). O possível modo de ação inclui efeitos sobre a fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP), que é relatada como crucial na migração celular e também na metástase tumoral. A função da VASP, por sua vez, é regulada por Rac, um membro da família de proteínas Rho (Schlegel et al.,). O estudo também revelou a inibição da invasão e migração de células de câncer gástrico humano pela icariína, e o mecanismo subjacente foi sugerido como a supressão da expressão dos genes relacionados à motilidade celular Rac1 e VASP (Wang et al.,).
A Icaritina também foi testada em linhagem celular de glioblastoma. Houve supressão da adesão, migração e invasão de células de glioblastoma, devido à regulação negativa da metaloproteinase da matriz extracelular via PTEN/Akt/HIF-1α (Xu et al.,). O Icariside II também demonstrou exercer efeitos anti-metastáticos, pois inibiu a migração de células de osteossarcoma humano ao suprimir a transcrição de genes induzíveis por hipóxia envolvidos na invasão de células tumorais, incluindo o receptor do ativador de plasminogênio uroquinase, adrenomedulina e metaloproteinase 2 da matriz (Choi et al.,). O eixo de sinalização CXCR4/CXCL12 é conhecido por estar envolvido na metástase de células cancerosas, e os receptores de quimiocina CXCR4 são altamente expressos em vários tumores em comparação com células normais (Kim e Park,). Em um estudo, a atividade anti-metastática do icariside II mostrou-se correlacionada com a regulação negativa de CXCR4 em nível transcricional, através da supressão da ativação de NF-κB (Kim e Park,). A inflamação crônica que ocorre durante o tratamento do câncer é um fator importante que induz a metástase tumoral, pois um microambiente inflamatório é favorável para a invasão e metástase do câncer por meio da transição epitélio-mesenquimal (TEM). Estudos foram realizados sobre o efeito da exposição ao icariside II na migração de células de câncer de pulmão de não pequenas células em um microambiente inflamatório; a exposição ao icariside II resultou na inibição da TEM, migração e invasão de células cancerosas impulsionadas por TNF-α, provavelmente através da inibição da via Akt/NF-κB. Isso é apoiado pelos resultados de um estudo in vivo que mostrou efeito anti-metastático do icariside II em tumores em camundongos nus (Song et al.,).
Os achados desses estudos revelaram que a icariina e seus derivados inibem a metástase de células cancerosas através da regulação negativa de proteínas que são cruciais para a metástase do câncer, conforme resumido na Tabela 4 e Figura 5.
Efeito anti-metastático da icariina e seus derivados.

Efeito antimetastático da icariina e seus derivados. A icariina, a icaritina e o icarisídeo II inibem a metástase tumoral ao inibir a adesão, migração e invasão celular por meio de múltiplos mecanismos que resultam na regulação negativa de VASP, CXCR4, uPAR, ADM e metaloproteinases da matriz.

Inibição de cânceres hormônio-dependentes

Os cânceres de mama e de próstata são os cânceres invasivos hormônio-dependentes mais comuns em mulheres e homens, respectivamente. Embora esses dois tipos de câncer apresentem características fisiológicas diferentes dependendo dos órgãos onde se originam, eles compartilham características patológicas comuns de “dependência hormonal” (Belev e Vrbanec,). A iniciação e a progressão dessas doenças baseiam-se na modulação dos efeitos hormonais por meio de receptores específicos de hormônios esteroides, incluindo receptores de estrogênio, receptores de progesterona e receptores de andrógenos (Rau et al.,).
Sabe-se que os estrogênios estimulam o crescimento do câncer de mama e a maioria dos cânceres de mama apresenta superexpressão do receptor alfa de estrogênio (ERα). Foi constatado que alguns tumores ERα-positivos podem desenvolver resistência à hormonioterapia. Esses achados indicam um papel do ERα na iniciação e progressão do câncer (Ali e Coombes,). Foi relatado que a icaritina inibe o crescimento estimulado pelo estradiol de células de câncer de mama ERα-positivas, desestabilizando a proteína ERα. A icaritina ativa as vias mediadas pelo receptor de hidrocarboneto de arila (Ahr) ao atuar como agonista do Ahr, resultando em vias proteossômicas mediadas por Ahr e degradação da proteína ERα, o que, em última análise, reduz a responsividade máxima ao estrogênio. Em um modelo de camundongo nude atímico, a icaritina também restringiu o crescimento de xenoenxertos de câncer de mama estimulados por estradiol e causou forte redução nos níveis da proteína ERα (Tiong et al.,). Esse achado é consistente com outro estudo recente que mostrou níveis indetectáveis da proteína ERα em tumores de câncer de mama de camundongos nude devido à presença de icaritina e desmetilicaritina no soro após a administração de extrato de Epimedium brevicornum (Indran et al.,).

Os androgênios desempenham um papel crucial na sobrevivência e no crescimento das células do carcinoma prostático; por isso, a terapia de privação androgênica tem sido utilizada como pilar do tratamento do câncer de próstata. Isso inclui a redução da síntese gonadal de androgênios, bem como a interrupção do eixo de sinalização do receptor de androgênio (AR). No entanto, o mecanismo de desenvolvimento do câncer evoluiu e algumas variantes se transformaram em câncer de próstata resistente à castração (CRPC) (Belev e Vrbanec,). Isso ocorre quando há sinalização persistente do AR, que se postula ser produzida por variantes de splicing truncadas na porção COOH-terminal do AR (ARvs) (Sun et al.,). Recentemente, a icaritina foi testada em células de CRPC e verificou-se que exerce efeitos semelhantes aos observados no câncer de mama responsivo a estrogênio, promovendo a degradação do AR e das ARvs por meio da ligação da icaritina ao Ahr. Consequentemente, a transcrição de genes regulados pelo AR e pelas ARvs, como KLK3 e UBE2C, é suprimida, induzindo a apoptose das células cancerosas. Em um estudo in vivo, foi observada redução do crescimento tumoral em modelos murinos implantados com células sensíveis a androgênios e com células de CRPC, devido à inibição da sinalização do AR pela icaritina (Sun et al.,). Em outro estudo, o tratamento de células de câncer de próstata receptor de androgênio-positivas com icariside II resultou na regulação negativa da expressão do gene KLK3, demonstrando o papel do icariside II na inibição da sinalização do AR (Miura et al.,).

Com base nas pesquisas, a icaritina e seus derivados são eficazes contra cânceres hormônio-dependentes resistentes à hormonioterapia, promovendo a degradação dos receptores hormonais por meio da via dependente de Ahr.

Inibição de células-tronco cancerosas
Células-tronco cancerosas (CTCs), também conhecidas como células iniciadoras de câncer/tumor, podem ser definidas como uma pequena população de células cancerosas capazes de autorrenovação e diferenciação em uma ampla gama de células descendentes que compõem o tumor, bem como de reconstituir o tumor original após xenotransplante (Kim et al.,). Embora a terapia convencional contra o câncer — incluindo rádio e quimioterapia — destrua a maior parte das células cancerosas, frequentemente falha em erradicar as CTCs críticas devido a mecanismos de resistência inerentes. Consequentemente, as CTCs formam novos tumores, resultando na recidiva dos cânceres (Vinogradov e Wei,). O efeito inibitório da icaritina sobre as CTCs foi avaliado, com um estudo relatando inibição mais eficaz do crescimento de células-tronco/progenitoras de câncer de mama após tratamento com icaritina em comparação com o agente quimiopreventivo padrão tamoxifeno (Guo et al.,). Recentemente, foi demonstrada a inibição do crescimento maligno de células iniciadoras de carcinoma hepatocelular (HCICs) pela icaritina (Zhao et al.,). As células de hepatosfera (HCICs que formaram aglomerados esféricos) foram inibidas de formar passagens secundárias de hepatosferas devido ao efeito da icaritina, que regulou negativamente a autorrenovação das HCICs. Além disso, as células de hepatosfera perderam sua capacidade de iniciar tumor. Em trabalho in vivo, o crescimento de xenoenxertos primários e secundários em camundongos NOD/SCID também foi suprimido. O mecanismo subjacente para esses efeitos observados foi proposto como a atenuação da sinalização dos receptores de IL-6/Jak2/Stat3 (Zhao et al.,). Esses achados recentes mostram o potencial da icaritina na erradicação de CTCs e parecem sugerir que pode valer a pena conduzir mais estudos sobre a icariina e seus outros derivados para avaliar sua eficácia contra outros tipos de CTCs.
Inibição de células cancerosas resistentes
Outro grande desafio para a terapia anticâncer é o surgimento de resistência aos medicamentos ao longo do tratamento, o que tem levado a toxicidades limitantes e à falha da quimioterapia (Crespo-Ortiz e Wei,; Chan et al.,). A resistência das células cancerosas pode se desenvolver por meio de mecanismos biológicos, como redução da captação de fármacos, alterações nas vias celulares e aumento do efluxo de fármacos. O mecanismo mais comum é a superexpressão de transportadores de cassete de ligação ao ATP (ABC), como a glicoproteína P (P-gp), que expele os agentes quimioterápicos das células (Liu et al.,). No estudo de Song et al., o tratamento combinado do extrato de Epimedium koreanum Nakai com gefitinibe superou a resistência de células de câncer de pulmão de células não pequenas ao gefitinibe, mostrando o potencial dos componentes bioativos da Herba epimedii para tratar cânceres com resistência a medicamentos. Assim, estudos têm sido realizados para desvendar a reversão da resistência a fármacos de células tumorais pela icariina e seus derivados. Um estudo utilizando linhagem celular de carcinoma hepatocelular humano/Adriamicina (ADR) multirresistente a medicamentos (MDR) revelou a capacidade da icaritina de reverter a citotoxicidade da ADR de maneira dose-dependente, o que se deveu à diminuição da expressão do gene MDR1, à redução do nível de P-gp e ao aumento do acúmulo intracelular de ADR (Sun et al.,). Resultados semelhantes foram obtidos em um estudo sobre as atividades de reversão da MDR de uma série de derivados semi-sintetizados de icariina utilizando células de carcinoma mamário resistentes à ADR (Liu et al.,). Em outro estudo, o tratamento com icariina resultou na inibição do processo de transporte ativo mediado pela P-gp. Além disso, houve aumento da apoptose induzida por doxorrubicina (DOX) em células de osteossarcoma humano resistentes à DOX, e isso se deveu à inibição da atividade da PI3K e à redução da fosforilação de Akt nas células (Wang et al.,). Recentemente, foi demonstrado que a icaritina supera a resistência de células de glioblastoma humano à apoptose causada pelo ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL). O tratamento com icaritina demonstrou causar a inibição da sinalização de NF-κB, o que, por sua vez, leva à supressão da expressão da proteína inibidora de PLICE celular (c-FLIP), a inibidora da sinalização apoptótica. Consequentemente, a apoptose induzida por TRAIL em células de glioblastoma pode ser sensibilizada (Han et al.,). De modo geral, a icariina e seus derivados são capazes de reverter a resistência a fármacos das células cancerosas, principalmente por inibir a atividade da P-gp e promover o acúmulo do fármaco nas células cancerosas.
Imunomodulação
Há um interesse crescente em focar a aplicação da imunologia tumoral para a terapia do câncer (Ménard et al.,). As células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs) fazem parte da linhagem de células mieloides e são uma população heterogênea de células que consiste em progenitores de células mieloides e precursores de células mieloides. Em indivíduos saudáveis, as MDSCs se diferenciam rapidamente em granulócitos maduros, macrófagos ou células dendríticas (DCs). No entanto, em condições patológicas como o câncer, a diferenciação das MDSCs e a subsequente expansão da população celular são bloqueadas (Gabrilovich and Nagaraj,). Como as MDSCs possuem funções imunossupressoras, acredita-se que seu acúmulo seja crucial para proteger as células tumorais da morte mediada pelo sistema imunológico, o que então facilita o crescimento tumoral e a metástase, especialmente em cânceres sólidos. Portanto, direcionar as MDSCs poderia ser outra abordagem para a terapia do câncer (Marvel and Gabriolovich,). Em um estudo, o tratamento in vitro de MDSCs com icaritina levou a uma proporção reduzida de MDSCs com indução da diferenciação das células em macrófagos e DCs. Houve experimentos in vivo com camundongos portadores de tumor nos quais o tratamento com icaritina e icariina retardou a progressão tumoral e reduziu a porcentagem de MDSCs. Os níveis de arginase, óxido nítrico e ROS foram determinados, pois estão envolvidos na supressão de células T mediada por MDSCs, e os resultados mostraram produção significativamente menor de óxido nítrico e ROS, bem como restauração da capacidade funcional das células T CD8+. Além disso, houve regulação negativa da expressão de S100A8 e S100A9, os mediadores pró-inflamatórios que inibem a diferenciação das MDSCs. Também houve inibição da ativação de STAT e AKT (Zhou et al.,). Com base nesses estudos, o efeito imunomodulador da icariina e da icaritina indica que elas não são apenas eficazes em matar células tumorais, mas também estão envolvidas na imunidade antitumoral para a regressão do tumor.

Aplicações em medicamentos
Além dos estudos sobre a icariina e seus derivados isoladamente como potenciais agentes anticâncer, há um enorme interesse em usar esses compostos em combinação com a quimioterapia anticâncer padrão, conforme mostrado na Tabela 5. Isso visa aumentar a eficácia da quimioterapia, ao mesmo tempo em que reduz os efeitos colaterais e complicações (Wang et al.,). Enquanto o tratamento com icariina ou temozolomida isoladamente resultou na inibição da proliferação celular de células de glioblastoma, apoptose celular e inibição da migração celular; a combinação de icariina e temozolomida levou a um aumento significativo dessas atividades antitumorais em comparação com o tratamento usando qualquer um dos agentes isoladamente. O efeito sinérgico foi correlacionado com a supressão da atividade do NF-κB (Yang et al.,). Isso é consistente com os efeitos sinérgicos observados em outros estudos in vitro e in vivo usando diferentes drogas anticâncer, como gencitabina, 5-fluorouracil e trióxido de arsênio. Além da inibição da atividade do NF-κB, foi observado um aumento na geração de ROS intracelular (Zhang et al.,; Li et al.,; Shi et al.,; Wang et al.,). Recentemente, foi investigado o efeito da icaritina usada em combinação com epirrubicina contra células de câncer de bexiga. Os resultados mostraram que a icaritina agiu sinergicamente com a epirrubicina via supressão da autofagia (Pan et al.,). Para células de linfoma extranodal de células NK/T, a icaritina potencializou a apoptose induzida por ganciclovir através da indução de infecção lítica pelo vírus Epstein–Barr (Wu et al.,). Com referência aos estudos sobre o icariside II, um efeito sinérgico também foi observado em diferentes linhagens celulares quando usado em combinação com drogas como bortezomibe, talidomida e paclitaxel. Houve um aumento na expressão da caspase 3 clivada, mostrando que o icariside II potencializou a apoptose das células cancerígenas induzida por esses agentes quimioterápicos, com os possíveis mecanismos envolvidos sendo a inibição das vias de sinalização STAT3, bem como da sinalização TLR4-MyD88-ERK (Kim et al.,; Wu et al.,).
Aplicações da icariina e seus derivados com a terapia atual do câncer.
Compound Cell Line Study Type Drug/Treatment Effect References Icariin Human Hepatocellular Carcinoma (SMMC-7721 and HepG2) In vitro and In vivo Arsenic trioxide Potentiates antitumor effect of arsenic trioxide through by generation of intracellular ROS and inhibition of NF-κB activity Li et al., Human colorectal carcinoma cells (HT29 and HCT116) In vitro and In vivo 5-fluorouracil Potentiates antitumor effect of 5-fluorouracil through inhibition of NF-κB activity Shi et al., Human myeloid leukemia cells (HL-60 and NB4) In vitro Arsenic trioxide Potentiates antitumor effect of arsenic trioxide through generation of intracellular ROS Wang et al., Human glioblastoma cells (U87MG) In vitro Temolozomide Potentiates antitumor effect of temolozomide through inhibition of NF-κB activity Yang et al., Human gallbladder carcinoma cells (GBC-SD and SGC-996) In vitro and In vivo Gemcitabine Potentiates antitumor effect of gemcitabine through inhibition of NF-κB activity and downregulation of NF-κB -regulated gene products Zhang et al., Colorectal Cancer Cells (HCT116 and HT29) In vitro and In vivo X-ray irradiation Potentiate radiation-induced apoptosis of cancer cells through suppression of radiation-induced NF-κB activation and downregulation of NF-κB -regulated gene products Zhang et al., Icaritin Murine breast cancer cells (4T1) In vitro Ionizing radiation Potentiate radiation-induced apoptosis and inhibition of cell proliferation as well as suppression of IR-induced survival path, ERK1/2 and AKT Hong et al., Bladder cancer cells (BT5637 and T24) In vitro Epirubicin Inhibition of epirubicin-induced autophagy and synergistic effect with epirubicin to suppress cancer cell proliferation Pan et al., Extranodal NK/T-cell lymphoma cells (SNK-10 and SNT-8) In vitro Ganciclovir Potentiates ganciclovir-induced apoptosis through induction of lytic EBV infection Wu et al., Icariside II Multiple myeloma cells (U266) In vitro Bortezomib and Thalidomide Enhanced cytotoxicity of bortezomib and thalidomide through enhancement of apoptosis Kim et al., Human melanoma cells (A375) In vitro Paclitaxel Potentiates paclitaxel-induced apoptosis through inhibition of paclitaxel activated TLR4–MyD88–ERK signaling Wu et al.,
Além da quimioterapia, a radioterapia com radiação ionizante (RI) também é utilizada como tratamento principal para muitos tipos de neoplasias malignas. No entanto, existem algumas desvantagens da radioterapia com RI, como resistência induzida pelo tratamento, epidermite e maior risco de doença cardiovascular. Portanto, há necessidade de um agente ou radiossensibilizador que possa superar a radiorresistência e sensibilizar as células malignas à radiação. Isso também ajudará a melhorar a resposta tumoral, facilitando o uso de doses terapêuticas mais baixas de radiação, o que contribuirá para reduzir a toxicidade em outros órgãos (Hong et al.,; Zhang et al.,). O efeito sinérgico da icaritina com a RI foi demonstrado (Hong et al.,) por meio de três vias principais. Primeiramente, a icaritina bloqueia a ativação de sinalizações de sobrevivência, como as vias ERK1/2 e AKT, em células de câncer de mama, que são causadas pelo estresse da RI. Em segundo lugar, a icaritina aumenta o acúmulo de células na fase G2/M, levando mais células à morte. Em terceiro lugar, a indução de necrose e apoptose das células cancerosas pela icaritina ocorre de maneira dose-dependente, impedindo que as células danificadas pela RI reparem o dano. Resultados semelhantes foram obtidos em um estudo que utilizou a icariina como radiossensibilizador de células de câncer colorretal (Zhang et al.,). Um dos possíveis mecanismos subjacentes a esses efeitos observados é a supressão da atividade do NF-κB pela icaritina, que então impede a ativação de genes pró-proliferativos, como ERK1/2 e AKT, além de causar parada do ciclo celular na fase G2/M. Com base nos estudos relatados, o co-tratamento com icariina e seus derivados em combinação com terapias oncológicas padrão resulta em efeitos positivos, pois eles potencializam a apoptose das células cancerosas induzida pela quimioterapia por meio de sua ação em diferentes vias de sinalização. Além disso, eles também ajudam a superar a radiorresistência das células cancerosas.

Há várias patentes registradas relacionadas à aplicação da icariina e seus derivados no tratamento do câncer. Por exemplo, a icariina foi utilizada para tratar melanoma e câncer de mama (Dong et al.,). A icaritina foi empregada na preparação de medicamentos para câncer primário de fígado e inibição de células-tronco do câncer hepático (Meng et al.,); enquanto Zhang e Calderwood relataram a aplicação da desmetilicaritina como ingrediente ativo de um fármaco antitumoral. Efeitos antitumorais de amplo espectro foram demonstrados e verificou-se que ela é mantida em uma concentração plasmática específica, o que é uma propriedade desejável para o efeito antitumoral. A icaritina também foi usada juntamente com a juglanina B para o tratamento do carcinoma hepatocelular (Zhao et al.,). Outros derivados, como a icariinaglicona e a ciclo-icariina, também foram utilizados no tratamento de diferentes linhagens celulares de câncer (Wang et al.,; Jia et al.,). As preparações de icariina e seus derivados para o tratamento do câncer parecem ser vantajosas porque apresentam baixa toxicidade para células normais e nenhum efeito adverso evidente (Meng et al.,; Wei et al.,).
Comparação da potência dos derivados da icariina e desafios no uso clínico
Em um estudo comparativo realizado por Huang et al., a icariina e a icaritina exerceram efeito anticâncer contra células PC-3 em diferentes intensidades. A icaritina teve um efeito mais forte sobre as células PC-3, causando parada nas fases G1 e G2/M, enquanto a icariina causou apenas uma parada fraca em G1. O diferente nível de potência dos dois compostos na inibição do crescimento celular pode ser devido à diferença em suas estruturas químicas. A possível relação estrutura-atividade foi ainda demonstrada por outro estudo com icariina e icaritina. Embora tanto a icariina quanto a icaritina tenham exercido efeitos imunomoduladores e antitumorais, a icariina apresentou ação mais fraca, pois não afetou a proporção de MDSCs, macrófagos e DCs in vitro e, além disso, não teve efeito sobre a expressão de S100A8/9 em MDSCs in vitro (Zhou et al.,).
Estudos farmacológicos mostraram claramente que a icariina, a icaritina e o icariside II possuem atividade anticâncer, mas o desafio para seus estudos experimentais é a pequena quantidade de icaritina e icariside II naturais presentes na Herba Epimedii. Para aumentar o rendimento de icaritina e icariside II a partir da icariina, métodos de hidrólise enzimática têm sido usados para preparar quantidades maiores desses metabólitos para estudos farmacológicos (Xia et al.,; Jin et al.,). Outro impedimento para a aplicação clínica da icariina, icaritina e icariside II é sua baixa solubilidade em água, o que leva a uma baixa biodisponibilidade in vivo (Cai et al.,; Wang et al.,). Para aumentar sua solubilidade em água, outros derivados também foram sintetizados. Por exemplo, Wang et al. prepararam uma série de derivados da icaritina contendo grupos de ácido carboxílico ou éster carboxílico, e sua atividade citotóxica aumentada contra células de câncer de mama e pulmão foi demonstrada. Song et al. demonstraram outra abordagem para o aumento da solubilidade, que consiste na incorporação do icariside II em micelas mistas de fosfolipídio/d-α-tocoferil polietilenoglicol 1000 succinato (TPGS). As micelas mistas carregadas com icariside II mostraram ação inibitória mais forte na proliferação de células de câncer de mama em comparação com o icariside II isolado. Efeitos semelhantes foram observados em células de câncer de pulmão tratadas com lecitina/Solutol HS 15 carregado com icariside II (Yan et al.,). Esses resultados demonstram que a icariina e seus derivados têm potencial real, uma vez que uma das principais limitações potenciais, a baixa solubilidade, pode ser superada por meio da aplicação de novos sistemas de liberação de fármacos.
Conclusão
De modo geral, a pesquisa existente fornece evidências científicas que fundamentam o uso de medicamentos fitoterápicos contendo Herba Epimedii para o tratamento anticâncer. O composto ativo da Herba Epimedii, a icariina e seus derivados, possuem um enorme potencial para o tratamento de diversos tipos de câncer — incluindo tumores sólidos e não sólidos. Verificou-se que atuam por meio de uma ampla variedade de mecanismos, conforme mostrado na Figura 6. A promessa instigante desses compostos, conforme sugerido pelo trabalho atual, é a capacidade dessas substâncias de superar as limitações da terapia anticâncer atual — incluindo a capacidade de eliminar eficazmente as células-tronco cancerígenas e ajudar a superar a resistência à terapia hormonal em cânceres dependentes de hormônios. Sua atividade anticâncer, que vai além da citotoxicidade e inclui mecanismos mais inovadores, como a imunoterapia, também é um aspecto fascinante que demanda mais estudos. Considerando que a icariina e seus diversos derivados parecem apresentar diferentes níveis de potência em relação aos seus efeitos anticâncer, ainda há trabalho a ser feito para identificar aqueles com a atividade anticâncer mais forte; isso é, no momento, desafiador, pois os detalhes completos de seus mecanismos de ação ainda não são conhecidos e a quantidade de estudos comparativos atualmente é limitada. O perfil de segurança desses compostos parece promissor, já que ensaios clínicos e um estudo de patentes sugerem que podem ser usados com segurança, sem efeitos adversos. Em suma, a icariina e seus derivados têm um enorme potencial como candidatos para pesquisa no desenvolvimento de novos agentes anticâncer.
Mecanismos anticâncer da icariina e seus derivados. A icariina e seus derivados inibem principalmente o crescimento tumoral por meio da indução de apoptose, visando múltiplas vias de sinalização. Também ocorrem paradas no ciclo celular através da regulação negativa da expressão de proteínas reguladoras do ciclo celular. Além disso, há efeitos antiangiogênicos, antimetastáticos e imunomoduladores. Os compostos também são eficazes no direcionamento de cânceres dependentes de hormônios, células-tronco cancerígenas e células cancerígenas resistentes a medicamentos. Existem efeitos sinérgicos quando a icariina e seus derivados são usados em conjunto com a terapia anticâncer padrão, como quimioterapia ou radioterapia.
Contribuições dos autores
Todos os autores listados fizeram contribuições substanciais, diretas e intelectuais para o trabalho e aprovaram sua publicação.
Declaração de conflito de interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Referências
O mel como potencial agente anticâncer natural: uma revisão de seus mecanismos
Receptor de estrogênio alfa no câncer de mama humano: ocorrência e significado
Avaliação do valor medicinal de Epimedium elatum com base nos constituintes farmacologicamente ativos, Icariina e Icariside-II
Resistência hormonal no câncer de mama e de próstata
A icariina e seu derivado icariside II prolongam a longevidade saudável pela via da insulina/IGF-1 em C. elegans
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Icaritin induz apoptose em células de LMA via as vias de sinalização MAPK/ERK e PI3K/AKT
Icariin, um glicosídeo flavonol natural, induz apoptose em células de hepatoma humano SMMC-7721 via uma via mitocondrial dependente de ROS/JNK
Icaritin inibe a sinalização JAK/STAT3 e o crescimento do carcinoma de células renais
Icariin sinergiza com trióxido de arsênio para suprimir o carcinoma hepatocelular humano
Efeito citotóxico do icaritin e seus mecanismos na indução de apoptose em linhagem celular de linfoma de Burkitt humano
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Regulação da via apoptótica extrínseca pela glicoproteína da matriz extracelular EMILIN2
Icariin inibe a expressão da beta-secretase induzida pelo segmento 25-35 do peptídeo beta-amiloide no hipocampo de ratos
Icaritin atua sinergicamente com epirrubicina para suprimir o crescimento do câncer de bexiga através da inibição da autofagia
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Os mecanismos e manejos da resistência à terapia hormonal nos cânceres de mama e próstata
Perfil de toxicidade aguda da fração de acetato de etila das sementes de Swietenia macrophylla em estudos de neuroproteção in vitro
O papel da VASP na regulação da estabilização da barreira endotelial mediada por cAMP e Rac1
Ensaio simples e sensível de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem para medição simultânea de cinco prenilflavonoides de Epimedium em soros de ratos
A inibição da atividade de NF-κB mediada pela icariina potencializa o efeito antitumoral in vitro e in vivo do 5-fluorouracil no câncer colorretal
O Icariside II inibe a transição epitélio-mesenquimal (EMT) de células de NSCLC em microambiente inflamatório através da regulação negativa da via de sinalização Akt-NF-κB
Micelas mistas de TPGS/fosfolipídeos para entrega de icariside II ao câncer de mama multirresistente
A via mitocondrial mediada por espécies reativas de oxigênio está envolvida na apoptose induzida por Baohuoside I em câncer de pulmão de células não pequenas humano
O tratamento combinado com extrato de Epimedium koreanum Nakai e gefitinibe supera a resistência a medicamentos causada pela mutação T790M em células de câncer de pulmão de células não pequenas
Uma nova estratégia terapêutica para o câncer de próstata utilizando o receptor de aril-hidrocarboneto ativado por icaritina para co-direcionar o receptor de andrógeno e suas variantes de splicing
A icaritina reverte a resistência a múltiplas drogas de células de hepatoma humano HepG2/ADR através da regulação negativa da expressão de MDR1 e glicoproteína P
O agente anticâncer icaritina induz apoptose através de vias dependentes de caspases em células de carcinoma hepatocelular humano
O SMEAF atenua a produção de mediadores pró-inflamatórios através da inativação das vias dependentes de Akt de NF-κB, p38 e ERK1/2 em células microgliais BV-2 estimuladas por LPS
Gynura procumbens: uma visão geral das atividades biológicas
Usos tradicionais, fitoquímica e bioatividades de Cananga odorata (Ylang-Ylang)
O Icariside II melhora a nefropatia diabética em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina
Uma nova prenilflavona restringe o crescimento de células de câncer de mama através da desestabilização da proteína ERalfa mediada por AhR
A icaritina causa ativação sustentada de ERK1/2 e induz apoptose em células de câncer endometrial humano
Células-tronco cancerosas e resistência a medicamentos: o potencial da nanomedicina
Síntese e atividade inibitória do crescimento de células cancerosas de derivados da icaritina
O flavonoide Baohuoside-I inibe o crescimento celular e regula negativamente a expressão de survivina e ciclina D1 no carcinoma de esôfago através da sinalização dependente de β-catenina
A icariina induz apoptose em células tumorais de Leydig MLTC-10 de camundongo através da ativação da via mitocondrial e da regulação negativa da expressão de piwil4
A icaritina suprime a proliferação de células de osteossarcoma humano in vitro aumentando a apoptose e diminuindo a expressão de MMP
Icariin exerce efeitos negativos na invasão e migração de células de câncer gástrico humano pela fosfoproteína estimulada por vasodilatador através da via Rac1
Icariin aumenta a citotoxicidade da doxorrubicina em células de osteossarcoma humano multirresistentes a drogas pela inibição de ABCB1 e regulação negativa da via PI3K/Akt
Trióxido de arsênio e icariin mostram atividade antileucêmica sinérgica
Efeitos neuroprotetores da icaritina contra a neurotoxicidade induzida por beta-amiloide em células neuronais de rato em cultura primária através da via dependente de estrogênio
Icariside II potencializa a apoptose induzida por paclitaxel em células de melanoma humano A375 inibindo a via de sinalização TLR4
Icariside II inibe a proliferação celular e induz parada do ciclo celular através da via de sinalização ROS-p38-p53 em células de melanoma humano A375
Icariside II induz apoptose de células de melanoma através da regulação negativa das vias de sobrevivência
Icariside II induz apoptose via inibição das vias de EGFR em células de carcinoma epidermoide humano A431
Icaritina induz citotoxicidade lítica em linfoma extranodal de células NK/T
Preparação de icariside II a partir de icariin por método de hidrólise enzimática
Icaritina inibe a invasão e a transição epitélio-mesenquimal de células de glioblastoma ao direcionar EMMPRIN via sinalização PTEN/Akt/HIF-1α
Icariin atenua respostas inflamatórias agudas induzidas por LPS: envolvimento da via de sinalização PI3K/Akt e NF-kappaB
Método LC–MS/MS para a determinação simultânea de icariin e seus principais metabólitos em plasma de rato
Estresse do retículo endoplasmático e câncer
Otimização e atividade anticâncer in vitro e in vivo de baohuosídeo I incorporado em micelas mistas baseadas em lecitina e Solutol HS 15
Eficácia antiproliferativa de icariin em hepatoma HepG2 e seu possível mecanismo de ação
Efeitos anticâncer sinérgicos de icariin e temozolomida em glioblastoma
Icaritina, uma fitomolécula exógena, aumenta a osteogênese, mas não a angiogênese — um estudo de eficácia in vitro
Efeitos inibitórios in vivo e in vitro de icariin na angiogênese
Atividade antiangiogênica de Herba Epimedii em embriões de peixe-zebra in vivo e HUVECs in vitro
Efeito supressivo da icaritina na angiogênese e seus mecanismos
Icariin potencializa a atividade antitumoral da gencitabina no câncer de vesícula biliar suprimindo NF-κB
Icariin aumenta a radiossensibilidade de células de câncer colorretal suprimindo a atividade de NF-κB
Um novo agente anticâncer Icaritina suprime a iniciação e o crescimento maligno do carcinoma hepatocelular através da via IL-6/Jak2/Stat3
Efeito anticâncer da icaritina em células de câncer de pulmão humano através da indução de parada do ciclo celular na fase S e apoptose
Icariin e seu derivado, ICT, exercem efeitos anti-inflamatórios, antitumorais e modulam as funções das células supressoras derivadas mieloides (MDSCs)
Icaritina mostra potente atividade antileucêmica na leucemia mieloide crônica in vitro e in vivo regulando as sinalizações MAPK/ERK/JNK e JAK2/STAT3/AKT
Icaritina suprime o mieloma múltiplo, inibindo IL-6/JAK2/STAT3
Abreviaturas
ADM
adrenomedulina
AIF
Fator indutor de apoptose
Apaf-1
Fator ativador de protease apoptótica 1
ATF
fator de transcrição ativador
Bad
Agonista de morte celular associado a Bcl-2
Bax
Proteína X associada a Bcl-2
Bcl
Linfoma de células B 2
CAM
Membrana corioalantoide de pinto
CDK
quinases dependentes de ciclina
CHOP
Proteína homóloga a C/EBP
COX-2
ciclo-oxigenase-2
c-src
Proto-oncogene tirosina-proteína quinase Src
CXCR4
receptor de quimiocina (motivo C-X-C) 4
EBV
vírus Epstein-Barr
eIF2α
subunidade α do fator de iniciação da tradução eucariótica 2
EGFR
receptor do fator de crescimento epidérmico
EMMPRIN
metaloproteinase da matriz extracelular
EMT
transição epitélio-mesenquimal
ERK
quinases reguladas por sinal extracelular
ERS
estresse do retículo endoplasmático
FADD
proteína associada a Fas com domínio de morte
GRP
proteína regulada por glicose
HIF-1α
fator induzível por hipóxia 1-alfa
HUVECs
células endoteliais da veia umbilical humana
iNOS
óxido nítrico sintase induzível
IR
radiação ionizante
JNK
quinases Jun N-terminal
LMP1
proteína latente de membrana 1
MAPK
proteínas quinases ativadas por mitógenos
MMP
metaloproteinase de matriz
mTOR
alvo mecanístico da rapamicina
NF-κB
fator nuclear kappa B
PARP
poli(ADP-ribose) polimerase
PGE2
prostaglandina E2
PI3K
fosfoinositídeo 3-quinase
Piwil4
proteína piwi-like 4
pRb
proteína do retinoblastoma
PTEN
homólogo de fosfatase e tensina
PUMA
modulador de apoptose regulado positivamente por p53
ROS
espécies reativas de oxigênio
STAT3
transdutor de sinal e ativador da transcrição 3
TLR4
receptor toll-like 4
uPAR
receptor do ativador do plasminogênio tipo uroquinase
VASP
fosfoproteína estimulada por vasodilatador
VEGF
fator de crescimento endotelial vascular.