pmid: "27677719"
title: "Botânicos e Seus Fitoquímicos Bioativos para a Saúde da Mulher"
authors: "Dietz BM, Hajirahimkhan A, Dunlap TL, Bolton JL"
journal: "Pharmacological reviews"
pubdate: "2016 Oct"
doi: ""
source: "PMC Full Text"

Botânicos e Seus Fitoquímicos Bioativos para a Saúde da Mulher

Autores

Dietz BM, Hajirahimkhan A, Dunlap TL, Bolton JL

Periodico

Pharmacological reviews (2016 Oct)

Conteudo

Plantas Medicinais e Seus Fitoquímicos Bioativos para a Saúde da Mulher
Os suplementos dietéticos botânicos são cada vez mais populares para a saúde da mulher, especialmente para mulheres mais velhas. Os botânicos específicos que as mulheres tomam variam em função da idade. Mulheres mais jovens usam botânicos para infecções do trato urinário, especialmente Vaccinium macrocarpon (cranberry), para o qual há evidências de eficácia. Suplementos dietéticos botânicos para síndrome pré-menstrual (SPM) são menos comumente usados, e ensaios clínicos rigorosos não foram realizados. Alguns exemplos incluem Vitex agnus-castus (agnocasto), Angelica sinensis (dong quai), Viburnum opulus/prunifolium (casca de cólica e espinheiro-preto) e Zingiber officinale (gengibre). Mulheres grávidas também usam gengibre para alívio de náuseas. Galactagogos naturais para mulheres lactantes incluem Trigonella foenum-graecum (feno-grego) e Silybum marianum (cardo-mariano); no entanto, faltam estudos rigorosos de segurança e eficácia. Mulheres mais velhas que sofrem de sintomas da menopausa estão cada vez mais propensas a usar botânicos, especialmente desde que a Iniciativa de Saúde da Mulher mostrou um risco aumentado de câncer de mama associado à terapia hormonal tradicional. Mecanismos serotoninérgicos semelhantes aos antidepressivos foram propostos para Actaea/Cimicifuga racemosa (cimicífuga) e Valeriana officinalis (valeriana). Extratos de plantas com atividades estrogênicas para alívio dos sintomas da menopausa incluem Glycine max (soja), Trifolium pratense (trevo-vermelho), Pueraria lobata (kudzu), Humulus lupulus (lúpulo), espécies de Glycyrrhiza (alcaçuz), Rheum rhaponticum (ruibarbo), Vitex agnus-castus (agnocasto), Linum usitatissimum (linhaça), espécies de Epimedium (erva Epimedii, erva-de-cabra) e Medicago sativa (alfafa). Alguns dos botânicos estrogênicos também demonstraram ter efeitos protetores contra a osteoporose. Vários desses botânicos podem ter efeitos preventivos adicionais contra o câncer de mama ligados a vias hormonais, químicas, inflamatórias e/ou epigenéticas. Finalmente, embora os botânicos sejam percebidos como remédios naturais seguros, é importante que as mulheres e seus profissionais de saúde percebam que eles não foram rigorosamente testados quanto a potenciais efeitos tóxicos e/ou interações medicamentosas/botânicas. Compreender o mecanismo de ação desses suplementos usados para a saúde da mulher levará, em última análise, a produtos botânicos padronizados com maior eficácia, segurança e propriedades quimiopreventivas.
I. Introdução
A. A Saúde da Mulher em Função da Idade
A saúde e o bem-estar das mulheres são profundamente afetados pelos níveis hormonais, que podem variar drasticamente com a idade, como mostrado para o estrogênio na Fig. 1. Além disso, mulheres mais velhas são mais suscetíveis a doenças como câncer, cardiotoxicidade e doenças neurodegenerativas. Essas doenças são estimuladas pela inflamação, bem como por estressores exógenos e endógenos. O equilíbrio hormonal é crucial para estabilizar a fisiologia feminina, pois os hormônios controlam funções biológicas vitais, incluindo os sistemas cardiovascular, respiratório, digestivo, reprodutivo, cerebral e imunológico. Os dois principais hormônios sexuais nas mulheres são o estrogênio e a progesterona (Fig. 2). O estrogênio é sintetizado nos ovários e no tecido adiposo e é responsável pelas características sexuais secundárias e pelo crescimento celular. A progesterona equilibra o efeito proliferativo do estrogênio. O desequilíbrio hormonal pode levar a vários problemas de saúde, como obesidade, doença cardiovascular, doença autoimune, câncer de mama e osteoporose. Atualmente, reconhece-se que os cuidados de saúde da mulher devem levar em consideração o envelhecimento e o equilíbrio hormonal para a qualidade de vida e a prevenção de doenças. No entanto, muitas mulheres perderam a confiança nos medicamentos convencionais devido à confusão nas recomendações, bem como à desconfiança no sistema médico que parece encarar o envelhecimento natural e a menopausa, em particular, como doenças. Esta revisão se concentrará em produtos botânicos para a saúde da mulher como alternativas naturais às terapias farmacêuticas tradicionais usadas por mulheres na pré-menopausa, menopausa e pós-menopausa.
Produtos botânicos que as mulheres tomam em função da idade. A popularidade dos suplementos dietéticos botânicos varia em função da idade, dos níveis hormonais e do uso.
Estruturas do estradiol e da progesterona.
B. Tratamentos Farmacêuticos

Síndrome Pré-Menstrual.
Uma ampla gama de abordagens farmacológicas está disponível para tratar a síndrome pré-menstrual (SPM), incluindo contraceptivos orais (pílulas anticoncepcionais), anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), agonistas da dopamina, diuréticos e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) (Fig. 3). As pílulas anticoncepcionais são remédios eficazes para mulheres na pré-menopausa aliviarem as cólicas menstruais, além de prevenirem a gravidez. Elas suprimem a ovulação e afinam o revestimento endometrial, o que reduz o volume do fluido menstrual juntamente com os níveis de prostaglandinas, diminuindo, por sua vez, a dor associada às contrações uterinas. Os efeitos colaterais incluem náusea, retenção de líquidos e ganho de peso, e as pílulas anticoncepcionais podem não ser adequadas para algumas mulheres, especialmente aquelas que desejam engravidar. AINEs como o ibuprofeno (Fig. 3) reduzem a atividade miometrial ao inibir a síntese de prostaglandinas e reduzir a secreção de vasopressina; no entanto, a taxa de falha costuma ser de 25% e muitas mulheres não toleram AINEs devido a efeitos colaterais que podem incluir sangramento, úlceras, vômitos e diarreia. Os ISRSs demonstraram eficácia no tratamento da SPM em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo; contudo, efeitos colaterais significativos foram relatados, particularmente no início do tratamento, incluindo dor de cabeça, náusea, insônia, fadiga, diarreia, tontura, efeitos colaterais sexuais e redução da concentração.
Exemplos de medicamentos prescritos usados para tratar a síndrome pré-menstrual.
Infecções do Trato Urinário.
A maioria das infecções do trato urinário não complicadas é causada por bactérias que entram na uretra e depois na bexiga, onde a infecção se desenvolve. As mulheres tendem a ter infecções do trato urinário (ITUs) mais frequentes, porque sua uretra é mais curta e mais próxima do ânus do que nos homens. As ITUs são geralmente tratadas com sulfonamidas e antibióticos (Fig. 4). O principal problema com o uso excessivo de antibióticos, particularmente para tratar ITUs recorrentes, é o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.
Exemplos de medicamentos prescritos usados para tratar ITUs.
Gravidez.
O sintoma adverso mais comum associado à gravidez é o enjoo matinal. Ao longo dos anos, houve vários relatos de reações adversas teratogênicas a medicamentos associados à gravidez. O mais sensacional deles foi o crescimento atrofiado dos membros e as graves anomalias congênitas associadas à exposição à talidomida (Fig. 5). Defeitos congênitos graves semelhantes surgiram com o desenvolvimento das características sexuais secundárias em filhos de mulheres expostas no útero ao dietilestilbestrol (Fig. 5). Esses exemplos preocupantes ajudam a explicar por que as mulheres relutam muito em tomar medicamentos prescritos para o enjoo matinal. Alguns dados recentes podem indicar que medicamentos como a metoclopramida (Fig. 5) podem ser seguros e oferecer algum alívio às mulheres quando o enjoo matinal afeta gravemente sua qualidade de vida. Por exemplo, um estudo dinamarquês recente com 40.000 mulheres que tomaram metoclopramida (reglan) durante a gravidez não mostrou aumento estatisticamente significativo de defeitos congênitos ou abortos espontâneos. No entanto, provavelmente devido ao histórico trágico dos medicamentos prescritos para o enjoo matinal, bem como à recomendação da maioria dos médicos de evitar totalmente medicamentos prescritos durante a gravidez, as mulheres frequentemente buscam alternativas naturais para controlar os sintomas.
Exemplos de medicamentos prescritos usados para tratar o enjoo matinal ou possíveis abortos espontâneos.
Lactação.
A causa mais frequente de falha na amamentação é a diminuição da produção de leite. Existem vários medicamentos prescritos que estimulam a lactação, incluindo metoclopramida (reglan, Fig. 5), domperidona (motilium, motilidone, Fig. 6) e sulpirida (dolmatil, sulparex, Fig. 6). Por exemplo, um aumento modesto no volume de leite materno (100 ml/dia) foi relatado em mães de bebês prematuros que receberam domperidona. No entanto, efeitos colaterais foram relatados com galactagogos prescritos, incluindo depressão grave, náusea, desconforto gástrico e diarreia, e juntamente com o medo de que esses medicamentos possam contaminar o leite materno, muitas mulheres preferem galactagogos naturais, que são percebidos como seguros.
Exemplos de medicamentos prescritos usados para aumentar a produção de leite (galactagogos).
Sintomas da Menopausa.
Ondas de calor e suores noturnos são os sintomas da menopausa mais comumente experimentados que contribuem para a piora da qualidade de vida. O padrão-ouro de tratamento para os sintomas da menopausa antes da divulgação da Women’s Health Initiative era a terapia hormonal (TH). Os estrogênios equinos conjugados orais [isto é, estradiol (Fig. 2), equilina (Fig. 7), equilenina] eram as formulações estrogênicas mais comumente utilizadas, isoladamente ou em combinação com um progestágeno (Fig. 7). Desde a divulgação do relatório da Women’s Health Initiative em 2002 e do estudo Million Women em 2003, as mulheres têm sido desencorajadas a usar a TH tradicional devido ao aumento do risco de câncer de mama, doença coronariana, acidente vascular cerebral e embolia pulmonar no braço de estrogênio mais progestágeno, e ao aumento do risco de acidente vascular cerebral no braço de estrogênio isolado. Apesar de análises recentes sugerirem que as mulheres se beneficiam do início precoce da TH sem aumento significativo do risco de câncer de mama, as mulheres ainda associam a TH a esses efeitos colaterais prejudiciais. Terapias não hormonais também são prescritas, como antidepressivos, que podem atuar por meio de mecanismos serotoninérgicos. Os dados sugerem que os ISRSs, inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina, têm eficácia; no entanto, o alívio das ondas de calor e suores noturnos é muito menor do que o observado com a TH tradicional, e os efeitos colaterais e o custo podem restringir o uso para a maioria das mulheres.
Exemplos de medicamentos prescritos usados para sintomas da menopausa.
C. Produtos botânicos como alternativas para a saúde da mulher
Em grande parte como resultado dos efeitos adversos relatados para medicamentos prescritos para a saúde da mulher (isto é, Women’s Health Initiative e aumento do risco de câncer de mama), as mulheres estão recorrendo frequentemente a produtos botânicos porque são percebidos como seguros, apesar da falta de documentação científica rigorosa que comprove sua segurança ou eficácia. As vendas de suplementos dietéticos à base de ervas atingiram 6,4 bilhões em 2014, sendo as mulheres as principais usuárias, que tomam esses produtos botânicos para uma variedade de doenças. A ordem de classificação nas vendas de produtos botânicos para a saúde da mulher apresentada na Tabela 1 e na Fig. 1 mostra a popularidade dos produtos botânicos em função da idade da mulher. No entanto, os dados científicos sobre a eficácia dos produtos botânicos na saúde da mulher e seu papel na prevenção de doenças são escassos, e faltam regulamentações para a padronização biológica e química desses produtos botânicos antes da comercialização. Um dos principais problemas da pesquisa clínica com suplementos dietéticos botânicos é o grande efeito placebo, frequentemente observado, principalmente com produtos botânicos que afetam o SNC. Esses efeitos placebo muitas vezes levam a resultados ambíguos e não significativos, dificultando as recomendações sobre a eficácia. De fato, o efeito placebo poderia explicar o aumento do uso de suplementos dietéticos botânicos, especialmente à medida que a população envelhece. As mulheres mais velhas também são mais propensas a usar produtos botânicos porque têm maiores necessidades de saúde e, provavelmente, mais renda disponível.
Suplementos dietéticos populares para a saúde da mulher (Ordem de popularidade em 2014)
De.
Classificação Nome em Latim Nome Comum Uso Mecanismo Relatado Fitoquímico Proposto 2. Vaccinium macrocarpon Cranberry ITU Aderência bacteriana Proantocianidinas 4. Actaea/Cimicifuga racemosa Cimicífuga Menopausa Serotonina N-metilserotonina 5. Linum usitatissimum Linhaça Menopausaa Estrogênio Enterodiol/enterolactona 6. Valeriana officinalis Valeriana Menopausa/TPMb Serotonina Ácido valerênico 10. Zingiber officinale Gengibre Náusea/TPMc Procinético Gingeróis/shogaóis 12. Silybum marianum Cardo-mariano Lactaçãod Prolactina/estrogênio Silibina B 16. Epimedium species Epimédio Menopausa/TPM Estrogênio Icaritina -> desmetilicaritina 27. Lepidium meyenii Maca Menopausa Estrogênio Fitoesteróis 28. Trigonella foenum-graecum Feno-grego Lactação Estrogênio Diosgenina, apigenina, luteolina 29. Isoflavonas Glycine max Soja Menopausa/óssea Estrogênio Genisteína, daidzeína -> equol Trifolium pratense Trevo-vermelho Menopausa/óssea Estrogênio Biochanina A -> genisteína Pueraria lobata Kudzu Menopausa Estrogênio Puerarina -> daidzeína Eriosema laurentii Guiné-Bissau Menopausa Estrogênio Lupinalbina A 37. Oenothera biennis Prímula-da-noite Menopausa/TPMe Estrogênio Ácido γ-linolênico Não classificadas (fora das 40 principais)f Angelica sinensis Angélica-chinesa Menopausa/TPM SERM/desconhecido Ligustilídeo Arctostaphylos uva-ursi Uva-ursina ITU Antibacteriano Arbutina Dioscorea villosa Inhame-selvagem Menopausa/TPM Estrogênio Diosgenina Glycyrrhiza species Alcaçuz Menopausa Estrogênio Liquiritigenina Humulus lupulus Lúpulo Menopausab Estrogênio Xantohumol -> 8-PN Medicago sativa Alfafa Menopausa Estrogênio Cumestrol Rheum rhaponticum Ruibarbo Menopausa Estrogênio Piceatanol Vitex agnus-castus Árvore-da-castidade Menopausa/TPM SNC/estrogênio Apigenina/penduletina Viburnum opulus/prunifolium Casca-de-cãibra/espinheiro-preto TPM Antiespasmódico Escopoletina
SERM, modulador seletivo do receptor de estrogênio.
aMais comumente usado para redução de lipídios e anti-inflamatório.
bMais comumente usado como sedativo.
cMais comumente usado para anti-inflamatório e modulação imunológica.
dMais comumente usado para desintoxicação hepática.
eMais comumente usado para tratar eczema.
fOrdem alfabética.
D. Abordagens e Técnicas Atuais em Pesquisa Botânica
A pesquisa atual sobre o mecanismo de ação dos botânicos envolve uma abordagem multifacetada, incluindo técnicas fitoquímicas, biológicas e analíticas (Fig. 8). Inúmeros desafios são encontrados, incluindo: 1) identificação e obtenção de material vegetal reprodutível, 2) identificação de compostos químicos bioativos, 3) seleção e implementação de bioensaios de triagem apropriados, 4) potenciais interações entre os fitoconstituintes em um extrato botânico e 5) análise dos efeitos in vivo, incluindo seu metabolismo e perfil de distribuição.
Integração da fitoquímica, bioensaio e farmacocinética para padronizar botânicos em relação aos fitoquímicos bioativos.
Identificação e Obtenção de Material Vegetal.
Os botânicos comerciais usados para a saúde da mulher têm uma longa história de uso tradicional com pouca evidência científica de eficácia, segurança ou outros potenciais benefícios à saúde. Para estudos científicos robustos sobre esses botânicos, é crucial ter uma fonte confiável para a obtenção do material vegetal, porque muitos fatores, como localização da planta, temperatura, época de colheita, bem como etapas de processamento pós-colheita, como secagem, podem ter um impacto significativo no perfil fitoquímico do material vegetal. Além disso, a autenticação correta do material vegetal é essencial. Identificações incorretas podem ocorrer devido a semelhanças nos nomes. Por exemplo, em uma formulação de suplemento dietético, as raízes de Stephania tetrandra foram inadvertidamente substituídas pelas raízes de Aristolochia fangchi devido à grande semelhança dos nomes chineses, levando a uma nefropatia endêmica, incluindo insuficiência renal terminal. Além disso, a identificação incorreta pode ocorrer quando as partes da planta usadas farmacologicamente, por exemplo, raízes, de espécies semelhantes são indistinguíveis ou se a parte da planta é fornecida como material em pó. Uma diferenciação visual das espécies de plantas geralmente é possível quando a planta inteira é examinada; no entanto, outros métodos farmacognósticos tornam-se necessários para a parte individual da planta. A integridade botânica pode ser analisada por microscopia usando chaves taxonômicas. Em muitos casos, isso pode não ser suficiente para identificar inequivocamente o material vegetal bruto ou em pó e, nesses casos, o código de barras de DNA pode ser necessário. O alcaçuz é um exemplo em que o código de barras de DNA se tornou necessário para identificar inequivocamente as diferentes espécies. As raízes das três espécies de alcaçuz usadas medicinalmente, Glycyrrhiza uralensis, G. glabra e G. inflata, são muito semelhantes e difíceis de distinguir, embora sejam química e biologicamente bastante diferentes. O uso do código de barras de DNA tornou possível diferenciar essas três espécies e até mesmo distinguir híbridos dessas plantas. Após a preparação de extratos botânicos, uma série de métodos analíticos está disponível para realizar análises fitoquímicas [por exemplo, cromatografia em camada delgada, cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem, LC-MS/MS e ressonância magnética nuclear (RMN)] para identificar inequivocamente o material vegetal usado na preparação do extrato.
Identificação de Compostos Bioativos.
Para obter remédios à base de plantas eficazes e seguros, é essencial identificar os fitoconstituintes bioativos e tóxicos, bem como descrever seu mecanismo de ação. Para alguns suplementos alimentares à base de plantas, os principais constituintes bioativos para o uso médico indicado são conhecidos. Por exemplo, a atividade estrogênica in vitro observada dos extratos de soja e trevo-vermelho deve-se principalmente às isoflavonas, genisteína e biochanina A (Fig. 24). No entanto, outras plantas medicinais têm sido usadas há anos sem um conhecimento claro dos constituintes bioativos. Extratos das raízes de cimicífuga (Actaea/Cimicifuga racemosa) são um exemplo de uma planta que foi padronizada para um composto líder, o triterpeno 23-epi-26-desoxiacteína (anteriormente 27-desoxiacteína) (Fig. 9); no entanto, não há evidências de que os triterpenos tenham algum efeito no alívio dos sintomas da menopausa. Os compostos ativos na cimicífuga não foram claramente identificados, embora, conforme discutido na seção IV.A.1, a Nω-metilserotonina tenha sido isolada como um potencial agonista do receptor de serotonina (Fig. 9). Em investigações pré-clínicas e clínicas de produtos botânicos, é desejável usar extratos que tenham sido padronizados química e biologicamente para os compostos ativos, a fim de analisar uma dose segura e eficaz para esses produtos botânicos. Além disso, uma vez que os compostos bioativos são conhecidos, procedimentos de extração ideais (escolha do solvente de extração, desengorduramento) podem ser usados para enriquecer os compostos ativos. A análise comparativa de muitos estudos clínicos com extratos botânicos é frequentemente problemática, porque vários extratos com diferentes solventes são usados e, portanto, comparações ou conclusões são difíceis de tirar.
Fitoquímicos em cimicífuga.
Quando estudos farmacológicos/clínicos são realizados com fitoconstituintes individuais, a pureza e os métodos de análise apropriados devem ser relatados. Isso é especialmente importante quando compostos facilmente degradáveis são analisados. Esse tem sido um problema particular nos estudos com Angelica sinensis, porque o composto bioativo proposto Z-ligustilida é particularmente instável (Fig. 10). Nesses casos, a análise de controle de qualidade desses compostos pode ter que ser realizada em intervalos regulares ao longo dos estudos. Nesta revisão, damos maior ênfase aos estudos que utilizaram compostos bioativos bem analisados e extratos padronizados para investigações farmacológicas e clínicas.
Fitoquímicos em dong quai.
A Seleção e Implementação de Bioensaios de Triagem Apropriados.
Devido à natureza complexa dos extratos botânicos, com uma multiplicidade de fitoconstituintes, ensaios robustos e de média a alta produtividade que tolerem extratos brutos ou frações/partições são desejáveis para a caracterização de compostos bioativos e tóxicos. Vários problemas podem ocorrer durante o processo de triagem biológica de produtos naturais. Essas questões foram revisadas recentemente com mais detalhes. Resumidamente, alguns fitoquímicos podem gerar resultados falso-positivos devido a interações inespecíficas com enzimas ou proteínas, formação de agregados que podem se ligar a alvos proteicos, efeitos semelhantes a detergentes, ruptura de membranas, citotoxicidade em ensaios baseados em células, precipitação de um analito e interferência com métodos de detecção, como detecção por ultravioleta, luminescência ou fluorescência. Portanto, modificações do bioensaio, remoção de compostos interferentes, como ácidos graxos, controles adicionais, uso de métodos computacionais adicionais, inclusão de dados da literatura e bioensaios adicionais para testar interferência ou atividade funcional utilizando diferentes sistemas de detecção podem ser necessários para garantir resultados biológicos funcionais e significativos. Em última análise, testes in vivo serão necessários para analisar o potencial clínico desses fitoquímicos/extratos botânicos. Frequentemente, não é um único composto o responsável pela atividade do extrato, mas sim vários fitoconstituintes que levam à atividade global observada por meio de processos interativos, por exemplo, efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos. Em geral, para identificar compostos bioativos em misturas de extratos multicompostos, uma variedade de diferentes abordagens pode ser utilizada, conforme descrito abaixo.
Exemplo de fracionamento guiado por bioensaio utilizando cimicífuga modificado de.
O fracionamento guiado por bioatividade (BGF) busca conectar técnicas analíticas a um ensaio biológico/bioquímico, para isolar substâncias de relevância biológica. O BGF tem como objetivo identificar os fitoconstituintes responsáveis por determinada bioatividade do extrato botânico. Diferentes técnicas cromatográficas podem ser utilizadas para separar o extrato em frações, que serão testadas em um bioensaio específico, e as frações mais ativas serão posteriormente separadas. Um exemplo é o fracionamento de um extrato de cimicífuga (black cohosh) utilizando a atividade de ligação ao receptor 5-HT7 das frações como alvo do bioensaio. Posteriormente, o potente ligante 5-HT7, Nω-metilserotonina (Fig. 9), foi identificado nas frações ativas de cimicífuga (Fig. 11). A detecção paralela de possíveis compostos conhecidos por LC-MS/MS, utilizando bancos de dados ou RMN, e a elucidação estrutural nas frações ativas são importantes para evitar o isolamento de compostos já conhecidos (desreplicação). Os compostos isolados ou identificados por BGF também podem ser testados em diversos outros ensaios, incluindo ensaios funcionais baseados em células, que geralmente apresentam menor interferência de ácidos graxos ou clorofila, os quais podem levar a resultados falso-positivos. Além disso, o uso de modelos de cultura de células humanas tem a vantagem de poder prever melhor as interações composto-humano antes dos ensaios pré-clínicos e clínicos. No entanto, frequentemente o BGF de um extrato botânico não leva a um único composto fortemente ativo, mas a vários compostos fracamente ativos, devido a possíveis processos interativos/sinérgicos. Outra razão pode ser a instabilidade dos compostos isolados e purificados, como o Z-ligustilídeo de Angelica sinensis discutido anteriormente (Fig. 10); entretanto, esses compostos podem ser estabilizados na matriz vegetal íntegra.

A triagem por espectrometria de massas (MS) pode representar uma alternativa de maior rendimento do que o BGF, pois a triagem baseada em MS elimina o processo laborioso de fracionamento, utilizando, por exemplo, etapas de extração por afinidade (ex.: triagem por MS baseada em afinidade com esferas magnéticas). Os ligantes ou compostos que levam a uma reação com a enzima analisada podem ser imediatamente caracterizados por MS. Além do LC-MS/MS, os ensaios biológicos também podem ser acoplados a métodos cromatográficos planares, como a cromatografia em camada delgada (bioautografia). Esse método tem sido frequentemente utilizado para a identificação de compostos antibacterianos, antifúngicos, antioxidantes ou inibidores enzimáticos no isolamento direcionado ao alvo de fitoconstituintes ativos de produtos naturais. A vantagem desses métodos de identificação biológica online é que são mais rápidos e requerem menos material vegetal ou extratos botânicos. No entanto, para verificar a atividade e para estudos de mecanismo de ação, é necessário dispor do composto purificado e completamente caracterizado.
Análise direcionada a compostos. Muitos métodos diferentes, principalmente técnicas de LC-MS/MS e RMN, permitem a identificação de vários fitoconstituintes (“perfil metabólico”) em uma mistura complexa, com subsequentes ferramentas de mineração de dados. Várias técnicas metabolômicas avançaram recentemente essa abordagem e foram revisadas em detalhes em outros lugares. Essa abordagem coloca ênfase na identificação de fitoconstituintes em uma planta ou microrganismo. Após a desreplicação de compostos conhecidos, os constituintes desconhecidos precisam ser isolados da planta ou de outras matrizes. Subsequentemente, esses compostos podem ser testados em vários bioensaios. Efeitos não antecipados podem ser descobertos por esse método. Alternativamente, se um exame biológico direcionado for desejado, isso pode levar a uma descoberta mais rápida de fitoquímicos novos e ativos.
4. Interações entre Fitoquímicos em Extratos Botânicos.
Como os extratos botânicos são misturas de múltiplos compostos, os diferentes fitoconstituintes podem influenciar uns aos outros, levando a efeitos aditivos, sinérgicos e/ou antagônicos. Portanto, a atividade dos extratos pode não ser responsabilidade exclusiva de um ou dois compostos, mas uma multiplicidade de compostos pode estar envolvida. Devido à dificuldade na análise de múltiplas interações entre os fitoconstituintes em extratos botânicos, esses efeitos não foram bem estudados e muito mais pesquisa é necessária nesse campo. Atividades sinérgicas ou antagônicas de fitoconstituintes podem ser analisadas, por exemplo, pelo método isobolográfico ou pelo índice de combinação de Chou-Talalay. Usando esses métodos, efeitos sinérgicos do 6-gingerol em um extrato de gengibre (Fig. 15) na inibição do crescimento de células de câncer de próstata e efeitos antimicrobianos sinérgicos de constituintes em Hydrastis canadensis foram demonstrados. Embora algumas investigações tenham analisado efeitos sinérgicos ou antagônicos de fitoquímicos com fármacos ou outros botânicos, estudos para analisar as interações de fitoquímicos em um botânico usado para a saúde da mulher são em sua maioria inexistentes. Outras interações entre fitoquímicos em um extrato vegetal são possíveis, como a estabilização de um composto por outros compostos em um extrato e a facilitação da absorção e, portanto, maior biodisponibilidade por compostos na matriz do extrato, em vez de compostos isolados. Em geral, a complexidade dos extratos botânicos é frequentemente vista como uma vantagem e como uma estratégia promissora para gerenciar doenças crônicas complexas, como distúrbios neurodegenerativos, por meio do direcionamento de múltiplos alvos farmacológicos por um extrato complexo. Isso contrasta com o paradigma clássico de alvo único-fármaco único e requer análise apropriada das influências na farmacologia de rede usando abordagens genômicas ou proteômicas combinadas com ensaios funcionais.
5. Estudos In Vivo; Perfil Farmacocinético.
Após a obtenção de extratos bioativos padronizados quanto aos constituintes fitoquímicos e potencialmente tóxicos, estudos in vivo devem ser realizados. Um fator limitante da bioatividade clínica dos fitoconstituintes é frequentemente o metabolismo extenso in vivo. Muitos compostos botânicos ativos são polifenóis e, portanto, propensos a um metabolismo extenso. Por exemplo, a liquiritigenina (Fig. 27) do alcaçuz e a curcumina da cúrcuma formam múltiplos glicuronídeos. No caso da curcumina, esforços estão em andamento para melhorar sua biodisponibilidade e, assim, aumentar sua eficácia clínica. Os estudos in vivo fornecerão informações essenciais sobre o perfil metabólico, farmacocinético e de distribuição. Além disso, os modelos animais devem ser selecionados para testar a eficácia e segurança desejadas. Por exemplo, a atividade estrogênica de extratos vegetais pode ser avaliada com ratas Sprague-Dawley imaturas que não produzem estradiol e com ratas Sprague-Dawley ovariectomizadas. Esses animais são muito suscetíveis a compostos com atividade estrogênica, como os fitoestrógenos, e apresentariam um aumento no peso uterino após alguns dias de tratamento estrogênico. Após a determinação da atividade in vivo dos extratos botânicos e seus constituintes bioativos e o estabelecimento do perfil de indução/inibição das enzimas P450 humanas em modelos animais, idealmente, ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo devem ser realizados com o extrato padronizado ou fitoconstituinte bem descrito para garantir a eficácia e segurança clínicas.

Para cumprir todas essas etapas necessárias à análise dos mecanismos farmacológicos dos botânicos e sua padronização, é necessária uma equipe multidisciplinar de pesquisadores. Um exemplo de equipe bem estabelecida é o Centro UIC/NIH de Pesquisa em Suplementos Alimentares Botânicos (UIC Botanical Center), que investiga a segurança e os mecanismos de ação dos suplementos alimentares botânicos consumidos por mulheres desde 1999, com o objetivo de manter a boa saúde e a qualidade de vida, especialmente durante a transição para a menopausa e ao longo dela. Este Centro Botânico envolve uma equipe sinérgica de investigadores multidisciplinares com expertise complementar, organizados em três Projetos (Fitoquímica/padronização, Avaliação biológica, Metabolismo e segurança) e três Núcleos de pesquisa (Botânico, Bioensaio, Químico) (Fig. 12). A organização é muito semelhante ao esquema geral mostrado na Fig. 8.

O Centro UIC/NIH de Pesquisa em Suplementos Alimentares Botânicos: Interação de projetos e núcleos.

II. Botânicos Utilizados por Mulheres na Pré-menopausa

A. Síndrome Pré-menstrual
Cólicas menstruais são uma queixa muito comum em mulheres na pré-menopausa, experimentadas por aproximadamente 50% das mulheres a partir da primeira menstruação. A dor geralmente começa dentro de horas após o início do sangramento menstrual e atinge o pico durante o fluxo mais intenso no segundo ou terceiro dia do ciclo. As cólicas podem piorar com o envelhecimento devido ao desequilíbrio hormonal e outras condições associadas, incluindo miomas uterinos e adenomiose. Essas cólicas são causadas pela liberação de prostaglandinas que induzem espasmos no músculo uterino. Como resultado, botânicos com propriedades relaxantes da musculatura lisa podem ser agentes antiespasmódicos eficazes. Botânicos tradicionalmente usados para tratar distúrbios menstruais são revisados abaixo.

Vitex agnus-castus (Chasteberry).
Chasteberry é obtido do fruto maduro seco da árvore da castidade e tem sido usado como um botânico para a saúde da mulher desde a Grécia antiga. Um mecanismo de ação pode ser através dos receptores de dopamina, que diminuem o hormônio liberador de tireotrofina e os níveis de prolactina, aliviando os sintomas da TPM. Chasteberry também demonstrou ter propriedades moduladoras hormonais in vitro que podem desempenhar um papel na regulação dos sintomas da TPM. Fraca afinidade de ligação pelos receptores de estrogênio e modulação de genes sensíveis a hormônios foram relatadas in vitro, bem como efeitos estrogênicos no útero em modelos de ratos. Um mecanismo alternativo como agonista do receptor opiáceo também foi relatado. Vários fitoquímicos foram isolados do Chasteberry, incluindo vários flavonoides e ácido linoleico, que podem ser responsáveis pelas atividades biológicas (Fig. 13). Apigenina e penduletina, em particular, foram identificadas como ligantes seletivos fracos de ERβ (Fig. 13), embora a apigenina esteja presente em inúmeras plantas. Um pequeno estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (67 mulheres chinesas) mostrou eficácia significativa do Chasteberry em comparação com o placebo no tratamento da TPM moderada a grave. Outros pequenos estudos controlados por placebo também sugeriram benefício; no entanto, o efeito placebo foi grande, o que é frequentemente observado em ensaios clínicos com efeitos no SNC. Esses estudos foram de curta duração e faltavam dados de segurança. A Comissão E Alemã aprovou o uso de Chasteberry para TPM e o Chasteberry possui os dados clínicos mais convincentes entre todos os botânicos para eficácia no tratamento da TPM.
Fitoquímicos no Chasteberry.
Angelica sinensis (Dong Quai).
Dong quai ou danggui é a raiz seca de Angelica sinensis, comumente usada na medicina tradicional chinesa para promover a circulação sanguínea e tratar distúrbios menstruais, como dismenorreia, além de outros problemas de saúde femininos. Foi demonstrado que um componente bioativo do dong quai, o Z-ligustilídeo (Fig. 10), inibe a contração do útero isolado de rata de forma dose-dependente e melhora a microcirculação, sugerindo que ele pode ser responsável pelos efeitos antiespasmódicos do dong quai. O ligustilídeo também possui efeitos anti-inflamatórios, o que poderia contribuir para os mecanismos de alívio dos sintomas menstruais. Se o dong quai tem atividade estrogênica é controverso, e nenhum composto estrogênico foi isolado até o momento. Por fim, não existem ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo que avaliem a eficácia do dong quai para a TPM.
Viburnum opulus e Viburnum prunifolium (Casca de Cãibra e Espinheiro-negro).
A casca de cãibra e o espinheiro-negro são duas espécies de viburno frequentemente usadas como relaxantes uterinos e antiespasmódicos. Estudos em animais sugeriram que ambas as espécies têm efeitos antiespasmódicos no útero, e experimentos com tecido uterino humano também mostraram um efeito relaxante. A escopoletina pode ser responsável pela atividade antiespasmódica do viburno no músculo liso (Fig. 14). Não existem ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo que avaliem a eficácia do viburno para a TPM.
Fitoquímico na casca de cãibra e no espinheiro-negro.
Zingiber officinale (Gengibre).
O rizoma da planta de gengibre tem sido usado há séculos como especiaria e condimento, bem como por suas propriedades medicinais, particularmente anti-inflamatórias e imunomoduladoras. O gengibre também pode ser eficaz na redução dos sintomas da TPM. Mais de 60 compostos ativos foram identificados no gengibre, incluindo gingeróis, shogaóis e zingerona (Fig. 15). O gengibre e seu composto bioativo zingerona têm atividades antiespasmódicas relatadas (Fig. 15). Existem alguns relatos de atividades estrogênicas para o gengibre, embora outros estudos não tenham mostrado efeito. Um pequeno ensaio sugeriu que o gengibre (250 mg, 4 vezes ao dia, por três dias a partir do início do período menstrual) foi tão eficaz quanto os AINEs na redução da dor menstrual. Alguns outros pequenos ensaios em mulheres jovens também mostraram efeitos positivos para a TPM.
Fitoquímicos no gengibre e seus metabólitos.
Valeriana officinalis (Valeriana).
As raízes e rizomas da valeriana têm sido usadas há séculos principalmente por suas propriedades tranquilizantes/sedativas, bem como para a TPM. Mais de 150 fitoquímicos foram identificados na valeriana, incluindo alcaloides piridínicos e ácidos orgânicos, como o ácido valerênico (Fig. 16). Os efeitos antiespasmódicos da valeriana foram demonstrados in vitro e in vivo. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 100 mulheres jovens recebendo 255 mg três vezes ao dia durante 3 dias no início do ciclo menstrual, por dois ciclos consecutivos, mostrou uma redução significativa na intensidade da dor. Não foram relatados efeitos adversos no grupo tratado com valeriana, o que corrobora as avaliações de segurança da literatura.
Fitoquímico na valeriana.
Oenothera biennis (Prímula-da-noite).
O óleo das sementes da prímula-da-noite é rico em ácidos graxos, incluindo o ácido γ-linolênico (Fig. 17). Compostos polifenólicos também estão presentes, incluindo ácido gálico e catequina, que podem ser responsáveis pelos efeitos antioxidantes (Fig. 17). Um ensaio clínico randomizado duplo-cego com 40 mulheres jovens recebendo femicomfort (prímula-da-noite, vitaminas B6 e E) ou placebo por dois ciclos menstruais concluiu que a prímula-da-noite foi eficaz no alívio dos sintomas da TPM. Outro pequeno estudo cruzado randomizado com 38 mulheres não mostrou efeito.
Fitoquímicos na prímula-da-noite.
B. Infecções do Trato Urinário
As infecções do trato urinário (ITUs) estão entre as infecções bacterianas mais comuns em mulheres, e as mulheres têm 30 vezes mais probabilidade de desenvolver ITUs em comparação com os homens. A bactéria Escherichia coli é a principal responsável pela maioria das ITUs não complicadas. Os botânicos tradicionalmente usados para tratar ITUs são revisados a seguir.
Vaccinium macrocarpon (Oxicoco).
O cranberry, que é o segundo produto botânico mais vendido nos EUA (Tabela 1), tem um uso medicinal bem reconhecido principalmente na prevenção de ITUs. O mecanismo é geralmente considerado como envolvendo a inibição da adesão de E. coli com fímbrias P (apêndices proteicos) que se fixam firmemente às células uroepiteliais pelas proantocianidinas do tipo A presentes no suco de cranberry (Fig. 18). Três espécies de cranberry (V. macrocarpon, V. oxycoccus, V. vitis-idaea) possuem diferentes quantidades e tipos de proantocianidinas, o que pode explicar os dados clínicos variáveis e enfatiza ainda mais a necessidade de padronização química e biológica completa dos extratos de cranberry. A Colaboração Cochrane recomendou anteriormente produtos de cranberry para a prevenção de ITUs em mulheres jovens e de meia-idade; no entanto, permanecem dúvidas sobre a eficácia devido à heterogeneidade no desenho dos ensaios clínicos e à falta de consenso sobre dosagem, formulação e tempo de uso. A atualização mais recente sugere que o suco de cranberry é menos eficaz do que o indicado anteriormente, e atualmente não recomendam o suco de cranberry para a prevenção de ITUs. Além disso, outras preparações de cranberry, como pós, precisam ser totalmente padronizadas química e biologicamente em relação aos compostos ativos para garantir a potência antes de serem avaliadas em estudos clínicos ou recomendadas para uso. Os ensaios clínicos existentes sugerem que o cranberry é mais eficaz na prevenção do que no tratamento de ITUs; no entanto, é bem possível que os estudos com V. macrocarpon, em particular, tenham sido subdosados em relação às proantocianidinas bioativas, e são necessários ensaios clínicos controlados por placebo que utilizem produtos de cranberry padronizados para estabelecer a eficácia.

Fitoquímicos no cranberry.

Arctostaphylos uva-ursi (Uva-ursina).

A uva-ursina é um arbusto norte-americano, cujas folhas têm uso etnobotânico para o tratamento de infecções do trato urinário inferior. A uva-ursina contém taninos, que têm efeitos adstringentes e podem ajudar a encolher e contrair as membranas mucosas, reduzindo a inflamação e combatendo a infecção. O composto antimicrobiano pode ser a arbutina, que é hidrolisada no intestino para produzir glicose e hidroquinona, que pode ser posteriormente oxidada a para-quinona (Fig. 19). Como a hidroquinona/quinona é carcinogênica e os taninos podem causar náuseas e vômitos, são recomendadas doses baixas de uva-ursina (800 mg de arbutina/dia) por menos de 1 semana de cada vez. Atualmente, não existem ensaios clínicos apenas com a folha de uva-ursina para apoiar as alegações de eficácia no tratamento de ITUs.

Fitoquímico na uva-ursina e seus metabólitos.

III. Produtos botânicos usados durante a gravidez/lactação

A. Náusea

Náuseas e vômitos durante a gravidez podem afetar gravemente a qualidade de vida, além de representar riscos significativos à saúde para algumas mulheres. Os produtos botânicos tradicionalmente usados para aliviar as náuseas associadas aos enjoos matinais são revisados abaixo.

Zingiber officinale (Gengibre).
O gengibre pode ser um tratamento eficaz para a náusea associada à gravidez, embora os dados clínicos sejam mistos. Em geral, extratos de gengibre demonstraram acelerar o esvaziamento gástrico (promotilidade, procinético) e estimular as contrações antrais gástricas. Além disso, quatro ensaios clínicos randomizados controlados sobre o uso de gengibre para náusea e vômito induzidos pela gravidez mostraram que o gengibre administrado por via oral foi significativamente mais eficaz do que o placebo na redução da frequência e intensidade da náusea. A literatura atual sugere que o gengibre é seguro em mulheres grávidas; no entanto, ainda não está claro qual deve ser a dose e a duração do tratamento, bem como o potencial para interações medicamentosas/botânicas. O GraviFrisk Ferrosan A/S (Søborg, Dinamarca), que continha uma dose diária de 6 g de gengibre seco moído, foi retirado do mercado dinamarquês em fevereiro de 2008 devido à documentação científica inadequada de segurança. Acredita-se que os compostos ativos responsáveis por esses efeitos biológicos sejam os gingeróis e shogaóis (Fig. 15), que são antagonistas dos receptores colinérgicos M3 e serotoninérgicos 5-HT3. Os gingeróis, shogaóis e zingerona são metabolicamente instáveis e são facilmente oxidados a radicais fenóxi e potencialmente quinonas ou metídeos de quinona (Fig. 15), o que poderia desempenhar um papel em suas atividades quimiopreventivas. A instabilidade desses compostos poderia explicar algumas das atividades variadas relatadas em ensaios clínicos. Em geral, o uso popular do gengibre para o alívio da náusea durante a gravidez é corroborado por vários ensaios clínicos que geralmente relatam eficácia em relação ao placebo e pouca toxicidade. Resultados semelhantes foram relatados em ensaios clínicos com gengibre para náusea induzida por quimioterapia, enjoo de movimento e náusea pós-operatória.

B. Lactação
O motivo mais comum relatado para interromper a amamentação é a percepção de produção inadequada de leite. Muitas mulheres recorreram a galactagogos fitoterápicos para estimular a produção de leite, apesar da falta de eficácia e segurança documentadas. Os botânicos tradicionalmente usados para tratar distúrbios da lactação são revisados abaixo.

Trigonella foenum-graecum (Feno-grego).
O feno-grego, que é uma especiaria em semente usada para realçar o sabor, a cor e a textura dos alimentos, também possui várias propriedades medicinais, incluindo efeitos galactagogos (indutores da lactação). É o galactagogo herbal mais comumente utilizado, embora haja relatos conflitantes sobre sua eficácia. Acredita-se que o feno-grego estimule a produção de suor e, como a mama é uma glândula sudorípara modificada, pode estimular a produção de leite materno por meio desse mecanismo. Também foi relatado que o feno-grego contém diosgenina (Fig. 20), que poderia modificar o sistema endócrino, aumentando a produção de leite. Açúcares dos flavonoides apigenina (Fig. 13) e luteolina (Fig. 20) também foram relatados. Em um ensaio clínico bem delineado com 66 pares mãe-bebê distribuídos aleatoriamente em três grupos — chá de feno-grego, chá de maçã e controle —, a perda máxima de peso foi significativamente menor nos bebês e o volume de leite foi maior nas mães que receberam chá de feno-grego. As pesquisas sobre os benefícios do feno-grego para a saúde, incluindo seu uso como galactagogo e a ausência de efeitos colaterais, sugerem potencial como suplemento dietético.
Fitoquímicos no feno-grego.
Silybum marianum (Cardo-mariano).
O uso mais comum dos suplementos de cardo-mariano é para desintoxicação hepática. A atividade galactagoga do cardo-mariano também foi relatada e seu uso está aumentando. Foi descrito em um estudo in vivo que o cardo-mariano e, especificamente, a silimarina (Fig. 21), uma mistura de flavonolignanas e alguns flavonoides precursores contidos no cardo-mariano, aumentaram os níveis de prolactina em ratas e que isso poderia levar a um efeito galactagogo. Em um estudo in vivo com porcas gestantes, a administração de 4 g de silimarina duas vezes ao dia por 20 dias resultou em aumento significativo dos níveis circulantes de prolactina. Além disso, alguns parâmetros do desenvolvimento da glândula mamária foram alterados pelo tratamento com silimarina; no entanto, o aumento da prolactina não foi suficiente para ter efeitos benéficos sobre o desenvolvimento da glândula mamária no final da gestação. A influência da silimarina na quantidade de leite formado não foi analisada neste estudo. Um ensaio clínico controlado por placebo analisou a eficácia da silimarina como galactagogo em mulheres. Embora tenha sido observado um aumento na formação de leite neste pequeno ensaio clínico, este estudo apresentou várias limitações, o que justifica uma investigação mais aprofundada do cardo-mariano como galactagogo em estudos clínicos maiores. A atividade estrogênica do cardo-mariano e da silimarina foi analisada em diferentes estudos com resultados variados. Alguns estudos descrevem atividades estrogênicas fracas para a silimarina e especialmente para sua principal flavonolignana, a silibina B, e para a quercetina e o taxifolina (Fig. 21). Um estudo in vivo de 12 semanas mostrou que a silimarina exerceu efeitos estrogênicos, como aumento do peso uterino e redução da perda óssea em ratas ovariectomizadas. Um estudo in vivo de 1 semana usando uma dose mais baixa de silimarina também mostrou influência sobre parâmetros osteoblásticos, mas não observou efeito uterotrófico para a silimarina. Relata-se que a silimarina exerce atividade estrogênica principalmente através do receptor ERβ; no entanto, é controverso se a silibina B ou outros compostos contidos na silimarina, como taxifolina e quercetina, são responsáveis pelo efeito seletivo para ERβ descrito. Em geral, a segurança e a eficácia do cardo-mariano como galactagogo não foram analisadas em detalhes e mais estudos são necessários.
Fitoquímicos no cardo-mariano.
IV. Botânicos Usados por Mulheres na Menopausa
A. Sintomas da Menopausa
A diminuição da produção de estrogênio na menopausa leva a sintomas que alteram a vida, como ondas de calor e suores noturnos, instabilidade cognitiva, distúrbios do sono e atrofia vaginal. Esses sintomas podem ser controlados de forma eficaz pela terapia hormonal; no entanto, como mencionado acima, os resultados da Women's Health Initiative levaram muitas mulheres a buscar remédios complementares ou alternativos, como os suplementos dietéticos botânicos (Tabela 1). Os botânicos tradicionalmente usados para tratar os sintomas da menopausa são revisados abaixo.
Mecanismo Serotoninérgico.
A retirada de estrogênio durante a menopausa resulta em uma redução na liberação de neurotransmissores, principalmente noradrenalina e serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), levando a uma alteração na termorregulação no hipotálamo, resultando em ondas de calor e suores noturnos. O aumento da quantidade de serotonina e a ativação de certos receptores 5-HT, bem como a inibição da recaptação de serotonina nas sinapses por meio do bloqueio dos transportadores de serotonina com ISRSs antidepressivos prescritos, são abordagens viáveis na prevenção das ondas de calor (Fig. 22). No entanto, também há uma série de desfechos indesejáveis, como náusea, disfunção sexual, ganho de peso e distúrbios do sono, associados a esses remédios, o que levou as mulheres a considerar botânicos naturais com potencial eficácia serotoninérgica.
Mecanismo serotoninérgico. Nas sinapses, os botânicos podem atuar diretamente nos receptores de serotonina (receptores 5-HT) ou reduzir a recaptação de serotonina por meio da inibição dos transportadores de serotonina (SERTs) para provocar uma redução nos sintomas da menopausa, como as ondas de calor.
a. Actaea/Cimicifuga racemosa (cimicífuga).
A cimicífuga é o botânico mais popular para o alívio dos sintomas da menopausa nos Estados Unidos (Tabela 1, posição número 4). As raízes e rizomas da cimicífuga têm sido usados por nativos americanos para uma variedade de problemas de saúde feminina há séculos. É geralmente aceito que a cimicífuga não é estrogênica e o mecanismo de ação pode envolver a modulação do sistema serotoninérgico, semelhante aos efeitos dos antidepressivos. Os compostos ativos da cimicífuga não são conhecidos, embora a Nω-metilserotonina tenha sido identificada como um potencial agonista do receptor de serotonina (Fig. 9). Os relatos de eficácia dos ensaios clínicos com cimicífuga têm sido altamente variáveis. Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo concluiu que, dos seis ensaios que demonstraram uma melhora significativa no grupo da cimicífuga em comparação com o placebo, foi calculada uma melhora de 26% (intervalo de confiança de 95%, 11–40%). Por exemplo, observou-se redução das ondas de calor em mulheres que tomaram um extrato de cimicífuga contendo 2,5% de triterpenos por 12 semanas. O efeito retornou ao valor basal após um período de washout de 12 semanas. O extrato não teve nenhum efeito sobre os marcadores estrogênicos séricos, os níveis de expressão gênica do fator trevo 1 e a morfologia celular nos fluidos aspirados do mamilo das mulheres, demonstrando nenhum efeito estrogênico detectável no tecido mamário. Ensaios clínicos mais recentes relataram efeitos negativos para a cimicífuga, sem diferença significativa em relação ao placebo no alívio das ondas de calor. Um extrato de cimicífuga de 40 mg/dia não foi superior ao placebo para os sintomas da menopausa ou para melhorar os escores de qualidade de vida em mulheres tailandesas. Da mesma forma, um extrato padronizado de 125 mg/dia por 1 ano também não foi tão eficaz quanto o placebo. Dada a popularidade da cimicífuga para o alívio dos sintomas da menopausa, são necessários ensaios clínicos maiores, controlados por placebo, com extratos totalmente padronizados, antes que as questões de eficácia e segurança possam ser respondidas.
b. Valeriana officinalis (valeriana).
Extratos de raízes de valeriana são amplamente utilizados para induzir o sono e melhorar a qualidade do sono, sugerindo que podem ser eficazes para os sintomas da menopausa, especialmente os suores noturnos. Atividade serotoninérgica também foi relatada para extratos de valeriana, e o ácido valerênico foi identificado como um potencial agonista parcial do receptor 5-HT5A (Fig. 16). Em um ensaio clínico duplo-cego controlado por placebo, 68 mulheres que receberam 255 mg de cápsulas de valeriana três vezes ao dia durante 8 semanas apresentaram uma redução significativa na frequência e intensidade das ondas de calor. Outro ensaio randomizado controlado por placebo com uma mistura de valeriana e erva-cidreira (100 mulheres, 50–60 anos, 160 mg/dia de valeriana) mostrou uma redução significativa nos distúrbios do sono no grupo tratado. Um estudo recente de 8 semanas com 60 mulheres na pós-menopausa (45–60 anos de idade) mostrou uma melhora significativa nos sintomas da menopausa nas mulheres que receberam 530 mg de cápsulas de raiz de valeriana duas vezes ao dia. Nenhum efeito adverso foi relatado nesses ensaios, sugerindo que os suplementos de valeriana nessas doses são seguros.
Mecanismo Estrogênico.
Os botânicos com atividade estrogênica podem mimetizar os efeitos dos estrogênios endógenos perdidos durante a menopausa. Os estrogênios frequentemente ativam respostas biológicas por meio da ligação aos receptores de estrogênio (REs), incluindo REα e REβ, seguida pela dimerização dos REs e interação com elementos responsivos ao estrogênio (EREs) no promotor dos genes responsivos ao estrogênio, ativando assim a transcrição e gerando efeitos estrogênicos cruciais para as funções fisiológicas normais (Fig. 23). Acredita-se que a indução de REα esteja associada aos efeitos proliferativos dos estrogênios, enquanto o REβ se opõe à proliferação dependente de REα. Os botânicos com efeitos estrogênicos, particularmente aqueles com seletividade para REβ, podem oferecer alternativas mais seguras aos regimes convencionais de terapia hormonal (TH) prescritos.
Via hormonal. REα e REβ são ativados por estrogênios ou fitoestrogênios que causam a dimerização desses receptores e a translocação para o núcleo. A ativação de genes responsivos a ERE pelo REα aumenta a proliferação, mas reduz os sintomas da menopausa e a osteoporose. Por outro lado, o REβ diminui a proliferação, ao mesmo tempo que reduz os sintomas da menopausa e a osteoporose. Além disso, muitos botânicos supostamente diminuem a expressão/atividade da aromatase para reduzir a síntese de estrogênio. Esta figura foi simplificada para representar apenas a via clássica de sinalização do estrogênio.
a. Isoflavonas.
i. Glycine max (Soja).
A soja é uma das principais fontes de proteína nas dietas asiáticas, em particular. As isoflavonas nos alimentos à base de soja estão presentes principalmente como glicosídeos (isto é, genistina, daidzina), que são hidrolisados por β-glicosidases no intestino, formando as agliconas estrogênicas seletivas para ERβ, genisteína e daidzeína (Fig. 24). Também foi relatado que o metabolismo da daidzeína pela microflora intestinal resulta na formação de S-equol, que possui melhor atividade estrogênica e maior afinidade pelo ERβ do que a daidzeína (Fig. 24). Diferentes bactérias anaeróbias podem reduzir a daidzeína a S-equol por meio de três enzimas redutases diferentes e uma di-hidrodaidzeína racemase. O polimorfismo genético na produção de equol foi demonstrado, o que em parte pode explicar a variabilidade no alívio dos sintomas da menopausa.
Isoflavonas no trevo-vermelho, soja e kudzu. A genisteína e a daidzeína são encontradas tanto na soja quanto no trevo-vermelho; no entanto, são significativamente mais abundantes na soja. A daidzeína é metabolizada pela microflora intestinal em S-equol.
A maioria dos ensaios clínicos utilizou dosagens variando de 50 a 100 mg/dia de isoflavonas. A Sociedade Norte-Americana de Menopausa concluiu que as isoflavonas à base de soja são modestamente eficazes no alívio dos sintomas da menopausa. Uma metanálise do uso de suplementos dietéticos de soja para ondas de calor mostrou uma diminuição estatisticamente significativa nas ondas de calor, embora a eficácia clínica seja questionável. Uma revisão publicada pela Colaboração Cochrane sobre 43 ensaios clínicos randomizados concluiu que não havia evidência conclusiva de que os suplementos de soja reduzissem as ondas de calor da menopausa. Felizmente, não foram relatados efeitos estrogênicos no endométrio ou na vagina nesses estudos com até 2 anos de uso. A baixa biodisponibilidade da genisteína e daidzeína da soja pode explicar os efeitos variáveis e relativamente modestos, se houver, sobre os sintomas da menopausa.
ii. Trifolium pratense (Trevo-vermelho).
Diferentemente da soja, as principais isoflavonas do trevo-vermelho são os proestrogênios biochanina A e formononetina (Fig. 24). Esses precursores metoxilados são desmetilados por isoenzimas do citocromo P450 no intestino e no fígado, originando a genisteína e a daidzeína, respectivamente, ambas estrogênicas e seletivas para ERβ. Esses dados sugerem que as isoflavonas do trevo-vermelho podem ter maior biodisponibilidade em comparação com as da soja e poderiam explicar por que os ensaios clínicos com trevo-vermelho tendem a mostrar mais eficácia para os sintomas da menopausa em comparação com aqueles que avaliam produtos de soja. Uma metanálise de quatro ensaios clínicos utilizando o extrato de trevo-vermelho comercializado como Promensil (Novogen Ltd, Hornsy, Austrália) mostrou uma redução leve, mas estatisticamente significativa, nos fogachos. Além disso, não houve aumento na espessura endometrial ou na densidade mamária, sugerindo ausência de atividade estrogênica em tecidos sensíveis a hormônios. Um ensaio recente com 72 mulheres randomizadas entre placebo e 40 mg de trevo-vermelho seco diariamente por 12 semanas mostrou redução significativa dos sintomas da menopausa, medidos pela escala de avaliação da menopausa. Outros ensaios clínicos não demonstraram diferença significativa em relação ao placebo, particularmente no alívio dos fogachos.
iii. Pueraria lobata (Kudzu).
O kudzu é usado na medicina tradicional chinesa para o tratamento dos sintomas da menopausa. A principal isoflavona do kudzu é a puerarina, que é o C8-glicosídeo da daidzeína (Fig. 24). A puerarina é metabolizada em daidzeína por bactérias intestinais. Os mesmos isoflavonoides encontrados no trevo-vermelho e na soja também estão presentes no kudzu em quantidades menores. Um ensaio clínico randomizado e controlado (127 mulheres, 50–65 anos, 3 meses) recebendo kudzu padronizado para 100 mg de isoflavonas, TH ou nenhum tratamento não mostrou alterações significativas em comparação com o controle.
iv. Eriosema laurentii (Guiné-Bissau).
A guiné-bissau é uma planta encontrada em Camarões, tradicionalmente usada para infertilidade e sintomas da menopausa. Os fitoestrogênios isolados da guiné-bissau incluem a lupinalbina A, seletiva para ERα (Fig. 25), e a genisteína, seletiva para ERβ (Fig. 24). Não foram relatados ensaios clínicos sobre o uso da guiné-bissau para sintomas da menopausa.
Isoflavona na guiné-bissau.
b. Humulus lupulus (lúpulo).
Os estróbilos do lúpulo são frequentemente adicionados à cerveja para produzir sabores amargos, ácidos e lupulados. Extratos de lúpulo também são um botânico popular para efeitos indutores do sono, especialmente na Europa. Extratos de lúpulo também estão presentes em alguns suplementos alimentares para o manejo dos sintomas da menopausa. O fitoestrógeno mais potente no lúpulo é o agonista seletivo do ERα 8-prenilnaringenina (8-PN), que é formado em parte a partir da isoflavona quimiopreventiva xantohumol por meio de ciclização e desmetilação catalisada pelo P450, como mostrado na Fig. 26, bem como pelo metabolismo da isoxantohumol pela microbiota. Alguns ensaios clínicos foram publicados avaliando a eficácia dos extratos de lúpulo sobre os sintomas da menopausa. Um ensaio randomizado controlado por placebo com 67 mulheres na menopausa ao longo de 12 semanas, recebendo extrato de lúpulo padronizado para 100 ou 250 μg de 8-PN ou placebo, mostrou efeitos significativos em 6 semanas para a dose mais baixa. No entanto, nenhum efeito foi observado nas doses mais altas, e a dose mais baixa não foi significativamente diferente do placebo após 12 semanas, conforme medido pelo índice de Kupperman e questionário de qualidade de vida. Os autores observaram a dose eficaz relativamente baixa do 8-PN seletivo para ERα, que é 100 vezes mais potente do que as isoflavonas seletivas para ERβ, genisteína e daidzeína. No entanto, dada a potente atividade agonista do ERα do 8-PN nos extratos de lúpulo, a segurança em relação ao efeito sobre o endométrio e outros tecidos sensíveis a hormônios precisa de mais estudos. Em um estudo menor (randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, estudo cruzado, 36 mulheres na menopausa), as mulheres que receberam placebo ou extrato de lúpulo padronizado para 8-PN por 8 semanas e depois trocaram os tratamentos por mais 8 semanas mostraram eficácia fraca do extrato sobre o placebo quando o extrato foi tomado após o tratamento com placebo até a semana 16. No entanto, esses resultados podem não ser robustos, considerando o pequeno tamanho da amostra e o grande número de variáveis incluídas na extensa análise estatística. Um ensaio mais recente usando uma dose diária de 500 mg de lúpulo em comprimidos versus placebo (120 mulheres, 90 dias) mostrou uma redução estatisticamente significativa nos sintomas da menopausa e uma redução drástica nas ondas de calor. No entanto, há vários problemas com este ensaio, incluindo a falta de padronização do extrato, o recrutamento de mulheres de vários locais e a ausência de efeito placebo. Nenhum efeito adverso foi relatado em nenhum desses ensaios. Mais ensaios clínicos são necessários antes que a segurança e a eficácia dos extratos de lúpulo para o alívio dos sintomas da menopausa possam ser estabelecidas.
Fitoquímicos no lúpulo.
c. Espécies de Glycyrrhiza (alcaçuz).
O alcaçuz é uma planta amplamente utilizada, principalmente como agente adoçante em tabaco, alimentos e bebidas, e cremes dentais. É composto por mais de 30 espécies, das quais algumas foram estudadas quanto a diversos efeitos biológicos. O alcaçuz está comumente presente em suplementos botânicos para a menopausa nos Estados Unidos. Existem três espécies farmacopeicas de alcaçuz, Glycyrrhiza uralensis, G. glabra e G. inflata; no entanto, a espécie específica utilizada muitas vezes não é identificada ou é rotulada incorretamente nos suplementos. As atividades estrogênicas das diferentes espécies de alcaçuz são variáveis e provavelmente dependem do tipo e das quantidades de compostos bioativos, ressaltando a importância de padronizar completamente os extratos usando métodos químicos, genéticos e biológicos. Após avaliar um grande número de amostras de alcaçuz nativas de certas regiões do mundo, foi relatado que G. uralensis e G. glabra apresentavam as maiores e as menores quantidades do fitoestrógeno liquiritigenina (Fig. 27), respectivamente. A liquiritigenina foi descrita como um agonista seletivo de ERβ no ensaio de ligação ao ER e no ensaio de atividade de luciferase ERβ-ERE em células U2OS. In vivo, a liquiritigenina não aumentou a proliferação de xenoenxertos de MCF-7 (ERα+) nem induziu o peso uterino em camundongos nude, sugerindo que é improvável que a liquiritigenina afete tecidos sensíveis a hormônios. A isoliquiritigenina, a chalcona precursora da liquiritigenina, também demonstrou exercer efeitos estrogênicos (Fig. 27). No entanto, a conversão de isoliquiritigenina em liquiritigenina pode desempenhar um papel significativo na atividade observada. Existem muito poucos estudos clínicos avaliando o alcaçuz para o tratamento dos sintomas da menopausa. Em um ensaio duplo-cego controlado por placebo, foi relatada uma redução significativa nas ondas de calor em 90 mulheres que receberam alcaçuz 330 mg/dia ou placebo por 8 semanas. Contudo, não havia menção sobre a espécie do extrato de alcaçuz e nenhum efeito placebo foi observado. Outro ensaio recente com seis mulheres comparou a eficácia de extratos de alcaçuz (1140 mg/dia) por 90 dias com a terapia hormonal tradicional para o alívio das ondas de calor, alegando eficácia semelhante. Ambos os ensaios apresentam problemas significativos, que vão desde tamanho pequeno, falta de padronização do extrato, questionários de autorrelato, ausência de grupo placebo e falta de efeito placebo, que pode chegar a 50% em ensaios de menopausa. Estudos mais aprofundados são necessários para definir a eficácia e a segurança do alcaçuz para os sintomas da menopausa.
Fitoquímicos no alcaçuz.
d. Rheum rhaponticum (ruibarbo).
O ruibarbo também é uma erva comum para o alívio dos sintomas da menopausa, particularmente na Alemanha. Um extrato especial preparado a partir das raízes de Rheum rhaponticum chamado ERr731 [comercializado sob o nome comercial Phytoestrol N (Mueller Goeppingen, Goeppingen, Alemanha)] está em uso na Alemanha há décadas sem efeitos colaterais significativos, como hiperplasia endometrial, spotting ou sangramento de escape. Este extrato consiste principalmente em raponticina e desoxiraponticina, que são convertidas em agliconas semelhantes ao resveratrol, rapontigenina e desoxirapontigenina, pelo microbioma e glicosilases (Fig. 28). Foi medida uma fraca atividade ERβ tanto para o extrato quanto para as agliconas rapontigenina e desoxirapontigenina em células de adenocarcinoma HEC-1B transfectadas e células U2OS. A rapontigenina é mais ativa do que a desoxirapontigenina, e é tentador sugerir que a O-desmetilação catalisada pelo P450, produzindo o catecol resveratrol piceatanol, possa ser responsável pela atividade estrogênica. Foi demonstrado que o piceatanol se liga aos receptores de estrogênio e estimula o crescimento de células cancerígenas dependentes de estrogênio. A eficácia e segurança do ERr731 para sintomas da menopausa foram estudadas em vários ensaios duplo-cegos controlados por placebo com resultados positivos. Todos esses ensaios mostram que o extrato de ruibarbo foi bem tolerado tanto em curto prazo (12 semanas) quanto em longo prazo (até 2 anos), diminuiu com sucesso a Escala de Avaliação da Menopausa e aumentou a qualidade de vida.
Fitoquímicos no ruibarbo e seus metabólitos.
e. Vitex agnus-castus (agnocasto).
O agnocasto também é um produto botânico popular adicionado a suplementos botânicos para a menopausa. Foi demonstrado que ele possui uma fraca afinidade de ligação pelos REs e nenhuma indução da fosfatase alcalina sensível ao estrogênio em células Ishikawa; no entanto, induziu o mRNA do gene sensível ao estrogênio PgR (gene do receptor de progesterona) nesta linhagem celular. O ácido linoleico (Fig. 13) foi isolado como o constituinte estrogênico “ativo” do agnocasto com base no fracionamento guiado por bioensaio do extrato bruto utilizando o ensaio de ligação ao RE. Entretanto, o ácido linoleico é um ácido graxo e poderia formar ligação inespecífica aos REs e às proteínas do receptor de progesterona, levando a resultados falso-positivos. Além disso, a indução de PgR poderia estar relacionada à possível atividade progestogênica do extrato e não necessariamente aos seus efeitos dependentes de ERα. Foi demonstrado que quatro espécies diferentes de agnocasto aumentam a proliferação de células MCF-7. Adicionalmente, os óleos essenciais de Vitex rotundifolia, que é composta principalmente por ácido linoleico, aumentaram fortemente a proliferação de células MCF-7, e o efeito pôde ser bloqueado pelo antiestrogênio puro, ICI 182,780 (7α,17β-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol). De forma semelhante, foi relatado que um extrato etanólico de agnocasto aumentou o peso uterino em ratas Sprague-Dawley. Esses dados sugerem que os extratos de agnocasto possuem atividade estrogênica dependente de ERα. Também foi demonstrado que o extrato de agnocasto se ligou seletivamente ao ERβ e o fracionamento guiado por bioensaio do extrato bruto resultou no isolamento do ligante fraco de ERβ apigenina (Fig. 13). A seletividade da apigenina pelo ERβ também foi demonstrada em ensaios de ligação competitiva, além da atividade estrogênica geral em ensaios baseados em levedura e de crescimento de células MCF-7. Apesar da popularidade do agnocasto entre os herbalistas e seu uso como componente de formulações para menopausa com outros produtos botânicos, não há ensaios clínicos com o agnocasto como agente único para o alívio dos sintomas da menopausa. No entanto, os estudos com combinações de produtos botânicos incluindo o agnocasto são promissores, sugerindo investigação adicional de Vitex agnus-castus para o alívio dos sintomas da menopausa.
f. Linum usitatissimum (linhaça).
A linhaça é uma importante fonte de lignanas que são metabolizadas pela flora intestinal nos fitoestrógenos fracamente ativos enterolactona e enterodiol (Fig. 29). As lignanas residem nas paredes celulares e não são biodisponíveis sem trituração; portanto, as melhores fontes para mulheres são a farinha de linhaça e a semente de linhaça moída. O óleo de linhaça é uma boa fonte de ácido α-linolênico, mas não contém lignanas. Em um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo (90 mulheres, 1 g/dia de extrato de linhaça), foram observados efeitos modestos, mas significativos, no alívio autorrelatado dos sintomas da menopausa. Não foram relatados efeitos adversos relacionados ao tratamento com linhaça. Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados recentes que examinaram a eficácia da linhaça no alívio dos sintomas da menopausa concluiu que há poucas evidências para apoiar o uso deste suplemento alimentar para a menopausa ou para a saúde óssea.
Fitoquímicos na linhaça.
g. Espécies de Epimedium (erva-de-cabra).
A erva-de-cabra, originária de diferentes espécies de Epimedium, tem sido usada na medicina tradicional chinesa há mais de 2000 anos para aumentar a libido em homens e mulheres, bem como para sintomas da menopausa e TPM. O flavonoide icariina pode ser metabolizado em icaritina e desmeticilaritina, que provavelmente são responsáveis pelas bioatividades estrogênicas majoritariamente seletivas para ERα (Fig. 30). Esses flavonoides prenilados são estruturalmente semelhantes ao potente estrogênio ERα 8-PN do lúpulo (Fig. 26, ver acima). Um ensaio clínico mostrou que um extrato de erva-de-cabra poderia aumentar os níveis de estrogênio e melhorar os perfis lipídicos em mulheres na pós-menopausa, sem efeitos colaterais significativos. Não foram relatados ensaios clínicos utilizando erva-de-cabra para sintomas da menopausa.
Fitoquímicos na erva-de-cabra.
h. Lepidium meyenii (maca).
A maca tem sido usada na América do Sul há séculos para infertilidade e equilíbrio hormonal feminino, especialmente para sintomas da menopausa (Lee et al., 2011b). Extratos de maca demonstraram ter atividade estrogênica ao aumentar a proliferação de células MCF-7, embora os fitoestrógenos ativos não sejam conhecidos. Os extratos de maca contêm vários fitoesteróis, incluindo beta-sitosterol e campesterol (Fig. 31), bem como ácidos graxos livres, incluindo o ácido linolênico (Fig. 17). Uma revisão sistemática de ensaios clínicos concluiu que havia evidências limitadas da eficácia da maca no alívio dos sintomas da menopausa; no entanto, o tamanho da amostra, o número de ensaios e a qualidade dos ensaios foram muito limitados para estabelecer conclusões firmes sobre eficácia e segurança (Lee et al., 2011b).
Fitoquímicos na maca.
i. Oenothera biennis (prímula).
O óleo de prímula é uma boa fonte de ácidos graxos essenciais ômega-6, incluindo o ácido γ-linolênico (Fig. 17). Em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo (56 mulheres na menopausa), foi relatada uma melhora significativa na gravidade das ondas de calor da menopausa no grupo que recebeu prímula (500 mg/dia, 6 semanas). Uma revisão sistemática do óleo de prímula para sintomas da menopausa sugere que, embora a erva seja bem tolerada, a eficácia não é clinicamente significativa.
j. Medicago sativa (alfafa).
A alfafa é outra planta que é uma boa fonte de isoflavonas. O derivado cumestano, cumestrol (Fig. 32), é o principal fitoquímico estrogênico, embora os flavonoides do alcaçuz, liquiritigenina e isoliquiritigenina, também tenham sido detectados (Fig. 27). Nenhum ensaio clínico para menopausa usando apenas alfafa foi relatado.
Fitoquímico na alfafa.
Mecanismo desconhecido.
a. Dioscorea villosa (inhame selvagem).
O inhame selvagem contém diosgenina, que é usada na fabricação de esteroides sintéticos. A diosgenina pode ser convertida quimicamente em progesterona, embora não haja via biológica para essa conversão in vivo (Fig. 20). Quando administrada como creme, não houve efeito significativo sobre os sintomas da menopausa em 23 mulheres após 3 meses, em comparação com placebo. Nenhum efeito adverso significativo foi relatado. As recomendações atuais são de que os cremes de inhame são ineficazes para a menopausa e, como muitos contêm adulterantes, devem ser evitados.
b. Angelica sinensis (dong quai).
As raízes de Angelica sinensis têm sido usadas para restaurar o equilíbrio hormonal feminino na medicina tradicional chinesa há séculos. A atividade estrogênica do dong quai é controversa. Por exemplo, foi demonstrado que o dong quai teve efeitos proliferativos em células MCF-7 (ERα+), enquanto não induziu a transcrição de luciferase dependente de ERα/ERβ em células HeLa transfectadas e não mostrou atividade uterotrófica em camundongos CD-1. No entanto, foi demonstrado aumento do peso uterino, alteração na citologia vaginal e redução dos níveis de hormônio luteinizante em ratas Wistar tratadas com um extrato etanólico de dong quai. Da mesma forma, estudos baseados em células mostraram resultados controversos. Extratos metanólicos de dong quai não mostraram afinidade de ligação aos ERs, não induziram atividade da fosfatase alcalina em células Ishikawa, nem induziram a transcrição de genes responsivos ao estrogênio. Além disso, um extrato etanólico de dong quai não exibiu atividade estrogênica em um ensaio baseado em leveduras na faixa de concentração de 0,1–1000 µg/ml. Foi demonstrado que a fração lipofílica de um extrato metanólico (rico em ligustilídeo, Fig. 10) de dong quai a 20 µg/ml inibiu significativamente a indução da fosfatase alcalina na presença de estradiol em células Ishikawa, sugerindo um potencial antiestrogênico. Até o momento, não houve relatos de um composto purificado que possa ser responsável pelas atividades estrogênicas/antiestrogênicas observadas do dong quai. Esses estudos sugerem que mais pesquisas com extratos bem definidos são necessárias para delinear o potencial estrogênico/antiestrogênico do dong quai, bem como o composto ativo. Uma razão para os resultados contraditórios em relação às atividades estrogênicas do dong quai pode estar associada à instabilidade de suas frações de ftalídeos, em particular o Z-ligustilídeo, conforme discutido anteriormente. Na medicina tradicional chinesa, o dong quai geralmente é combinado com outros botânicos; portanto, muito poucos ensaios clínicos apenas com dong quai foram relatados. Um estudo com 71 mulheres na pós-menopausa randomizadas para 4,5 g de dong quai/dia ou placebo por 24 semanas não mostrou efeito sobre os sintomas da menopausa. Não foram observados efeitos estrogênicos no endométrio ou na vagina e nenhum efeito colateral significativo foi relatado neste ensaio. Dados conclusivos sobre a eficácia relativa do dong quai para os sintomas da menopausa não estão disponíveis atualmente.
B. Osteoporose
Uma consequência dos baixos níveis de estrogênio na menopausa é o aumento do risco de osteoporose. Botânicos que podem proteger contra a osteoporose são revisados abaixo. Em geral, não há evidências suficientes para fazer recomendações sobre o efeito dos botânicos na saúde óssea.
Isoflavonas.
Como a maioria das isoflavonas são ligantes seletivos do ERβ, deve ser possível explorar essa seletividade e atingir principalmente as células ósseas sem afetar adversamente tecidos sensíveis a hormônios, como o útero e a mama. A genisteína (Fig. 24) demonstrou estimular a formação óssea, inibir a reabsorção óssea e prevenir a perda óssea em modelos de ratas ovariectomizadas. Foi demonstrado em alguns estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que a genisteína (54 mg/dia por 1 ou 2 anos) foi eficaz na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Efeitos favoráveis foram demonstrados em outros estudos clínicos que mediram a densidade mineral óssea e os marcadores de remodelação óssea; no entanto, os efeitos a longo prazo na prevenção de fraturas não foram estabelecidos. Os dados sugerem que dietas ricas em isoflavonas são benéficas para a saúde óssea a longo prazo, embora a magnitude dos efeitos e o mecanismo exato de como as isoflavonas poderiam proteger os ossos não tenham sido determinados. Há também evidências que sugerem que os efeitos positivos das isoflavonas na saúde óssea podem variar em função da idade. As isoflavonas poderiam ser mais eficazes em mulheres mais jovens, antes da perda de receptores de estrogênio observada na pós-menopausa. A maioria dos ensaios clínicos com proteínas de soja e isoflavonas de soja enriquecidas não foi eficaz na diminuição da perda óssea, particularmente em locais comuns de fratura em mulheres ocidentais saudáveis na perimenopausa e pós-menopausa. Diferentes estudos também analisaram produtos de trevo-vermelho para a prevenção da osteoporose. Um extrato aquoso e fermentado de trevo-vermelho, patenteado e padronizado para 37,1 mg de isoflavonas por dia, ou uma solução placebo foram administrados a mulheres com sintomas da menopausa em um ensaio randomizado, duplo-cego e de desenho paralelo com duração de 3 meses. Foi observado um declínio significativo na densidade mineral óssea da coluna lombar (parte inferior das costas) no grupo placebo, mas não no grupo do trevo-vermelho, sugerindo um efeito positivo do extrato de trevo-vermelho na saúde óssea. No entanto, deve-se notar que as alterações reais foram pequenas e que as diferenças também poderiam ser devidas à variabilidade na varredura da densidade óssea. Estudos com terapia com bisfosfonatos mostraram que efeitos confiáveis do tratamento podem ser melhor observados após 3 anos, porque as variações intraindividuais diferem amplamente com a medição por absorciometria de raios-X de dupla energia. Portanto, seriam necessários estudos clínicos mais longos com trevo-vermelho para avaliar a eficácia como tratamento da osteoporose. Até que ensaios clínicos mais rigorosos sejam concluídos, alimentos à base de soja e/ou suplementos de soja ou trevo-vermelho não podem ser recomendados como alternativas aos medicamentos antiosteoporóticos.
Outros.
As evidências que apoiam o uso de outros botânicos para prevenção da osteoporose são muito limitadas. A maca previne a perda óssea em modelos de ratos com deficiência de estrogênio. O inhame selvagem e o feno-grego têm efeitos sobre a densidade mineral óssea em ratas ovariectomizadas. A silimarina também foi estudada como remédio contra a osteoporose em modelos animais. A erva-de-cabra tem uma longa história no tratamento da osteoporose na medicina tradicional chinesa, que foi recentemente revisada.
V. Botânicos para Prevenção do Câncer de Mama
Muitos botânicos usados para a saúde da mulher provavelmente têm efeitos benéficos adicionais à saúde, incluindo atividades antioxidantes, antimicrobianas, anti-inflamatórias e quimiopreventivas. Embora descrever todos esses efeitos esteja além do escopo desta revisão, a prevenção de cânceres dependentes de estrogênio, especialmente o câncer de mama, é resumida abaixo para alguns botânicos representativos da saúde da mulher. A prevenção do câncer de mama é especialmente importante para mulheres na pós-menopausa, porque o risco de câncer de mama aumenta com a idade e, portanto, as mulheres na pós-menopausa têm um risco maior do que as mulheres na pré-menopausa. O câncer de mama é o câncer mais frequente que ocorre em mulheres, e estima-se que 246.660 mulheres serão diagnosticadas com câncer de mama nos EUA em 2016. Durante anos, os pesquisadores estudaram as causas dessa doença e encontraram um papel fundamental dos estrogênios no desenvolvimento do câncer de mama. Quatro mecanismos principais contribuem para o desenvolvimento geral de cânceres dependentes de estrogênio, incluindo hormonal, químico, inflamatório e epigenético (Fig. 33).
Modulação multialvo da carcinogênese estrogênica por botânicos. A carcinogênese estrogênica envolve numerosas vias: (1) Hormonal (Fig. 23); o estrogênio se liga ao ERα, que ativa os EREs para aumentar a proliferação. (2) Química (Figs. 34, 35); o receptor de aril hidrocarboneto (AhR) é ativado por agonistas do AhR, o que aumenta a P450 1A1 (via benigna) e a P450 1B1 (via genotóxica). Além disso, a ligação de Nrf2-secondMaf ao elemento de resposta antioxidante (ARE) aumenta a NQO1 e as enzimas da fase II que detoxificam as o-quinonas estrogênicas genotóxicas, as quais iniciam a genotoxicidade por meio de adutos de DNA e ROS produzidos pelo ciclo redox entre o catecol e as o-quinonas estrogênicas. (3) Inflamatória (Fig. 36); biomarcadores inflamatórios, como as citocinas, aumentam a expressão da aromatase, elevando assim o estrogênio e alimentando tanto a via química quanto a hormonal. As citocinas, derivadas da inflamação crônica, macrófagos ou adipócitos, supostamente suprimem a P450 1A1, mas aumentam a P450 1B1, muito provavelmente por meio do mediador inflamatório NF-κB. As citocinas também aumentam a expressão de genes (i.e., NF-κB, iNOS, COX-2) em células epiteliais e malignas que frequentemente estão superexpressos em pacientes com câncer de mama. (4) Epigenética (Fig. 37); eventos epigenéticos por meio do ERα inibem a expressão da P450 1A1 ao estimular a hipermetilação de seu promotor, enquanto não têm efeito significativo sobre a expressão da P450 1B1. As setas verdes representam potenciais efeitos positivos dos botânicos, enquanto as setas vermelhas representam efeitos negativos em cada via.
A. Via Hormonal
Os estrogênios se ligam ao receptor de estrogênio (ER), aumentando a proliferação celular, o que leva a um risco aumentado de mutações (Fig. 23). Esses processos complexos envolvem sinalização genômica e não genômica do ER. Para esta revisão, a ênfase será colocada na ligação direta de fitoestrógenos ou estrogênios aos dois principais receptores de estrogênio encontrados no tecido mamário normal, ERα e ERβ, e sua ligação ao ERE (Fig. 23). Embora os papéis exatos dos dois ERs ainda estejam sob intensa investigação, foi demonstrado que o ERα leva à proliferação das células mamárias e que o ERβ reprime a proliferação e é pró-apoptótico. Em mulheres na pós-menopausa, o estradiol é produzido localmente pela aromatização de andrógenos em sítios extragonadais, como o tecido adiposo mamário, levando a concentrações locais elevadas de estrogênio que podem resultar em aumento da proliferação de células epiteliais (Fig. 23). A modulação da atividade da aromatase e, portanto, dos níveis de estrogênio, é outra maneira pela qual os fitoquímicos podem influenciar a via estrogênica hormonal.
B. Via Química
A segunda via de carcinogênese do estrogênio envolve o metabolismo do estrogênio pelo P450 a catecóis, que são oxidados a o-quinonas genotóxicas (Fig. 34). O P450 1A1 e o 1B1, que metabolizam as vias de 2- e 4-hidroxilação, respectivamente, são regulados pelo receptor de aril-hidrocarboneto (AhR), que se liga ao elemento de resposta a xenobióticos (XRE) no núcleo. Esses P450 também são responsáveis pela bioativação de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos aos carcinógenos finais, incluindo as quinonas de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Em contraste com a 2-hidroxilação aumentada dos estrogênios originais, que tem sido associada a um risco reduzido de câncer de mama na pós-menopausa, a 4-hidroxilação é geralmente considerada uma via genotóxica que demonstrou propriedades carcinogênicas significativas. Potencialmente, as quinonas de estrogênio poderiam ser eliminadas pelas enzimas de detoxificação NAD(P)H-quinona oxidorredutase (NQO1) e glutationa-S-transferase, que são reguladas pela via Nrf2/Keap1/elemento de resposta antioxidante (ARE) (Figs. 33 e 35). No entanto, não há evidência direta de que essas quinonas sejam substratos para as enzimas de detoxificação, embora a indução dessas enzimas possa ser considerada geralmente citoprotetora. Existem muitas alças de retroalimentação entre as vias ER, AhR e Nrf2; porém, como mencionado acima, a interação cruzada da sinalização do ER está além do escopo desta revisão.
Carcinogênese química do estrogênio. Ligantes do AhR ativam genes responsivos ao XRE, P450 1A1 e P450 1B1, para aumentar o metabolismo benigno e genotóxico do estrogênio, respectivamente. O ERα diminui a expressão do P450 1A1 ao promover a metilação do DNA do promotor, e citocinas inflamatórias que ativam o NF-κB diminuem o P450 1A1, mas aumentam o P450 1B1. Botânicos moduladores do AhR, estrogênicos, anti-inflamatórios e antioxidantes podem modular a carcinogênese química do estrogênio ao direcionar o AhR, o ERα e reduzir as citocinas inflamatórias e a ativação do NF-κB. Os botânicos também podem aumentar a detoxificação dos estrogênios por meio da ativação da via Keap1-Nrf2-ARE, aumentando assim a NQO1 e outras enzimas de detoxificação.
Via Nrf2. Em condições normais, o Nrf2 está associado ao Keap1 no citosol e é ubiquitinado pela Cul3, causando a degradação proteassomal do Nrf2. Botânicos eletrofílicos modificam covalentemente as cisteínas no Keap1, levando a uma mudança conformacional; inibição da ubiquitinação do Nrf2 mediada pela Cul3, acúmulo e translocação nuclear do Nrf2; e regulação positiva das enzimas de detoxificação reguladas pelo ARE.
C. Via Inflamatória
Os botânicos também poderiam neutralizar os níveis elevados de mediadores inflamatórios que alimentam a carcinogênese química do estrogênio na mama (Fig. 36). Macrófagos secretores de citocinas promovem a iniciação, progressão e metástase do câncer. Eles aumentam a expressão tanto da aromatase quanto do P450 1B1, levando a produtos de 4-hidroxilação genotóxicos e maior dano ao DNA. Além disso, mediadores inflamatórios (p. ex., NF-κB, iNOS, COX-2, IL-1β) estão frequentemente superexpressos em tecidos de câncer de mama, particularmente no câncer de mama com receptor hormonal negativo, e esses mediadores estão correlacionados com mau prognóstico. Muitas proteínas inflamatórias, como COX-2, iNOS e IL-1β, são reguladas pelo fator de transcrição NF-κB. Numerosos botânicos foram relatados por inibir a ativação do NF-κB e/ou inibir certas vias inflamatórias, como a COX-2, levando à prevenção dos efeitos mediados pela inflamação.
Via inflamatória. Muitos botânicos são anti-inflamatórios, inibindo a produção de biomarcadores inflamatórios que frequentemente estão superexpressos no câncer de mama (isto é, citocinas, iNOS e COX-2). Botânicos eletrofílicos modificam covalentemente tanto o IKK quanto o NF-κB para inibir a fosforilação e a ligação ao DNA, respectivamente. Muitos fitoquímicos também inibem a COX-2 e, portanto, a produção de PGE2.
D. Via Epigenética
Finalmente, evidências recentes sugerem que as vias epigenéticas podem desempenhar um papel na carcinogênese do estrogênio (Fig. 37). A metilação do DNA catalisada por DNA metiltransferases (DNMT), a modificação pós-traducional de histonas catalisada por histona desacetilases, histona acetilases (HATs), histona metiltransferases e histona desmetiltransferases podem todas estar envolvidas no processo carcinogênico. Como resultado, fitoquímicos que poderiam interferir nessas vias podem ter efeitos quimiopreventivos por meio de modulações epigenéticas. Em resumo, a carcinogênese do estrogênio envolve 1) vias hormonais, 2) químicas, 3) inflamatórias e 4) epigenéticas (Fig. 33). Muitos botânicos usados para a saúde de mulheres na pós-menopausa foram descritos como interferindo em todas ou na maioria dessas quatro vias, e exemplos de botânicos com essas propriedades são revisados a seguir.
Via epigenética. Visão geral simplificada dos botânicos modulando enzimas epigenéticas, resultando na modulação de enzimas metabolizadoras de estrogênio e supressores tumorais. HMT, histona metiltransferases; HDM, histona desmetiltransferases; HAT, histona acetiltransferases; HDAC, histona desacetilases; DNMT, DNA metiltransferases.
E. Botânicos contendo isoflavonas (Trevo-vermelho, Soja)
O trevo-vermelho (Trifolium pratense) e a soja (Glycine max) contêm isoflavonas bioativas estrogênicas, genisteína e daidzeína, conforme discutido na seção IV.A.2.a (Fig. 24). O metabólito intestinal da daidzeína, o equol, é relatado como sendo mais estrogênico e seletivo para ERβ do que a daidzeína. Além de suas propriedades estrogênicas, alguns dados epidemiológicos sugerem que essas isoflavonas podem contribuir para a menor incidência de câncer de mama em mulheres japonesas, que consomem uma dieta rica em soja. Portanto, muitos estudos in vitro e in vivo analisaram as atividades quimiopreventivas da genisteína em particular. No entanto, ensaios clínicos bem delineados que analisam a atividade preventiva do câncer da genisteína e de outras isoflavonas ou extratos de soja/trevo-vermelho são escassos. As isoflavonas podem modular a carcinogênese estrogênica pelas vias hormonal, química, inflamatória e epigenética. A genisteína, em particular, é um composto pleiotrópico com uma multiplicidade de atividades biológicas que podem modular a carcinogênese estrogênica. Se as isoflavonas possuem propriedades preventivas contra o câncer de mama ainda é um tópico controverso e precisa ser mais analisado em ensaios clínicos.
Via Hormonal.
Estudos in vitro revelaram que as isoflavonas, como a genisteína (IC50 = 3,6 μM) e a biocanina A (IC50 = 25 μM), são inibidoras moderadas da enzima aromatase, responsável pela síntese de estrogênio. Inibidores mais potentes da aromatase foram projetados a partir do arcabouço das isoflavonas. A genisteína e a daidzeína (Fig. 24) também foram relatadas como inibidoras de outras enzimas esteroidogênicas na faixa micromolar, como a 3β-hidroxiesteroide desidrogenase (CYP21), o que pode, em última análise, resultar em níveis mais baixos de estradiol. No entanto, outras investigações descrevem a genisteína como um indutor da expressão/atividade da aromatase em células extragonadais, o que pode levar a concentrações locais elevadas de estrogênio. A genisteína, a daidzeína e o S-equol são agonistas preferenciais do REβ com potência nanomolar, mas, em concentrações mais altas, apresentam atividades no REα. Como o REβ reduz a proliferação celular induzida pelo REα, a segurança dessas isoflavonas provavelmente depende de suas concentrações. Na faixa micromolar, a genisteína é uma inibidora seletiva da proteína tirosina quinase, o que pode levar à redução do crescimento celular por meio da inibição de tirosina quinases centrais de sinalização, como o receptor do fator de crescimento epidérmico, o receptor de insulina e outros. Por exemplo, em uma linhagem celular de câncer de mama positiva para REβ, a genisteína inibiu a superexpressão do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) e a atividade de fosforilação do HER2, provavelmente por meio da inibição de sua atividade de tirosina quinase em concentrações >1 μM. Um estudo recente ilustrou os efeitos proliferativos distintos da genisteína em diferentes tipos de células de câncer de mama. Em linhagens celulares que expressam principalmente REα, a genisteína levou à proliferação celular, enquanto nas células que expressam REβ, o tratamento com genisteína não teve efeito. Esses estudos ilustram que a genisteína tem efeitos diferentes na via hormonal, dependendo da concentração, do status do RE e do tipo de célula mamária. Isso pode explicar alguns dos resultados conflitantes obtidos em células de câncer de mama ou em experimentos com animais que estudam tecidos sensíveis ao estrogênio.

Vários estudos em animais e clínicos analisaram o efeito das isoflavonas no tecido endometrial e mamário com resultados controversos. Alguns experimentos in vivo sugerem que a genisteína suprime a carcinogênese mamária; no entanto, muitas investigações in vivo recentes descobriram que ela promove a carcinogênese no tecido mamário e aumenta a formação de metástases. Três estudos em animais demonstraram que a genisteína estimula o crescimento da glândula mamária e potencializa o crescimento de células de câncer de mama (MCF-7) em animais. Esses relatos mostram que as isoflavonas do trevo-vermelho/soja têm o potencial de reduzir e/ou aumentar os efeitos carcinogênicos relacionados aos hormônios dos estrogênios endógenos. No entanto, a atividade do extrato total de trevo-vermelho ou da suplementação com soja pode ser distinta da atividade das isoflavonas isoladas. Por exemplo, atividades uterotróficas foram descritas para a genisteína, mas não para o extrato de trevo-vermelho.
A maioria dos ensaios clínicos sugere que as isoflavonas em suplementos alimentares são seguras e não apresentam efeitos estrogênicos nos tecidos mamários ou endometriais. Por exemplo, em um ensaio clínico que utilizou um extrato padronizado de trevo-vermelho (26 mg de biochanina A, 16 mg de formononetina, 1 mg de genisteína e 0,5 mg de daidzeína) em mulheres (idade entre 49 e 65 anos), o extrato não aumentou a densidade mamária ao longo de 1 ano. Um estudo clínico (de até 3 anos) com mulheres na pós-menopausa sugeriu que a genisteína purificada (54 mg/dia) é segura em relação à proliferação mamária e endometrial. Em contraste com o grupo placebo, o braço da genisteína apresentou uma diminuição estatisticamente significativa na espessura endometrial no seguimento de 36 meses. A genisteína também reduziu significativamente as trocas de cromátides irmãs em linfócitos do sangue periférico isolados de participantes do estudo na pós-menopausa após a administração de 54 mg/dia de genisteína por 1 ano em um estudo randomizado controlado por placebo. Estudos de intervenção dietética com isoflavonas de soja em mulheres na pré-menopausa não mostraram toxicidade ao longo de um período de 2 anos, sem efeito sobre a densidade mamária analisada por mamografia. Da mesma forma, um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo revelou que o consumo de 250 mg de extrato padronizado de soja (100 mg/dia de isoflavonas) por mulheres na pós-menopausa durante 10 meses não influenciou a densidade mamária. A correlação das concentrações plasmáticas de genisteína e daidzeína com câncer de mama ou condições benignas da mama foi analisada em um estudo de autoexame das mamas em mulheres chinesas. As participantes incluíram mulheres diagnosticadas com câncer de mama ou condições benignas da mama e controles pareados por idade sem doença mamária conhecida. Os resultados revelaram que as concentrações plasmáticas de daidzeína e genisteína foram significativamente maiores nos controles do que nas pacientes com câncer de mama ou condições benignas da mama. Esses dados podem indicar uma captação seletiva dos fitoestrógenos por tumores ER-positivos; no entanto, o efeito quimiopreventivo geral das isoflavonas sobre o câncer de mama é desconhecido.

No entanto, alguns estudos clínicos descrevem um efeito estrogênico ou proliferativo após o consumo de suplementos alimentares contendo isoflavonas. Por exemplo, um estudo de suplementação dietética de 2 semanas com soja (45 mg/dia) em mulheres na pré-menopausa revelou um efeito estrogênico medido pela modulação de genes sensíveis ao estrogênio no fluido aspirado do mamilo. Um estudo semelhante com suplementação de proteína de soja em mulheres na pré-menopausa sugeriu um efeito estrogênico da soja devido a um aumento na proliferação do epitélio mamário e a uma expressão aumentada de receptores de progesterona.
Um estudo de intervenção de 6 meses utilizando uma preparação de isoflavonas mistas de soja (150 mg de genisteína, 74 mg de daidzeína) foi realizado em mulheres ocidentais adultas saudáveis de alto risco para examinar o efeito dessas isoflavonas na proliferação epitelial mamária e em outros biomarcadores no tecido mamário. O estudo demonstrou que as isoflavonas não reduziram a proliferação epitelial mamária, sugerindo uma falta de eficácia na prevenção do câncer de mama. No entanto, entre as mulheres na pré-menopausa tratadas, houve um aumento estatisticamente significativo no índice de marcação Ki-67 pós-intervenção após a suplementação com soja. Estudos de expressão gênica demonstraram um padrão misto, com mais genes intensificados no grupo de suplementação com isoflavonas, o que sugeriu atividade estrogênica. Estudos clínicos adicionais com diferentes concentrações são necessários para obter um panorama melhor das atividades hormonais e proliferativas de suplementos dietéticos contendo isoflavonas no tecido mamário.

Via Química.
As isoflavonas demonstraram modular diferentes enzimas do metabolismo do estrogênio por meio de uma variedade de vias em estudos in vitro e in vivo. Elas modulam as enzimas P450, P450 1A1 e P450 1B1, através da inibição da atividade enzimática e da indução ou supressão de sua transcrição. A genisteína demonstrou diminuir a atividade da P450 1A1/1B1, em parte por inibição direta da enzima, em vários ensaios na faixa micromolar baixa. Da mesma forma, a daidzeína e o equol foram relatados como redutores da atividade da P450 1A1 e 1B1 em diferentes ensaios celulares.
A CYP1B1 e a CYP1A1 são ambas reguladas através do AhR (Fig. 34). Dois ensaios de transativação do AhR revelaram a biochanina A e a formononetina como bons ligantes do AhR (faixa nM–μM), enquanto a genisteína, a daidzeína e o equol não apresentaram atividade. A biochanina A foi confirmada como um ligante do AhR em um ensaio de ligação competitiva ao AhR com TCDD. A biochanina A também induziu a atividade do elemento de resposta a xenobióticos (XRE) na linhagem celular de câncer de mama MCF-7 e, em concentrações mais altas (10–50 μM), causou uma indução significativa da expressão de mRNA da CYP1A1 e da atividade da CYP1, sugerindo que a biochanina A pode aumentar o metabolismo oxidativo do estrogênio. Na presença de um forte agonista do AhR, o DMBA, a biochanina A (≥5 μM) inibiu a atividade do XRE induzida pelo DMBA, a expressão de mRNA da CYP1A1 e CYP1B1, bem como a atividade da P450 1 EROD induzida pelo DMBA em células MCF-7, sugerindo que a biochanina A pode atuar como um agonista do AhR.
Curiosamente, a genisteína e a daidzeína reduziram os níveis de mRNA de CYP1A1 e a atividade do P450 1 em baixas concentrações em células MCF-7. Como foi relatado que o estradiol regula negativamente o CYP1A1, o efeito da genisteína e da daidzeína sobre o CYP1A1 pode ser explicado por seus efeitos estrogênicos. Nas concentrações testadas, o CYP1B1 não foi influenciado pela genisteína e pela daidzeína. Concentrações mais altas de genisteína (5–25 μM) demonstraram induzir os níveis de mRNA de CYP1B1. A genisteína também inibiu a atividade de XRE-luciferase induzida por DMBA, a atividade do P450 1, a expressão de mRNA de CYP1A1 e 1B1 e os adutos de DNA na faixa micromolar em células MCF-7 e MCF-10A. Apenas um número limitado de estudos in vivo analisou a influência das isoflavonas nas enzimas do metabolismo do estrogênio, com resultados variados. Um estudo que analisou a influência da mistura de isoflavonas sobre CYP1B1 e CYP1A1 em glândulas mamárias e tecido hepático de primatas não mostrou nenhum efeito significativo. No entanto, foi observada indução significativa de CYP1A1 após o tratamento de ratos Wistar machos com um extrato padronizado de soja contendo 37% de isoflavonas (100 mg/kg) por 10 dias.

As isoflavonas também demonstraram modular enzimas de detoxificação que facilitam a eliminação do estradiol e seus metabólitos (Fig. 35). Experimentos em células de câncer de cólon humano revelaram que a genisteína (≥0,1 μM) causou indução significativa da atividade da NQO1, enquanto a biochanina A foi menos eficaz e a daidzeína e a formononetina foram inativas. A genisteína induziu a NQO1 em várias linhagens celulares, bem como em diferentes tecidos em estudos com animais. Estudos de mecanismo de ação em linhagens celulares ER-positivas demonstraram que a genisteína pode influenciar a NQO1 por vias dependentes e independentes de ER. Foi demonstrado que a genisteína (1 μM) e a daidzeína (10 μM) reduziram os níveis de mRNA de NQO1 e o mRNA e a atividade da catecol-O-metiltransferase de forma semelhante ao estradiol em células MCF-7, provavelmente por meio de um mecanismo mediado por ERα-Nrf2. No entanto, em células ERβ-positivas, as isoflavonas regularam positivamente o mRNA de NQO1 por meio de um mecanismo mediado por ERβ-Nrf2. Esses resultados variáveis sugerem que o potencial de indução de NQO1 pela genisteína pode depender do tipo celular e do status de ER.
A influência das isoflavonas sobre outras enzimas de desintoxicação pode ser menos pronunciada. Embora a genisteína tenha induzido a atividade da NQO1 hepática, não induziu a atividade de outras enzimas de desintoxicação (glutationa-S-transferase, catalase, glutationa peroxidase, superóxido dismutase). No entanto, em um modelo de inflamação tópica, no qual 1 ou 2 μg de um produto de isoflavonas de soja foram administrados, a atividade das enzimas de desintoxicação catalase e superóxido dismutase foi induzida, assim como os níveis de glutationa. Um estudo in vivo em ratos Sprague-Dawley (7 dias) analisou o efeito da biochanina A sobre a enzima de Fase II sulfotransferase, que está envolvida no metabolismo do estradiol e na desintoxicação de vários carcinógenos. O estudo revelou que a biochanina A (10 mg/kg/dia) induziu a expressão e a atividade das sulfotransferases 1A1 e 2A1 no fígado e intestino de ratas.

Em conclusão, as isoflavonas têm o potencial de modular o metabolismo do estrogênio. A biochanina A e a formononetina parecem ser agonistas do AhR e apresentam o maior potencial para induzir P450 1A1/1B1. No entanto, in vivo, a biochanina A e a formononetina são rapidamente metabolizadas em genisteína e daidzeína, respectivamente (Fig. 24), e sua concentração é provavelmente relativamente baixa. Os suplementos de soja contêm muito menos biochanina A e formononetina do que os extratos de trevo-vermelho e, portanto, podem ter um perfil de segurança melhor em relação ao metabolismo do estrogênio. Em geral, a influência da genisteína sobre a via química é provavelmente dependente do tipo celular e do status do RE. Portanto, mais estudos in vivo são necessários para analisar se a soja e o trevo-vermelho reduziriam ou aumentariam o metabolismo genotóxico do estrogênio.

Via Inflamatória.

Atividades anti-inflamatórias foram descritas para a soja, o trevo-vermelho e suas isoflavonas em estudos in vitro e in vivo. Por exemplo, um extrato de trevo-vermelho (40% de isoflavonas) e isoflavonas isoladas reduziram as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α em macrófagos induzidos por lipopolissacarídeo (LPS). A biochanina A exibiu a inibição mais potente do TNF-α (IC50 = 6 nM), seguida pela genisteína (IC50 = 40 nM), enquanto a IL-6 foi inibida de forma mais eficiente pela genisteína e pelo equol (IC50 = 8 e 6 nM, respectivamente). Outros estudos relataram a redução de citocinas inflamatórias pela genisteína, como IL-4, IL-5, interferon-γ, em um modelo murino de asma.
Vários estudos demonstraram a capacidade das isoflavonas de reduzir as vias do NF-κB em diferentes linhagens celulares na faixa micromolar. Análises adicionais revelaram que um mecanismo pelo qual a genisteína pode reduzir a translocação nuclear do NF-κB é provavelmente a inibição das vias de quinases, levando a uma redução da fosforilação da proteína inibidora do NF-κB, IκBα (Fig. 36), ou a uma diminuição da fosforilação da subunidade p65 do NF-κB. De forma semelhante, a biochanina A demonstrou inibir a produção de NO, IL-6, IL-1β e TNF-α induzida por LPS em macrófagos, através da prevenção da fosforilação e degradação do IκBα. Em certas linhagens celulares, foi postulado um papel do RE na inibição das vias do NF-κB, e que as isoflavonas, como a genisteína, podem reduzir as respostas inflamatórias por meio de sua atividade de ligação ao RE.

Vários estudos in vitro e in vivo demonstraram que as isoflavonas reprimem ou inibem a atividade da COX-2 na faixa micromolar. A comparação do potencial inibidor da COX-2 das quatro isoflavonas (Fig. 24) em macrófagos murinos mostrou que a genisteína teve a maior atividade a 1 μM, em comparação com 10 μM para a biochanina A e 40 μM para a formononetina e a daidzeína. A genisteína (1 μM) também inibiu significativamente a síntese de prostaglandina E2 (PGE2) induzida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) em células de câncer de mama RE negativas (MDA-MB-231). Além disso, reduziu significativamente a capacidade de invasão dessa linhagem celular a 10 μM, sugerindo um potencial quimiopreventivo da genisteína em células de câncer de mama RE negativas. O pré-tratamento de células epiteliais mamárias humanas não tumorigênicas (MCF-10A) com genisteína (≈46 μM) reduziu a expressão de COX-2 e a síntese de PGE2 induzidas por TPA, por meio da redução da atividade transcricional do NF-κB induzida por TPA. A genisteína também reduziu a expressão de COX-2 em modelos animais de inflamação. Como a COX-2 é relatada como superexpressa no câncer de mama e estudos epidemiológicos sugerem um efeito protetor de fármacos inibidores da COX sobre o câncer de mama, mais estudos in vivo são necessários para determinar se o tratamento a longo prazo com suplementos dietéticos contendo isoflavonas pode modular a COX-2 no tecido mamário.
Em um estudo de intervenção com soja de 2 anos, 183 mulheres na pré-menopausa consumiram duas porções diárias de soja contendo 50 mg de isoflavonas (equivalentes de aglicona) ou sua dieta habitual. Amostras de soro foram obtidas em intervalos regulares e analisadas para os marcadores inflamatórios IL-6, proteína C-reativa, leptina e adiponectina por ensaio imunoenzimático. Nenhum efeito significativo do alimento à base de soja foi determinado; no entanto, o valor de leptina aumentou no grupo controle, mas não no grupo da soja. Em um estudo randomizado, controlado e simples-cego, 31 mulheres na pós-menopausa receberam três porções de leite de soja ou leite de vaca com baixo teor de gordura por 4 semanas. Marcadores plasmáticos de inflamação e estresse oxidativo (TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, superóxido dismutase e glutationa peroxidase) foram determinados antes e após a suplementação; no entanto, nenhum efeito significativo da intervenção com leite de soja foi observado para qualquer um desses marcadores.

Em conclusão, embora existam claras atividades anti-inflamatórias relatadas para as isoflavonas em estudos in vitro, os experimentos in vivo e os ensaios clínicos que analisam as vias inflamatórias são menos conclusivos. Mais ensaios clínicos serão necessários para avaliar o potencial anti-inflamatório das isoflavonas, da soja e dos suplementos dietéticos de trevo-vermelho para sua potencial aplicação clínica.

Via Epigenética.

Estudos recentes indicaram que as isoflavonas podem exercer efeitos quimiopreventivos contra o câncer ao direcionar mecanismos epigenéticos. Vários estudos in vitro demonstraram que a genisteína suprime a metilação do DNA em células de câncer de mama, possivelmente levando ao aumento da expressão de mRNA de genes supressores de tumor. Por exemplo, a genisteína (Fig. 24) demonstrou diminuir os níveis de mRNA e a expressão proteica da DNA metiltransferase 1 (DNMT1) em células MCF-7. A DNMT1 foi relatada como estando superexpressa em tecido de câncer de mama. Além disso, a genisteína foi relatada por reativar a expressão de ERα e resensibilizar as respostas celulares dependentes de ERα ao E2 em células de câncer de mama ERα-negativas, MDA-MB 231, na faixa micromolar por meio de efeitos epigenéticos. Adicionalmente, a genisteína e a daidzeína, na faixa micromolar, diminuíram a hipermetilação dos genes oncosupressores, gene supressor de tumor 1 e gene supressor de tumor 2, resultando na restauração da atividade desses genes em diferentes linhagens celulares de mama. O tratamento com uma dieta enriquecida com genisteína (250 mg/kg de genisteína) inibiu o desenvolvimento de câncer de mama em um modelo de xenoenxerto de câncer de mama, talvez devido à regulação epigenética dos genes supressores de tumor p21 e p16.
As isoflavonas podem ter efeitos protetores contra a carcinogênese mamária quando uma dieta rica em produtos de soja é consumida no início da vida. Isso se baseia, em parte, no efeito protetor de uma dieta rica em soja ao longo da vida sobre o câncer de mama em mulheres asiáticas. Com base nessas informações, um estudo in vivo analisou a influência da exposição ao longo da vida a uma dieta rica em isoflavonas na proliferação da glândula mamária, em outros desfechos sensíveis ao estrogênio e em marcadores epigenéticos. Os autores concluíram que as isoflavonas podem alterar a morfologia da glândula mamária durante o crescimento mamário puberal e que a modulação epigenética pode desempenhar um papel importante. Esses efeitos podem, em última análise, influenciar a probabilidade de carcinogênese mamária mais tarde na vida; no entanto, mais estudos são necessários para apoiar essa teoria.

Em geral, estudos epidemiológicos sugerem que o consumo de soja está associado a um menor risco de câncer de mama em mulheres japonesas com uma dieta enriquecida com soja; no entanto, a correlação entre a ingestão de isoflavonas e o risco de câncer de mama é menos clara em mulheres americanas. A associação entre a ingestão dietética de isoflavonas e o risco de câncer de mama foi analisada usando dados observacionais de base populacional do Estudo de Coorte Multiétnica (MEC) em 84.450 mulheres americanas, em sua maioria pós-menopáusicas, que foram categorizadas com base na ingestão de isoflavonas (maior quantidade consumida: 20,3–178,7 mg/dia). Após um seguimento médio de 13 anos, não foi observada associação estatística entre a ingestão dietética de isoflavonas e o risco geral de câncer de mama. Este estudo está de acordo com outros estudos prospectivos epidemiológicos que sugerem que a alta ingestão de soja em mulheres asiáticas (cerca de 25 a 50 mg de isoflavonas) iniciada mais cedo na vida mostra uma tendência significativa de redução do risco de câncer de mama; no entanto, estudos com mulheres ocidentais que consomem uma dieta pobre em soja não mostram uma associação significativa entre a exposição dietética às isoflavonas e o risco de câncer de mama.
Em conclusão, numerosos estudos demonstraram que as isoflavonas, em particular a genisteína, podem modular a carcinogênese estrogênica por meio de vias hormonais, químicas, inflamatórias e epigenéticas. Os dados que analisam a influência das isoflavonas na proliferação celular (hormonal) e nas enzimas do metabolismo do estrogênio (química) revelam resultados conflitantes, sugerindo que as isoflavonas podem aumentar ou diminuir a carcinogênese estrogênica tanto pelas vias hormonais quanto químicas. As concentrações e o tipo celular podem desempenhar um papel importante para que as isoflavonas reduzam ou aumentem a carcinogênese estrogênica. Há evidências claras, principalmente de estudos in vitro, de que as isoflavonas, em particular a genisteína, possuem propriedades anti-inflamatórias que podem diminuir a carcinogênese estrogênica na mama. No entanto, estudos dietéticos in vivo mostram resultados conflitantes e não está claro se a biodisponibilidade da genisteína e das outras isoflavonas em suplementos dietéticos é suficiente para exercer atividade anti-inflamatória clínica significativa. Efeitos epigenéticos com subsequente reativação de genes supressores de tumor e outros genes foram demonstrados (por exemplo, genisteína). Alguns estudos in vivo propõem que a exposição ao longo da vida às isoflavonas pode modular o desenvolvimento da glândula mamária durante a puberdade, potencialmente levando à prevenção do câncer de mama. De modo geral, os estudos clínicos frequentemente indicam nenhum efeito preventivo do câncer de mama com baixa ingestão de isoflavonas na dieta durante a idade adulta nas culturas ocidentais. No entanto, alguns estudos mostram um efeito protetor quando as isoflavonas são enriquecidas na dieta ao longo da vida, como no caso das populações asiáticas. Estudos futuros em animais e clínicos são necessários para determinar se as isoflavonas são seguras e se têm a capacidade de eliciar propriedades quimiopreventivas em concentrações clinicamente relevantes.
F. Humulus lupulus (Lúpulo)
Além das propriedades estrogênicas do lúpulo, que são mediadas pelo potente fitoestrógeno ERα 8-PN (Fig. 26) (seção IV.A.2.a), propriedades quimiopreventivas foram descritas para extratos de lúpulo e especialmente para o principal polifenol prenilado, a chalcona xantohumol (XH) (Fig. 26). O XH é um composto eletrofílico que exerce múltiplos efeitos quimiopreventivos, pelo menos em parte, por meio da ligação a grupos sulfidrila em proteínas, como Keap1, levando à indução da enzima de desintoxicação NQO1 (Fig. 35). Além disso, foi demonstrado que o XH induz apoptose e exibe atividades anti-inflamatórias. Alguns estudos in vitro e in vivo sugerem que os extratos de lúpulo podem influenciar as vias hormonais, químicas e inflamatórias da carcinogênese estrogênica. Dados sobre a potencial influência do lúpulo e de seus compostos bioativos na via epigenética não estão disponíveis atualmente. Investigações clínicas que analisam as propriedades quimiopreventivas em humanos também são escassas.

Via Hormonal.
Conforme descrito na seção IV.A.2.b, 8-PN (Fig. 26) é um potente agonista nanomolar de ERα. Vários estudos in vitro e in vivo demonstram atividades proliferativas em células/tecido mamário ou atividades uterotróficas. Essas atividades proliferativas podem intensificar a carcinogênese estrogênica hormonal e podem interferir nos tratamentos concomitantes para câncer de mama. No entanto, foi relatado que XH possui atividades antiproliferativas na faixa micromolar em várias linhagens de células cancerígenas. Por exemplo, em células ERα-positivas, XH suprimiu a sinalização do E2 através da reativação da proteína supressora de tumor prohibitina 2. Também foi relatado que XH inibe a invasão celular através da regulação positiva do complexo epitelial caderina/catenina em células MCF-7. Como a concentração de XH nos extratos de lúpulo é geralmente muito maior do que a de 8-PN, XH pode reduzir as atividades proliferativas de 8-PN no extrato total de lúpulo. Por exemplo, um extrato de lúpulo mostrou atividades estrogênicas in vitro; no entanto, estudos in vivo não revelaram atividades uterotróficas, sugerindo que ou as concentrações biodisponíveis de 8-PN não foram suficientemente altas ou que o extrato pode conter vários fitoconstituintes contrabalançadores, como XH ou fitoprogestinas. Em geral, 8-PN é um composto minoritário no lúpulo, mas pode se acumular in vivo através do metabolismo de IX por P450s ou bactérias intestinais (Fig. 26). As propriedades estrogênicas gerais são, portanto, altamente dependentes da composição do extrato de lúpulo e do metabolismo individual e da duração do tratamento in vivo.
A inibição da aromatase também foi relatada para 8-PN (300 nM) em microssomas de tecido placentário humano ou fibroblastos de tecido mamário humano saudável. Da mesma forma, em uma linhagem celular de glândula adrenal humana, H295R, 8-PN foi um potente inibidor da aromatase com um IC50 de 0,1 μM. Curiosamente, a co-cultura de células H295R com células MCF-7 levou a concentrações diminuídas de estradiol e, predominantemente, a um aumento nos níveis de progesterona e 17α-OH-progesterona. Em células de câncer de mama, 8-PN mostrou a maior atividade inibidora da aromatase em comparação com IX e XH, com um IC50 de 0,08 μM. XH inibiu a aromatase com um IC50 menor de 3,2 μM, e IX mostrou a atividade mais fraca (IC50 = 25,4 μM).
Via Química.
Vários polifenóis do lúpulo (Fig. 26) foram analisados quanto ao seu potencial de inibir as enzimas P450 1A1 e 1B1, envolvidas no metabolismo do estrogênio. Vários desses compostos apresentaram potencial inibitório significativo para essas enzimas P450 a 10 μM. No entanto, o 8-PN também foi capaz de induzir moderadamente os níveis de mRNA da CYP1A2. Recentemente, o potencial inibidor de P450 1A1 e 1B1 foi confirmado para IX, 8-PN, XH e 6-PN, com valores de IC50 na faixa de nanomolar alto a micromolar baixo. O 8-PN e o 6-PN também demonstraram ser agonistas do receptor AhR, resultando em aumento da atividade de luciferase mediada por XRE em células HepG2 e MCF-7. O 6-PN também promoveu um aumento significativo na expressão gênica da CYP1A1, na atividade da P450 1 e na 2-hidroxilação do estrogênio em células MCF-10A e MCF-7 (Fig. 34). Esses dados sugerem que o lúpulo favorece a indução da via de 2-hidroxilação não genotóxica em células mamárias. Outro estudo relatou que um extrato de lúpulo inibiu a transformação celular maligna induzida por estrogênio em células MCF-10A, sugerindo que o lúpulo pode ter atividade quimiopreventiva, potencialmente por meio da atenuação da via genotóxica do metabolismo do estrogênio.
O lúpulo e seu principal aceptor de Michael, XH, também influenciam as enzimas de desintoxicação. Foi demonstrado que eles induzem a atividade da NQO1 em células de hepatoma murino, levando à prevenção de danos ao DNA induzidos por menadiona em concentrações micromolares baixas. O XH também demonstrou aumentar os níveis de Nrf2, GSTA e GSTP em células de hepatocarcinoma humano HepG2, enquanto em hepatócitos normais aumentou os níveis de Nrf2, GSTs, HO-1 e NQO1, além de p53. O XH também regulou positivamente a transcrição de NQO1 e HO-1 em células microgliais de camundongo via via Nrf2 (Lee et al., 2011a). O potencial indutor de NQO1 in vivo pelo lúpulo e XH foi confirmado em tecido hepático de ratos Sprague-Dawley. Esses dados sugerem o potencial do lúpulo e de seu abundante aceptor de Michael, XH, na modulação de enzimas citoprotetoras, levando à quimioprevenção.
Via Inflamatória.
Diversos estudos in vitro e in vivo descrevem atividades anti-inflamatórias para extratos de lúpulo e XH. relataram que um extrato de lúpulo (0,1 μg/ml) inibiu significativamente a produção da quimiocina pró-inflamatória proteína quimioatraente de monócitos-1 em macrófagos murinos RAW 264.7 ativados por LPS. O fracionamento guiado por bioensaio do extrato revelou o XH (2,5 μg/ml) como o principal composto anti-inflamatório. O XH (faixa micromolar) inibiu a ativação ou ligação do fator de transcrição NF-κB em macrófagos, células da glia, células estreladas hepáticas ou células de câncer de mama, reduzindo assim a indução de genes e citocinas pró-inflamatórias (; Lee et al., 2011a). Estudos em células microgliais de camundongo mostraram que a atividade anti-inflamatória do XH dependia do fator de transcrição Nrf2, além do NF-κB (Lee et al., 2011a). Outros estudos de mecanismo de ação mostraram que o XH pode inibir a fosforilação e degradação de IkBα induzida por TNF, provavelmente através da interação com resíduos de cisteína de IKK e p65, levando assim à supressão da translocação nuclear de p65 e inibição das vias do NF-κB. Atividades anti-inflamatórias in vivo também foram relatadas para o XH. Em um modelo de dermatite crônica na orelha de camundongo, o tratamento tópico com XH reduziu o grau de espessamento da orelha induzido por oxazolona, sugerindo que o XH reduz a inflamação da pele. Em dois modelos animais de lesão hepática e inflamação, a administração de XH reduziu os níveis de mRNA de marcadores inflamatórios hepáticos (por exemplo, IL-1α, proteína quimioatraente de monócitos-1). O mecanismo pareceu ser, pelo menos em parte, através da diminuição da atividade do NF-κB. Curiosamente, a administração oral de XH (100 μM) a camundongos nus inoculados com células MCF-7 resultou em uma diminuição significativa na atividade do NF-κB, redução da coloração de IκBα fosforilado e uma diminuição da interleucina inflamatória IL-1β, que frequentemente está aumentada no câncer de mama. Embora os pesos dos tumores entre o grupo controle e o grupo XH não tenham sido significativamente diferentes, o XH aumentou significativamente a quantidade de células apoptóticas e diminuiu a densidade de microvasos nos tumores. Um extrato de lúpulo exaurido, suplementado na dieta de porcos de 5 semanas de idade por 4 semanas, também levou a uma diminuição significativa do marcador inflamatório IL-1β no duodeno, íleo e cólon.
A COX-2 é outro marcador inflamatório no câncer de mama que demonstrou ser inibida por muitos fitoquímicos. A inibição da COX-2 foi demonstrada para um extrato de lúpulo e XH. Um extrato de lúpulo obtido por CO2 inibiu a produção de PGE2 em monócitos do sangue periférico estimulados por LPS (IC50 = 3,6 μg/ml), provavelmente através da inibição da COX-2 (IC50 = 20,4 μg/ml). Camundongos tratados com este extrato de lúpulo apresentaram diminuição da produção de PGE2 em um modelo de artrite aguda induzida por zimosana; no entanto, o extrato não reduziu o inchaço articular. O XH, mas não o IX, inibiu moderadamente a atividade da COX-1 e COX-2 em frações microssomais (IC50 = 16,6 μM e 41,5 μM, respectivamente), sugerindo que outros compostos do lúpulo podem contribuir para a atividade inibidora da COX dos extratos de lúpulo.
Via Epigenética.
A influência do lúpulo ou de seus compostos sobre as vias epigenéticas não foi examinada em detalhes. Um estudo analisou os alvos proteicos do eletrófilo XH na linhagem celular de câncer de mama MCF-7/6. Experimentos de imunoprecipitação utilizando um anticorpo de camundongo anti-XH revelaram que o XH se liga a proteínas da família das histonas H2A. Portanto, o XH pode exercer efeitos epigenéticos por meio da modificação de histonas, o que poderia influenciar a expressão gênica, potencialmente levando a efeitos quimiopreventivos.
Em resumo, os estudos in vitro e in vivo sugerem que o lúpulo pode modular a carcinogênese estrogênica. O 8-PN desencadeia atividades estrogênicas, proliferativas e inibidoras da aromatase na faixa nanomolar; no entanto, outros fitoquímicos do lúpulo podem contrabalançar essas atividades proliferativas. A atividade inibidora do CYP do 8-PN também pode influenciar o metabolismo do estrogênio, embora sejam necessárias concentrações muito mais altas (micromolares) para esses efeitos, as quais podem não ser clinicamente relevantes. O 6-PN demonstrou ser um potente indutor do P450 1A1, que catalisa a via benigna de 2-hidroxilação do estrogênio, levando a níveis mais baixos de estrogênio. O lúpulo e o XH demonstraram exercer atividade quimiopreventiva in vitro e in vivo por meio da via Keap1-Nrf2, resultando na indução de enzimas de desintoxicação como NQO1 e HO-1. Atividades anti-inflamatórias do lúpulo e do XH foram relatadas in vitro e in vivo por meio da modulação de NF-κB, COX-2 e prostaglandinas. O lúpulo e o XH podem ter o potencial de exibir quimioprevenção por mecanismos epigenéticos, o que necessita de mais estudos. Embora um estudo farmacocinético em humanos tenha demonstrado a biodisponibilidade dos compostos do lúpulo 8-PN e XH, são necessários estudos clínicos para analisar as atividades quimiopreventivas do lúpulo. Também é importante definir se as concentrações dos compostos bioativos em suplementos dietéticos padronizados de lúpulo são suficientes para alcançar efeitos quimiopreventivos em mulheres.
G. Espécies de Glycyrrhiza (Alcaçuz)
Conforme discutido na seção IV.A.2.c, propriedades estrogênicas foram relatadas para várias espécies de alcaçuz e acredita-se que a liquiritigenina (Fig. 27) seja um dos compostos estrogênicos. Alguns estudos sugerem que o alcaçuz poderia modular a proliferação em células/tecidos sensíveis ao estrogênio, o que poderia prevenir a carcinogênese hormonal. O alcaçuz também contém compostos eletrofílicos, como isoliquiritigenina e licochalcona A, que podem induzir quimioprevenção por meio da ativação de vias apoptóticas, efeitos anti-inflamatórios e inibição do metabolismo oxidativo do estrogênio. O envolvimento das três espécies de alcaçuz utilizadas medicinalmente (G. glabra, G. uralensis e G. inflata) e de seus compostos em vários mecanismos de prevenção do câncer de mama é revisado a seguir.
Via Hormonal.
Foi demonstrado que extratos de Glycyrrhiza glabra e G. uralensis estimularam o crescimento de células MCF-7 (ERα) em baixas concentrações. Em contraste, foi relatado que G. uralensis teve efeitos antiproliferativos em células de câncer de mama MCF-7 em concentrações mais altas. O composto estrogênico liquiritigenina não aumentou a proliferação de xenoenxertos MCF-7 (ERα) nem induziu o peso uterino em camundongos nude, provavelmente devido à sua seletividade para ERβ. O composto marcador em G. glabra, glabridina (Fig. 27), demonstrou estimular o crescimento celular dependente de ER em concentrações inferiores a 10 µM e inibir o crescimento celular em concentrações superiores a 15 µM. Atividades semelhantes a moduladores seletivos do receptor de estrogênio de isoliquiritigenina e liquiritigenina também foram relatadas em uma série de ensaios baseados em células. Finalmente, a isoliquiritigenina inibiu a aromatase em células MCF-7 estavelmente transfectadas com CYP19 (MCF-7aro) e impediu o crescimento de tumores de xenoenxerto MCF-7aro em camundongos atímicos ovariectomizados quando administrada na dieta.
Via Química.
Espécies de alcaçuz e seus compostos bioativos demonstraram modular diferencialmente o metabolismo do estrogênio e, portanto, podem ter efeitos variados na prevenção do câncer de mama. Foi demonstrado que G. glabra e G. uralensis, bem como a isoliquiritigenina, aumentaram a via de 4-hidroxilação do estrogênio genotóxico por meio da indução mediada por AhR da atividade do P450 1B1 em células MCF-10A. No entanto, no mesmo estudo, G. inflata e seu composto específico licochalcona A (Fig. 27) inibiram o metabolismo do estrogênio antagonizando AhR e bloqueando XRE na região promotora do CYP1B1. Quando DMBA ou TCDD foram usados como agonistas de AhR em células MCF-7, a isoliquiritigenina reduziu a translocação de AhR para o núcleo e diminuiu a interação de AhR com XREs, levando à regulação negativa da indução de CYP1A1, 1A2 e 1B1 mediada por DMBA e TCDD. Da mesma forma, o extrato de G. glabra suprimiu os efeitos tumorigênicos do TCDD ao regular negativamente os genes AhR, translocador nuclear do receptor de hidrocarboneto de arila e CYP1A1 e induzir a parada do ciclo celular em células MCF-7. Esses dados sugerem que diferentes espécies de alcaçuz podem ter uma variedade de efeitos no metabolismo do estrogênio, o que enfatiza ainda mais a importância da autenticação do material e da padronização para compostos bioativos.
Diversas espécies de alcaçuz também demonstraram modular diferencialmente as vias de desintoxicação. Foi relatado que G. uralensis induz genes mediados por Nrf2 em células de hepatoma e tecidos animais. Em uma análise comparativa, G. glabra, G. uralensis e G. inflata induziram NQO1 de forma dose-dependente em células de hepatoma murino (hepa1c1c7) e células epiteliais mamárias (MCF-10A). No entanto, quando G. glabra e G. uralensis foram administradas por via oral a ratas, não foi observada indução de NQO1 no fígado, enquanto G. glabra apresentou uma indução leve, mas significativa, de NQO1 no tecido mamário. Foi demonstrado que o aceptor de Michael comum das espécies de alcaçuz, a isoliquiritigenina, ativou NQO1 de forma dose-dependente in vitro, mas não conseguiu induzir essa enzima no fígado e nas glândulas mamárias das ratas quando administrada por via oral. Outros estudos mostraram um leve aumento de NQO1 em doses muito altas de isoliquiritigenina, mas o efeito não levou à inibição do crescimento do tumor mamário. Essas observações com a isoliquiritigenina podem estar associadas à sua conversão no composto estrogênico liquiritigenina, conforme discutido anteriormente, e também à baixa biodisponibilidade da isoliquiritigenina in vivo. A licochalcona A em G. inflata também é um aceptor de Michael e demonstrou induzir NQO1 em células hepa1c1c7 e MCF-10A. Esses dados sugerem que diversas espécies de alcaçuz podem modular diferencialmente a via de carcinogênese por estrogênios químicos.
Via Inflamatória.
O alcaçuz tem sido tradicionalmente utilizado para diversas afecções, como tosse ou úlcera, que podem estar associadas à inflamação. Existem também numerosos relatos científicos sobre os efeitos anti-inflamatórios do alcaçuz e de seus compostos em diferentes órgãos, como pulmão, pele, sistema nervoso, fígado e sistema cardiovascular, para citar alguns ( ;). O papel do alcaçuz na prevenção do câncer de mama por meio da modulação de vias inflamatórias também tem sido estudado. A avaliação comparativa de três espécies de alcaçuz de uso medicinal mostrou que G. inflata, seguida por G. glabra e G. uralensis, inibiu a atividade da iNOS em células de macrófagos. Nesse estudo, a isoliquiritigenina e a licochalcona A bloquearam fortemente a atividade da iNOS, sugerindo o papel definidor desses dois compostos nos efeitos anti-inflamatórios das espécies de alcaçuz. A isoliquiritigenina também demonstrou modular COX-2 e iNOS, reduzir os níveis de PGE2 e óxido nítrico, além de exercer efeitos antiproliferativos e quimiopreventivos in vitro e in vivo. Foi demonstrado que a isoliquiritigenina bloqueia a tumorigênese associada à colite em modelos animais após 12 semanas de tratamento, por meio da supressão de PGE2 e interleucina-6 (IL-6). Também foi relatado que a isoliquiritigenina exibiu inibição do crescimento e apoptose em células MCF-7 e MDA-MB-231, bem como em camundongos nude inoculados com MDA-MB-231, por meio da regulação negativa de enzimas do metabolismo do ácido araquidônico, como COX-2, e da desativação da via da fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B. Além disso, baixas concentrações de isoliquiritigenina podem trazer benefícios terapêuticos para o câncer de mama ao inibir as vias p38, fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B e NF-κB. A isoliquiritigenina inibiu a expressão de COX-2 induzida por éster de forbol em células MCF-10A, modulando a via de sinalização ERK1/2. Foi relatado que a glabridina exerce efeitos quimiopreventivos ao atenuar a angiogênese por meio da inibição da via de sinalização NF-κB/IL-6/transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 em células MDA-MB-231 e Hs-578T.
Via Epigenética.
As espécies de alcaçuz e seus compostos relacionados não foram bem estudados quanto ao seu potencial de modular fatores epigenéticos no câncer de mama. Foi sugerido que a glabridina inibe propriedades semelhantes às de células-tronco cancerosas em células humanas de câncer de mama por meio da modulação da sinalização de microRNA. Em resumo, as espécies de alcaçuz têm potencial para proteger as mulheres do câncer de mama; no entanto, estudos mais rigorosos com extratos de alcaçuz bem caracterizados/padronizados são necessários antes de recomendações de uso a longo prazo para quimioprevenção do câncer de mama.
H. Silybum marianum (Cardo-mariano)
Cardo-mariano tem uma longa tradição (2000 anos) de uso para distúrbios hepáticos e biliares [“PDQ Cardo-mariano” (http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/milk-thistle-pdq); ]. Atualmente, o cardo-mariano e especialmente a silimarina, uma mistura de flavonolignanas e flavonoides precursores contidos nas sementes do cardo-mariano (Fig. 21), que também são usados como galactagogos [Silybum marianum (Cardo-mariano)], têm sido extensivamente estudados como agentes quimiopreventivos, especialmente contra o hepatocarcinoma, por meio de mecanismos antioxidantes. O cardo-mariano também poderia ser eficaz como agente quimiopreventivo para o câncer de mama, conforme descrito a seguir.
Via Hormonal.
Atividades estrogênicas fracas foram demonstradas para a silimarina em estudos in vitro e in vivo [Silybum marianum (Cardo-mariano)]. As atividades estrogênicas da silimarina são, pelo menos em parte, mediadas pelo receptor ERβ; a silibina B, a taxifolina e a quercetina mostram alguma atividade estrogênica fraca no ERβ, embora outros estudos não tenham relatado atividades estrogênicas para a taxifolina e a quercetina. O efeito da silimarina na dieta contra a carcinogênese mamária foi testado em um modelo de ratas Sprague-Dawley induzidas por N-metil-N-nitrosoureia. Ao contrário do efeito protetor esperado, os autores relataram um aumento modesto no número de tumores mamários induzidos por N-metil-N-nitrosoureia, sugerindo uma nota de cautela para a prevenção do câncer de mama. Por fim, também foi relatado que a silimarina inibe a atividade da aromatase com um IC50 de 6,7 μg/ml; no entanto, não se sabe quais constituintes da silimarina são responsáveis pela atividade inibidora da aromatase.
Via Química.
Vários estudos relatam as propriedades antioxidantes da silimarina que previnem doenças hepáticas induzidas por toxinas e também podem bloquear a genotoxicidade induzida por estrogênios. Foi demonstrada uma forte inibição do P450 1A1 recombinante para a desidrosilibina (Fig. 21) (IC50 = 0,43 μM), enquanto a silibinina inibiu apenas moderadamente a atividade do P450 1A1 (IC50 = 23 μM). A silimarina também reduziu a atividade hepática do P450 1A/1B induzida por benzo(a)pireno (BaP) em um modelo de toxicidade in vivo. Além disso, a silimarina aumentou as atividades da NQO1, das sulfotransferases e os níveis de glutationa, levando a uma redução da toxicidade induzida por BaP nesse modelo animal. Não há relatos sobre os efeitos do cardo-mariano ou de seus compostos bioativos no metabolismo do estrogênio.
Via Inflamatória.
Vários estudos corroboram a atividade anti-inflamatória da silimarina e, especialmente, de seu principal componente, a silibinina (Fig. 21). Por exemplo, o tratamento com silibinina reduziu significativamente a atividade do NF-κB, os níveis de IL-1β e de TNF-α em modelos de colite inflamatória. A silimarina também suprimiu a ativação do NF-κB por uma variedade de agentes inflamatórios em cultura celular. Estudos de mecanismo de ação demonstraram a inibição da fosforilação de IκBα pela silimarina, reduzindo, assim, a ativação do NF-κB e a translocação nuclear (Fig. 36). A regulação negativa da COX-2 induzida por TPA pela silibinina (cerca de 50 μM) também foi observada em duas linhagens celulares de câncer de mama. Esses resultados demonstram que a silibinina possui diversas propriedades anti-inflamatórias em células, incluindo linhagens celulares mamárias, bem como in vivo; no entanto, mais estudos são necessários para determinar se as altas concentrações utilizadas nesses estudos se traduzirão em atividade clínica.
Via Epigenética.
A silimarina não foi extensivamente estudada quanto aos efeitos epigenéticos, e nenhum estudo em modelos de câncer de mama foi relatado. Foi relatado que a silibinina (80 ou 160 mg/kg de peso corporal, por gavagem, durante 5 semanas) reduziu o crescimento de xenoenxertos hepatocelulares humanos, o que foi associado ao aumento da acetilação das histonas H3 e H4, indicando seu potencial papel no crescimento do carcinoma hepatocelular. Em contraste, outro estudo descreveu a silimarina (cerca de 500 μM) como um ativador da desacetilase SIRT1 em células de melanoma humano,. Como concentrações muito altas foram utilizadas nesses estudos, sua tradução em efeitos clínicos é questionável. Em conclusão, vários estudos in vitro mostram que a silimarina e seus constituintes podem influenciar o câncer de mama pelas vias hormonal, química, inflamatória e, talvez, epigenética; no entanto, ainda não se sabe se esses efeitos se traduzirão em efeitos clínicos. Além disso, mais estudos são necessários para descrever as bioatividades exatas dos compostos individuais da silimarina.

I. Angelica sinensis (Dong Quai)
As raízes secas de Angelica sinensis (dong quai) são utilizadas há séculos como tônico feminino na medicina tradicional chinesa, e as propriedades quimiopreventivas deste botânico também são bem conhecidas. Em Taiwan, por exemplo, 7 dos 10 produtos fitoterápicos chineses mais frequentemente prescritos para o tratamento do câncer de mama continham dong quai. Na medicina tradicional chinesa, o dong quai é geralmente utilizado em combinação com outras ervas e, portanto, muitos estudos analisam a atividade dessas combinações botânicas, em vez do dong quai e de seus compostos bioativos. Portanto, resultados conclusivos sobre a bioatividade do dong quai são limitados. As propriedades quimiopreventivas do dong quai, que podem levar à modulação da carcinogênese estrogênica, são descritas a seguir.

Via Hormonal.
Como mencionado na seção IV.A.3.a, se o dong quai possui atividades estrogênicas é altamente controverso. Alguns estudos descrevem atividades proliferativas de um extrato de dong quai em células MCF-7 (ERα) e em BT20 (células ER-negativas) e um aumento no peso uterino em ratas Wistar. demonstraram que um dos fitoconstituintes do dong quai, o ácido ferúlico (100 nM) (Fig. 10), estimulou de forma dependente de ER a proliferação de células de câncer de mama MCF-7, provavelmente por meio da regulação positiva da expressão do mRNA de ERα e do oncogene HER2. No entanto, outras investigações não observaram atividades estrogênicas ou até descreveram efeitos antiestrogênicos. Portanto, as atividades proliferativas ou estrogênicas do dong quai podem depender do tipo de extrato, e mais estudos são necessários para delinear as propriedades estrogênicas do dong quai e de seus fitoquímicos. Efeitos moduladores da aromatase não foram relatados para o dong quai.
Via Química.
Estudos em células mamárias são menos conhecidos; no entanto, foi relatado que fitoquímicos do dong quai modulam enzimas envolvidas no metabolismo do estrogênio. O Z-ligustilídeo (5–50 μM) (Fig. 10) demonstrou inibir significativamente a regulação positiva de CYP1A1 induzida por BaP em queratinócitos humanos. O Z-ligustilídeo (50 μM) não ativou nem inibiu a translocação de AhR induzida por BaP, mas induziu a translocação de Nrf2 e a transfecção de si-Nrf2 aboliu o efeito preventivo do Z-ligustilídeo sobre a CYP1A1 induzida por BaP. Portanto, os autores concluíram que o Z-ligustilídeo reduziu a regulação positiva de CYP1A1 induzida por BaP provavelmente por meio de um mecanismo mediado por Nrf2. O Z-ligustilídeo (5–10 μM) também induziu genes de desintoxicação dependentes de Nrf2, como heme-oxigenase e NQO1, nesta linhagem celular. De forma semelhante, outros estudos demonstraram que extratos lipofílicos de dong quai, como o extrato por fluido supercrítico de CO2, rico em Z-ligustilídeo, induziram a proteína e a atividade de NQO1, a atividade de ARE-luciferase e o mRNA de Nrf2 em células de hepatoma. O Z-ligustilídeo foi o principal composto responsável por essa atividade e dobrou a atividade de NQO1 em uma concentração de 6,9 ± 1,9 μM e apresentou um índice quimiopreventivo de 10 em células de hepatoma. Estudos de mecanismo de ação mostraram que o Z-ligustilídeo alquilou resíduos de cisteína em Keap1, aumentando assim a translocação de Nrf2 e a atividade de ARE-luciferase (Fig. 35). Isso sugere que extratos de dong quai ricos em Z-ligustilídeo têm o potencial de induzir enzimas de desintoxicação e, portanto, podem aumentar a desintoxicação de metabólitos estrogênicos genotóxicos (Fig. 34).
Via Inflamatória.
Diversos estudos in vitro e in vivo analisaram a atividade inflamatória do dong quai e seus fitoquímicos. Por exemplo, o extrato lipofílico de CO2 supercrítico de dong quai (1,1–17 μg/ml), rico em Z-ligustilídeo, e o próprio Z-ligustilídeo (6,3–50 μM) suprimiram a produção de NO induzida por LPS em macrófagos (células RAW 264.7). O extrato (17 μg/ml) também inibiu significativamente a IL-1β induzida por LPS nesses macrófagos. O óleo volátil de dong quai (0,176 ml/kg de peso corporal) inibiu a inflamação aguda induzida por LPS em um modelo de rato. Especificamente, o óleo diminuiu os níveis de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-1β; mediadores inflamatórios, como PGE2 e NO; as enzimas relacionadas à inflamação (iNOS e COX-2); e promoveu a produção da citocina anti-inflamatória IL-10. O Z-ligustilídeo (5–25 μM), um dos ingredientes mais abundantes no óleo volátil, também suprimiu significativamente a produção de NO, iNOS, PGE2 e TNF-α na inflamação induzida por LPS em macrófagos (RAW 264.7). Estudos de mecanismo de ação demonstraram que o Z-ligustilídeo diminuiu a fosforilação de IKK, reduzindo assim a degradação citosólica de IκBα e diminuindo a ativação nuclear de NF-κB (Fig. 36). Além de seus efeitos anti-inflamatórios, o Z-ligustilídeo também reduziu significativamente as espécies reativas de oxigênio nessa linhagem celular. Não apenas o Z-ligustilídeo (IC50 = 25 μM), mas também outro composto do dong quai, o ácido ferúlico (IC50 = 10 μM) (Fig. 10), inibiu a atividade da luciferase de NF-κB em macrófagos murinos estimulados com LPS e interferon-γ, bem como diminuiu o mRNA de IL-1β e TNF-α induzido por peróxido de hidrogênio em condrócitos suínos. Um extrato de acetato de etila de dong quai, que contém ambos os compostos como constituintes principais, reduziu significativamente marcadores inflamatórios, como TNF-α, em modelos de inflamação in vitro (concentrações ≥5 μg/ml) e in vivo (1,56 mg/kg de peso corporal por alimentação por sonda durante 1 semana antes da injeção de LPS).
Via Epigenética.
Há muito poucos estudos sobre a influência do dong quai e seus constituintes nas vias epigenéticas. O Z-ligustilídeo (50 μM) e o extrato fluido de CO2 supercrítico de dong quai (8,5 μg/ml) diminuíram significativamente a quantidade relativa de DNA metilado na região promotora do gene Nrf2, levando assim ao aumento da expressão de mRNA e proteína de Nrf2, bem como à regulação positiva de seus genes-alvo downstream em células de câncer de próstata TRAMP C1. Em conclusão, vários estudos sugerem que o dong quai e seus compostos, principalmente o Z-ligustilídeo e o ácido ferúlico, podem ter a possibilidade de modular a carcinogênese estrogênica; no entanto, dados conflitantes do dong quai sobre seu efeito na via hormonal, bem como dados limitados sobre sua influência no metabolismo do estrogênio e nas vias epigenéticas, justificam investigações adicionais antes que estudos clínicos possam ser realizados.
J. Outros
Conforme mencionado na seção IV.A.2.g, as espécies de Epimedium têm uma longa história no tratamento da disfunção sexual e da osteoporose na medicina tradicional chinesa, e estudos recentes sugerem propriedades quimiopreventivas. A aglicona icaritina e seu metabólito desmetilicaritina (Fig. 30) demonstraram atividades proliferativas (1 nM–10 μM) em células de câncer de mama MCF-7, potencialmente aumentando a carcinogênese estrogênica hormonal. No entanto, em concentrações mais elevadas (>1 μM), a icaritina inibiu a proliferação celular de MCF-7 induzida por estradiol. Estudos de mecanismo de ação revelaram que a icaritina, como agonista do AhR, leva à desestabilização da proteína ERα e à subsequente redução das respostas estrogênicas. Essa atividade foi confirmada em um modelo in vivo, no qual o tratamento com icaritina (10 μmol/kg a cada 2 dias por 9 semanas, i.p.) reduziu os níveis da proteína ERα e o crescimento de xenoenxerto de câncer de mama estimulado por estradiol. De forma semelhante, a administração da dose mais alta de um extrato de Epimedium (5 g/kg) a camundongos nude atímicos ovariectomizados inoculados com células de câncer de mama MCF-7 reduziu o crescimento do xenoenxerto induzido por etinilestradiol e o conteúdo da proteína ERα. Nenhuma das concentrações induziu tumores mamários, e apenas a menor concentração do extrato de Epimedium (500 mg/kg de peso corporal) induziu aumento do peso uterino, sugerindo que concentrações mais baixas podem ser estrogênicas e que concentrações mais altas reduzem as respostas estrogênicas por meio da desestabilização do ERα. A icaritina também pode ter o potencial de modular o metabolismo do estrogênio, pois foi demonstrado que a icaritina compete com o TCDD no AhR (IC50 ≈ 1 μM) e induz a CYP1A1. Além disso, investigações com um extrato aquoso de herba Epimedii demonstraram atividades anti-inflamatórias em macrófagos, bem como em um modelo de inflamação in vivo. O extrato inibiu a ativação do NF-κB e, assim, reduziu a iNOS e a subsequente formação de NO, além de reduzir IL-6 e IL-1β. Também induziu a enzima de desintoxicação heme oxigenase. No geral, esses estudos mostram que a herba Epimedii pode ter o potencial de modular a carcinogênese estrogênica; no entanto, mais estudos que descrevam detalhes dos diferentes extratos e a influência sobre diferentes enzimas do metabolismo do estrogênio são necessários para avaliar seu efeito global na carcinogênese estrogênica. Propriedades quimiopreventivas também foram descritas para o gengibre e para a linhaça, provavelmente devido a atividades antioxidantes, anti-inflamatórias e à indução de genes de desintoxicação. Ensaios clínicos são necessários para estabelecer a segurança e a eficácia. Em conclusão, muitos botânicos para a saúde da mulher têm o potencial de influenciar a carcinogênese estrogênica por meio de múltiplas vias. No entanto, mais estudos são necessários para delinear os efeitos exatos sobre as diferentes vias e para padronizar os extratos para futuros estudos clínicos.
VI. Botânicos/Fitoquímicos com Potenciais Efeitos Tóxicos
A maioria dos botânicos utilizados para a saúde da mulher possui um longo histórico de uso etnobotânico e é geralmente considerada segura. No entanto, é importante que as mulheres e seus profissionais de saúde lembrem que a maioria dos botânicos não foi rigorosamente testada quanto a potenciais efeitos tóxicos, ao contrário dos medicamentos aprovados pela FDA. Alguns estudos de caso de hepatotoxicidade, em particular, foram relatados para esses botânicos (por exemplo, cimicífuga), embora estes pareçam ser raros e provavelmente decorrentes de outros problemas de saúde. As interações entre botânicos e medicamentos também podem levar à toxicidade por meio de superdosagens de medicamentos ou redução da eficácia dos fármacos, e esses efeitos são brevemente revisados a seguir. Revisões mais abrangentes foram publicadas recentemente.

Devido à popularidade dos suplementos dietéticos botânicos, é provável que muitos consumidores utilizem produtos fitoterápicos juntamente com outros medicamentos. Isso é particularmente relevante, pois muitos usuários de produtos botânicos não mencionam o uso de suplementos dietéticos aos seus profissionais de saúde. Alguns medicamentos prescritos, como varfarina e digoxina, possuem um índice terapêutico estreito e, portanto, as interações entre botânicos e esses fármacos podem ter consequências prejudiciais. De fato, estudos mostraram que cerca de 20 a 25% de todos os usuários de medicamentos prescritos tomam fitoterápicos concomitantemente com medicamentos convencionais. Devido ao uso simultâneo de produtos botânicos e medicamentos prescritos, são possíveis interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre botânicos e fármacos. As interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre botânicos e medicamentos foram revisadas recentemente em detalhes. Portanto, serão revisadas brevemente, principalmente, as principais interações potenciais entre botânicos e medicamentos com base em interferências farmacológicas dos botânicos/fitoquímicos para a saúde da mulher mencionados anteriormente.

A maioria das interações medicamento-botânico relatadas deve-se à interferência no metabolismo (efeitos farmacocinéticos). Por exemplo, foi demonstrado que o suco de cranberry inibe o metabolismo do substrato-sonda do P450 3A4, midazolam, em voluntários saudáveis. A silibina foi relatada como inibidora do P450 3A4 e 2E1, embora nenhum efeito do extrato de cardo-mariano sobre a atividade do P450 3A4 tenha sido observado em um pequeno ensaio clínico. O mesmo ensaio não mostrou efeito da cimicífuga sobre a atividade do P450 3A4. Da mesma forma, não houve efeito da valeriana sobre os substratos marcadores do P450 3A4, 1A2, 2E1 e 2D6 (12 voluntários, 375 mg/dia, administrados por 28 dias). Outro ensaio clínico com 12 voluntários saudáveis mostrou indução do P450 3A4 após tratamento com silimarina (140 mg/dia, 9 dias). Interações farmacocinéticas leves também foram descritas para o alcaçuz. As informações atuais sugerem que a ingestão concomitante de botânicos utilizados para a saúde da mulher não representa um risco importante para medicamentos metabolizados pelos citocromos P450; no entanto, os profissionais de saúde devem monitorar potenciais interações medicamento-botânico em seus pacientes.
Algumas interações medicamentosas com produtos botânicos são devidas a interações farmacológicas. O agnocasto pode interagir com fármacos que antagonizam os receptores de dopamina e com contraceptivos orais. Relatos de caso descrevem que pacientes que tomaram o anticoagulante varfarina (Fig. 38) juntamente com extratos de Angelica sinensis (dong quai) apresentaram aumento do tempo de protrombina e hematomas generalizados. Portanto, pacientes com distúrbios de coagulação ou aqueles que fazem terapia anticoagulante devem ter cautela com o uso concomitante de produtos de dong quai. A razão para o efeito anticoagulante relatado é provavelmente que o dong quai contém vários derivados cumarínicos (Fig. 38) que, como a varfarina, inibem a liberação do fator VII de coagulação plasmática pela vitamina K. Uma ressalva desses relatos de caso é que o extrato e os fitoquímicos específicos não estão bem caracterizados. Portanto, mais pesquisas são necessárias para delinear quaisquer compostos interativos potenciais, bem como para usar extratos padronizados que proporcionem uma atividade consistente sem apresentar interações medicamentosas.
(A) Derivado cumarínico presente no dong quai; (B) varfarina, fármaco anticoagulante.
O alcaçuz pode levar a interações entre produtos botânicos e medicamentos e a efeitos colaterais após uso prolongado devido ao composto saponínico doce, a glicirrizina (ou ácido glicirrízico), que é metabolizada após administração oral em ácido glicirretínico (Fig. 27). A glicirrizina e, especialmente, o ácido glicirretínico são inibidores potentes da enzima 11β-desidrogenase, que está envolvida no metabolismo do cortisol. Como consequência, o uso prolongado de produtos de alcaçuz pode levar a níveis plasmáticos elevados de cortisol, resultando em retenção de sódio, hipocalemia e edema, que podem eventualmente levar à hipertensão e a doenças cardíacas. Quando o alcaçuz é usado concomitantemente com corticosteroides, como hidrocortisona ou prednisolona, o tratamento com corticosteroides pode ser potencializado pelos produtos de alcaçuz. Um relato de caso descreveu hipocalemia profunda após a ingestão de pequenas quantidades de alcaçuz contidas em uma preparação laxante tomada juntamente com um anti-hipertensivo (não especificado no artigo). Como alguns anti-hipertensivos e o alcaçuz podem levar a um aumento na excreção de potássio, a combinação pode ter causado um efeito aditivo. Hipertensão, edema e hipocalemia também foram relatados após o uso concomitante de contraceptivos orais e produtos de alcaçuz. Além desses efeitos adversos, foi relatado que a glicirrizina e o ácido glicirretínico apresentam muitas bioatividades benéficas atribuídas ao alcaçuz, como atividades anti-inflamatória, quimioprotetora, antiulcerogênica, secretolítica, antiviral e antimicrobiana.
VII. Conclusões e Direções Futuras
A Figura 39 resume os múltiplos efeitos dos botânicos para a saúde da mulher descritos nesta revisão. À medida que as mulheres envelhecem, o uso de botânicos muda de uso ocasional para infecções do trato urinário (ITU), TPM, náuseas associadas à gravidez e problemas de lactação para uso mais frequente para sintomas da menopausa, osteoporose e quimioprevenção. Como os botânicos são de fontes naturais, são percebidos como inofensivos, embora haja apenas alguns estudos sobre segurança, quanto mais sobre eficácia. A crescente popularidade dos suplementos botânicos para a saúde da mulher, bem como o envelhecimento da população, exige ensaios clínicos rigorosos com botânicos padronizados para determinar a eficácia. O efeito dos botânicos no equilíbrio hormonal provavelmente depende da idade, e ainda há pouca informação disponível sobre a eficácia em mulheres mais jovens versus mulheres mais velhas. É crucial que os botânicos sejam totalmente padronizados quanto às propriedades botânicas, fitoquímicas e biológicas. Além disso, o perfil farmacocinético e de distribuição dos constituintes ativos deve ser determinado para alcançar concentrações seguras e eficazes em um ambiente clínico. Potenciais polimorfismos genéticos no metabolismo, especialmente com a microbiota intestinal, podem ter efeitos dramáticos na absorção e eficácia dos botânicos. As interações medicamento-botânico devem ser determinadas para evitar efeitos colaterais potencialmente tóxicos ou perda de atividade dos medicamentos prescritos. As mulheres devem ser incentivadas a discutir o uso de botânicos com seus profissionais de saúde para obter assistência no gerenciamento de todos os aspectos de sua saúde ao longo da vida.

Múltiplos efeitos biológicos dos botânicos para a saúde da mulher. Os suplementos dietéticos botânicos para mulheres são misturas complexas de compostos bioativos que interagem com múltiplos alvos farmacológicos. Botânicos estrogênicos que visam especificamente o ERβ podem diminuir a proliferação celular, além de seu efeito sobre os sintomas da menopausa e a osteoporose. Botânicos serotoninérgicos podem reduzir os sintomas da menopausa ao visar o receptor de serotonina (receptores 5-HT) ou inibir a recaptação de serotonina. As mulheres usam principalmente botânicos antimicrobianos para tratar ITUs e medicamentos antiespasmódicos para aliviar os sintomas da TPM. Botânicos quimiopreventivos visam várias biomoléculas dentro de quatro vias principais: (1) hormonal (ER, aromatase); (2) química (ou seja, AhR, Keap1-Nrf2, ROS); (3) inflamatória (ou seja, NF-κB, COX-2); e (4) epigenética (ou seja, HDACs, HMT, HATs). No entanto, foi observada toxicidade com botânicos que podem aumentar a toxicidade celular geral e interferir nas atividades dos medicamentos prescritos. As setas verdes indicam efeitos biológicos benéficos hipotetizados.

Este trabalho foi apoiado em parte pelo Escritório de Suplementos Dietéticos (ODS) e Centro Nacional de Saúde Complementar e Integrativa (NCCIH) [Bolsas e ].

dx.doi.org/10.1124/pr.115.010843.

Abreviaturas
AhR
receptor de hidrocarboneto de arila
ARE
elemento de resposta antioxidante
BaP
benzo(a)pireno
BGF
fracionamento guiado por bioatividade
BW
peso corporal
CNS
sistema nervoso central
COX-2
ciclo-oxigenase-2
ciclo-oxigenase 2
DMBA
7,12-dimetilbenz[a]antraceno
DNMT
DNA metiltransferase
E2
17β-estradiol
ER
receptor de estrogênio
ERE
elemento de resposta ao estrogênio
EROD
etoxiresorufina-O-desetilase
G. glabra
Glycyrrhiza glabra
G. inflata
Glycyrrhiza inflata
G. uralensis
Glycyrrhiza uralensis
HER2
fator de crescimento epidérmico humano 2
HT
terapia hormonal
5-HT
5-hidroxitriptamina (serotonina)
IC50
concentração associada a 50% de inibição da atividade máxima
IKKα/β
inibidor da subunidade alfa/beta da quinase do fator nuclear kappa-B
IL
interleucina
iNOS
óxido nítrico sintase induzível
IX
isoxanthohumol
Keap1
proteína 1 associada a ECH semelhante a Kelch
LC-MS/MS
cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem
LPS
lipopolissacarídeo
MS
espectrometria de massas
NF-κB
fator nuclear kappa-potenciador de cadeia leve de células B ativadas
NQO1, NAD(P)H
NAD(P)H quinona oxidorredutase 1
Nrf2
fator nuclear (derivado de eritroide 2)-like 2
NSAID
anti-inflamatório não esteroidal
NMR
ressonância magnética nuclear
PGE2
prostaglandina E2
PMS
síndrome pré-menstrual
6-PN
6-prenilnaringenina
8-PN
8-prenilnaringenina
SSRI
inibidor seletivo da recaptação de serotonina
TCDD
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
TPA
12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
UTI
infecção do trato urinário
XH
xanto-humol
XRE
elemento de resposta a xenobióticos
Contribuições dos Autores
Escreveram ou contribuíram para a redação do manuscrito: Dietz, Hajirahimkhan, Dunlap e Bolton.
Referências
Modo de ação dos gingeróis e shogaóis nos receptores 5-HT3: estudos de ligação, captação de cátions pelo canal do receptor e contração do íleo isolado de cobaia
Cardo-mariano nas doenças hepáticas: passado, presente, futuro
Progressos e desafios na saúde da mulher: uma análise dos níveis e padrões de mortalidade e morbidade
Fitoestrógenos e câncer
Potencial anticancerígeno da silimarina: da bancada ao leito
Uso de bioensaios in vitro para avaliação de produtos botânicos
O efeito do lúpulo (Humulus lupulus L.) nos sintomas iniciais da menopausa e ondas de calor: um ensaio randomizado controlado por placebo
Uma revisão das propriedades farmacológicas da zingerona (4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-butanona)
Estudo das isoflavonas de soja para redução da perda óssea (SIRBL): um ensaio clínico randomizado de 3 anos em mulheres na pós-menopausa
Algumas propriedades fitoquímicas, farmacológicas e toxicológicas do gengibre (Zingiber officinale Roscoe): uma revisão de pesquisas recentes
A genisteína na dieta resulta em tumores mamários dependentes de estrogênio induzidos por MNU maiores após ovariectomia de ratas Sprague-Dawley
Fatos e números da doença de Alzheimer de 2014
Atividade estrogênica de ervas comumente usadas como remédios para sintomas da menopausa
Segurança de suplementos fitoterápicos populares em mulheres lactantes
Revisão dos efeitos farmacológicos de Glycyrrhiza sp. e seus compostos bioativos
Lupinalbina A como o mais potente agonista do receptor de estrogênio α e do receptor de hidrocarboneto de arila em Eriosema laurentii de Wild. (Leguminosae)
Isoflavonas derivadas do trevo-vermelho e densidade mamográfica da mama: um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo [ISRCTN42940165]
Efeitos do fitoestrógeno genisteína sobre biomarcadores citogenéticos em mulheres na pós-menopausa: estudo randomizado, controlado por placebo, de 1 ano
Atualização sobre os efeitos quimiopreventivos do gengibre e seus fitoquímicos
Terapia multi-alvo do câncer pela genisteína
Os papéis crescentes da epigenética no câncer de mama: implicações para patogenicidade, biomarcadores, prevenção e tratamento
Óleo de prímula
A suplementação com leite de soja não altera os marcadores plasmáticos de inflamação e estresse oxidativo em mulheres na pós-menopausa
Valeriana para o sono: uma revisão sistemática e meta-análise
Câncer de mama e terapia de reposição hormonal no Million Women Study
Eficácia do extrato de Vitex agnus castus L. Ze 440 em pacientes com síndrome pré-menstrual (SPM)
Exatidão, precisão e confiabilidade das medições químicas na pesquisa de produtos naturais
Farmacologia dos estrogênios equinos conjugados: eficácia, segurança e mecanismo de ação
Efeito agonista de isoflavonas selecionadas sobre o receptor de aril-hidrocarboneto em uma nova linhagem celular humana repórter do gene transgênico AZ-AhR
Indução diferencial da quinona redutase por fitoestrógenos e proteção contra danos ao DNA induzidos por estrogênio
Os bioativos inválidos podem prejudicar a descoberta de medicamentos baseados em produtos naturais?
Mecanismos de sinalização do receptor de estrogênio: convergência das ações genômicas e não genômicas sobre os genes-alvo
Efeitos dose-dependentes da exposição a isoflavonas durante o início da vida na glândula mamária de ratas: estudos sobre sensibilidade ao estrogênio, metabolismo de isoflavonas e metilação do DNA
Vendas de suplementos de ervas aumentam 6,8% em 2014
Isoflavonas de soja versus placebo no tratamento dos sintomas vasomotores do climatério: revisão sistemática e meta-análise
Mecanismos da carcinogênese estrogênica: modulação por produtos naturais botânicos
Desenvolvimento de uma nova classe de inibidores da aromatase: design, síntese e atividade inibitória de derivados de 3-fenilcroman-4-ona (isoflavanona)
Componentes da raiz de alcaçuz em suplementos dietéticos são moduladores seletivos do receptor de estrogênio com um espectro de atividades estrogênicas e antiestrogênicas
O perfil químico e biológico de um extrato clínico de fase II de trevo-vermelho (Trifolium pratense L.)
Cimicifuga (Cimicifuga racemosa) para sintomas da menopausa: uma revisão sistemática de sua eficácia
Terapias alternativas e complementares para a menopausa
Os fitoestrógenos da soja podem diminuir a metilação do DNA nos genes oncosupressores BRCA1 e BRCA2 no câncer de mama?
Fitoquímicos do gengibre exibem sinergia para inibir a proliferação de células de câncer de próstata
Terapia de reposição hormonal e acidente vascular cerebral: revisão de ensaios clínicos
O óleo de prímula tem valor no tratamento da síndrome pré-menstrual?
Determinação do conteúdo de isoflavonas em materiais de suplementos dietéticos de soja, trevo-vermelho e kudzu por cromatografia líquida com feixe de partículas/espectrometria de massa por ionização eletrônica
Aspectos genéticos e epigenéticos da progressão e terapia do câncer de mama
Potencial de interações medicamentosas da icariina e seus metabólitos intestinais via inibição das UDP-glicuronosiltransferases intestinais
A etiologia molecular e a prevenção de cânceres iniciados por estrogênio: Ockham’s Razor: Pluralitas non est ponenda sine necessitate. A pluralidade não deve ser postulada sem necessidade
Estrógenos e congêneres do lúpulo residual (Humulus lupulus)
A farmacognosia do Humulus lupulus L. (lúpulo) com ênfase nas propriedades estrogênicas
Um mecanismo protetor potencial das isoflavonas da soja contra a iniciação tumoral pelo 7,12-dimetilbenz[a]antraceno
A isoflavona biochanina A do trevo-vermelho (Trifolium pratense) modula as vias de biotransformação do 7,12-dimetilbenz[a]antraceno
Desintoxicação problemática de quinonas de estrogênio pela quinona oxidorredutase dependente de NAD(P)H e glutationa-S-transferase
Modulação da expressão de HER2 pelo ácido ferúlico em células de câncer de mama humano MCF7
Efeitos inibitórios do extrato em acetato de etila de Angelica sinensis e de seus principais compostos sobre a atividade de transativação do NF-kappaB e a inflamação induzida por LPS
Fitoconstituintes dos frutos de Vitex agnus-castus
Isolamento, elucidação estrutural e configuração absoluta da 26-desoxiacteína de Cimicifuga racemosa e esclarecimento da nomenclatura associada à 27-desoxiacteína
Os efeitos condroprotetores do ácido ferúlico em condrócitos estimulados por peróxido de hidrogênio: inibição da expressão gênica de citocinas pró-inflamatórias e metaloproteinases induzida por peróxido de hidrogênio em nível de mRNA
Estudos fitoquímicos e farmacológicos sobre Radix Angelica sinensis
Indução de sulfotransferases pela biochanina A em ratos
Silibinina – um novo tratamento promissor para o câncer
Efeito osteoprotetor da dioscorea fermentada por Monascus em modelo de rato ovariectomizado de osteoporose pós-menopausa
Estrogênio mais progestina e incidência e mortalidade por câncer de mama no Estudo Observacional da Women’s Health Initiative
O xantohumol inibe a produção de IL-12 e reduz a dermatite de contato alérgica crônica
Atividades estrogênicas de isoflavonas e flavonas e suas relações estrutura-atividade
Análise quantitativa das relações dose-efeito: os efeitos combinados de múltiplos fármacos ou inibidores enzimáticos
Os efeitos tumorigênicos de substâncias químicas desreguladoras endócrinas são atenuados pelo extrato de raiz de alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) por meio da supressão da expressão de AhR em células de mamíferos
Atenuação da inflamação alérgica das vias aéreas em um modelo murino de asma pela Licochalcona A
A genisteína inibe a atividade transcricional do NF-κB induzida por éster de forbol e a expressão de COX-2 ao bloquear a fosforilação de p65/RelA em células epiteliais mamárias humanas
Atividade estrogênica do extrato padronizado de Angelica sinensis
Implicações terapêuticas do eixo citocina-insulina alterado em doenças neurodegenerativas
Fitoquímicos modulam vias de sinalização carcinogênicas em cânceres de mama e relacionados a hormônios
Interações de ervas na absorção de fármacos: Mecanismos de ação e avaliação de risco clínico
Avaliação da eficácia da farinha de linhaça e do extrato de linhaça na redução dos sintomas da menopausa
Efeitos relaxantes e espasmolíticos in vitro de constituintes de Viburnum prunifolium e quantificação por HPLC dos iridoides bioativos isolados
Efeitos quimiopreventivos da proteína de soja e isoflavonas de soja purificadas sobre tumores mamários induzidos por DMBA em ratas Sprague-Dawley
Prostaglandinas: níveis séricos de PGF2 alfa, PGE2, 6-ceto-PGF1 alfa e TXB2 em adolescentes dismenorreicas antes, durante e após tratamento com contraceptivos orais
Atividade quimiopreventiva do câncer e metabolismo da isoliquiritigenina, um composto encontrado no alcaçuz
Indução da quinona redutase como biomarcador para quimioprevenção do câncer
Efeitos e mecanismos da silibinina em xenoenxertos de carcinoma hepatocelular humano em camundongos nus
Vitex agnus castus: uma revisão sistemática de eventos adversos
Terapias fitoterápicas na gravidez: o que funciona?
Prevenção de infecções do trato urinário com produtos de vaccinium
Dismenorreia primária: avanços na patogênese e manejo
Avaliação de risco da hidroquinona livre derivada de preparações fitoterápicas de Arctostaphylos uva-ursi folium
Uma atualização sobre rastreamento e prevenção do câncer de mama
Interações entre fitoterápicos e medicamentos: uma perspectiva científica
Direcionamento do microambiente tumoral com silibinina: promessa e potencial para uma estratégia translacional de quimioprevenção do câncer
Efeitos das isoflavonas de soja na densidade mamográfica e no parênquima mamário em mulheres na pós-menopausa: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Determinação de isoflavonas em suplementos alimentares contendo soja, trevo-vermelho e kudzu: extração seguida de hidrólise básica ou ácida
Preparações fitoterápicas para a menopausa: além das isoflavonas e do cimicífuga
Minirrevisão: Receptor de estrogênio beta: percepções mecanísticas de estudos recentes
Intervenções controladas com linhaça para a melhora dos sintomas da menopausa e da saúde óssea pós-menopausa: uma revisão sistemática
Bioautografia e seu escopo no campo da química de produtos naturais
A capacidade diferencial do fitoestrógeno genisteína e do estradiol de induzir peso e proliferação uterina na rata está associada a uma modulação específica da substância na expressão gênica uterina
Regulação da expressão gênica pela 8-prenilnaringenina no útero e fígado de ratas Wistar
Suplementos alimentares botânicos que deram errado
Suplementos alimentares botânicos anti-inflamatórios para a saúde da mulher: papel na prevenção do câncer de mama?
Regulação diferencial de enzimas de desintoxicação no tecido hepático e mamário pelo lúpulo (Humulus lupulus) in vitro e in vivo
Xantohumol isolado de Humulus lupulus inibe danos ao DNA induzidos por menadiona através da indução da quinona redutase
Angelica sinensis e seus alquilftalídeos induzem a enzima de desintoxicação NAD(P)H: quinona oxidorredutase 1 por alquilação de Keap1
Extrato de valeriana e ácido valerênico são agonistas parciais do receptor 5-HT5a in vitro
Fito-farmacêuticos de isoflavonas de soja em afecções da interleucina-6. Nutracêuticos multifuncionais na encruzilhada da terapia de reposição hormonal, anticâncer e anti-inflamatória
A eficácia e segurança do gengibre para náuseas e vômitos induzidos pela gravidez: uma revisão sistemática
Composição química de Lepidium meyenii
Moduladores que afetam o diálogo imunológico entre células imunes humanas e células de câncer de cólon
Ingredientes naturais na dermatite atópica e outras doenças inflamatórias da pele
Ativação de vias de sinalização rápidas e a subsequente regulação transcricional para a proliferação de células MCF-7 de câncer de mama pelo tratamento com um extrato de raiz de Glycyrrhiza glabra
Consumo de isoflavonas de soja e risco de incidência ou recorrência de câncer de mama: uma metanálise de estudos prospectivos
Medicamentos para aumentar a produção de leite em mães que extraem leite materno para seus bebês prematuros hospitalizados
Efeito protetor do xantohumol na inflamação e fibrose hepática induzidas por toxinas
Xantohumol suprime a resposta inflamatória à lesão hepática induzida por isquemia-reperfusão quente
Ligustilídeo inibe a contração espontânea e induzida por agonistas ou despolarização por K+ do útero de rata
Efeitos diferenciais de espécies de Glycyrrhiza no metabolismo estrogênico genotóxico: a licochalcona A regula negativamente o P450 1B1, enquanto a isoliquiritigenina o estimula
Silibina e desidrosilibina inibem a atividade catalítica do citocromo P450 1A1: um estudo em queratinócitos humanos e células de hepatoma humano
Os efeitos dos fitoestrógenos dietéticos na atividade da aromatase em células estromais endometriais humanas
Acteína e uma fração de cimicífuga (black cohosh) potencializam os efeitos antiproliferativos de agentes quimioterápicos em células de câncer de mama humano
Evidências da atividade antiosteoporótica e moduladora seletiva do receptor de estrogênio da silimarina em comparação com o etinilestradiol em ratas ovariectomizadas
Receptores de estrogênio e progesterona: das estruturas moleculares aos alvos clínicos
Um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado sobre o uso de um extrato padronizado de lúpulo para aliviar os desconfortos da menopausa
A correlação entre a inibição de NF-κB e a atividade da doença pela coadministração de silibinina e ácido ursodesoxicólico na colite experimental
Efeitos do extrato vegetal silimarina nas concentrações de prolactina, desenvolvimento da glândula mamária e estresse oxidativo em marrãs gestantes
Centro de Pesquisa em Suplementos Dietéticos Botânicos para a Saúde da Mulher da Universidade de Illinois em Chicago/National Institutes of Health: da planta ao uso clínico
O efeito do óleo de prímula oral nos fogachos da menopausa: um ensaio clínico randomizado
Efeitos de produtos vegetais ricos em polifenóis dietéticos de uva ou lúpulo na expressão gênica pró-inflamatória no intestino, digestibilidade de nutrientes e microbiota fecal de leitões desmamados
O surgimento da metabolômica como uma disciplina-chave no processo de descoberta de fármacos
Efeitos da semente de feno-grego (Trigonella foenum-graecum L.) nas propriedades mecânicas ósseas em ratos
A estrutura das proantocianidinas do cranberry que inibem a aderência de Escherichia coli uropatogênica P-fimbriada in vitro
O uso de galactagogos na mãe que amamenta
Manejo terapêutico da síndrome pré-menstrual
Regulação das enzimas de fase II pela genisteína e daidzeína em camundongos Swiss Webster machos e fêmeas
Isoflavonas de soja aumentam a quinona redutase em células hepa-1c1c7 via receptor de estrogênio beta e ligação do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 ao elemento de resposta antioxidante
Revisão sistemática e meta-análise do efeito protetor ósseo dos fitoestrógenos na osteoporose em ratas ovariectomizadas
Interações erva-medicamento
Galactagogos: medicamentos que induzem a lactação
Um novo análogo do shogaol suprime a invasão de células cancerígenas e a inflamação, e exibe efeitos citoprotetores através da modulação das vias de sinalização NF-κB e Nrf2-Keap1
A genisteína modula a expressão de NF-κB e MAPK (p-38 e ERK1/2), atenuando assim a insuficiência hepática fulminante induzida por d-Galactosamina em ratos Wistar
Tendências recentes no desenvolvimento de compostos nanofitobioativos e sistemas de entrega para seu possível papel na redução do estresse oxidativo em modelos da doença de Parkinson
A genisteína atenuou a inflamação alérgica das vias aéreas modulando os fatores de transcrição T-bet, GATA-3 e STAT-6 em um modelo murino de asma
Portfólio de pesquisa sobre suplementos dietéticos no NIH, 2009-2011
Silibina e silimarina – aplicações novas e emergentes na medicina
Segurança e eficácia do cimicifuga e do trevo vermelho para o manejo dos sintomas vasomotores: um ensaio clínico randomizado controlado
Metabolismo de células cancerígenas, epigenética e a influência potencial dos componentes dietéticos – Uma perspectiva
Quimioprevenção do câncer e nutriepigenética: estado da arte e desafios futuros
Atividade quimiopreventiva do Xantohumol, um produto natural derivado do lúpulo
Medicamentos botânicos, sinergia e farmacologia de rede: indo e voltando às misturas inteligentes
Informação epigenética e expressão do receptor de estrogênio alfa no câncer de mama
Náuseas e vômitos podem ser tratados com extrato de gengibre?
Uma abordagem de medicina integrativa para a síndrome pré-menstrual
Conceito de padronização integrada para botânicos de Angelica usando RMN quantitativa
A inativação do NF-kappaB pela genisteína é mediada pela via de sinalização Akt em células de câncer de mama
Etnobiologia e etnofarmacologia da Lepidium meyenii (Maca), uma planta das terras altas peruanas
Aplicações clínicas do Silybum marianum na oncologia
Modulação da genotoxicidade mediada por aflatoxina B1 em culturas primárias de hepatócitos humanos por diindolilmetano, curcumina e xantohumóis
Cranberry e infecções do trato urinário
Comparação entre o extrato bruto da erva medicinal chinesa Pueraria lobata e sua principal isoflavona puerarina: propriedades antioxidantes e efeitos no metabolismo de fármacos catalisado pelo CYP hepático de ratos
Perspectivas atuais sobre modificações epigenéticas por fitoquímicos quimiopreventivos dietéticos e ervais
Regulação epigenética da sinalização Keap1-Nrf2
Regulação negativa do fator de necrose tumoral e outros biomarcadores pró-inflamatórios por polifenóis
Interações farmacocinéticas entre ervas e medicamentos (parte 2): interações medicamentosas envolvendo suplementos dietéticos botânicos populares e sua relevância clínica
Efeitos in vivo de goldenseal, kava kava, black cohosh e valeriana sobre os fenótipos do citocromo P450 humano 1A2, 2D6, 2E1 e 3A4/5
Avaliação da significância clínica da suplementação botânica sobre a atividade do citocromo P450 3A humano: comparação de um produto de cardo mariano e black cohosh com rifampicina e claritromicina
Modulação botânica dos sintomas da menopausa: mecanismos de ação?
Indução da NAD(P)H:quinona oxidorredutase 1 (NQO1) por espécies de Glycyrrhiza usadas para a saúde da mulher: efeitos diferenciais dos aceptores de Michael isoliquiritigenina e licochalcona A
Avaliação da atividade estrogênica de espécies de alcaçuz em comparação com lúpulo usado em produtos botânicos para sintomas da menopausa
Estratégias de tratamento não hormonais para sintomas vasomotores: uma revisão crítica
Efeito da biochanina A sobre o receptor de hidrocarboneto arílico e o citocromo P450 1A1 em células MCF-7 de carcinoma mamário humano
Modificação dos resíduos de cisteína na quinase IkappaBalfa e no NF-kappaB (p65) pelo xantohumol leva à supressão de produtos gênicos regulados pelo NF-kappaB e à potenciação da apoptose em células de leucemia
Ciclo-oxigenase-2 e a inflamogênese do câncer de mama
Efeito dos polifenóis na produção de hormônios esteroides a partir de células adrenocorticais humanas NCI-H295R
Eficácia e segurança a longo prazo do extrato especial ERr 731 de Rheum rhaponticum em mulheres na perimenopausa com sintomas da menopausa
Tratamento da síndrome pré-menstrual com Vitex agnus-castus: um estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico e controlado por placebo na China
Monografia. Angelica sinensis
Eficácia e segurança de um extrato especial de Rheum rhaponticum (ERr 731) em mulheres na perimenopausa com queixas climatéricas: um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 12 semanas
Avaliação da capacidade proliferativa das flavanonas 8-prenilnaringenina, 6-(1,1-dimetilalil)naringenina e naringenina em células MCF-7 e na glândula mamária de ratas
O lúpulo (Humulus lupulus) inibe o metabolismo oxidativo do estrogênio e a transformação maligna induzida por estrogênio em células epiteliais mamárias humanas (MCF-10A)
Inibição in vitro de enzimas P450 humanas por flavonoides prenilados do lúpulo, Humulus lupulus
Regulação epigenética da sinalização do estrogênio no câncer de mama
Um primeiro estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo sobre o uso de um extrato padronizado de lúpulo para aliviar os desconfortos da menopausa
O dong quai tem efeitos estrogênicos em mulheres na pós-menopausa? Um ensaio duplo-cego e controlado por placebo
Perfis epidemiológicos entre produtores e não produtores de equol: um estudo de associação genômica ampla do fenótipo produtor de equol
Compostos fitoestrogênicos no broto de alfafa (Medicago sativa) além do coumestrol
Farmacologia em rede: o próximo paradigma na descoberta de medicamentos
Danggui para raiz de Angelica sinensis: os benefícios potenciais para as mulheres europeias são perdidos na tradução? Uma revisão
Ações complementares do ácido docosahexaenoico e da genisteína sobre COX-2, PGE2 e invasividade em células de câncer de mama MDA-MB-231
Inibição seletiva da COX-2 por um extrato padronizado de CO2 de Humulus lupulus in vitro e sua atividade em um modelo murino de artrite induzida por zimosana
Inflamação e câncer de mama. Sinalização da ciclo-oxigenase/prostaglandina e câncer de mama
Efeitos estrogênicos da genisteína no crescimento de células de câncer de mama humano receptor de estrogênio-positivas (MCF-7) in vitro e in vivo
Atividade estrogênica de componentes voláteis de Vitex rotundifolia L
Atividades estrogênicas de extratos de raiz de alcaçuz chinês (Glycyrrhiza uralensis) em células de câncer de mama MCF-7
Atividades estrogênicas em espécies de Vitex da China determinadas por um ensaio de proliferação celular
Receptores de estrogênio na carcinogênese mamária e terapia endócrina
Efeitos anticarcinogênicos dos fitoestrógenos dietéticos e seus mecanismos quimiopreventivos
Efeito anti-inflamatório e anticarcinogênico da genisteína isolada ou em combinação com capsaicina em glândulas mamárias de ratas tratadas com TPA ou em linhagem celular de câncer mamário
Eficácia ginecológica e investigação química dos frutos de Vitex agnus-castus L. cultivados no Egito
Síndrome pré-menstrual: manejo e fisiopatologia
Estudos pré-clínicos e avaliação clínica de compostos do gênero Epimedium para osteoporose e saúde óssea
Efeitos moduladores seletivos do receptor de estrogênio de extratos de Epimedium sobre o câncer de mama e o crescimento uterino em camundongos nus
O efeito de cápsulas orais de valeriana sobre os sintomas da menopausa em mulheres
Os efeitos dos flavonoides dietéticos na regulação das redes inflamatórias redox
Farmacoterapia cardiovascular e medicamentos fitoterápicos: o risco de interação medicamentosa
[Os farmacêuticos solicitam que gestantes consultem médicos antes do uso de GraviFrisk]
Propriedades relaxantes uterinas do Viburnum
Escopoletina, um componente antiespasmódico de Viburnum opulus e prunifolium
Tratamento com medicamentos fitoterápicos
Evidência da atividade seletiva para o receptor de estrogênio beta de Vitex agnus-castus e flavonas isoladas
Avaliação da atividade estrogênica de fitoquímicos utilizando ativação transcricional e respostas uterotróficas em camundongos imaturos
Inibição da atividade da aromatase por flavonoides
Cranberries para prevenção de infecções do trato urinário
Receptores de estrogênio alfa e beta na saúde e na doença
Mecanismos que impõem a seletividade do receptor de estrogênio β dos estrogênios botânicos
A glabridina inibe propriedades semelhantes às de células-tronco cancerosas em células de câncer de mama humano: uma regulação epigenética da sinalização miR-148a/SMAd2
Pares de ervas contendo Angelicae Sinensis Radix (Danggui): uma revisão dos constituintes bioativos e efeitos de compatibilidade
Modulações da família Bcl-2/Bax estiveram envolvidas nos efeitos quimiopreventivos da raiz de alcaçuz (Glycyrrhiza uralensis Fisch) em células de câncer de mama humano MCF-7
Propriedades quimiopreventivas do extrato etanólico da raiz de alcaçuz chinês (Glycyrrhiza uralensis): indução de apoptose e parada do ciclo celular na fase G1 em células de câncer de mama humano MCF-7
Genisteína estimula o crescimento de células de câncer de mama humano em um novo modelo animal pós-menopausa, com baixas concentrações plasmáticas de estradiol
Fracionamento direcionado por sinergia de medicamentos botânicos: um estudo de caso com hidraste (Hydrastis canadensis)
Efeito do fator de necrose tumoral alfa nas vias metabólicas do estrogênio em células de câncer de mama
Efeito protetor cardiovascular da glabridina: implicações na oxidação da LDL e inflamação
Bioatividade e potenciais benefícios à saúde do alcaçuz
Femicomfort no tratamento das síndromes pré-menstruais: um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo
Efeito do gengibre (Zingiber officinale) no sangramento menstrual intenso: um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo
Comparação do efeito do gengibre e do sulfato de zinco na dismenorreia primária: um ensaio randomizado controlado por placebo
A fosforilação da tirosina 486 induzida por antioxidantes leva à rápida exportação nuclear de Bach1, o que permite que o Nrf2 se ligue ao elemento de resposta antioxidante e ative a expressão de genes defensivos
Eficácia do extrato especial ERr 731 de ruibarbo rapôntico para queixas da menopausa: um estudo observacional aberto de 6 meses
Valeriana: nenhuma evidência de interações clinicamente relevantes
Uma revisão das modalidades de tratamento e manejo do transtorno disfórico pré-menstrual
Uso de medicamentos fitoterápicos na gravidez: resultados de um estudo multinacional
Evidências clínicas de interações medicamento-planta: uma revisão sistemática
Suplementação com isoflavonas de soja para redução do risco de câncer de mama: um ensaio randomizado de fase II
Isoflavonas de soja (daidzeína e genisteína) inibem a inflamação cutânea induzida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) via modulação de COX-2 e NF-κB em camundongos Swiss albinos
Triagem de atividades estrogênicas e antiestrogênicas de plantas medicinais
A silibinina previne a expressão de MMP-9 induzida por TPA por meio da regulação negativa de COX-2 em células de câncer de mama humano
A desidrogliasparina C derivada do alcaçuz aumenta a expressão de MKP-1 e suprime a neurodegeneração mediada por inflamação
Metabolismo da raponticina e do crisofanol 8-O-beta-D-glucopiranosídeo do rizoma de Rheum undulatum por bactérias intestinais humanas e suas ações antialérgicas
A silibinina inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias por meio da inibição da via de sinalização NF-κB em mastócitos humanos HMC-1
Isolamento e identificação de inibidores intestinais do CYP3A a partir do cranberry (Vaccinium macrocarpon) usando microssomas intestinais humanos
Inibidores da recaptação de dopamina, noradrenalina e serotonina
A silimarina previne a toxicidade induzida por benzo(a)pireno em ratos Wistar modulando enzimas metabolizadoras de xenobióticos
Regulação coordenada dos metabolismos de xenobióticos de Fase I e II pelo receptor Ah e Nrf2
A biochanina A, uma isoflavona, mostrou atividades antiproliferativas e anti-inflamatórias por meio da inibição da expressão de iNOS, fosforilação de p38-MAPK e ATF-2 e bloqueio da translocação nuclear de NFκB
Efeitos do extrato de inhame selvagem sobre os sintomas da menopausa, lipídios e hormônios sexuais em mulheres saudáveis na menopausa
Propriedades constituintes de alcaçuzes derivados de Glycyrrhiza uralensis, G. glabra ou G. inflata identificadas por informações genéticas
Identificação de espécies de alcaçuz usando marcadores genéticos nrDNA e cpDNA
Xantohumol induz enzimas de fase II via Nrf2 em hepatócitos humanos in vitro
Estudos estrogênicos e anti-Alzheimer de Zingiber officinalis e Amomum subulatum Roxb.: a história de sucesso das técnicas secas
O WHI dez anos depois: a visão de um epidemiologista
Fitoestrógenos para perda óssea na menopausa e sintomas climatéricos
Padrão de prescrição de produtos fitoterápicos chineses para câncer de mama em Taiwan: um estudo de base populacional
Efeito das isoflavonas do trevo vermelho na atividade da COX-2 em células de monócitos/macrófagos murinos e humanos
Isoflavonas plasmáticas e condições fibrocísticas da mama e câncer de mama entre mulheres em Xangai, China
Uso de dong quai (Angelica sinensis) para tratar sintomas peri ou pós-menopausa em mulheres com câncer de mama: é apropriado?
O flavonoide do alcaçuz isoliquiritigenina suprime a expressão da ciclooxigenase-2 induzida por éster de forbol na linhagem celular mamária não tumorigênica MCF-10A
O mutante P212A da dihidrodaidzeína redutase aumenta a produtividade de (S)-equol e a enantiosseletividade em sistema de reação de células inteiras de Escherichia coli recombinante
A atividade anti-inflamatória do xantohumol envolve a indução da heme oxigenase-1 via sinalização NRF2-ARE em células microgliais BV2
Náuseas e vômitos da gravidez
Maca (Lepidium meyenii) para tratamento dos sintomas da menopausa: uma revisão sistemática
Fitoestrógenos para sintomas vasomotores da menopausa
Genisteína protege contra danos oxidativos no DNA induzidos por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos em células mamárias não cancerosas MCF-10A
Definindo sensores moleculares para avaliar os efeitos a longo prazo dos pesticidas na carcinogênese
A regulação epigenética de múltiplos genes relacionados a tumores leva à supressão da tumorigênese mamária pela genisteína dietética
Efeitos dos óleos voláteis de Angelica sinensis em um modelo de inflamação aguda em ratos
A reativação epigenética do receptor de estrogênio-α (ERα) pela genisteína aumenta a sensibilidade à terapia hormonal no câncer de mama ERα-negativo
A ativação da via SIRT1 e a modulação do ciclo celular estiveram envolvidas na proteção da silimarina contra a apoptose induzida por UV em células A375-S2
Alvo de rede para triagem de combinações sinérgicas de medicamentos com aplicação na medicina tradicional chinesa
Isoliquiritigenina induz inibição do crescimento e apoptose através da regulação negativa da rede metabólica do ácido araquidônico e da desativação de PI3K/Akt no câncer de mama humano
Efeitos da polaridade e acidez do solvente na eficiência de extração de isoflavonas da soja (Glycine max)
Vendas de suplementos dietéticos à base de ervas aumentam 7,9% em 2013, marcando uma década de aumento nas vendas: suplementos de cúrcuma sobem para o topo do ranking no canal natural
Eficácia de cinco abordagens diferentes no manejo da infecção do trato urinário: ensaio clínico randomizado
Isolamento do ácido linoleico como composto estrogênico dos frutos de Vitex agnus-castus L. (agnocasto)
Avaliação da atividade estrogênica de extratos vegetais para o potencial tratamento dos sintomas da menopausa
Método de triagem para a descoberta de potenciais agentes quimiopreventivos do câncer baseado na detecção por espectrometria de massas de Keap1 alquilado
Abordagens sistêmicas e polifarmacologia para a descoberta de fármacos a partir de medicamentos fitoterápicos: um exemplo usando alcaçuz
Medicamentos complementares e alternativos para questões de saúde da mulher
Identificação e quantificação das principais isoflavonas e outros fitoquímicos em produtos nutracêuticos à base de soja por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas de alta resolução orbitrap
Novos fármacos-alvo derivados de plantas: um passo adiante do alcaçuz?
Menopausa: uma revisão dos suplementos dietéticos botânicos
Vitamina K e anticoagulantes cumarínicos: dependência do efeito anticoagulante da inibição do transporte de vitamina K
Xantohumol do lúpulo (Humulus lupulus L.) é um inibidor eficiente da liberação da proteína quimioatraente de monócitos-1 e do fator de necrose tumoral-alfa em macrófagos RAW 264.7 de camundongo estimulados por LPS e monócitos humanos U937
O gênero Epimedium: uma revisão etnofarmacológica e fitoquímica
Avaliação do efeito terapêutico nos sintomas da síndrome pré-menstrual moderada a grave com Vitex agnus castus (BNO 1095) em mulheres chinesas
Atividades estrogênica e antiproliferativa da isoliquiritigenina em células de câncer de mama MCF7
Revisão da Farmacopeia dos Estados Unidos sobre os relatos de caso de hepatotoxicidade do black cohosh
Aumento da carcinogênese mamária em dois modelos de roedores por suplementos dietéticos de silimarina
Silimarina suprime a ativação induzida por TNF de NF-kappa B, quinase c-Jun N-terminal e apoptose
Iniciativa de Saúde da Mulher: os achados mais recentes do acompanhamento de longo prazo
[Amamentação (parte III): Complicações da amamentação – Diretrizes para a prática clínica]
Efeitos do fitoestrógeno genisteína no metabolismo ósseo em mulheres pós-menopáusicas osteopênicas: um ensaio randomizado
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina para síndrome pré-menstrual
O gengibre é benéfico para náuseas e vômitos? Uma atualização da literatura
Regulação da resposta imune por isoflavonas da soja
Marcadores inflamatórios em uma intervenção de 2 anos com soja entre mulheres na pré-menopausa
Linhaça e seus componentes lignana e óleo: podem desempenhar um papel na redução do risco e na melhoria do tratamento do câncer de mama?
As isoflavonas do trevo-vermelho biochanina A e formononetina são ligantes potentes do receptor de hidrocarboneto arílico humano
Atividades farmacológicas de extratos de Vitex agnus-castus in vitro
Avaliação de fatores contextuais e demográficos sobre os efeitos do alcaçuz na redução dos fogachos em mulheres na pós-menopausa
Fitoestrógenos e prevenção do câncer de mama: possíveis mecanismos de ação
Liquiritigenina é um agonista altamente seletivo do receptor de estrogênio beta derivado de plantas
Benefícios esqueléticos das isoflavonas de soja: uma revisão dos dados de ensaios clínicos e epidemiológicos
Efeitos do gengibre na motilidade gastroduodenal
Novos potenciais terapêuticos do cardo-mariano (Silybum marianum)
Identificação de um potente fitoestrógeno no lúpulo (Humulus lupulus L.) e na cerveja
Efeitos da valeriana na gravidade e nas manifestações sistêmicas da dismenorreia
Os efeitos da raiz de valeriana nas ondas de calor em mulheres na menopausa
Expressão de DNA metiltransferases em pacientes com câncer de mama e análise do efeito de compostos naturais sobre DNA metiltransferases e proteínas associadas
Ativação específica de subtipo de receptores de estrogênio por um extrato especial de Rheum rhaponticum (ERr 731), suas agliconas e compostos estruturalmente relacionados em células de osteossarcoma humano U2OS
Xantohumol inibe a produção de fatores inflamatórios e a angiogênese em xenoenxertos de câncer de mama
Modulação da sobrevivência de células de câncer de mama por flavonoides do lúpulo (Humulus lupulus L.) inibidores da aromatase
Caracterização fitoquímica de potenciais ingredientes nutracêuticos do óleo de prímula (Oenothera biennis L.)
Efeitos da genisteína e da terapia de reposição hormonal na perda óssea em mulheres no início da pós-menopausa: um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
A ingestão dietética de isoflavonas não está associada de forma estatisticamente significativa ao risco de câncer de mama na Coorte Multiétnica
Deficiência de estrogênio: educação para todos!
Revisão sistemática da eficácia de galactagogos fitoterápicos
A influência de um extrato padronizado de soja (Glycine max) no nível de expressão dos genes do citocromo P450 in vivo
O efeito repressivo do miR-520a sobre o sinal NF-kappa B/IL-6/STAT-3 envolvido na antiangiogênese induzida pela glabridina em células de câncer de mama humano
Extrato de trevo-vermelho: uma fonte de substâncias que ativam o receptor alfa ativado por proliferadores de peroxissomos e melhoram o perfil de secreção de citocinas de macrófagos estimulados por lipopolissacarídeo
Ligantes do receptor de hidrocarboneto de arila no câncer: amigo e inimigo
Terapia: tratamento não hormonal das ondas de calor - uma alternativa viável?
Efeitos pleiotrópicos da genisteína em doenças metabólicas, inflamatórias e malignas
Efeitos do alcaçuz no alívio e na recorrência das ondas de calor da menopausa
A ligação C-glicosil da puerarina foi clivada hidroliticamente por uma cepa bacteriana intestinal humana PUE para produzir sua aglicona daidzeína e uma glicose intacta
Terapias complementares e alternativas para o manejo dos sintomas relacionados à menopausa: uma revisão sistemática de evidências
Menopausa
Terapias não hormonais para ondas de calor na menopausa: revisão sistemática e meta-análise
Viopudial, um hipotensor e antiespasmódico da musculatura lisa de Viburnum opulus
Infecções do trato urinário e bactérias resistentes: Destaques de um simpósio na Reunião Conjunta do 25º Congresso Internacional de Quimioterapia (ICC) e do 17º Congresso Europeu de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas (ECCMID), 31 de março a 3 de abril de 2007, Munique, Alemanha
Projeto de ensaio baseado em células para triagem de alto conteúdo de candidatos a fármacos
Efeitos esqueléticos de nutrientes e nutracêuticos, além do cálcio e da vitamina D
Metabolismo do xanto-humol e isoxanto-humol, flavonoides prenilados do lúpulo (Humulus lupulus L.), por microssomas hepáticos humanos
Mecanismos de ação do estrogênio
Tratamento dos sintomas vasomotores associados à menopausa: posicionamento da The North American Menopause Society
O papel das isoflavonas da soja na saúde da menopausa: relatório do Simpósio de Ciência Translacional The North American Menopause Society/Wulf H. Utian em Chicago, IL (outubro de 2010)
Plantas medicinais camaronesas: um levantamento de bioatividade versus etnobotânica e classificação quimiotaxonômica
O papel dos macrófagos associados ao tumor na progressão do câncer de mama (revisão)
Efeitos relaxantes de extratos de Valeriana officinalis no músculo uterino humano isolado não grávido
Efeitos inibitórios da erva epimedium sobre a resposta inflamatória in vitro e in vivo
Comparações estrogênicas in vivo de Trifolium pratense (trevo vermelho), Humulus lupulus (lúpulo) e dos compostos puros isoxanto-humol e 8-prenilnaringenina
Relações estrutura-atividade para uma família de moduladores seletivos do receptor de estrogênio benzotiofeno, incluindo raloxifeno e arzoxifeno
Comparação das atividades estrogênicas in vitro de compostos do lúpulo (Humulus lupulus) e do trevo vermelho (Trifolium pratense)
Comparação dos efeitos do gengibre, ácido mefenâmico e ibuprofeno na dor em mulheres com dismenorreia primária
Uma revisão de estudos in vitro e in vivo sobre a eficácia de medicamentos fitoterápicos para dismenorreia primária
Bactérias intestinais ativam o efeito estrogênico dos principais constituintes puerarina e daidzina de Pueraria thunbergiana
Metoclopramida na gravidez e risco de malformações congênitas maiores e morte fetal
Constituintes químicos biomedicamente relevantes de Valeriana officinalis
Importância da avaliação da pureza e o potencial da RMN de ¹H quantitativa como ensaio de pureza
Por que a pesquisa sobre produtos fitoterápicos é importante e como podemos melhorar sua qualidade?
Uma revisão: A farmacologia da isoliquiritigenina
Efeitos dos constituintes do gengibre no trato gastrointestinal: papel dos receptores colinérgicos M3 e serotoninérgicos 5-HT3 e 5-HT4
A relevância da farmacognosia na pesquisa farmacológica de produtos fitoterápicos
Fitoestrogênios em suplementos dietéticos botânicos: implicações para o câncer
Caracterização química e biológica e avaliação clínica de suplementos dietéticos botânicos: um extrato de trevo vermelho de fase I como modelo
Atividade biológica do piceatanol: saindo da sombra do resveratrol
Efeitos protetores do xanto-humol contra a genotoxicidade do benzo(a)pireno (BaP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]quinolina (IQ) e hidroperóxido de terc-butila (t-BOOH) em células de hepatoma humano HepG2
Efeitos dos flavonolignanos da silimarina e derivados sintéticos da silibina na ativação dos receptores de estrogênio e de hidrocarboneto arílico
Fitoestrógenos na pós-menopausa: o estado da arte sob uma perspectiva química, farmacológica e regulatória
Identificação de flavonolignanas hepatoprotetoras da silimarina
O fitoestrógeno genisteína afeta o tratamento de células de câncer de mama dependendo da razão ERα/ERβ
O prenilflavonoide isoxanto-humol do lúpulo (Humulus lupulus L.) é ativado no potente fitoestrógeno 8-prenilnaringenina in vitro e no intestino humano
Atividade serotoninérgica in vitro do cimicífuga e identificação da N(ômega)-metilserotonina como potencial constituinte ativo
Um estudo de docking molecular de imitadores estrogênicos fitoquímicos de suplementos fitoterápicos dietéticos
Farmacognosia da Cimicífuga: O Perfil Fitoquímico e Biológico de um Importante Suplemento Dietético Botânico
Metabolismo do estrogênio por conjugação
Regulação da inflamação e sinalização redox por polifenóis dietéticos
Estudo sobre a influência do pré-tratamento com silimarina no metabolismo e disposição do metronidazol
Isoflavonas de soja e saúde óssea: uma faca de dois gumes?
Papel da autofagia na doença cardíaca associada à síndrome metabólica
Avaliação do potencial estrogênico de flavonoides usando uma cepa de levedura recombinante e ensaio de proliferação celular MCF7/BUS
Antioxidantes flavonoides
Inibição dos citocromos P450 extra-hepáticos humanos 1A1 e 1B1 pelo metabolismo de isoflavonas encontradas em Trifolium pratense (trevo vermelho)
Comparação farmacocinética de extratos de isoflavonas de soja em plasma humano
Visão geral sobre cranberry e infecções do trato urinário em mulheres
Riscos e benefícios do estrogênio mais progestina em mulheres saudáveis na pós-menopausa: principais resultados do estudo randomizado controlado Women’s Health Initiative
Medicação materna, uso de drogas e amamentação
A cimicífuga não exerce efeito estrogênico na mama
Compreendendo a genisteína no câncer: Os efeitos “bons” e “ruins”: Uma revisão
Efeitos inibitórios da combinação de licopeno e genisteína no câncer de mama induzido por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno em ratas
A genisteína afeta a concentração, ativação e regulação do promotor da proteína HER2 em células de câncer de mama humano BT-474
Tratamento da insônia primária - a eficácia da valeriana e do lúpulo
Uma abordagem multi-alvo para suprimir a inflamação promotora de tumor
Metabólitos do estrogênio e câncer de mama
A interação entre ER e NFκB na resistência à terapia endócrina
Os ácidos amargos do lúpulo exibem efeitos anti-fibrogênicos em células estreladas hepáticas in vitro
Terapia medicamentosa na gravidez: as lições do dietilestilbestrol, talidomida e bendectina
Efeitos de fitoquímicos naturais em Angelica sinensis (Danggui) na expressão gênica mediada por Nrf2 de enzimas metabolizadoras de fármacos de fase II e anti-inflamação
Tratamento da síndrome pré-menstrual com extrato de fruto de agnus castus: estudo prospectivo, randomizado e controlado por placebo
Eficácia dose-dependente do extrato de Vitex agnus castus Ze 440 em pacientes com síndrome pré-menstrual
Efeito da terapia de reposição hormonal sobre eventos cardiovasculares em mulheres recentemente na pós-menopausa: ensaio randomizado
A estabilidade do Z-ligustilídeo e sua relevância para a avaliação biológica de produtos botânicos de Angélica
Natureza dinâmica do complexo de ligustilídeo
Efeitos do uso prévio de contraceptivos orais e isoflavonoides de soja sobre as enzimas do citocromo P450 metabolizadoras de estrogênio
O tratamento oral com genisteína reduz a expressão de marcadores moleculares e bioquímicos de inflamação em um modelo de colite crônica induzida por TNBS em ratos
A silimarina é um agonista seletivo do receptor de estrogênio beta (ERbeta) e tem efeitos estrogênicos na metáfise do fêmur, mas nenhum efeito ou efeitos antiestrogênicos no útero de ratas ovariectomizadas (ovx)
O S-equol, um ligante potente para o receptor de estrogênio beta, é a forma enantiomérica exclusiva do metabólito da isoflavona de soja produzido pela flora bacteriana intestinal humana
Eficácia do trevo-vermelho no alívio dos sintomas da menopausa: um ensaio randomizado e controlado de 12 semanas
Eficácia de preparações contendo cimicífuga (black cohosh) sobre os sintomas da menopausa: uma meta-análise
Fisiopatologia e tratamento dos fogachos
Direcionamento seletivo dos receptores de estrogênio para o tratamento do câncer
Terapia com bisfosfonatos: quando não monitorar a DMO (densidade mineral óssea)
Estratégias de tratamento para fogachos
Enzimas metabolizadoras de xenobióticos envolvidas na ativação e detoxificação de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos carcinogênicos
Identificação de duas novas redutases envolvidas na biossíntese de equol na cepa 20-92 de Lactococcus
Interações fármaco-botânicos: uma revisão dos dados laboratoriais, animais e humanos para 8 botânicos comuns
Estatísticas do câncer, 2016
Perfil de metabólitos e classificação de botânicos de alcaçuz autenticados por DNA
Integridade botânica: a importância da integração de análises químicas, biológicas e botânicas, e o papel do código de barras de DNA
Complexidade residual dinâmica da interconversão isoliquiritigenina-liquiritigenina durante o bioensaio
Falsos positivos nos estágios iniciais da descoberta de fármacos
Vendas de suplementos dietéticos à base de ervas nos EUA aumentam 6,8% em 2014. Vendas no varejo totalizam mais de US$ 6,4 bilhões no 11º ano consecutivo de crescimento
Modulação da carcinogênese química estrogênica por suplementos botânicos usados para a saúde de mulheres na pós-menopausa
Interações farmacocinéticas entre fármacos e suplementos dietéticos botânicos
Atividades estrogênicas in vitro das sementes de feno-grego (Trigonella foenum-graecum)
Uso de acetato de medroxiprogesterona para terapia hormonal em mulheres na pós-menopausa: é seguro?
Ácidos tetra-hidro iso-alfa e ácidos hexa-hidro iso-alfa do lúpulo inibem a proliferação de linhagens celulares de hepatocarcinoma humano e reduzem a formação de tumores hepáticos induzidos por dietilnitrosamina em ratos
A formação transitória de radical ânion superóxido induzida por xantohumol desencadeia a apoptose em células cancerosas por meio de um mecanismo mediado por mitocôndrias
O ligustilídeo previne a expressão de iNOS induzida por LPS em macrófagos RAW 264.7 ao prevenir a produção de ROS e regular negativamente as vias de sinalização MAPK, NF-κB e AP-1
Reativação epigenética de Nrf2 em células TRAMP C1 de câncer de próstata murino pelos fitoquímicos naturais Z-ligustilide e Radix angelica sinensis via desmetilação de CpG do promotor
AhR e ARNT modulam a sinalização de ER
Uso de valeriana/erva-cidreira para distúrbios do sono durante a menopausa
Câncer de mama e flavonoides - um papel na prevenção
Isoliquiritigenina, um flavonoide do alcaçuz, reduz prostaglandina E2 e óxido nítrico, causa apoptose e suprime o desenvolvimento de focos de cripta aberrantes
As alterações nos níveis de prolactina são os efetores dos efeitos benéficos do Vitex agnus-castus na síndrome pré-menstrual?
Propriedades estrogênicas e antiproliferativas da glabridina do alcaçuz em células de câncer de mama humano
Uma revisão sistemática das propriedades anticancerígenas de compostos isolados do alcaçuz (Gancao)
Extrato de Cimicifuga racemosa para alívio dos sintomas da menopausa: um ensaio clínico randomizado controlado
Preparações de medicina complementar e alternativa usadas para tratar sintomas da menopausa
Abordagens complementares e alternativas para a menopausa
O efeito da genisteína aglicona no câncer e no risco de câncer: uma revisão de estudos in vitro, pré-clínicos e clínicos
Potenciação da atividade da hidrocortisona na pele pelo ácido glicirretínico
Hepatotoxicidade por ervas: casos suspeitos avaliados para causas alternativas
Efeitos das terapias com isoflavonas e aminoácidos para ondas de calor e sintomas concomitantes durante a transição da menopausa e pós-menopausa inicial: uma revisão sistemática
Os diferentes papéis dos subtipos de ER na biologia e terapia do câncer
Atividade aparente em triagem de alto rendimento: origens da interferência de ensaio dependente de composto
A ingestão de suplementação inovadora de trevo vermelho por 12 semanas melhora o estado ósseo em mulheres menopausadas saudáveis
Uma nova prenilflavona restringe o crescimento de células de câncer de mama através da desestabilização da proteína ERα mediada por AhR
Metabolismo da biochanina A e formononetina por microssomas hepáticos humanos in vitro
Licochalcona A suprime a migração e invasão de células de carcinoma hepatocelular humano através da regulação negativa de MKK4/JNK via expressão de ativador de plasminogênio uroquinase mediada por NF-κB
O efeito do chá de ervas galactagogo na produção de leite materno e na recuperação de curto prazo do peso ao nascer na primeira semana de vida
Uma revisão sistemática baseada em evidências da kudzu (Pueraria lobata) pela Natural Standard Research Collaboration
A atividade biológica in vitro de extratos de Lepidium meyenii
Plantas medicinais usadas para distúrbios menstruais na América Latina, Caribe, África Subsaariana, Sul e Sudeste Asiático e suas propriedades uterinas: uma revisão
Desenvolvimento de suplementos dietéticos botânicos seguros e eficazes
Garantindo a segurança de suplementos dietéticos botânicos
Farmacocinética de fenóis prenilados do lúpulo em mulheres após administração oral de um extrato padronizado de lúpulo
Efeitos mediados pelo receptor de estrogênio da suplementação com isoflavonas não foram observados nos perfis de expressão gênica do genoma completo de células mononucleares do sangue periférico em mulheres pós-menopausadas produtoras de equol
Vitex agnus-castus (Árvore-da-castidade/Baga) no tratamento de queixas relacionadas à menopausa
Fitoestrógenos em suplementos para menopausa induzem proliferação celular dependente de RE e superam o tratamento do câncer de mama em um modelo in vitro de câncer de mama
Efeitos (anti)estrogênicos de fitoquímicos em fibroblastos mamários primários humanos, células MCF-7 e seu co-cultivo
Inibição da aromatase por lactonas sintéticas e flavonoides em microssomas placentários humanos e fibroblastos mamários – um estudo comparativo
Uso indevido de remédios fitoterápicos: o caso de um surto de insuficiência renal terminal na Bélgica (nefropatia por ervas chinesas)
Efeito anti-invasivo do xantohumol, uma chalcona prenilada presente no lúpulo (Humulus lupulus L.) e na cerveja
Efeito hepatoprotetor da silimarina
Situação clínica atual sobre os efeitos preventivos do consumo de cranberry contra infecções do trato urinário
Tratamento dos sintomas da menopausa com um extrato das raízes de ruibarbo rapôntico: o papel dos receptores de estrogênio
O eixo obesidade-inflamação-eicosanoides no câncer de mama
Pesquisa de sinergia: aproximando-se de uma nova geração de fitofármacos
Fitoestrógenos modulam a expressão de enzimas metabolizadoras de 17alfa-estradiol em células MCF-7 cultivadas
Extrato de lúpulo e o agonista AhR, 6-prenilnaringenina, aumentam o metabolismo de estrogênio catalisado pelo P450 1A1
Efeitos inibitórios da isoliquiritigenina na migração e invasão de células de câncer de mama humano
Indução da NADPH:quinona redutase por fitoestrógenos dietéticos em células colônicas Colo205
Efeitos estimuladores da proliferação de icaritina e desmetilicaritina em células MCF-7
Base molecular da medicina tradicional chinesa na quimioprevenção do câncer
Superexpressão da aromatase no tecido adiposo disfuncional liga a obesidade ao câncer de mama pós-menopausa
As atividades antiviral e antimicrobiana do alcaçuz, uma erva chinesa amplamente utilizada
O papel das exposições precoces à genisteína na modificação do risco de câncer de mama
Efeito da soja e do alcaçuz na dieta de ratos F344 machos: um estudo integrado de alguns parâmetros relevantes para a quimioprevenção do câncer
Mecanismos opioidérgicos subjacentes às ações de Vitex agnus-castus L
Ativação do receptor mu-opiáceo por extratos metanólicos de Vitex agnus-castus: implicação para seu uso na TPM
Genisteína induz a expressão do gene do citocromo P450 1B1 e a proliferação celular em células de câncer de mama humano MCF-7
Uma revisão unificadora do fracionamento guiado por bioensaio, análise direcionada por efeito e técnicas relacionadas
Identificação e quantificação de antioxidantes fenólicos de baixo peso molecular em sementes de prímula (Oenothera biennis L.)
Efeito da genisteína dietética sobre enzimas da Fase II e antioxidantes no fígado de ratos
Polifenóis alimentares não causam uma redução biologicamente relevante da atividade da COX-2
Extrato de Cimicifuga BNO 1055: redução dos fogachos e indícios de atividade antidepressiva
Ativação do receptor de estrogênio-beta por um extrato especial de Rheum rhaponticum (ERr 731), suas agliconas e compostos estruturalmente relacionados
Abordagens atuais e desafios para o perfilamento de metabólitos de extratos naturais complexos
Terapias alternativas e complementares atuais utilizadas na menopausa
O flavonoide do alcaçuz isoliquiritigenina reduz a atividade de ligação ao DNA do AhR em células MCF-7
Comparação de Pueraria lobata com terapia de reposição hormonal no tratamento das consequências adversas da menopausa para a saúde
Neuroinflamação e perda neuronal precedem a deposição de placas Aβ no modelo de camundongo hAPP-J20 da doença de Alzheimer
Efeitos farmacológicos da Radix Angelica Sinensis (Danggui) no infarto cerebral
Metabolômica no campo de produtos naturais – uma porta de entrada para novos antibióticos
Atividades anti-inflamatórias/antiestresse oxidativo e regulação diferencial de genes mediados por Nrf2 por frações não polares de chá de Chrysanthemum zawadskii e alcaçuz Glycyrrhiza uralensis
Efeitos do gengibre no esvaziamento gástrico e na motilidade em humanos saudáveis
Z-Ligustilide inibe a regulação positiva de CYP1A1 induzida por benzo(a)pireno em queratinócitos humanos cultivados via ativação de Nrf2 dependente de ROS
Biochanina A atenua respostas pró-inflamatórias induzidas por LPS e inibe a ativação da via MAPK em células microgliais BV2
Epidemiologia da exposição à soja e risco de câncer de mama
Árvore-da-castidade (Vitex agnus-castus) – farmacologia e indicações clínicas
A alternativa não estrogênica para o tratamento das queixas climatéricas: Black cohosh (Cimicifuga ou Actaea racemosa)
A chalcona prenilada xantohumol associa-se a histonas em células de câncer de mama – um novo alvo identificado por um anticorpo monoclonal
Flavonoides de Herba epimedii ativam seletivamente o receptor de estrogênio alfa (ERα) e estimulam funções osteoblásticas dependentes de ER em células UMR-106
Efeitos farmacológicos de Trigonella foenum-graecum L. na saúde e na doença
Mecanismos da carcinogênese estrogênica: O papel dos metabólitos E2/E1-quinona sugere novas abordagens para intervenção preventiva – Uma revisão
Soja, isoflavonas e risco de câncer de mama no Japão
Extrato aquoso de Herba Epimedii eleva o nível de estrogênio e melhora o metabolismo lipídico em mulheres na pós-menopausa
Isoflavonas dietéticas de soja aumentam a metástase para os pulmões em um modelo experimental de câncer de mama com microtumores ósseos
Biodisponibilidade e farmacocinética da genisteína: estudos mecanísticos sobre seu ADME
Medicamentos botânicos para o trato urinário
A isoflavona de soja genisteína induz a síntese de estrogênio em uma via extragonadal
A administração dietética do flavonoide do alcaçuz isoliquiritigenina inibe o crescimento de células MCF-7 que superexpressam aromatase
Xantohumol suprime a sinalização de estrogênio no câncer de mama através da inibição das interações BIG3-PHB2
Atividades anti-inflamatórias do extrato de alcaçuz e seus compostos ativos, ácido glicirrízico, liquiritina e liquiritigenina, em células BV2 e fígado de camundongos
Estudos de fenotipagem para avaliar os efeitos de fitofármacos na atividade in vivo das principais enzimas do citocromo p450 humano
Anti-inflamatórios não esteroidais e contraceptivos hormonais para alívio da dor na dismenorreia: uma revisão
Efeito terapêutico do Vitex agnus castus em pacientes com síndrome pré-menstrual
Perfil farmacognóstico e farmacológico do Humulus lupulus L
Uso de plantas medicinais como galactagogos
[Isoflavonas das videiras de Pueraria lobata]
Atividades estrogênicas in vitro de plantas medicinais chinesas tradicionalmente utilizadas para o manejo dos sintomas da menopausa
Efeito do extrato etanólico de Lepidium meyenii Walp. sobre a osteoporose em ratas ovariectomizadas
Isoliquiritigenina, um flavonoide do alcaçuz, bloqueia a polarização de macrófagos M2 na tumorigênese associada à colite por meio da regulação negativa de PGE2 e IL-6
Estudos epidemiológicos do metabolismo do estrogênio e câncer de mama
Segurança e eficácia dos galactagogos: substâncias que induzem, mantêm e aumentam a produção de leite materno

pmid: "27677719"title: "Botânicos e Seus Fitoquímicos Bioativos para a Saúde da Mulher"authors: "Dietz BM, Hajirahimkhan A, Dunlap TL, Bolton JL"journal: "Pharmacological reviews"pubdate: "2016 Oct"doi: ""source: "PMC Full Text"

Botânicos e Seus Fitoquímicos Bioativos para a Saúde da Mulher

Autores

Periodico

Conteudo

Compilação e Análise Científica

pmid: "27677719"
title: "Botânicos e Seus Fitoquímicos Bioativos para a Saúde da Mulher"
authors: "Dietz BM, Hajirahimkhan A, Dunlap TL, Bolton JL"
journal: "Pharmacological reviews"
pubdate: "2016 Oct"
doi: ""
source: "PMC Full Text"