pmid: "29075193"
title: "Icariina, um medicamento antiaterosclerótico da erva medicinal chinesa Erva-de-cabra."
authors: "Fang J, Zhang Y"
journal: "Frontiers in pharmacology"
pubdate: "2017"
doi: "10.3389/fphar.2017.00734"
source: "PMC Full Text"

Icariina, um medicamento antiaterosclerótico da erva medicinal chinesa Erva-de-cabra.

Autores

Fang J, Zhang Y

Periodico

Frontiers in pharmacology (2017)

Conteudo

Icariina, um Fármaco Antiaterosclerótico da Erva Medicinal Chinesa Erva-de-bode (Ying Yang Huo)

A icariina é um importante constituinte farmacêutico bioativo isolado da medicina chinesa Erva-de-bode (Ying Yang Huo) com potentes funções protetoras cardiovasculares. Evidências emergentes na última década mostraram que a icariina possui múltiplas funções ateroprotetoras, através de múltiplos mecanismos, incluindo a atenuação de danos ao DNA, correção da disfunção endotelial, inibição da proliferação e migração de células musculares lisas, repressão da formação de células espumosas derivadas de macrófagos e respostas inflamatórias, bem como prevenção da ativação plaquetária. Todos esses efeitos protetores, combinados com seus efeitos moduladores de lipídios, contribuem para os amplos efeitos ateroprotetores da icariina. Nesta revisão, resumiremos as propriedades antiateroscleróticas da icariina e destacaremos perspectivas futuras no desenvolvimento da icariina como um promissor fármaco antiaterosclerótico.

Introdução

As doenças cardiovasculares (DCVs) representam uma das principais causas de morte na sociedade moderna em todo o mundo. Atualmente, devido à complexidade da patogênese da aterosclerose, os fármacos terapêuticos que podem prevenir ou tratar a aterosclerose permanecem muito limitados. Atualmente, considerando o fato de que a aterosclerose é um distúrbio lipídico; as estatinas redutoras de lipídios são a principal categoria de fármacos antiateroscleróticos. Recentemente, várias novas opções terapêuticas estão mostrando perspectivas promissoras no tratamento da aterosclerose, como os anticorpos monoclonais PCSK9. Apesar da ampla aplicação das estatinas, a taxa de mortalidade por DCV permanece muito alta, sugerindo a necessidade de desenvolver novos fármacos que possam tratar a aterosclerose.

Numerosos estudos mostraram que a aterosclerose é uma doença inflamatória crônica com as características de resposta inflamatória persistente, ativação do inflamassoma e resolução prejudicada da inflamação. Muitas células vasculares, incluindo células endoteliais, células musculares lisas, monócitos, macrófagos e plaquetas, estão envolvidas nas respostas inflamatórias da parede do vaso em resposta a estímulos pró-aterogênicos. Foi relatado que os atuais fármacos antiateroscleróticos "padrão ouro", como as estatinas, também podem produzir efeitos anti-inflamatórios independentes dos efeitos redutores de lipídios. Portanto, a terapia anti-inflamatória é uma boa estratégia para a prevenção e tratamento da aterosclerose. À medida que entramos em uma era de ouro do desenvolvimento de fármacos a partir de produtos naturais, os produtos naturais, especialmente as ervas medicinais chinesas, emergem como fontes importantes de medicina protetora cardiovascular que visam múltiplos processos celulares da aterosclerose. Esses produtos naturais provavelmente se traduzirão em novas terapêuticas cardiovasculares eficazes.
Horny Goat Weed, uma eminente erva medicinal chinesa (também conhecida como Epimedii Herba ou Ying Yang Huo), é amplamente utilizada para tratar várias doenças, como doença coronariana, impotência, osteoporose e reumatismo. Entre os constituintes farmacologicamente ativos, a Icariina (Figura 1A) é um importante componente bioativo que tem sido relatado no tratamento de múltiplas DCVs por meio de efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e moduladores de lipídios. Os excelentes perfis de proteção cardiovascular da Icariina a tornam uma excelente candidata a fármaco para terapêutica cardiovascular. Nas seções a seguir, apresentaremos uma visão geral dos efeitos protetores cardiovasculares e dos mecanismos moleculares da Icariina na aterosclerose.
Efeitos anti-ateroscleróticos da Icariina. EC, célula endotelial; VSMC, célula muscular lisa vascular; Mφ, macrófago. (A) Estrutura química da Icariina obtida do banco de dados PubChem. (B) Efeitos ateroprotetores da Icariina.

Efeitos Anti-Ateroscleróticos da Icariina

Estudos anteriores sugeriram que a Icariina atenuou o desenvolvimento da aterosclerose em vários modelos animais, incluindo camundongos ApoE-/-, ratos e coelhos. Os mecanismos ateroprotetores da Icariina são exercidos por meio de efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, antitrombóticos e moduladores de lipídios. Modelos celulares são muito úteis para avaliar os efeitos terapêuticos de fármacos moduladores de doenças em sistemas de cultura celular. A Icariina demonstrou proteção eminente contra a aterosclerose em múltiplos modelos celulares, incluindo: disfunção endotelial, formação de células espumosas derivadas de macrófagos, proliferação e migração aberrantes de células musculares lisas e ativação plaquetária (Figura 1B).
Efeitos Anti-Dano ao DNA
A geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) contribui para o desenvolvimento de muitas doenças, incluindo a aterosclerose. A Icariina possui estrutura polifenólica que compartilha propriedades antioxidantes semelhantes às de outros polifenóis. avaliaram os efeitos antioxidantes da icariina na hemólise de eritrócitos induzida por radical livre [AAPH, 2,2′-azobis(2-amidinopropano hidrocloreto)]. Os autores observaram que a Icariina tem efeitos protetores contra a peroxidação induzida por radicais livres em eritrócitos, embora muito mais fracos do que seus análogos estruturais norwogonina e acacetina. Posteriormente, examinaram os efeitos antioxidantes da Icariina em um sistema livre de células e os autores descobriram que a Icariina reduziu os danos ao DNA induzidos por AAPH. Os efeitos anti-dano ao DNA observados podem contribuir para a redução da expressão do marcador de dano ao DNA γ-H2AX e para o efeito de extensão da longevidade pela Icariina em camundongos C57BL/6J.

Prevenção da Disfunção Endotelial

O endotélio é importante para manter a saúde e a função do vaso, uma vez que é o tipo celular que está em contato direto com o sangue circulante. As principais funções do endotélio incluem a regulação do tônus vascular, função de barreira e manutenção de um estado antioxidante, anti-inflamatório e antitrombótico. No entanto, o comprometimento da função endotelial por estímulos patológicos causa disfunção endotelial, um evento iniciador no desenvolvimento da aterosclerose. A disfunção endotelial é um termo complexo e amplo que abrange vários aspectos, como produção prejudicada de NO, desacoplamento da eNOS, adesão de monócitos às células endoteliais, senescência endotelial e apoptose, etc. Em termos de produção de NO, o endotélio é o principal tipo celular que produz NO através da via da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Nesse sentido, a Icariina protege contra a apoptose induzida por H2O2 na linhagem celular endotelial ECV304, diminuindo a ativação da caspase 3 e aumentando a produção de NO vasodilatador derivado da eNOS. Estudos adicionais mostraram que a Icariina aumenta a produção de NO ativando as vias PI3K/pAkt/p-eNOS (S1177) e EGF/EGFR. Em concordância com esse achado, outro estudo mostra congruentemente que o receptor de andrógeno (AR), a via PI3K/Akt e a via ERK estão envolvidos no aumento da liberação de NO via ativação da eNOS. Além disso, através da via Akt/eNOS/NO, a Icariina previne a senescência endotelial induzida por homocisteína tanto in vitro quanto in vivo, bem como a apoptose endotelial induzida por S-nitrosoglutationa. Além da regulação positiva da fosforilação da eNOS em Ser1177, a Icariina também aumenta a expressão de mRNA e proteína da eNOS, sugerindo que a Icariina também poderia regular o nível de eNOS em nível transcricional e traducional. Ademais, a Icariina também aumenta a atividade da eNOS ao bloquear o desacoplamento da eNOS, diminuindo o nível de ROS e de dimetilarginina assimétrica (ADMA) por meio do aumento do nível de dimetilarginina dimetilaminohidrolase (DDAH) em camundongos ApoE-/-. O efeito resultante é o aumento do vasorrelaxamento dependente do endotélio. Evidências recentes também sugeriram que a Icariina reduz a adesão de monócitos induzida por oxLDL às células endoteliais, o evento iniciador da aterosclerose. O mecanismo está ligado à diminuição da expressão das citocinas pró-adesivas ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina, provavelmente através da via NF-κB. Em relação ao importante papel da SIRT6 na regulação da disfunção endotelial e da aterosclerose, a Icariina foi recentemente relatada como um ativador farmacológico da SIRT6 in vitro e in vivo, apontando para a potencial contribuição da ativação da SIRT6 para os efeitos ateroprotetores da Icariina. Os efeitos protetores endoteliais da Icariina contribuíram para a regulação positiva da produção de NO dependente de eNOS em camundongos ApoE-/- alimentados com uma dieta rica em gordura.

Inibição da Proliferação e Migração de Células Musculares Lisas

Após lesão endotelial, as células musculares lisas vasculares (CMLVs) migram da camada média para o espaço subendotelial e proliferam rapidamente, formando a neoíntima, a forma inicial do remodelamento vascular associado à aterosclerose. Marcadores de proliferação de CMLVs incluem o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA), Ki67 e a progressão do ciclo celular. Um estudo recente de Hu e colaboradores demonstrou que a Icariina suprime, de forma dose-dependente (10–40 μM), a proliferação de CMLVs induzida por LDL oxidada, por meio da inibição da via ERK1/2 e da expressão de PCNA. O tratamento com Icariina também interrompe o ciclo celular nas fases S e G2/M. Acelerar a morte das células musculares lisas lesionais é outra forma de inibir a proliferação e a migração das CMLVs. Nesse sentido, a Icariina reduz a renovação das CMLVs ao promover a apoptose via proteína regulada por glicose 78 (GRP78) em CMLVs tratadas com homocisteína. Todos esses efeitos contribuem para os efeitos antiproliferativos mediados pela Icariina nas CMLVs.

Inibição da Inflamação e da Formação de Células Espumosas Derivadas de Macrófagos

A inflamação é um processo-chave envolvido em todas as fases da aterosclerose. Demonstrou-se que a Icariina inibe a inflamação em macrófagos estimulados por lipopolissacarídeo (LPS), suprimindo a expressão de TNFα, COX2, iNOS e a atividade da MPO, por meio da ativação da via PI3K/Akt e da inibição das vias p38 MAPK e NF-κB p65. O perfil transcriptômico é um método útil para dissecar os mecanismos moleculares de compostos farmacêuticos. Utilizando o perfil transcriptômico, um estudo recente mostrou que a Icariina reduz a expressão da quimiocina pró-migratória CX3CR1 em macrófagos estimulados por LPS, bem como a quimiotaxia de macrófagos induzida por CX3CL1. Como resultado, a Icariina reduz significativamente a infiltração de macrófagos nas placas aórticas de camundongos ApoE-/- alimentados com uma dieta rica em gordura.
Além da inflamação nos macrófagos, a formação de células espumosas derivadas de macrófagos é a característica principal da aterosclerose. Trata-se de um evento celular complexo, determinado pelo equilíbrio entre a captação e o efluxo de colesterol. Tanto a captação quanto o efluxo de colesterol são mediados por diversos receptores depuradores e transportadores. Especificamente, a captação de colesterol é mediada por CD36, SRA e LOX-1, enquanto o efluxo é mediado por ABCA1, ABCG1 e SR-BI. O nível intracelular de colesterol é determinado pelo efeito líquido de ambos os processos. Nesse contexto, demonstrou-se que a Icariina reduz a expressão de CD36 e aumenta a expressão de SR-BI, por meio da via p38 MAPK, em macrófagos estimulados com LPS e LDL oxidada.

Icariina Modula o Metabolismo Lipídico

Em um modelo de aterosclerose em ratos alimentados com dieta rica em colesterol e vitamina D3, 4 semanas de tratamento com Icariina (30 e 60 mg/kg/d, administração intragástrica) reduziram significativamente os níveis de CT, TG, LDL-C, enquanto aumentaram o de HDL-C. Em camundongos ApoE-/- alimentados com dieta rica em gordura, a Icariina reduz a aterosclerose ao diminuir as concentrações de CT e TG. A Icariina também reduziu os níveis séricos de CT e LDL-C, bem como a carga aterosclerótica em coelhos. Esses achados sugerem que os amplos efeitos moduladores de lipídios da Icariina são responsáveis por seus efeitos ateroprotetores observados em modelos animais.

Inibindo a Ativação Plaquetária

A ativação plaquetária e a subsequente formação de trombo são eventos-chave no estágio tardio da aterosclerose, e fármacos que inibem a ativação plaquetária são candidatos promissores para o tratamento da aterosclerose. Descobriu-se que a Icariina melhora o desequilíbrio entre as atividades do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1) e do ativador do plasminogênio tecidual (t-PA), reduzindo assim a ativação plaquetária na hipercolesterolemia em um modelo de aterosclerose em coelhos.

Potenciais Alvos Moleculares da Icariina

A icariína possui potentes efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, antiproliferativos, antitrombóticos e moduladores lipídicos em células vasculares. Os potenciais alvos moleculares estão resumidos na Figura 2. (i) Alvos moleculares dos efeitos antioxidantes: a icariína tem efeitos diretos de eliminação de radicais livres, que constituem a base para seus efeitos preventivos contra danos ao DNA. Outro possível mecanismo antioxidante poderia ser a ativação do Nrf2, considerando a observação recente de que o derivado da icariína, icaritina, ativa o Nrf2 em células epiteliais pulmonares humanas tratadas com extrato de fumaça de cigarro. Mais estudos são necessários para corroborar os efeitos de ativação do Nrf2 pela icariína em células vasculares; (ii) alvos moleculares dos efeitos anti-inflamatórios: a inflamação em células vasculares, particularmente em macrófagos, é principalmente conduzida pelo fator de transcrição NF-κB. Foi demonstrado que a icariína reduz a expressão de COX2, iNOS e CX3CR1, que são genes-alvo diretos do NF-κB. Portanto, a inibição do NF-κB pode ser o alvo primário dos efeitos anti-inflamatórios mediados pela icariína; (iii) alvos moleculares dos efeitos antiproliferativos: os alvos antiproliferativos da icariína são PCNA e GRP78; (iv) alvos moleculares dos efeitos antitrombóticos: a icariína exibe efeitos protetores contra a ativação plaquetária, e os alvos moleculares são o PAI-1 pró-trombótico e o t-PA antitrombótico; (v) alvos moleculares dos efeitos moduladores lipídicos: os mecanismos moleculares da icariína na modulação do metabolismo lipídico ainda não foram totalmente explorados. Estudos anteriores em modelos animais experimentais sugeriram que a icariína reduz o colesterol LDL ruim, enquanto aumenta o colesterol HDL bom. Os mecanismos potenciais podem ser duplos. Por um lado, a icariína poderia inibir a síntese e a captação de colesterol via proteína de ligação ao elemento regulador de esterol (SREBP) e receptor scavenger (CD36), respectivamente. Por outro lado, a icariína poderia promover o efluxo de colesterol mediado por SR-BI e facilitar a excreção de colesterol. Os potenciais efeitos da icariína na biogênese do HDL merecem estudos adicionais.
Potenciais alvos moleculares da icariína. Nrf2, eNOS, óxido nítrico sintase endotelial; NO, óxido nítrico; AR, receptor de andrógeno; ADMA, dimetilarginina assimétrica; DDAH, dimetilarginina dimetilaminohidrolase; CD36, grupamento de diferenciação 36; SR-BI, receptor scavenger B1; COX2, ciclooxigenase 2; iNOS, NO sintase induzível; NF-κB, fator nuclear-kappa B; CX3CR1, SREBP, proteína de ligação ao elemento regulador de esterol; GRP78, proteína regulada por glicose 78; PCNA, antígeno nuclear de proliferação celular; PAI-1, inibidor do ativador de plasminogênio-1; t-PA, ativador de plasminogênio tecidual.

Considerações Finais e Perspectivas Futuras

Evidências emergentes dos últimos anos indicaram que a Icariína é um composto natural promissor que possui múltiplas funções ateroprotetoras. O mecanismo molecular envolve efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e moduladores lipídicos. Uma vez que a Icariína é identificada como um inibidor da PDE5 e ativador da SIRT6, permanece a ser investigado no futuro se as ações ateroprotetoras da Icariína dependem da inibição da PDE5 e da ativação da SIRT6. Há também vários aspectos que precisam ser investigados em estudos futuros: (1) o efeito da Icariína na plasticidade das células musculares lisas vasculares (VSMC), ou seja, a mudança fenotípica do fenótipo contrátil para o sintético; (2) o efeito da Icariína na transmigração de macrófagos para o endotélio, os eventos iniciais chave na aterosclerose; (3) o efeito da Icariína na polarização de macrófagos, ou seja, a troca de M1 para M2; (4) a Icariína tem amplos efeitos moduladores lipídicos, porém, os efeitos da Icariína na síntese e metabolismo hepático do colesterol permanecem a ser determinados; (5) derivados da Icariína demonstraram potentes efeitos anti-inflamatórios em macrófagos, sendo também importante projetar e testar a eficácia terapêutica dos derivados da Icariína no tratamento da aterosclerose em modelos experimentais. Com o auxílio de avanços biotecnológicos como o sequenciamento de RNA, estudos transcriptômicos em células vasculares tratadas com Icariína sob condições patológicas ajudarão a identificar novos alvos terapêuticos da Icariína. Uma compreensão mais aprofundada do mecanismo de ação da Icariína nos ajudará a obter um entendimento abrangente do perfil anti-aterosclerótico da Icariína.

Contribuições dos Autores

JF e YZ contribuíram para a concepção, redação e revisão do manuscrito e aprovaram a versão final.

Declaração de Conflito de Interesses

Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Referências

Produtos naturais e descoberta de fármacos: uma pesquisa com partes interessadas da indústria e da academia.
Estatísticas de doenças cardíacas e acidente vascular cerebral – atualização de 2017: um relatório da American Heart Association.
Derivado da icariína inibe a inflamação através da supressão das vias da proteína quinase ativada por mitógeno p38 e do fator nuclear-kappaB.
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