pmid: "42042026"
title: "Icariina Modula o Eixo Reprodutivo-Imune: Insights Moleculares e Potencial Terapêutico."
authors: "Wang R, Chen Y, Xiao Q, Tang L, Zhang N"
journal: "Current issues in molecular biology"
pubdate: "2026 Apr 01"
doi: "10.3390/cimb48040366"
source: "PMC Full Text"

Icariina Modula o Eixo Reprodutivo-Imune: Insights Moleculares e Potencial Terapêutico.

Autores

Wang R, Chen Y, Xiao Q, Tang L, Zhang N

Periodico

Current issues in molecular biology (2026 Apr 01)

Conteudo

Icariina Modula o Eixo Reprodutivo-Imune: Perspectivas Moleculares e Potencial Terapêutico
O sistema imunológico é um regulador fundamental da fisiologia reprodutiva, mantendo a homeostase tecidual essencial para uma gestação bem-sucedida, ao mesmo tempo em que contribui para a infertilidade e distúrbios reprodutivos quando desregulado. Os produtos naturais representam uma fonte valiosa de novos agentes imunomoduladores. A icariina (ICA), um flavonóide glicosídeo prenilado isolado de espécies de Epimedium (Horny Goat Weed), possui um longo histórico de uso tradicional para “revigorar o yang”, que a pesquisa moderna atribui às suas propriedades de melhora da função reprodutiva. Esta revisão sintetiza evidências emergentes de que os efeitos benéficos da ICA na saúde reprodutiva feminina e masculina são mediados principalmente por suas sofisticadas ações imunomoduladoras sobre o eixo reprodutivo-imune. Dissecamos sistematicamente os mecanismos moleculares pelos quais a ICA reprograma o microambiente imunológico reprodutivo, com foco na sua regulação da polarização de macrófagos, no equilíbrio entre células T auxiliares (Th1/Th2/Th17) e células T reguladoras (Treg) e na supressão de vias de sinalização pró-inflamatórias chave (NF-κB, inflamassoma NLRP3, JAK-STAT) nos tecidos ovarianos, uterinos e testiculares. Esta revisão fornece um relato detalhado de como a ICA modula os distúrbios reprodutivos por meio da regulação das respostas imunológicas, com o objetivo de oferecer estratégias inovadoras para o desenho de novas terapias imunomoduladoras direcionadas às doenças reprodutivas.

1. Introdução
   A saúde reprodutiva depende da integridade estrutural e funcional do sistema reprodutor, da sinalização endócrina precisa e da homeostase sistêmica. Os distúrbios endócrinos reprodutivos impõem um ônus global substancial e prejudicam gravemente a qualidade de vida. Evidências acumuladas indicam que a desregulação do sistema imunológico é um mecanismo patogênico comum subjacente a esses distúrbios. Por exemplo, a endometriose é caracterizada por um desequilíbrio entre subconjuntos de células imunes pró-inflamatórias e anti-inflamatórias no endométrio eutópico. Estudos demonstraram uma razão M1/M2 de macrófagos elevada e uma razão Treg/Th17 reduzida em pacientes com endometriose, indicando um estado inflamatório crônico no microambiente imune local, o que está intimamente associado à receptividade endometrial prejudicada e à infertilidade. Da mesma forma, a síndrome dos ovários policísticos (SOP), outro distúrbio endócrino reprodutivo prevalente, está intimamente associada à desregulação imunológica. O hiperandrogenismo, uma característica marcante da SOP, induz alterações tecido-específicas nos perfis de células imunes nos tecidos reprodutivos e metabólicos. Em um modelo murino semelhante à SOP exposto a andrógenos, o útero exibe uma redução drástica de eosinófilos e uma frequência aumentada de células NK, acompanhada por níveis elevados de IFN-γ e TNF-α; os ovários apresentam uma população de macrófagos diminuída; e o tecido adiposo visceral mostra alterações distintas nos subconjuntos de células imunes associadas à resistência à insulina. A ruptura desse equilíbrio imunoendócrino prejudica a vigilância imunológica e a regulação homeostática, desencadeia a ativação anormal de células imunes, amplifica a sinalização inflamatória e, por fim, acelera a progressão da doença reprodutiva. Diferentemente de órgãos endócrinos isolados, os ovários, testículos e útero situam-se em um microambiente reprodutivo imunoprivilegiado altamente integrado, cuja estabilidade é fundamental para a função gonadal normal, a remodelação tecidual periódica, a sinalização hormonal e todas as etapas reprodutivas. Dada a interação entre imunidade e inflamação, abordagens anti-inflamatórias e imunoterapêuticas tornaram-se estratégias importantes para as doenças reprodutivas. Na saúde reprodutiva, a inflamação crônica e o desequilíbrio imunológico impulsionam tanto os distúrbios reprodutivos específicos de cada sexo quanto o envelhecimento reprodutivo, especialmente o envelhecimento ovariano, que apresenta inflamação associada ao envelhecimento (inflammaging) caracterizada por citocinas pró-inflamatórias elevadas, polarização de macrófagos profibróticos, acúmulo de células T pró-inflamatórias e fibrose intersticial. Portanto, a homeostase imunológica atua como um alvo terapêutico crítico e um determinante-chave da vida reprodutiva.
   Apesar do papel crucial da regulação imunológica na saúde reprodutiva, as terapias imunomoduladoras tradicionais apresentam limitações de especificidade tecidual e efeitos adversos, e as imunoterapias empíricas tradicionais também são restritas na aplicação clínica devido à eficácia incerta e preocupações de segurança. Esses desafios impulsionaram o interesse por produtos naturais derivados de plantas, que possuem propriedades regulatórias multi-alvo que se alinham com a complexidade do eixo reprodutivo–imune–endócrino. Estudos pré-clínicos demonstraram que tais compostos podem melhorar os desfechos em modelos de doenças reprodutivas ao modular a função das células imunes, a secreção de citocinas e a comunicação cruzada imune–endócrina. Entre eles, a icariina (ICA), um flavonoide de Epimedium (Berberidaceae), tem atraído ampla atenção.

Epimedium, comumente conhecido como “Horny Goat Weed” na fitoterapia ocidental, é uma erva medicinal chinesa representativa, registrada pela primeira vez no Shen Nong Ben Cao Jing, com uma longa história de uso na regulação da função endócrina reprodutiva. O gênero Epimedium compreende mais de 50 espécies, sendo E. pubescens, E. wushanense, E. brevicornu, E. koreanum e E. sagittatum as principais fontes para uso medicinal. A ICA, o principal glicosídeo flavonoide bioativo, é tipicamente extraída das partes aéreas de Epimedium utilizando métodos de extração com etanol ou aquosos, seguidos de purificação cromatográfica para obter alta pureza. A ICA é um glicosídeo flavonol prenilado com fórmula molecular C33H40O15 e peso molecular de 676,67 g/mol, caracterizada por um esqueleto flavonol com um grupo glicosil em C-3, um grupo metoxil em C-4, um grupo prenil em C-8 e um grupo ramnosil em C-7. O grupo prenil na posição C-8 é considerado um dos principais sítios ativos que contribuem para seus efeitos farmacológicos. Após administração oral, a ICA sofre desglicosilação sequencial mediada pela microbiota intestinal para gerar múltiplos metabólitos ativos, incluindo icarisídeo I, icarisídeo II e sua aglicona icaritina. Estudos de distribuição tecidual mostraram que a ICA se distribui para vários órgãos, incluindo fígado, pulmão, baço, coração, rim, cérebro, testículo, útero e ovário, com padrões de distribuição dependentes da concentração e do sexo.
Estudos modernos demonstram que o ICA exerce atividades biológicas significativas nos sistemas nervoso, reprodutivo e esquelético, com suas diversas propriedades farmacológicas intimamente ligadas às suas características estruturais únicas. Essa base estrutural lhe confere várias propriedades farmacológicas, como efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, antiapoptóticos e imunomoduladores, e constitui o mecanismo central de seus efeitos protetores reprodutivos. Com base nessas propriedades farmacológicas, estudos pré-clínicos confirmaram que o ICA exerce efeitos imunomoduladores e protetores reprodutivos ao regular a função das células imunes, interferir na secreção de citocinas-chave e direcionar as vias de sinalização relacionadas à regulação imunoendócrina. No sistema reprodutivo, o ICA pode restaurar a homeostase imunoendócrina do ovário, aliviar a inflamação e os distúrbios hormonais associados à endometriose, aumentar a tolerância imunológica materna e proteger a função endócrina testicular contra danos imunológicos, e esses efeitos estão intimamente relacionados à complexidade do microambiente reprodutivo. Os mecanismos farmacológicos atualmente identificados do ICA podem ser amplamente categorizados em três áreas: regulação inflamatória, modulação metabólica e controle endócrino. Em termos de regulação inflamatória, o ICA regula negativamente a via de sinalização do Fator Nuclear κB (NF-κB) e reduz a expressão de citocinas pró-inflamatórias mediadas por NF-κB. Para a modulação metabólica, o ICA regula os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) e inibe a Sirtuína 1 (SIRT1). Em relação ao controle endócrino, o ICA inibe a Fosfodiesterase 5 (PDE5) e modula a função do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, além de ativar moléculas de sinalização específicas. Além disso, evidências acumuladas associam os efeitos pró-reprodutivos do ICA à sua capacidade de remodelar o microambiente imunológico reprodutivo, e seus efeitos protetores também podem envolver a regulação da diferenciação de células-tronco residentes nos tecidos — análoga à regulação da homeostase óssea mediada por extratos vegetais — uma direção digna de exploração futura. Apesar desses avanços, uma questão-chave permanece a ser esclarecida: se os amplos efeitos protetores reprodutivos do ICA estão relacionados ao seu papel como um fator regulador integrado do eixo reprodutivo-imunológico-endócrino.
Com base nisso, esta revisão tem como objetivo resumir sistematicamente os mecanismos moleculares pelos quais o ICA regula o eixo reprodutivo–imune–endócrino e integrar evidências de pesquisa relevantes em saúde reprodutiva. Primeiramente, dissecamos os mecanismos moleculares centrais pelos quais o ICA modula a imunidade inata e adaptativa, em seguida detalhamos suas aplicações terapêuticas em distúrbios reprodutivos femininos e masculinos e, por fim, fornecemos uma perspectiva da biologia de sistemas sobre a rede de sinalização do ICA. Por meio dessa perspectiva integrativa, buscamos estabelecer uma base teórica robusta para o desenvolvimento direcionado do ICA e para novas estratégias em saúde reprodutiva baseadas na regulação da homeostase sistêmica.
2. A Imunomodulação do ICA: Mecanismos Centrais
2.1. Dominando a Imunidade Inata
A imunidade inata atua como a primeira linha de defesa no sistema reprodutor, e sua desregulação é central para a patogênese de vários distúrbios reprodutivos, incluindo endometriose, envelhecimento ovariano e infertilidade masculina associada ao estresse metabólico. Os macrófagos são as células imunes mais abundantes no trato reprodutivo, orquestrando a remodelação tecidual, a esteroidogênese e a tolerância imunológica, enquanto o inflamassoma NLRP3 atua como um mediador-chave do dano inflamatório estéril por meio da piroptose, impulsionando patologias reprodutivas como o envelhecimento ovariano e a lesão testicular. O ICA exerce seus efeitos imunomoduladores ao direcionar esses componentes centrais, remodelando assim o ambiente tecidual para apoiar a saúde reprodutiva, conforme mostrado na Figura 1.
O ICA regula tanto a imunidade inata quanto a adaptativa por meio de quatro vias interconectadas: (1) promovendo a polarização M2 dos macrófagos via inibição de NF-κB/p38 MAPK; (2) suprimindo a piroptose mediada pelo inflamassoma NLRP3; (3) reequilibrando as subpopulações de células T auxiliares ao inibir Th1/Th17 e promover a diferenciação Th2/Treg; e (4) modulando o microambiente imunológico por meio da sinalização TLR e exercendo citoproteção direta via ativação de Nrf2, incluindo redução de ROS, regulação positiva de enzimas antioxidantes (por exemplo, SOD2), promoção do reparo de danos ao DNA e aumento da sinalização de receptores de esteroides (ERα, GR). ↑ significa aumento, ↓ significa diminuição.
2.1.1. Regulação da Polarização dos Macrófagos
A inflamação crônica de baixo grau é uma característica marcante de muitas doenças reprodutivas, e o ICA intervém ao direcionar os efetores centrais da imunidade inata, alterando fundamentalmente o estado inflamatório local. Como células imunes residentes teciduais fundamentais, a polarização dos macrófagos em fenótipos pró-inflamatórios (M1) ou anti-inflamatórios/pro-reparadores (M2) determina os desfechos teciduais, e a composição e função dessas células são cruciais no trato reprodutivo. No endométrio não gestante, o número de macrófagos aumenta durante o ciclo menstrual e desempenha um papel na degradação e reparo tecidual. Durante a gravidez, eles constituem aproximadamente 20% dos leucócitos deciduais e são indispensáveis para processos que vão desde a invasão placentária até o parto; os macrófagos deciduais estão implicados no início do trabalho de parto, onde sua expressão aumentada de mediadores inflamatórios promove as contrações uterinas, o parto e o descolamento da placenta.
O ICA exerce um efeito regulador significativo na polarização de macrófagos, modulando múltiplas vias de sinalização-chave, suprimindo principalmente o fenótipo M1 por meio da inibição das vias NF-κB, p38 MAPK e JNK, enquanto promove o fenótipo M2 para facilitar o reparo tecidual e a tolerância imunológica. Em um modelo murino de endometrite induzida por LPS, o ICA inibiu significativamente a liberação dos fatores pró-inflamatórios TNF-α, IL-1β e IL-6 e elevou os níveis da citocina anti-inflamatória IL-10. Essa mudança no perfil de citocinas sugere que o ICA inclina o equilíbrio imunológico local de um fenótipo M1 pró-inflamatório para um fenótipo M2 reparador, suprimindo a sinalização de NF-κB, atenuando assim o dano tecidual. De forma semelhante, em um modelo de aterosclerose, o ICA reduziu a infiltração de macrófagos nas lesões arteriais, demonstrando sua capacidade de limitar o recrutamento de células imunes inatas para os locais inflamatórios. Essa propriedade anti-inflamatória é particularmente relevante para os tecidos reprodutivos, onde o acúmulo excessivo de macrófagos contribui para a patogênese de condições como a síndrome dos ovários policísticos e a endometriose. Mecanisticamente, esses efeitos são alcançados por meio da inibição das vias que impulsionam a polarização M1 em macrófagos estimulados por LPS. Derivados do ICA suprimiram a fosforilação da p38 MAPK, uma quinase-chave que promove a produção de citocinas associadas ao fenótipo M1, apoiando seu potencial terapêutico em condições caracterizadas por inflamação crônica, como a síndrome dos ovários policísticos e a endometriose.
Estudos adicionais confirmaram que a ICA inibe a via NF-κB, o regulador mestre da expressão gênica M1, prevenindo assim a ativação completa dos macrófagos. No entanto, esses achados mecanísticos foram obtidos em tipos celulares não reprodutivos, como cardiomiócitos H9c2 e condrócitos de rato, sugerindo que a ICA pode modular de forma semelhante a sinalização NF-κB em tecidos reprodutivos, dado que esta via serve como um mecanismo inflamatório central conservado em diversos tipos celulares. Em células H9c2 tratadas com LPS, o tratamento com ICA bloqueou a fosforilação da c-Jun N-Terminal Kinase (JNK), inibiu a degradação do inibidor kappaβ (IκBα) e preveniu a translocação nuclear do NF-κB p65. Em condrócitos de rato, a ICA atenuou de forma semelhante a translocação nuclear do NF-κB p65 estimulada por TNF-α e a degradação do IκBα, ao mesmo tempo que reduziu a expressão de IL-1, IL-6 e IL-12, bem como os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico. Ao suprimir a sinalização NF-κB, a ICA promove a polarização dos macrófagos para o fenótipo M2 e atenua a inflamação e osteólise induzidas por partículas através da inibição da polarização M1. Notavelmente, a regulação dos fenótipos de macrófagos mediada pela ICA é altamente dependente do contexto. Por exemplo, no ovário em envelhecimento, uma mudança sustentada em direção ao fenótipo M2 está paradoxalmente associada à fibrose intersticial progressiva e ao declínio funcional. Essa complexidade ressalta o papel imunomodulador sutil da ICA: enquanto a promoção de um fenótipo reparador pode ser mais benéfica em contextos inflamatórios agudos, seus efeitos antifibróticos concomitantes, como a potencial modulação da sinalização TGF-β, podem ser cruciais para alcançar desfechos favoráveis em condições fibróticas crônicas.
Além da via NF-κB, a ICA também regula a polarização de macrófagos por meio de outras vias de sinalização de maneira dependente do contexto. Por exemplo, no microambiente tumoral, ao bloquear a via PI3K/AKT, a ICA promove a conversão de macrófagos do fenótipo M2 para M1, inibindo assim a proliferação, migração e invasão de células cancerígenas. Isso contrasta com os efeitos anti-inflamatórios de polarização M2 observados em modelos de doenças inflamatórias, destacando que a ICA modula diferencialmente a polarização de macrófagos dependendo do contexto patológico. Em contraste, como uma mistura complexa contendo múltiplos componentes bioativos, o extrato de Epimedium exibe efeitos distintos na regulação de macrófagos. Estudos demonstraram que o extrato de Epimedium suprime citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) enquanto promove a expressão de TGF-β, sugerindo que outros constituintes do extrato, ou seus efeitos combinados, podem direcionar a polarização de macrófagos para o fenótipo anti-inflamatório M2, contribuindo assim para a remodelação do microambiente inflamatório. Além disso, os macrófagos M1 dependem principalmente da glicólise para o metabolismo energético, a fim de suprir suas rápidas demandas funcionais. Após a ativação, esses macrófagos exibem níveis aumentados de intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico, incluindo succinato, citrato e lactato. Esse aumento da glicólise, associado à disfunção mitocondrial, impulsiona uma reprogramação metabólica que desloca os macrófagos de um estado quiescente para um fenótipo pró-inflamatório M1, desencadeando assim uma resposta inflamatória mais robusta. Ademais, a regulação positiva da atividade glicolítica nos macrófagos M1 eleva esses intermediários metabólicos e aumenta a expressão de enzimas glicolíticas-chave, como a hexoquinase II e a glicose-6-fosfato desidrogenase, promovendo ainda mais a cascata inflamatória. Essas características metabólicas fornecem um eixo regulatório potencial para a ICA modular a polarização de macrófagos e remodelar o microambiente imunológico tecidual. Embora atualmente faltem evidências diretas que liguem a ICA à reprogramação metabólica de macrófagos, essas características metabólicas sugerem um eixo regulatório potencial por meio do qual a ICA pode modular a polarização de macrófagos, justificando investigações adicionais.
2.1.2. Inibição do Inflamassoma NLRP3
Além da inflamação impulsionada por citocinas, o inflamassoma NLRP3 funciona como um sensor imune inato crítico que medeia a maturação de IL-1β e IL-18 via ativação da caspase-1 e induz piroptose, contribuindo substancialmente para o dano inflamatório estéril no sistema reprodutivo, conforme demonstrado em condições como infertilidade masculina induzida por obesidade e envelhecimento ovariano. Demonstrou-se que a ICA tem como alvo direto e inibe este eixo de sinalização em múltiplos modelos patológicos. Em um modelo de nefrite lúpica, seus efeitos protetores renais foram intimamente associados à supressão da ativação do inflamassoma NLRP3 e subsequente produção de IL-1β. Mais diretamente relevante para a saúde reprodutiva, em um modelo de infertilidade masculina obesa induzida por dieta rica em gordura, a ICA inibiu significativamente a via NLRP3/caspase-1/GSDMD no tecido testicular e nas células de Leydig, reduzindo a expressão de IL-1β e IL-18 e aliviando efetivamente a piroptose das células de Leydig. Esta proteção foi diretamente associada à recuperação dos níveis séricos de testosterona e a melhorias na espermatogênese, incluindo aumento da contagem e qualidade espermática. A relevância terapêutica deste mecanismo regulatório se estende ao sistema reprodutor feminino. Evidências genéticas demonstram que a deleção global do inflamassoma NLRP3 aumenta significativamente a reserva ovariana, eleva os níveis do hormônio anti-Mülleriano e melhora os desfechos de fertilidade em camundongos idosos, confirmando que a inibição da via NLRP3 por si só é suficiente para neutralizar o declínio reprodutivo relacionado à idade. Coletivamente, esses achados indicam que a ICA protege a função reprodutiva ao inibir a piroptose mediada pelo inflamassoma NLRP3 em células reprodutivas chave, preservando assim a integridade tecidual e a função endócrina.
2.2. Orquestrando a Imunidade Adaptativa
A imunidade adaptativa fornece regulação antígeno-específica essencial para o sucesso reprodutivo, particularmente na interface materno-fetal, onde a tolerância imunológica deve ser precisamente equilibrada com a defesa contra patógenos. As subpopulações de células T auxiliares e as células dendríticas orquestram este delicado equilíbrio, e sua desregulação está subjacente a condições como aborto recorrente e insuficiência ovariana. A ICA modula a imunidade adaptativa por meio de mecanismos duplos: equilibrando as respostas das células T auxiliares e moldando o microambiente das células apresentadoras de antígenos.
2.2.1. Equilibrando a Resposta das Células T Auxiliares
O equilíbrio dos subconjuntos de células T auxiliares (células Th) é o mecanismo central pelo qual o ICA regula a imunidade adaptativa e aumenta a tolerância imunológica reprodutiva. Esse processo é particularmente crítico nos tecidos reprodutivos, onde respostas imunes adaptativas finamente ajustadas determinam o estabelecimento do privilégio imunológico na interface materno-fetal. A desregulação da imunidade mediada por células T é um fator-chave em distúrbios imunológicos reprodutivos, como aborto recorrente e pré-eclâmpsia. O ICA atua como um regulador mestre do destino das células T, empregando um mecanismo duplo que inibe as células Th1 e Th17 pró-inflamatórias, enquanto promove as células Th2 e Treg anti-inflamatórias. Essa ação é caracterizada pela supressão da secreção de IFN-γ e IL-17 pelas células Th1 e Th17, e pelo aumento da expressão de IL-4, IL-10 e Foxp3 nas populações Th2 e Treg. O processo é impulsionado principalmente pela modulação, pelo ICA, dos eixos de sinalização JAK-STAT, RORγt e TGF-β/Smad.

No início da gestação, embora as células T constituam uma proporção relativamente pequena das células imunes deciduais, elas passam por uma especialização funcional acentuada: em comparação com as células T do sangue periférico no terceiro trimestre, as células T CD4+ e CD8+ deciduais exibem um fenótipo de memória efetora altamente diferenciado, acompanhado pelo aumento da produção de IFN-γ e interleucina-4 (IL-4). Essa mudança no perfil de citocinas ajuda a equilibrar as respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, criando assim um ambiente imunológico estável, propício à implantação e ao desenvolvimento embrionário. Notavelmente, um desvio patológico em direção às respostas Th1 e Th17, frequentemente acompanhado por comprometimento da função Th2 e Treg, é considerado um importante mecanismo imunológico subjacente à falha reprodutiva de origem imunológica, como aborto recorrente e insuficiência ovariana, embora essas condições sejam de natureza multifatorial.

Em relação à regulação das células Th17, o Jinfeng Wan, uma formulação fitoterápica contendo ICA com Epimedium como fármaco principal, melhora significativamente a função ovariana em um modelo de Insuficiência Ovariana Prematura (IOP) induzida por ciclofosfamida em ratas. Seu principal mecanismo terapêutico está intimamente ligado à inibição da via de sinalização da IL-17 e da diferenciação de células Th17. Experimentos in vivo confirmaram que o Jinfeng Wan regula negativamente de forma acentuada a expressão de mRNA de IL-17A no tecido ovariano e seu nível proteico no soro, ao mesmo tempo que suprime a expressão de seus fatores pró-inflamatórios downstream IL-6 e COX-2. Além disso, inibe a expressão de genes precoces imediatos associados à diferenciação Th17, incluindo FOS, FOSB e FOSL1, bem como de efetores downstream como MMP3, MMP13 e COX-2. Mecanisticamente, o Jinfeng Wan suprime a fosforilação de MEK1/2 e ERK1/2, e seus efeitos estão potencialmente ligados à modulação da atividade de RORγt, um fator de transcrição chave que governa o desenvolvimento das células Th17, conforme sugerido por análises transcriptômicas e de farmacologia de rede.
Em relação à regulação das células Th1 e ao controle transcricional, o ICA corrige precisamente o desequilíbrio dos subconjuntos de células Th ao inibir a ativação de STAT1 e STAT3, fatores de transcrição que direcionam a diferenciação Th1 e Th17, respectivamente. Este mecanismo é diretamente relevante para a imunopatologia reprodutiva: por exemplo, no ovário em envelhecimento, há um acúmulo significativo de células Th1 e Th17 pró-inflamatórias, particularmente dentro do subconjunto duplo-negativo CD4−CD8−, e as citocinas que elas secretam impulsionam a inflamação local e a disfunção tecidual. É importante notar que a inibição de STAT1/3 mediada pelo ICA contrapõe diretamente essa mudança patogênica nos subconjuntos de células T relacionada à idade.

No contexto da regulação do fenótipo anti-inflamatório e proteção reprodutiva, as células Treg, especialmente os subconjuntos Treg Foxp3+, são executoras-chave da tolerância imunológica materno-fetal, e a estabilidade de seu número e função é crítica para o sucesso da gestação. As Tregs Foxp3+ deciduais, juntamente com as células T CD4+ FoxP3-negativas PD-1+ ou TIGIT+, inibem a ativação das células T efetoras para prevenir a rejeição imunológica materna do embrião. Inversamente, observa-se uma redução significativa dos subconjuntos Treg Foxp3+ no tecido decidual de abortos espontâneos com cromossomos fetais normais. O ICA aprimora a função imunossupressora ao promover o desenvolvimento de células Treg e regular positivamente a expressão de seu marcador específico Foxp3: em camundongos com aborto espontâneo recorrente (AER), o ICA aumenta a população de células Treg placentárias enquanto reduz as células pró-inflamatórias e suas citocinas associadas, diminuindo assim a taxa de aborto espontâneo ao aumentar a tolerância imunológica. Em camundongos com insuficiência ovariana primária autoimune induzida por três peptídeos da zona pelúcida, o ICA também aumenta a expressão de células Treg ovarianas, o que melhora a estrutura e a função ovariana. Coletivamente, o ICA reconstrói a homeostase imunológica no sistema reprodutivo por meio de uma estratégia dupla: inibir a diferenciação Th1/Th17 em nível transcricional e promover o desenvolvimento de Treg, salvaguardando assim o sucesso da gestação e a saúde gonadal.

2.2.2. Modulação da Função das Células Dendríticas e do Microambiente Imunológico
As células dendríticas (DCs) atuam como pontes-chave conectando a imunidade inata e adaptativa, e seu estado de maturação e função de apresentação de antígenos determinam diretamente a direção das respostas das células T. Ambos são críticos para estabelecer e manter a tolerância imunológica no sistema reprodutivo. A maturação anormal das DCs pode superativar subconjuntos de células T pró-inflamatórias e perturbar o equilíbrio imunológico. Embora estudos diretos sobre os efeitos do ICA nas DCs do sistema reprodutivo permaneçam limitados, suas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e de regulação de sinalização multi-alvo podem influenciar indiretamente a função das DCs e as respostas das células T ao modular o microambiente das células linfoides inatas.
Na decídua uterina, 70% das células imunes no início da gestação são células natural killer deciduais (dNK), que não são citotóxicas e secretam fatores pró-angiogênicos para promover a formação da placenta. A capacidade do ICA de reduzir o estresse oxidativo e a inflamação favorece essa função pró-remodeladora das células dNK. Além disso, as células T γδ, enriquecidas na decídua durante o início da gravidez, produzem altos níveis das citocinas anti-inflamatórias IL-10 e TGF-β, criando um ambiente imune regulador. A capacidade do ICA de ativar o Nrf2 ajuda a manter esse microambiente tolerogênico, crucial para a implantação e a manutenção da gestação, estabelecendo assim uma base para respostas adequadas das células T mediadas por DCs.
Os mecanismos moleculares centrais pelos quais o ICA regula a função das células imunes e, indiretamente, afeta a maturação e a apresentação de antígenos pelas DCs envolvem principalmente a modulação das vias de sinalização TLR, Erk-p38-JNK e NF-κB. Em relação à regulação de TLR, o ICA induz de forma dose-dependente a expressão de TLR9 em macrófagos de camundongo e aumenta a expressão de suas moléculas a jusante, como IL-6 e TNF-α, ao mesmo tempo que reduz a expressão de TLR4 em células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCs). Embora essas observações tenham sido feitas em macrófagos e PBMCs, as vias de sinalização TLR são conservadas entre os tipos de células mieloides. Considerando que a ativação de TLR9 promove a maturação e a apresentação de antígenos pelas DCs, enquanto a sinalização de TLR4 está associada à ativação pró-inflamatória das DCs, os efeitos reguladores do ICA sobre essas vias sugerem um mecanismo potencial pelo qual o ICA pode modular a função das DCs, embora evidências diretas em DCs ainda precisem ser estabelecidas. Essa modulação da sinalização TLR influencia, em última análise, a expressão de moléculas relacionadas à apresentação de antígenos pelas DCs. Quanto à via Erk-p38-JNK, conhecida por regular os sinais de secreção de IL-2 em linfócitos T, o ICA modula a diferenciação das células imunes ao inibir a fosforilação das moléculas de sinalização Erk1/2-p38-JNK, e também exerce efeitos anti-inflamatórios ao suprimir a ativação das vias de sinalização Erk-p38-JNK e NF-κB induzidas por IL-1β.
Além de seus efeitos imunorreguladores, o IICA apoia a homeostase reprodutiva por meio de modulação molecular e citoproteção direta. Em nível molecular, o ICA regula positivamente a expressão do RNAm do Receptor de Glicocorticoide (GR) em ratos deprimidos submetidos a estresse crônico moderado imprevisível (CMS), exercendo efeitos anti-inflamatórios por meio da interação entre GR e vias de sinalização como TCR e PI3K. Também promove a expressão de PTEN em células de câncer de ovário A2780, influenciando assim o desenvolvimento de células imunes adaptativas por meio da modulação da via PI3K. Além disso, o ICA regula negativamente o eixo NLRP3/caspase-1/IL-1β no hipocampo de ratos CMS e inibe a ativação de NLRP3 mediada por NF-κB, reduzindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias e prevenindo danos ao tecido reprodutivo causados por ativação imune anormal. Ao mesmo tempo, o ICA exerce efeitos antioxidantes e antiapoptóticos diretos nas células reprodutivas. Protege ovócitos suínos de danos induzidos pelo envelhecimento in vitro, reduzindo a atividade de ROS e regulando positivamente genes antioxidantes, incluindo Superóxido Dismutase 1/2 e Nrf2. Em um modelo de POI induzido por D-galactose, o ICA melhora o desenvolvimento folicular ovariano, eleva os níveis de estradiol e hormônio anti-Mülleriano e protege as células da granulosa ao promover o reparo de danos no DNA. Adicionalmente, o ICA atenua a disfunção testicular relacionada à idade e protege as células de Sertoli por meio da regulação positiva do Receptor de Estrogênio alfa (ERα) e da sinalização Nrf2, fornecendo coletivamente uma base tecidual robusta para manter a homeostase imune no sistema reprodutivo.
3. Aplicações Terapêuticas: Dos Alvos Moleculares ao Manejo de Doenças
Com base nos mecanismos moleculares mencionados anteriormente do ICA e seus compostos na regulação da homeostase imune reprodutiva, esta seção foca em suas aplicações terapêuticas específicas em doenças do sistema reprodutivo, esclarecendo o processo de tradução da regulação de alvos moleculares para o manejo clínico de doenças e fornecendo suporte teórico prático para a aplicação clínica, conforme mostrado na Figura 2.
O ICA exerce efeitos terapêuticos em distúrbios reprodutivos femininos, incluindo PCOS, RIF, RSA, endometriose e ovócito envelhecido, bem como em distúrbios reprodutivos masculinos, incluindo orquite, espermatogênese e disfunção erétil, com os mecanismos correspondentes detalhados na grade periférica. Abreviaturas: RIF, falha de implantação recorrente; RSA, aborto espontâneo recorrente; ED, disfunção erétil; EMP, micropartícula endotelial; EPC, célula progenitora endotelial; PCOS, síndrome dos ovários policísticos. ↑ significa aumento, ↓ significa diminuição.
3.1. Saúde Reprodutiva Feminina
3.1.1. Função Ovariana e PCOS
A SOP está intimamente associada à inflamação ovariana e sistêmica de baixo grau, que representa um fator patológico chave da foliculogênese anormal, anovulação e distúrbios endócrinos reprodutivos. Foi demonstrado que a ICA alivia os sintomas da SOP em modelos de ratas induzidos por letrozol e dieta rica em gordura, com efeitos terapêuticos refletidos principalmente na restauração da função ovariana e dos perfis endócrinos: regula os níveis hormonais, restaura o ciclo estral e alivia os danos morfológicos ovarianos relacionados à SOP. Em contraste com a regulação imune orientada para células T e células dendríticas (DC) observada na IOP, os efeitos terapêuticos da ICA na SOP envolvem múltiplos mecanismos. A ICA suprime a inflamação ovariana local, reparando assim o microambiente de desenvolvimento folicular prejudicado. Além disso, a ICA inibe diretamente a via de sinalização ovariana IL-6/gp130/JAK2/STAT3 e reduz a apoptose das células da granulosa, melhorando assim o estado patológico da SOP em ratas. Esse efeito anti-inflamatório intraovariano direto ajuda a eliminar o ambiente inflamatório que interrompe a foliculogênese e apoia o desenvolvimento folicular normal. Além de suas ações anti-inflamatórias, a ICA promove a proliferação das células da granulosa ovariana e a esteroidogênese ao regular positivamente a expressão de CYP17 e CYP19, apoiando ainda mais o desenvolvimento folicular saudável e a função ovulatória. Notavelmente, a SOP e o envelhecimento ovariano compartilham características patológicas sobrepostas, incluindo inflamação anormal e atividade desregulada de macrófagos, sugerindo que o mecanismo terapêutico da ICA na SOP pode ser amplamente aplicável à proteção da função ovariana contra várias lesões inflamatórias, oferecendo um alvo potencial para múltiplas doenças relacionadas à disfunção ovariana.
3.1.2. Endometriose
Endometriose é um distúrbio ginecológico inflamatório crônico comum, caracterizado pela implantação, sobrevivência e invasão ectópica de tecido endometrial fora da cavidade uterina. Sua patogênese está intimamente ligada à ativação inflamatória anormal e à desregulação do microambiente imunológico, entre os quais a cascata inflamatória mediada por IL-17 e a sinalização desregulada de COX-2/prostaglandina E2 (PGE2) são fatores críticos. Embora as evidências clínicas diretas que apoiem o uso de ICA para endometriose sejam limitadas, estudos farmacológicos sugerem seu potencial em direcionar essas vias-chave. As propriedades anti-inflamatórias do ICA estão bem documentadas em vários modelos experimentais de doenças, onde foi demonstrado que ele atua no eixo inflamatório da IL-17. Por exemplo, em um modelo murino de artrite induzida por colágeno, o tratamento com ICA suprimiu a diferenciação de células Th17 e reduziu a produção de IL-17 ao inibir a fosforilação de STAT3, aliviando assim a inflamação articular. Da mesma forma, em estudos sobre encefalomielite autoimune experimental (EAE), o ICA não apenas diminuiu os níveis séricos de IL-17, mas também sinergizou com a metilprednisolona para potencializar esse efeito, contribuindo para a redução da neuroinflamação. Além disso, descobriu-se que o ICA inibe a diferenciação de células Th1 e Th17 por meio da modulação de células dendríticas no mesmo modelo de EAE, validando ainda mais seu papel regulador sobre as células T patogênicas. Além disso, a PGE2, um mediador-chave da inflamação e invasão tecidual, está frequentemente elevada na endometriose e contribui para a progressão da doença. Um estudo animal demonstrou que o extrato de Epimedium (uma fonte natural de ICA) reduziu os níveis séricos de PGE2 em ratas ovariectomizadas (OVX) de maneira dose-dependente, sugerindo que o ICA pode atuar suprimindo a via COX-2/PGE2 e a produção subsequente de PGE2. Coletivamente, ao modular tanto as vias relacionadas à IL-17 quanto à PGE2, o ICA mostra-se promissor para uma estratégia terapêutica de múltiplos alvos para conter a sobrevivência e a invasividade do tecido endometrial ectópico. Essa abordagem oferece uma nova direção para o manejo clínico, particularmente para pacientes que apresentam componentes inflamatórios significativos.
3.1.3. Receptividade Endometrial e Falha de Implantação Recorrente
Um mecanismo patológico central da falha de implantação recorrente (RIF) é o desequilíbrio do microambiente imunológico na interface materno-fetal, onde macrófagos polarizados M2 e células T reguladoras são indispensáveis para manter a tolerância imunológica e apoiar o desenvolvimento embrionário. Foi demonstrado que o ICA promove especificamente o recrutamento e a função dessas duas populações imunes-chave na interface materno-fetal, oferecendo uma estratégia terapêutica direcionada para a RIF.
Notavelmente, a endometrite crônica induzida por LPS prejudica gravemente a receptividade endometrial e contribui para a RIF. A ICA alivia eficazmente a endometrite induzida por LPS em camundongos, inibindo a via TLR4/NF-κB para reduzir a inflamação e ativando a via Nrf2 para combater o estresse oxidativo. Além disso, o extrato de Epimedium foi confirmado por reduzir a expressão de múltiplos fatores pró-inflamatórios (incluindo TNF-α, IL-1β e PGE2), ajudando a estabelecer um microambiente materno-fetal imunologicamente tolerante e potencialmente melhorando o sucesso da implantação embrionária. Durante a janela de implantação, a polarização dos macrófagos endometriais em direção a um fenótipo M2 anti-inflamatório, reparador tecidual e pró-angiogênico é crítica. Os macrófagos M2 secretam citocinas como IL-10 e TGF-β, que facilitam diretamente a invasão trofoblástica e o remodelamento das artérias espiraladas — etapas essenciais para o sucesso da circulação materno-fetal. Pesquisas indicam que a ICA impulsiona eficazmente a transição dos macrófagos do fenótipo M1 pró-inflamatório para o fenótipo M2 em vários contextos inflamatórios e de reparo tecidual, com mecanismos envolvendo a supressão das vias TLR4/NF-κB e ERK/HIF-1α. Embora as evidências diretas no tecido endometrial permaneçam limitadas, esses achados sugerem que a ICA pode modular de forma semelhante a polarização dos macrófagos endometriais, potencialmente aumentando a proporção de macrófagos M2 locais e melhorando a receptividade endometrial.
Além de promover a polarização dos macrófagos M2, a ICA melhora os desfechos da RIF expandindo a população de Treg para estabelecer uma tolerância imunológica materno-fetal estável. As Tregs são essenciais para manter a tolerância imunológica materna em relação ao feto semi-alogênico, suprimindo as respostas das células T efetoras direcionadas ao embrião (por exemplo, células Th1, Th17) no local de implantação. Pacientes com RIF frequentemente apresentam um número reduzido ou função prejudicada das Tregs endometriais. A ICA promove significativamente a proliferação e a função das Tregs, aumentando assim a supressão imunológica ativa e prevenindo a falha de implantação mediada por rejeição imunológica.
O mecanismo imunológico central pelo qual a ICA melhora a receptividade endometrial e trata a RIF é, portanto, uma regulação de duplo alvo: induzir macrófagos M2 de suporte para fornecer suporte estrutural e nutricional para a implantação e desenvolvimento embrionário, enquanto expande Tregs protetoras para proteger o feto do ataque imunológico materno.
3.1.4. RSA
Além do desequilíbrio imunológico local na interface materno-fetal, a inflamação endometrial crônica causada por infecções ascendentes do trato genital (como a endometrite) também é um importante fator ambiental que leva ao aborto espontâneo recorrente (AER). Esse estresse inflamatório rompe a tolerância imunológica materno-fetal por meio da liberação sustentada de fatores pró-inflamatórios. Nesse processo patológico, o ICA mostra potencial na regulação multi-alvo da inflamação e do microambiente imunológico. Estudos demonstraram que, no modelo de endometrite induzida por LPS em camundongos, o ICA pode inibir significativamente a via de sinalização TLR4/NF-κB, reduzir os fatores pró-inflamatórios (TNF-α, IL-1β, IL-6) e aumentar a citocina anti-inflamatória IL-10, fornecendo evidência experimental direta para corrigir o desequilíbrio Th1/Th2 e Th17/Treg no AER e estabelecer um microambiente uterino favorável ao desenvolvimento embrionário.
A rejeição imunológica impulsionada por uma resposta polarizada para Th1/Th17 é uma das principais etiologias do AER. A decídua humana possui naturalmente uma rede multifacetada de células T reguladoras para prevenir essa rejeição. A eficácia marcante do ICA nos modelos de AER reflete-se em seu reequilíbrio ativo do diálogo imunológico materno-fetal: ele aumenta as Tregs protetoras na interface placentária, ao mesmo tempo em que reduz as citocinas pró-inflamatórias Th1/Th17. Esse aprimoramento farmacológico dos mecanismos naturais de tolerância representa uma estratégia terapêutica promissora para prevenir o aborto espontâneo, particularmente em casos associados à deficiência de Treg.
3.1.5. Melhora da Qualidade de Oócitos Envelhecidos
O declínio da qualidade oocitária relacionado à idade é central para a redução da fertilidade feminina, tradicionalmente associado à inflamação crônica de baixo grau e ao estresse oxidativo. No entanto, estudos recentes revelam que o ICA e seus derivados ativos contrapõem diretamente defeitos citológicos centrais do envelhecimento oocitário por meio de novas vias amplamente independentes da regulação imune clássica. Esses metabólitos, especialmente o FPP, são substratos essenciais para a modificação pós-traducional por farnesilação de pequenas GTPases (por exemplo, CDC42 e RAC1), necessária para sua localização na membrana e ativação, sendo crucial para a dinâmica do citoesqueleto. Notavelmente, a 8-isopentenilflavona (8-IPF), um flavonoide natural derivado de Epimedium e estruturalmente relacionado ao ICA, exibe forte atividade protetora. Seu mecanismo não atua diretamente sobre o próprio oócito, mas tem como alvo preciso as células da granulosa circundantes. O tratamento com 8-IPF regula positivamente de forma significativa a expressão de enzimas limitantes da via do mevalonato (por exemplo, MVK e FDPS) nas células da granulosa, promovendo assim a síntese de FPP. Utilizando rastreamento inovador com repórteres químicos, foi confirmado que o FPP sintetizado nas células da granulosa é ativamente transportado para os oócitos através de junções intercelulares (por exemplo, junções comunicantes). Dentro dos oócitos, esse FPP exógeno sustenta a farnesilação de CDC42 e RAC1, promovendo sua localização na membrana e ativando os complexos de sinalização downstream CDC42-N-WASP-Arp2/3 e RAC1-WAVE2-Arp2/3. A ativação desses complexos, em última análise, impulsiona a remontagem e estabilização do citoesqueleto de actina F cortical. A significância funcional desse eixo “fornecimento de metabólitos–modificação proteica–reconstrução do citoesqueleto” é substancial: em modelos de camundongos envelhecidos, a suplementação com MVA, FPP ou 8-IPF restaura significativamente a intensidade da actina F cortical dos oócitos, reduz acentuadamente os erros de alinhamento cromossômico e a aneuploidia durante a meiose e, por fim, melhora as taxas de fertilização in vitro e de formação de blastocisto, bem como as taxas de gestação e o tamanho das ninhadas em fêmeas de camundongos envelhecidos. Esse mecanismo demonstra claramente que o ICA e seus derivados podem atuar não apenas como “reguladores do microambiente imunológico”, mas também como “potencializadores do sistema de suporte metabólico das células germinativas”. Ao reparar o diálogo metabólico entre os oócitos e suas células somáticas de suporte, eles mantêm diretamente a saúde autônoma e a integridade funcional das células germinativas, fornecendo um novo alvo terapêutico baseado em reprogramação metabólica e engenharia do citoesqueleto para intervenção clínica na infertilidade relacionada à idade.
3.2. Saúde Reprodutiva Masculina
3.2.1. Orquite Autoimune e Infertilidade Masculina
O microambiente espermatogênico é altamente suscetível à inflamação e ao estresse oxidativo, e o principal papel do ICA é criar e manter um microambiente anti-inflamatório protetor. Em modelos testiculares, esse efeito é alcançado pela ativação da via antioxidante Nrf2 nas células de Sertoli, protegendo assim tanto as células de Sertoli quanto as células germinativas do dano oxidativo. Além disso, o ICA apoia a função das células de Leydig e a produção de testosterona, e a própria testosterona possui propriedades imunomoduladoras inerentes. Ao inibir vias inflamatórias centrais, como NF-κB e p38 MAPK, o ICA reduz ainda mais a apoptose induzida por inflamação no testículo.

Esses efeitos abrangentes contribuem para a manutenção da homeostase testicular, apoiando a integridade da barreira hematotesticular e reduzindo a infiltração leucocitária sob desafios metabólicos, tóxicos ou relacionados à idade. O extrato de Epimedium demonstrou claros efeitos anti-inflamatórios no modelo OVX, reduzindo mediadores inflamatórios como TNF-α e IL-1β. Isso sugere um mecanismo potencial pelo qual o extrato de Epimedium poderia reduzir a infiltração leucocitária e proteger a barreira hematotesticular, inibindo assim a produção de anticorpos antiespermatozoides na orquite, o que justifica investigações adicionais.

3.2.2. Espermatogênese

Embora modelos diretos de orquite autoimune sejam necessários, as características farmacológicas do ICA o tornam um forte candidato a fármaco. Sua capacidade de inibir a ativação do inflamassoma NLRP3 e de direcionar as respostas das células T para a tolerância (aumentando as células Treg e inibindo as células Th1/Th17) fornece um modelo mecanístico para acalmar a inflamação autoimune testicular, proteger as células germinativas e potencialmente reduzir a produção de anticorpos antiespermatozoides. Além de seu papel regulador na inflamação testicular e na espermatogênese, o ICA também exerce efeitos terapêuticos significativos sobre outros distúrbios reprodutivos masculinos associados ao desequilíbrio do eixo reprodutivo-imune, particularmente a disfunção erétil vascular (DE).

3.2.3. DE vascular
A DE vascular é um distúrbio reprodutivo masculino comum e uma manifestação clínica típica do desequilíbrio do eixo “reprodutivo–imune–vascular” — uma estrutura integrada que reconhece a complexa interação entre os sistemas endócrino, imune e vascular na patogênese dos distúrbios reprodutivos. Sua patogênese está intimamente associada à disfunção endotelial, inflamação crônica de baixo grau e um estado pró-trombótico. Consistente com suas propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias multi-alvo observadas em outras doenças reprodutivas, o ICA exerce efeitos reparadores multi-alvo distintos nesse processo patológico. No modelo de DE hipertensiva, o tratamento com ICA reduz significativamente o nível de micropartículas endoteliais circulantes (EMPs) — marcadores de lesão e ativação endotelial que também atuam como mediadores pró-inflamatórios, capazes de inibir a via Akt/eNOS e exacerbar o estresse oxidativo. A redução dos níveis de EMPs sugere que o ICA alivia a sinalização imune-inflamatória vascular local em sua origem. Isso é particularmente relevante, dado que mediadores inflamatórios como TNF-α e IL-6, que estão elevados em doenças cardiovasculares e metabólicas, demonstraram prejudicar o relaxamento do músculo liso cavernoso e reduzir a expressão de eNOS.
Enquanto isso, foi demonstrado que o ICA melhora a capacidade de reparo vascular, o que pode envolver a regulação de células progenitoras endoteliais, contribuindo assim para a reversão da disfunção endotelial. Esse efeito protetor endotelial é especialmente importante no contexto da ativação do sistema imune inato. Estudos anteriores mostraram que a ativação de receptores Toll-like por padrões moleculares associados a danos (DAMPs) ou lipoproteínas oxidadas contribui para a inflamação vascular e a DE por meio da produção de citocinas pró-inflamatórias e Espécies Reativas de Oxigênio. Em termos de regulação da trombo-inflamação, o ICA reduz significativamente os indicadores de ativação plaquetária ao inibir a via PI3K-Akt, incluindo o volume plaquetário médio, a amplitude de distribuição plaquetária e a expressão da integrina αVβ3. Isso inibe efetivamente as atividades pró-inflamatórias e pró-agregantes das plaquetas, e esses efeitos combinados quebram o ciclo vicioso de “lesão endotelial–ativação plaquetária–amplificação inflamatória” — um passo fundamental para restaurar a homeostase vascular relacionada à função reprodutiva.
Portanto, o ICA não apenas melhora a hemodinâmica local, mas também restaura sistematicamente o equilíbrio homeostático do eixo que conecta a função reprodutiva, a homeostase imune e a saúde vascular, regulando de forma síncrona a lesão endotelial relacionada ao sistema imune e a inflamação vascular. Isso fornece novos insights mecanísticos para o tratamento da DE vascular metabólica e relacionada à inflamação.
4. A Rede de Sinalização do ICA: Uma Perspectiva da Biologia de Sistemas
Sob a perspectiva da biologia de sistemas, o efeito regulador do ICA sobre a homeostase imunológica reprodutiva baseia-se em uma rede de sinalização coerente, em vez da regulação de alvo único ou de via linear, a qual integra vias imuno-inflamatórias (p. ex., NF-κB), vias metabólicas (p. ex., via do MVA) e vias relacionadas ao estresse oxidativo (p. ex., via Nrf2/HO-1) com interações cruzadas e sinérgicas. Informações detalhadas dessas vias principais estão sistematicamente resumidas na Tabela 1.

5. Desafios e Perspectivas Futuras
   Apesar de seu promissor potencial terapêutico, o ICA enfrenta diversos gargalos de aplicação e limitações de pesquisa que dificultam sua translação da pesquisa básica para a prática clínica. O principal desafio refere-se à sua baixa biodisponibilidade oral, decorrente da baixa solubilidade em água, da degradação pela flora intestinal e de um acentuado efeito de primeira passagem hepática. Consequentemente, apenas uma fração limitada atinge a circulação sistêmica, reduzindo substancialmente a eficácia clínica. Além disso, o controle de qualidade permanece difícil, pois o teor de ICA no Epimedium varia consideravelmente com a origem geográfica, a época de colheita e os métodos de extração, levando a pureza e bioatividade inconsistentes entre os estudos. Embora métodos farmacopeicos padronizados, como a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), tenham sido estabelecidos para a quantificação do ICA no Epimedium na Farmacopeia Chinesa, sua aplicação em contextos de pesquisa permanece inconsistente, contribuindo para a variabilidade nos desfechos relatados. Ademais, a administração sistêmica atual carece de entrega direcionada aos órgãos reprodutivos, como ovários, testículos e endométrio, resultando em concentrações locais do fármaco subótimas e potenciais efeitos adversos decorrentes da distribuição inespecífica. No que diz respeito às investigações mecanísticas, as características regulatórias de múltiplos alvos do ICA dificultam a identificação de alvos críticos e redes de sinalização centrais. Os estudos existentes concentram-se predominantemente em doenças individuais ou vias isoladas, deixando as relações sinérgicas entre a modulação imunológica e a regulação metabólica pouco caracterizadas. Além disso, a maioria dos estudos mecanísticos baseia-se em modelos in vitro ou animais, com relevância translacional limitada para a fisiologia humana.
   Para enfrentar esses desafios, pesquisas futuras devem priorizar a otimização das propriedades farmacocinéticas por meio de modificação estrutural e sistemas avançados de entrega, incluindo nanocarreadores e lipossomas, para permitir o direcionamento órgão-específico. O estabelecimento de um controle de qualidade padronizado utilizando técnicas analíticas modernas, como a cromatografia líquida de alta eficiência, é essencial para garantir consistência e reprodutibilidade. Para a elucidação mecanística, abordagens de biologia de sistemas e multiômicas devem ser empregadas para mapear sistematicamente as redes regulatórias de múltiplos alvos do ICA e identificar nós-chave na homeostase imunológica reprodutiva. Ensaios clínicos bem delineados são necessários para avaliar eficácia, segurança e dosagem ideal em doenças reprodutivas, particularmente em condições com patogênese imune-inflamatória estabelecida, como RIF, SOP, IOP e DE, onde as evidências pré-clínicas para o ICA são mais robustas. Estratégias de combinação integrando o ICA com hormônios convencionais ou imunomoduladores podem aproveitar efeitos sinérgicos para melhorar os desfechos e reduzir reações adversas. Em última análise, abordar essas prioridades facilitará a translação clínica do ICA e expandirá as opções terapêuticas para a medicina reprodutiva.
6. Conclusões
   Esta revisão resume sistematicamente os mecanismos farmacológicos, aplicações terapêuticas, desafios existentes e prioridades de pesquisa futura do ICA na regulação da homeostase imunológica reprodutiva e no tratamento de doenças do sistema reprodutivo. As evidências atuais indicam que o ICA, como um composto bioativo natural com propriedades regulatórias de múltiplos alvos, exibe potencial significativo na melhoria da saúde reprodutiva feminina e masculina. Esses efeitos estão intimamente associados às suas ações modulatórias abrangentes sobre o eixo reprodutivo-imunológico e vias regulatórias não imunológicas.
   No contexto da reprodução feminina, o ICA ameniza condições patológicas associadas à SOP, endometriose, RIF e RSA. Os mecanismos subjacentes envolvem o estabelecimento de uma base para a recuperação da função reprodutiva por meio da regulação do equilíbrio imunológico e inflamatório. Especificamente, o ICA inibe as vias de sinalização NF-kB e p38 MAPK, promove a polarização de macrófagos M2 e a expansão de células T reguladoras, e reconstrói a tolerância imunológica materno-fetal. O efeito do ICA na qualidade de oócitos envelhecidos rompe o escopo de sua regulação imunológica clássica, expandindo sua aplicação no campo reprodutivo ao regular o acoplamento metabólico entre as células da granulosa e os oócitos.
   Na reprodução masculina, o ICA protege o microambiente espermatogênico e estabiliza a barreira hematotesticular ao regular o equilíbrio entre o estresse oxidativo, por meio da ativação da via Nrf2, e a inflamação, via inibição do inflamassoma NLRP3 e da liberação de citocinas pró-inflamatórias, fornecendo, assim, um suporte robusto para a espermatogênese normal. Ao mesmo tempo, ele pode reparar a homeostase do eixo “reprodutivo–imune–vascular” ao aliviar a lesão endotelial, inibir a ativação plaquetária e reduzir a inflamação vascular, oferecendo uma ideia para o tratamento da DE vascular e refletindo plenamente seu potencial regulatório no sistema reprodutor masculino.

Notavelmente, as características regulatórias multi-alvo e multi-vias do ICA apresentam dualidade. Por um lado, essa característica permite que ele aborde o microambiente patológico complexo das doenças do sistema reprodutor, que tipicamente envolvem interações entre inflamação, imunidade e metabolismo, conferindo-lhe vantagens únicas em comparação com fármacos de alvo único. Por outro lado, essa complexidade aumenta a dificuldade de elucidar seus mecanismos de ação precisos. Os estudos atuais concentram-se majoritariamente em um único alvo ou via, e a rede sinérgica entre os diferentes mecanismos regulatórios permanece obscura, o que precisa ser mais explorado com o auxílio da biologia de sistemas e outros métodos.

Em conclusão, o ICA demonstra amplas perspectivas de aplicação no tratamento de doenças do sistema reprodutor ao regular o eixo reprodutivo–imune e as vias metabólicas relacionadas. No entanto, estudos mais aprofundados ainda são necessários para esclarecer sua rede regulatória detalhada, otimizar suas características farmacocinéticas e verificar sua eficácia e segurança clínicas. Somente ao esclarecer as prioridades de pesquisa acima é que poderemos promover gradualmente a transformação clínica do ICA e fornecer novas opções terapêuticas para a medicina reprodutiva clínica.

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Contribuições dos Autores
R.W.: Redação—Preparação do Rascunho Original, Redação—Revisão e Edição. Y.C.: Validação, Redação—Revisão e Edição. Q.X.: Validação. L.T.: Investigação. N.Z.: Conceitualização, Aquisição de Financiamento, Redação—Revisão e Edição. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados
Nenhum dado novo foi criado ou analisado neste estudo.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Abreviaturas
3β-HSD 3β-Hidroxiesteroide Desidrogenase 8-IPF 8-Isopentenilflavona 17β-HSD 17β-Hidroxiesteroide Desidrogenase AMH Hormônio Anti-Mülleriano BMD Densidade Mineral Óssea cGMP Monofosfato Cíclico de Guanosina CMS Estresse Crônico Leve COX-2 Ciclo-oxigenase-2 CYP11A1 Citocromo P450 Família 11 Subfamília A Membro 1 DCs Células Dendríticas DEHP Ftalato DNA Ácido Desoxirribonucleico dNK Células Natural Killer Deciduais E2 Estradiol EAE Encefalomielite Autoimune Experimental ED Disfunção Erétil EMPs Micropartículas Endoteliais EPCs Células Progenitoras Endoteliais ERα Receptor de Estrogênio Alfa ERE Elemento de Resposta ao Estrogênio ERK Quinase Regulada por Sinal Extracelular GC Glicocorticoide GDNF Fator Neurotrófico Derivado de Linhagem de Células Gliais GR Receptor de Glicocorticoide HO-1 Heme Oxigenase-1 HPLC Cromatografia Líquida de Alta Eficiência ICA Icariina IL Interleucina IL-4 Interleucina-4 IκBα Inibidor de NF-κB JNK Quinase c-Jun N-Terminal MAPK Proteína Quinase Ativada por Mitógeno MDA Malondialdeído MRL/lpr Linhagem Celular de Linfoma Murino NF-κB Fator Nuclear Kappa-B NLRP3 Proteína 3 com Domínio Pirina da Família de Receptores Semelhantes a NOD NQO-1 NAD(P)H: Quinona Oxidorredutase 1 Nrf2 Fator Nuclear Eritroide 2 Relacionado ao Fator 2 OVX Ovariectomizada PBMCs Células Mononucleares do Sangue Periférico PCOS Síndrome dos Ovários Policísticos PDE5 Fosfodiesterase 5 PGE2 Prostaglandina E2 PLZF Dedo de Zinco da Leucemia Promielocítica POI Insuficiência Ovariana Prematura PPARs Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomos pZP3 Zona Pelúcida 3 RIF Falha de Implantação Recorrente ROS Espécies Reativas de Oxigênio RSA Aborto Espontâneo Recorrente SA-β-gal Beta-Galactosidase Associada à Senescência SF-1 Fator Esteroidogênico 1 SHR Rato Espontaneamente Hipertenso Sirt1 Sirtuína 1 SLE Lúpus Eritematoso Sistêmico SOD Superóxido Dismutase Th T Auxiliar Treg T Reguladora

References
Células estromais endometriais tratadas com fator de necrose tumoral-α estimulam macrófagos polarizados para M2 via interleucina-6 e proteína quimioatraente de monócitos-1
Alteração das populações imunes sistêmicas e do endométrio uterino em pacientes com endometriose
O ambiente imunológico endometrial de mulheres com endometriose
Biomarcadores mucosos para receptividade endometrial: Um aspecto promissor, porém pouco explorado, da medicina reprodutiva
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A icariina aumenta a sobrevivência neuronal após privação de oxigênio e glicose aumentando SIRT1
A icariina, um inibidor da fosfodiesterase-5, melhora o aprendizado e a memória em camundongos transgênicos APP/PS1 por estimulação da sinalização NO/GMPc
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A icariina atenua a regulação negativa do receptor de glicocorticoide induzida por derrota social em camundongos
A icariina atenua déficits sinápticos e cognitivos em um modelo de rato da doença de Alzheimer induzido por Aβ(1-42)
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Perturbações do microambiente imunológico endometrial na endometriose e adenomiose: Seu impacto na reprodução e na gravidez
A vida reprodutiva feminina é prolongada pela remoção direcionada de colágeno fibrótico do ovário de camundongo
A metformina suprime a fibrose ovariana associada à idade
A inibição da piroptose das células de Leydig mediada por NLRP3 e da resistência à insulina pela icariina melhora os distúrbios da espermatogênese em camundongos obesos
Subtipos de macrófagos e linfócitos no endométrio durante diferentes fases do ciclo ovariano
Alterações estruturais nas glândulas basais do endométrio durante a menstruação
Reconstrução em nível de célula única da interface materno-fetal inicial em humanos
O trabalho de parto a termo está associado a uma resposta inflamatória central nas membranas fetais humanas, miométrio e colo do útero
Icariína Alivia a Endometrite Mediada por Lipopolissacarídeo de Escherichia coli em Camundongos por Meio da Inibição da Inflamação e do Estresse Oxidativo
Icariína inibe a progressão da aterosclerose em camundongos Apoe nulos por meio da regulação negativa de CX3CR1 em macrófagos
Icaritina exibe efeitos anti-inflamatórios em macrófagos peritoneais de camundongo e modelo de peritonite
Icariína protege cardiomiócitos H9c2 da lesão induzida por lipopolissacarídeo por meio da inibição da via das quinases c-Jun N-terminal/fator nuclear-κB dependente de espécies reativas de oxigênio
Icariína Ativa a Autofagia por Meio da Regulação Negativa da Apoptose Mediada pela Sinalização NF-κB em Condrócitos
Vias KEGG compartilhadas entre genes-alvo da icariína e osteoartrite
Efeitos terapêuticos de longo prazo de microesferas de PLGA carregadas com icariína em um modelo experimental de isquemia do nervo óptico por meio da modulação do eixo CEBP-β/G-CSF/NF-κB não canônico
Icariína Alivia a Osteólise Periprotética Induzida por Partículas de Desgaste por Meio da Regulação Negativa da Via de Sinalização NF-κB Mediada pelo Receptor de Estrogênio α em Macrófagos
Icariína modula o microambiente tumoral no câncer colorretal por meio do direcionamento da polarização de macrófagos M2 via via PI3K/AKT
Efeitos benéficos da Herba Epimedii em ratas ovariectomizadas por meio da regulação negativa da expressão de PGE2 e ADRβ-2R
Reprogramação metabólica nas respostas dos macrófagos
Exossomos: Participantes efetivos na artrite reumatoide
A localização celular da hexoquinase 1 regula o destino metabólico da glicose
A inibição do inflamassoma NLRP3 previne o envelhecimento ovariano
Icariína alivia a nefrite lúpica murina por meio da inibição da via de ativação do NF-κB e do inflamassoma NLRP3
Autonomia Reprodutiva na Intervenção Imunológica: Limites Éticos na Terapia Imune Materno-Fetal
A Interação de Fatores Moleculares e Morfologia no Desenvolvimento e Implantação da Placenta Humana
Progresso da pesquisa na patogênese imune do aborto espontâneo recorrente inexplicado
Análise de células imunes e transcriptômica da decídua humana no parto a termo e pré-termo
Células T Deciduais Exibem um Fenótipo Altamente Diferenciado e Demonstram Potencial Especificidade Fetal e uma Forte Resposta Transcricional ao IFN
Pílulas Jinfeng melhoram a insuficiência ovariana prematura induzida por ciclofosfamida em ratas e se correlacionam com a modulação do eixo IL-17A/IL-6 e dos sinais MEK/ERK
A inibição das respostas Th1/Th17 por meio da supressão da ativação de STAT1 e STAT3 contribui para a melhora da colite experimental murina por um flavonoide glicosídeo natural icariína
Três Tipos de Células T Reguladoras Funcionais Controlam as Respostas das Células T na Interface Materno-Fetal Humana
Células T reguladoras funcionais Helios-positivas estão diminuídas na decídua de casos de aborto espontâneo com conteúdo cromossômico fetal normal
Os Efeitos do Tratamento com Icariína na Tolerância Imunológica em Camundongos com Aborto Espontâneo Recorrente
O efeito da icariina na insuficiência ovariana prematura autoimune via modulação da via Nrf2/HO-1/Sirt1 em camundongos
Ensaio de maturação de células dendríticas para avaliação de risco de imunogenicidade não clínica: Melhores práticas recomendadas pela Plataforma Europeia de Imunogenicidade
Reequilíbrio da homeostase imunológica para tratar doenças autoimunes
A infecção por citomegalovírus humano desencadeia novas funções efetoras das células natural killer deciduais
As células NK deciduais regulam processos-chave do desenvolvimento na interface materno-fetal humana
As células NK deciduais humanas formam sinapses ativadoras imaturas e não são citotóxicas
As células T gama-delta deciduais aumentam as funções biológicas dos trofoblastos via secreção de IL-10 no início da gestação humana
A decídua humana no início da gestação é enriquecida com células T gama/delta ativadas, totalmente diferenciadas e pró-inflamatórias com repertórios diversos de TCR
A icariina induz a expressão do receptor toll-like 9 em macrófagos murinos ana-1
A icariina e seu derivado, ICT, exercem efeitos anti-inflamatórios, antitumorais e modulam as funções das células supressoras derivadas da medula óssea (MDSCs)
Os sinais de ativação de linfócitos T para a produção de interleucina-2 envolvem a ativação das vias de sinalização MKK6-p38 e MKK7-SAPK/JNK sensíveis à ciclosporina A
Transdução de sinal bloqueada para as proteínas quinases ERK e JNK em células T CD4+ anérgicas
As células T anérgicas são deficientes tanto nas vias de sinalização da quinase jun NH2-terminal quanto da proteína quinase ativada por mitógeno
A icariina induz diferenciação celular e parada do ciclo celular em células de melanoma murino B16 via via dependente de Erk1/2-p38-JNK
A icariina atenua a resposta inflamatória induzida por interleucina-1β em células do núcleo pulposo humano
A icariina altera a expressão do receptor de glicocorticoide, FKBP5 e SGK1 em cérebros de ratos após exposição ao estresse crônico moderado
Avaliação do valor medicinal de Epimedium elatum com base nos constituintes farmacologicamente ativos, icariina e icariside-II
A icariina regula a proliferação e apoptose de células de câncer de ovário humano através do microRNA-21, tendo como alvos PTEN, RECK e Bcl-2
A icariina melhora a nefropatia por IgA pela inibição da via do fator nuclear kappa B/Nlrp3
A icariina antioxidante protege oócitos suínos de danos relacionados à idade in vitro
Comparação de três antioxidantes em ensaios químicos e biológicos em oócitos suínos durante o envelhecimento in vitro
A icariina exerce um efeito protetor contra a falência ovariana prematura induzida por d-galactose, promovendo o reparo de danos ao DNA
A icariina melhora a disfunção testicular relacionada à idade ao aliviar a lesão das células de Sertoli via regulação positiva da via de sinalização ERα/Nrf2
Desvendando o panorama molecular da síndrome dos ovários policísticos (SOP) e o papel da inflamação por meio da análise transcriptômica de células da granulosa ovariana humana
Potencial terapêutico da icariina em ratas com síndrome dos ovários policísticos induzida por letrozol e dieta rica em gordura
Efeito da hiperina e da icariina na secreção de hormônios esteroides em células da granulosa ovariana de ratas
Endometriose: Uma Exploração Abrangente dos Mecanismos Inflamatórios e Implicações na Fertilidade
Um glicosídeo flavonoide natural, a icariina, regula Th17 e alivia a artrite reumatoide em um modelo murino
A icariina tem efeitos sinérgicos com a metilprednisolona para melhorar a EAE por meio da modulação da função do HPA, promovendo efeitos anti-inflamatórios e antiapoptóticos
A icariina exerce atividade semelhante ao estrogênio na melhora da EAE por meio da mediação do receptor de estrogênio β, modulação da função do HPA e expressão do receptor de glicocorticoide
Expressão de fatores de crescimento angiogênicos por células natural killer uterinas durante o início da gravidez
Células natural killer uterinas iniciam o remodelamento das artérias espiraladas na gravidez humana
O efeito regulador multifacetado da icariina sobre os macrófagos: Uma minirrevisão
Metabólitos do mevalonato melhoram a qualidade de ovócitos envelhecidos por meio da prenilação de pequenas GTPases
A icariina protege a síntese de testosterona das células de Leydig de camundongos dos efeitos adversos do ftalato de di(2-etilhexila)
A icariina melhora a disfunção testicular por meio do aumento da proliferação e inibição da via de apoptose dependente de mitocôndrias em ratos diabéticos induzidos por dieta rica em gordura e estreptozotocina
Avaliação dos efeitos protetores da icariina sobre a toxicidade reprodutiva induzida por nicotina em camundongos machos - um estudo piloto
A icariina melhora o distúrbio da espermatogênese em camundongos obesos induzidos por dieta rica em gordura por meio da regulação da via glicolítica
Definições/epidemiologia/fatores de risco para disfunção sexual
Da inflamação às disfunções sexuais: Uma jornada pelo diabetes, obesidade e síndrome metabólica
A infusão de TNF-alfa prejudica a reatividade dos corpos cavernosos
Direcionamento da resistência à insulina, espécies reativas de oxigênio, inflamação, morte celular programada, estresse do RE e disfunção mitocondrial para a prevenção terapêutica da lipotoxicidade endotelial vascular induzida por ácidos graxos livres
Decifrando o mito da icariina e derivados sintéticos na melhora da função erétil sob uma perspectiva de biologia molecular: Uma revisão narrativa
O TNF-α regula negativamente a expressão da eNOS e a biogênese mitocondrial na gordura e no músculo de roedores obesos
Impacto da icariina e seus derivados sobre doenças inflamatórias e vias de sinalização relevantes
Efeito da icariina sobre micropartículas endoteliais, células progenitoras endoteliais, plaquetas e função erétil em ratos espontaneamente hipertensos
O receptor Toll-like 4 (TLR4) prejudica o óxido nítrico contribuindo para a disfunção cavernosa induzida pela angiotensina II
O DNA mitocondrial circulante e o receptor Toll-like 9 estão associados à disfunção vascular em ratos espontaneamente hipertensos
Presença de LDL modificado pela mieloperoxidase no pênis em pacientes com disfunção erétil vascular: Um estudo preliminar
Efeitos anti-inflamatórios e imunorreguladores da icariina e icaritina
Efeitos da icariina sobre as atividades da PDE5 específica para cGMP e da PDE4 específica para cAMP
O prenilflavonoide icariina induz respostas estrogênicas independentes do elemento de resposta ao estrogênio de maneira tecido-seletiva
Sítios crípticos de ligação ao receptor de glicocorticoide permeiam os elementos de resposta genômicos do NF-κB
Sistemas de liberação de fármacos baseados na medicina tradicional chinesa para terapias antitumorais
Melhora da solubilidade e do perfil farmacocinético do hepatoprotetor icariina por meio da complexação com HP-γ-ciclodextrina
Impressões digitais por HPLC-DAD combinadas com análise multivariada de Epimedii Folium das principais áreas produtoras do Leste Asiático: efeito da origem geográfica e da espécie
Cubossomos otimizados de icariina exibem citotoxicidade aumentada contra células de câncer de ovário SKOV-3
A imunomodulação da ICA.
Aplicações terapêuticas da ICA em distúrbios reprodutivos.
Mecanismos da ICA na modulação do eixo reprodutivo-imune.
Nível do Eixo e Via Central Ações Moleculares do ICA Alvos Celulares e Moleculares Primários Resultados Imunológicos e Reprodutivos Integrados Modelos Experimentais Relacionados Refs Modulação Imune e Controle Inflamatório Supressão da Sinalização Imune Inata e Pró-inflamatória Inibe a ativação de NF-κB (degradação de IκBα, translocação nuclear de p65); suprime a via MAPK (fosforilação de p38, JNK, ERK); elimina ROS. Macrófagos, células imunes residentes no tecido, células endoteliais, células de Leydig, células da granulosa. Resultado Imune: ↓ TNF-α, IL-1β, IL-6, COX-2. Resultado Reprodutivo: ↓ Inflamação testicular/ovariana; ↑ sobrevivência das células de Leydig/granulosa; ↑ síntese de testosterona (via regulação positiva de CYP11A1, 3β-HSD). Lesão/disfunção testicular induzida por DEHP; DE hipertensiva (modelo SHR); orquite autoimune; endometriose (prevista). Inibição da Ativação do Inflamassoma Suprime a montagem do inflamassoma NLRP3 e a clivagem da caspase-1. Macrófagos, células da granulosa ovariana, células renais. Resultado Imune: ↓ Maturação e secreção de IL-1β; ↓ piroptose. Resultado Reprodutivo: ↓ Apoptose das células da granulosa ovariana; preservação da reserva folicular. POI induzida por CTX; POI autoimune induzida por pZP3; inflamação associada ao LES (modelo de nefrite lúpica MRL/lpr). Regulação do Equilíbrio Imune Adaptativo Inibe a produção de IL-17A e a expressão de IL-6; suprime a sinalização MEK-ERK a jusante de IL-17; modula a diferenciação das células Th1/Th17/Treg. Células Th17, células Treg, subconjuntos de células T esplênicas, microambiente imune do tecido ovariano. Resultado Imune: ↓ IL-17A sérica; ↑ proporção de células Treg CD4+, CD25+, Foxp3+. Resultado Reprodutivo: ↓ Infiltração linfocitária ovariana; ↑ AMH e E2 séricos; ↓ FSH e LH; protege os folículos primordiais; melhora a foliculogênese. POI induzida por CTX; POI autoimune (modelo de camundongo pZP3); aplicação potencial na inflamação relacionada à SOP. Proteção Direta e Melhoria Funcional dos Tecidos Reprodutivos Ativação de Vias Citoprotetoras e Antioxidantes Ativa a sinalização de Nrf2 (promove a translocação nuclear) e regula positivamente HO-1, NQO-1; regula positivamente a expressão de Sirt1; aumenta a atividade da SOD; diminui o conteúdo de MDA. Células de Sertoli (linhagem TM4), células da granulosa, células somáticas testiculares/ovarianas. Resultado Reprodutivo: ↑ Defesa antioxidante celular; ↓ estresse oxidativo e senescência (↓ SA-β-gal); ↑ função das células de suporte (↑ GDNF, PLZF nas células de Sertoli).
Interface Imune:Cria um microambiente tecidual anti-inflamatório. Senescência induzida por D-galactose em células de Sertoli; modelo de envelhecimento natural de testículo de rato; modelo de lesão ovariana autoimune. Regulação da Hormonogênese e Suporte às Células Germinativas Aumenta a expressão de enzimas esteroidogênicas (CYP11A1, 3β-HSD, 17β-HSD) e SF-1; ativa a interação ERα/Nrf2; modula os níveis séricos de FSH, LH, E2, AMH. Células de Leydig, células de Sertoli, folículos ovarianos, células da granulosa. Desfecho Reprodutivo:↑ síntese de testosterona e estradiol;↑ contagem e viabilidade espermática;↑ contagem de folículos primordiais e de Graaf; restaura a ciclicidade estral. Disfunção testicular relacionada à idade; dano ovariano/POI induzido por CTX; lesão testicular induzida por DEHP. Melhora da Função Vascular e Erétil Inibe seletivamente a enzima PDE5 (IC50 = 0,432 µM), elevando os níveis de cGMP; melhora a função endotelial por meio de ações anti-inflamatórias/antioxidantes. Músculo liso do corpo cavernoso e células endoteliais, plaquetas, CEPs. Desfecho Reprodutivo:Promove o relaxamento do músculo liso;melhora a hemodinâmica peniana e a função erétil. Interface Imune/Vascular:↓ ativação endotelial e agregação plaquetária. Modelo de disfunção erétil em rato espontaneamente hipertenso (SHR); estudo in vitro da atividade da PDE5 em plaquetas humanas. Modulação Sistêmica e em Nível de Interface Atividade Estrogênica Tecido-Seletiva Ativa a sinalização não genômica do ERα (fosforilação de Ser118/167, MAPK/ERK, PI3K/Akt) sem transcrição genômica dirigida por ERE. Osso (osteoblastos/osteoclastos), endotélio vascular, cérebro. Desfecho Sistêmico/de Interface:↑ DMO em ratas OVX;proteção vascular e neuroproteção. Relevância para a Saúde Reprodutiva:Suporte indireto por meio da manutenção da homeostase sistêmica e vascular, sem proliferação uterina. Modelo de osteoporose pós-menopausa em ratas OVX; modelo de hiperplasia uterina em camundongas imaturas (mostrando ausência de proliferação). Mecanismos Sinérgicos e Potenciais Reguladores Pode aumentar a repressão de genes-alvo do NF-κB mediada por GR; modulação de vias que afetam a qualidade oocitária (ex.: via do mevalonato). Domínio de ligação ao DNA do GR, elementos de resposta ao NF-κB; citoesqueleto do oócito (com base em vias relacionadas). Interface Teórica:Potencialização da repressão de genes anti-inflamatórios;potencial melhora na dinâmica do citoesqueleto oocitário e na qualidade durante o envelhecimento. Distúrbios reprodutivos gerais impulsionados por inflamação; envelhecimento ovariano (ligação mecanicista indireta).
↑ significa aumento, ↓ significa diminuição. Espécies Reativas de Oxigênio: ROS, Fator Nuclear kappa-B: NF-κB, Inibidor de NF-κB: IκBα, Proteína Quinase Ativada por Mitógeno: MAPK, Quinase c-Jun N-Terminal: JNK, Quinase Regulada por Sinal Extracelular: ERK, Ciclooxigenase-2: COX-2, Ftalato: DEHP, Rato Espontaneamente Hipertenso: SHR, Receptor do Tipo NOD com Domínio Pirina 3: NLRP3, Interleucina: IL, Insuficiência Ovariana Prematura: POI, zona pelúcida 3: pZP3, Lúpus Eritematoso Sistêmico: LES, Linhagem Celular de Linfoma Murino: MRL/lpr, T auxiliar: Th, T regulador: Treg, hormônio anti-Mülleriano: AMH, estradiol: E2, síndrome dos ovários policísticos: SOP, Fator Nuclear Relacionado ao Eritroide 2: Nrf2, Heme Oxigenase-1: HO-1, NAD(P)H: Quinona Oxidorredutase 1: NQO-1, Sirtuína 1: Sirt1, Superóxido Dismutase: SOD, Malondialdeído: MDA, Beta-galactosidase Associada à Senescência: SA-β-gal, Fator Neurotrófico Derivado de Linhagem Glial: GDNF, Dedo de Zinco da Leucemia Promielocítica: PLZF, Citocromo P450 Família 11 Subfamília A Membro 1: CYP11A1, 3β-Hidroxiesteroide Desidrogenase: 3β-HSD, 17β-Hidroxiesteroide Desidrogenase: 17β-HSD, Fator Esteroidogênico 1: SF-1, Receptor de Estrogênio alfa: ERα, Fosfodiesterase 5: PDE5, Monofosfato Cíclico de Guanosina: cGMP, células progenitoras endoteliais: EPCs, disfunção erétil: DE, Elemento de Resposta ao Estrogênio: ERE, Densidade Mineral Óssea: DMO, Ovariectomizada: OVX, Receptor de Glicocorticoide: GR, Ácido Desoxirribonucleico: DNA.