pmid: "32971268"
title: "Ivermectina, um potencial medicamento anticâncer derivado de um medicamento antiparasitário."
authors: "Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, Cheng F, Li J, Fang Q"
journal: "Pharmacological research"
pubdate: "2021 Jan"
doi: "10.1016/j.phrs.2020.105207"
source: "PMC Full Text"
Ivermectina, um potencial medicamento anticâncer derivado de um medicamento antiparasitário.
Autores
Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, Cheng F, Li J, Fang Q
Periodico
Pharmacological research (2021 Jan)
Conteudo
Ivermectina, um potencial medicamento anticâncer derivado de um medicamento antiparasitário
Resumo gráfico
A ivermectina tem poderosos efeitos antitumorais, incluindo a inibição da proliferação, metástase e atividade angiogênica, em uma variedade de células cancerígenas. Isto pode estar relacionado com a regulação de múltiplas vias de sinalização pela ivermectina através da PAK1 quinase. Por outro lado, a ivermectina promove a morte programada de células cancerígenas, incluindo apoptose, autofagia e piroptose. A ivermectina induz apoptose e a autofagia é mutuamente regulada. Curiosamente, a ivermectina também pode inibir células-tronco tumorais e reverter a resistência a múltiplos medicamentos e exerce o efeito ideal quando usada em combinação com outros medicamentos quimioterápicos.
A ivermectina é um medicamento antiparasitário macrólido com um anel de 16 membros que é amplamente utilizado para o tratamento de muitas doenças parasitárias, como oncocercose, elefantíase e sarna. Satoshi ōmura e William C. Campbell ganharam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2015 pela descoberta da excelente eficácia da ivermectina contra doenças parasitárias. Recentemente, foi relatado que a ivermectina inibe a proliferação de várias células tumorais, regulando múltiplas vias de sinalização. Isto sugere que a ivermectina pode ser um medicamento anticancerígeno com grande potencial. Aqui, revisamos os mecanismos relacionados pelos quais a ivermectina inibiu o desenvolvimento de diferentes tipos de câncer e promoveu a morte celular programada e discutimos as perspectivas para a aplicação clínica da ivermectina como medicamento anticancerígeno para terapia de neoplasias.
Introdução
As estruturas químicas da ivermectina e de outros compostos da família das avermectinas nesta revisão.
Figura 1
A ivermectina (IVM) é um medicamento antiparasitário macrólido com um anel de 16 membros derivado da avermectina que é composto por 80% de 22,23-diidroavermectina-B1a e 20% de 22,23-diidroavermectina-B1b. Além da MIV, os atuais membros da família das avermectinas incluem selamectina, doramectina e moxidectina (Fig. 1). O IVM é atualmente o medicamento da família das avermectinas de maior sucesso e foi aprovado pelo FDA para uso em humanos em 1978. Tem um bom efeito no tratamento de doenças parasitárias, como oncocercose, elefantíase e sarna. Os descobridores do IVM, o cientista japonês Satoshi ōmura e o cientista irlandês William C. Campbell, ganharam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2015. O IVM ativa canais de cloreto controlados por glutamato no parasita, causando uma grande quantidade de influxo de íons cloreto e hiperpolarização neuronal, levando assim à liberação de ácido gama-aminobutírico (GABA) para destruir os nervos, e a transmissão nervosa das células musculares induz a paralisia dos músculos somáticos para matar parasitas. O MIV também demonstrou efeitos benéficos contra outras doenças parasitárias, como malária, tripanossomíase, esquistossomose, triquinose e leishmaniose.
A MIV não só tem fortes efeitos sobre os parasitas, mas também tem potenciais efeitos antivirais. O IVM pode inibir a replicação do flavivírus visando a helicase NS3; também bloqueia o transporte nuclear de proteínas virais, agindo no transporte nuclear mediado por α/β e exerce atividade antiviral contra os vírus HIV-1 e dengue. Estudos recentes também apontaram que tem um efeito inibitório promissor sobre o vírus SARS-CoV-2, que causou um surto global em 2020. Além disso, o IVM mostra potencial para aplicação clínica em asma e doenças neurológicas. Recentemente, os cientistas descobriram que o IVM tem um forte efeito anticancerígeno.
Desde o primeiro relatório de que a MIV poderia reverter a resistência tumoral a múltiplas drogas (MDR) em 1996, alguns estudos relevantes enfatizaram o uso potencial da MIV como um novo câncer.
tratamento. Apesar do grande número de estudos relacionados, ainda existem algumas questões importantes que não foram resolvidas. Em primeiro lugar, o mecanismo específico de citotoxicidade mediada por IVM em células tumorais não é claro; pode estar relacionado ao efeito do IVM em várias vias de sinalização, mas no geral não é muito claro. Em segundo lugar, a MIV parece induzir morte celular mista em células tumorais, o que também é uma questão controversa. Portanto, esta revisão resumiu as últimas descobertas sobre o efeito anticancerígeno da MIV e discutiu o mecanismo de inibição da proliferação tumoral e a maneira como a MIV induz a morte celular programada pelo tumor para fornecer uma base teórica para o uso da MIV como um potencial medicamento anticâncer. À medida que o custo da investigação e desenvolvimento de novos medicamentos anticancerígenos continua a aumentar, o reposicionamento dos medicamentos tornou-se cada vez mais importante. O reposicionamento de medicamentos refere-se ao desenvolvimento de novas indicações de medicamentos que foram aprovados para uso clínico. Para alguns medicamentos mais antigos que são amplamente utilizados para as suas indicações originais e possuem dados clínicos e informações de segurança, o reposicionamento de medicamentos permite que sejam desenvolvidos através de um ciclo mais barato e mais rápido e que sejam utilizados de forma mais eficaz no uso clínico. Aqui, resumimos sistematicamente o efeito anticancerígeno e o mecanismo do IVM, que é de grande importância para o reposicionamento do IVM para o tratamento do câncer.
O papel do IVM em diferentes tipos de câncer
Câncer de mama
O câncer de mama é um tumor maligno produzido por mutação genética nas células epiteliais da mama causada por múltiplos carcinógenos. A incidência do câncer de mama tem aumentado a cada ano e se tornou um dos tumores malignos femininos com maior incidência no mundo. Em média, um novo caso é diagnosticado a cada 18 segundos em todo o mundo. Após o tratamento com IVM, a proliferação de múltiplas linhas celulares de cancro da mama, incluindo MCF-7, MDA-MB-231 e MCF-10, foi significativamente reduzida. O mecanismo envolveu a inibição pela IVM da via Akt / mTOR para induzir a autofagia e a quinase 1 ativada por p-21 (PAK1) foi o alvo da IVM para o câncer de mama. Além disso, o estudo de Diao mostrou que o IVM poderia inibir a proliferação das linhagens celulares de tumor de mama canino CMT7364 e CIPp, bloqueando o ciclo celular sem aumentar a apoptose, e o mecanismo do IVM pode estar relacionado à inibição da via Wnt.
Câncer de mama triplo negativo (TNBC) refere-se ao câncer que é negativo para receptor de estrogênio, receptor de progesterona e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e é o subtipo mais agressivo de câncer de mama com pior prognóstico. Além disso, também não existe atualmente nenhum medicamento terapêutico clinicamente aplicável. Um estudo de triagem de drogas do TNBC mostrou que o IVM poderia ser usado como um mimetizador do domínio de interação SIN3 (SID) para bloquear seletivamente a interação entre o SID e a-hélice2 emparelhada. Além disso, o IVM regulou a expressão do gene E-caderina relacionado à transição mesenquimal epitelial (EMT) para restaurar a sensibilidade das células TNBC ao tamoxifeno, o que implica a possibilidade de que o IVM funcione como um regulador epigenético no tratamento do câncer.
Estudos recentes também descobriram que o IVM poderia promover a morte de células tumorais, regulando o microambiente tumoral no câncer de mama. Sob a estimulação de um microambiente tumoral com um alto nível de adenosina trifosfato (ATP) fora das células tumorais, o IVM poderia aumentar a liberação mediada por P2 × 4 / P2 × 7 / Pannexin-1 da proteína box-1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1). No entanto, a liberação de uma grande quantidade de HMGB1 no ambiente extracelular promoverá morte imunogênica mediada por células imunes e reações inflamatórias, que terão um efeito inibitório no crescimento de células tumorais. Portanto, acreditamos que o efeito anticancerígeno da MIV não se limita à citotoxicidade, mas envolve também a regulação do microambiente tumoral. O IVM regula o microambiente tumoral e medeia a morte celular imunogênica, o que pode ser uma nova direção para pesquisas que explorem mecanismos anticancerígenos no futuro.
Câncer do sistema digestivo
O câncer gástrico é um dos tumores malignos mais comuns em todo o mundo. No ano passado, mais de um milhão de pacientes com câncer gástrico foram diagnosticados em todo o mundo. O estudo de Nambara mostrou que o IVM poderia inibir significativamente a proliferação de células cancerígenas gástricas in vivo e in vitro e que o efeito inibitório do IVM dependia da expressão da proteína 1 associada ao Yes (YAP1). As linhagens celulares de câncer gástrico MKN1 e SH-10-TC apresentam maior expressão de YAP1 do que as células MKN7 e MKN28, portanto as células MKN1 e SH-10-TC são sensíveis à IVM, enquanto MKN7 e MKN28 não são sensíveis à IVM. YAP1 desempenha um papel oncogênico papel na tumorigênese, indicando a possibilidade do uso de IVM como inibidor de YAP1 para tratamento de câncer.
Num estudo que rastreou inibidores da via Wnt, o IVM inibiu a proliferação de múltiplos cancros, incluindo as linhas celulares de cancro colorrectal CC14, CC36, DLD1 e Ls174 T, e promoveu a apoptose bloqueando a via Wnt. Após intervenção com IVM, a expressão de caspase-3 em células T DLD1 e Ls174 aumentou, indicando que IVM tem um efeito indutor de apoptose e inibe a expressão dos genes a jusante AXIN2, LGR5 e ASCL2 na via Wnt/β-catenina. No entanto, o alvo molecular exato da MIV que afeta a via Wnt/β-catenina ainda precisa ser explorado.
O carcinoma hepatocelular é a quarta principal causa de morte por câncer em todo o mundo. Aproximadamente 80% dos casos de câncer de fígado são causados pela infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e pelo vírus da hepatite C (HCV). IVM poderia inibir o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular bloqueando a atividade de YAP1 em camundongos Mob1b-/- com câncer de fígado espontâneo. O colangiocarcinoma é um tumor maligno que se origina no ducto biliar dentro e fora do fígado. O experimento da Intuyod descobriu que o IVM inibiu a proliferação de células de colangiocarcinoma KKU214 de maneira dependente da dose e do tempo. A IVM interrompeu o ciclo celular na fase S e promoveu a apoptose. Surpreendentemente, as células KKU214 resistentes à gemcitabina mostraram alta sensibilidade ao IVM, o que sugeriu que o IVM mostra potencial para o tratamento de tumores resistentes aos medicamentos quimioterápicos convencionais.
Câncer do sistema urinário
O carcinoma de células renais é um tumor maligno fatal do sistema urinário derivado de células epiteliais tubulares renais. Sua morbidade tem aumentado em média 2% ao ano em todo o mundo e o efeito do tratamento clínico não é satisfatório. Experimentos confirmaram que a MIV poderia inibir significativamente a proliferação de cinco linhagens celulares de carcinoma de células renais sem afetar a proliferação de células renais normais, e seu mecanismo pode estar relacionado à indução de disfunção mitocondrial. A MIV poderia reduzir significativamente o potencial da membrana mitocondrial e inibir a respiração mitocondrial e a produção de ATP. A presença do combustível mitocondrial acetil-L-carnitina (ALCAR) e do antioxidante N-acetil-L-cisteína (NAC) poderia reverter a inibição induzida por IVM. Em experiências com animais, os resultados imuno-histoquímicos para tecidos tumorais tratados com IVM mostraram que a expressão do marcador de stress mitocondrial HEL foi significativamente aumentada e os resultados foram consistentes com os das experiências com células.
O câncer de próstata é um tumor maligno derivado de células epiteliais da próstata e sua morbidade perde apenas para o câncer de pulmão entre os homens nos países ocidentais. No experimento de Nappi, descobriu-se que o IVM poderia aumentar a atividade medicamentosa do medicamento antiandrogênico enzalutamida na linha celular de câncer de próstata LNCaP e reverter a resistência da linha celular de câncer de próstata PC3 ao docetaxel. Curiosamente, o IVM também restaurou a sensibilidade do câncer de mama triplo-negativo ao medicamento antiestrogênio tamoxifeno, o que também implica o potencial do IVM ser usado na terapia endócrina. Além disso, descobriu-se também que o IVM tem um bom efeito inibitório na linha celular de cancro da próstata DU145.
Câncer hematológico
A leucemia é um tipo de doença clonal maligna causada por células-tronco hematopoiéticas anormais. Numa experiência concebida para rastrear potenciais medicamentos para o tratamento da leucemia, o IVM matou preferencialmente as células leucêmicas em baixas concentrações, sem afetar as células hematopoiéticas normais. O mecanismo estava relacionado ao aumento do influxo de íons cloreto na célula pela MIV, resultando em hiperpolarização da membrana plasmática e indução da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO). Também foi comprovado que o MIV tem efeito sinérgico com a citarabina e a daunorrubicina no tratamento da leucemia. O experimento de Wang descobriu que o IVM poderia induzir seletivamente a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo, fazendo com que as células K562 da leucemia mieloide crônica sofressem aumento da apoptose dependente de caspases em comparação com as células normais da medula óssea. Também foi confirmado que o IVM inibiu o crescimento do tumor de maneira dose-dependente e o dasatinibe melhorou a eficácia.
Câncer do sistema reprodutivo
O câncer cervical é uma das doenças malignas ginecológicas mais comuns, resultando em aproximadamente 530.000 novos casos e 270.000 mortes em todo o mundo a cada ano. A maioria dos cânceres cervicais é causada pela infecção pelo papilomavírus humano (HPV). Foi comprovado que o IVM inibe significativamente a proliferação e migração de células HeLa e promove a apoptose. Após intervenção com MIV, o ciclo celular das células HeLa foi bloqueado na fase G1/S, e as células apresentaram alterações morfológicas típicas relacionadas à apoptose.
O câncer de ovário é um câncer maligno que não apresenta sintomas clínicos precoces e tem uma resposta terapêutica fraca. A taxa de sobrevida em 5 anos após o diagnóstico é de aproximadamente 47%. Num estudo realizado por Hashimoto, descobriu-se que o IVM inibiu a proliferação de várias linhas celulares de cancro do ovário, e o mecanismo estava relacionado com a inibição da PAK1 quinase. Em pesquisas para rastrear potenciais alvos para o tratamento do câncer de ovário através do uso de uma biblioteca shRNA e uma biblioteca CRISPR/Cas9, foi detectado o oncogene KPNB1. A IVM poderia bloquear o ciclo celular e induzir a apoptose celular através de um mecanismo dependente de KPNB1 no câncer de ovário. Curiosamente, o IVM e o paclitaxel têm um efeito sinérgico no câncer de ovário, e o tratamento combinado em experimentos in vivo inibiu quase completamente o crescimento do tumor. Além disso, de acordo com um relatório de Zhang, a IVM pode aumentar a eficácia da cisplatina para melhorar o tratamento do cancro epitelial do ovário, e o mecanismo está relacionado com a inibição da via Akt/mTOR.
Glioma cerebral
O glioma é o tumor cerebral mais comum e aproximadamente 100.000 pessoas em todo o mundo são diagnosticadas com glioma todos os anos. O glioblastoma é o glioma mais mortal, com um tempo médio de sobrevivência de apenas 14-17 meses. Experimentos mostraram que o IVM inibiu a proliferação de células U87 e T98 G de glioblastoma humano de maneira dependente da dose e induziu apoptose de maneira dependente de caspases. Isto foi relacionado à indução de disfunção mitocondrial e estresse oxidativo. Além disso, a MIV poderia induzir a apoptose de células endoteliais microvasculares do cérebro humano e inibir significativamente a angiogênese. Estes resultados mostraram que o IVM tinha potencial para resistir à angiogênese tumoral e à metástase tumoral. Em outro estudo, o IVM inibiu a proliferação de células de glioma U251 e C6 ao inibir a via Akt/mTOR.
Nos gliomas, o miR-21 pode regular a via de sinalização Ras/MAPK e aumentar os seus efeitos na proliferação e invasão. A atividade da helicase DDX23 afeta a expressão do miR-12. A IVM poderia inibir a via de sinalização DDX23/miR-12, afetando a atividade da helicase DDX23, inibindo assim comportamentos biológicos malignos. Isto indicou que o IVM pode ser um potencial inibidor da RNA helicase e um novo agente para o tratamento de tumores. No entanto, aqui devemos enfatizar que, como a MIV não consegue atravessar eficazmente a barreira hematoencefálica, a perspectiva do uso da MIV no tratamento de gliomas não é otimista.
Câncer do sistema respiratório
O carcinoma nasofaríngeo é um tumor maligno derivado de células epiteliais da mucosa nasofaríngea. A incidência é obviamente regional e familiar, e a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) está intimamente relacionada. Num estudo que examinou medicamentos para o tratamento do cancro nasofaríngeo, a MIV inibiu significativamente o desenvolvimento de carcinoma nasofaríngeo em ratos nus em doses que não eram tóxicas para os timócitos normais. Além disso, o IVM também teve um efeito citotóxico em uma variedade de células cancerígenas da nasofaringe in vitro, e o mecanismo está relacionado à redução da atividade da PAK1 quinase para inibir a via da MAPK.
O câncer de pulmão tem a maior morbidade e mortalidade entre os cânceres. Nishio descobriu que o IVM poderia inibir significativamente a proliferação de células de câncer de pulmão H1299, inibindo a atividade do YAP1. O experimento de Nappi também provou que o IVM combinado com o erlotinibe alcançou um efeito sinérgico de morte ao regular a atividade do EGFR e nas células de câncer de pulmão HCC827. Além disso, o IVM poderia reduzir a metástase de células de câncer de pulmão ao inibir a EMT.
Melanoma
O melanoma é o tumor maligno de pele mais comum e com alta taxa de mortalidade. Medicamentos direcionados a mutações BRAF, como vemurafenibe, dabrafenibe e anticorpos monoclonais PD-1, incluindo pembrolizumabe e nivolumabe, melhoraram muito o prognóstico do melanoma. Gallardo tratou células de melanoma com IVM e descobriu que poderia inibir eficazmente a atividade do melanoma. Curiosamente, o IVM também poderia mostrar atividade contra células de melanoma BRAF de tipo selvagem, e sua combinação com dapafinibe poderia aumentar significativamente a atividade antitumoral. Além disso, foi confirmado que PAK1 é o alvo principal do IVM que medeia a sua atividade anti-melanoma, e o IVM também pode reduzir significativamente a metástase pulmonar do melanoma em experiências com animais. Deng descobriu que o IVM poderia ativar a translocação nuclear de TFE3 e induzir a morte celular dependente de autofagia por desfosforilação de TFE3 (Ser321) em células de melanoma SK-MEL-28. No entanto, o NAC reverteu o efeito do IVM, o que indicou que o IVM aumentou a autofagia dependente de TFE3 através da via de sinalização ROS.
Morte celular programada induzida por IVM em células tumorais e mecanismos relacionados
Apoptose
Resumo do IVM promove morte celular programada.
Tabela 1
morte celular programada Linha celular tumoral Referências Apoptose HelaCâncer colorretal (CC14, CC36, DLD1, Ls174 T)Câncer de ovário (SKOV3, OVCAR3, CAOV3)Carcinoma de células renais (SW-839, Caki-2, 786-O, A498, ACHN)Leucemia (K562, CD34 + LMC primária célula) Glioblastoma (U87, T98 G) [][][][][] Glioma autofagia (U251, C6) Câncer de mama (MCF-7, MDA-MB-231) Melanoma (SK-MEL-28) [][] Pirotose Câncer de mama (MDA-MB-231,4T1)
Mecanismos de apoptose mediada por mitocôndrias induzida por IVM.
A exposição das células cancerígenas ao IVM pode ser induzida a gerar geração de ERO e reduzir o potencial de membrana das mitocôndrias. Além disso, o IVM pode regular positivamente o Bax e regular negativamente o Bcl-2, promover a liberação do citocromo C no citosol e ativar a cascata de sinalização das caspases –9/3. Finalmente, a PARP ativada e a caspase-3 desencadeiam a apoptose.
Figura 2
A MIV induz diferentes padrões de morte celular programada em diferentes células tumorais (Tabela 1). Como mostrado na Tabela 1, a principal forma de morte celular programada induzida por MIV é a apoptose. A apoptose é uma morte celular programada que é regulada por genes para manter a estabilidade celular. Pode ser desencadeada por duas vias de ativação: a via endógena de estresse do retículo endoplasmático/mitocondrial e a via exógena do receptor de morte. A diminuição do potencial de membrana mitocondrial e a liberação do citocromo c da mitocôndria para o citoplasma foi detectada após a intervenção da MIV nas células Hela. Portanto, inferimos que a MIV induz a apoptose principalmente através da via mitocondrial. Além disso, foram observadas alterações morfológicas causadas pela apoptose, incluindo condensação da cromatina, fragmentação nuclear, fragmentação do DNA e formação de corpos apoptóticos. Finalmente, o IVM alterou o equilíbrio entre as proteínas relacionadas à apoptose, regulando positivamente a proteína Bax e regulando negativamente a proteína anti-apoptótica Bcl-2, ativando assim a caspase-9/-3 para induzir a apoptose (Fig. 2).
Autofagia
Mecanismos de autofagia mediada por PAK1/Akt/mTOR induzida por IVM.
A IVM promove a degradação da PAK1 pela via de ubiquitinação/proteassoma, inibindo assim a via de sinalização Akt/mTOR. Posteriormente, a sinalização de inativação Akt/mTOR não consegue inibir a formação do complexo Beclin-1, induzindo assim a formação do autofagossomo. No geral, o IVM pode induzir a autofagia através da via PAK1/Akt/mTOR para reprimir o crescimento de células cancerígenas independente da apoptose. (Ub: Ubiquitinação, P: Fosforilação)
Figura 3
A autofagia é uma forma de morte celular programada dependente do lisossoma. Ele utiliza lisossomos para eliminar organelas supérfluas ou danificadas no citoplasma para manter a homeostase. É caracterizada por estruturas vacuolares de dupla ou multicamadas contendo componentes citoplasmáticos, conhecidos como autofagossomos. Nos últimos anos, muitos estudos mostraram que a autofagia é uma faca de dois gumes no desenvolvimento de tumores. Por um lado, a autofagia pode ajudar os tumores a se adaptarem à deficiência nutricional do microambiente tumoral e, até certo ponto, proteger as células tumorais de lesões induzidas por quimioterapia ou radioterapia. Por outro lado, alguns ativadores de autofagia podem aumentar a sensibilidade dos tumores à radioterapia e quimioterapia, induzindo a autofagia, e a ativação excessiva da autofagia também pode levar à morte de células tumorais. No geral, o ambiente específico das células tumorais determinará se a autofagia aumenta ou inibe o desenvolvimento do tumor e melhorar a atividade da autofagia também se tornou uma nova abordagem na terapia do câncer. A morte celular programada mediada pela autofagia após a intervenção IVM e o aumento da eficácia anticancerígena da IVM através da regulação da autofagia são tópicos interessantes. A intervenção com IVM nas linhagens celulares de câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231 aumentou significativamente o fluxo autofágico intracelular e a expressão de proteínas-chave da autofagia, como LC3, Bclin1, Atg5, e a formação de autofagossomos podem ser observadas. No entanto, após usar os inibidores de autofagia cloroquina e wortmanina ou derrubar Bclin1 e Atg5 por siRNA para inibir a autofagia, a atividade anticancerígena do IVM diminuiu significativamente. Isto prova que o IVM exerce principalmente um efeito antitumoral através da via da autofagia. Além disso, os pesquisadores também usaram o ativador Akt CA-Akt para provar que a IVM induz principalmente a autofagia ao inibir a fosforilação de Akt e mTOR (Fig. 3). O fenômeno da autofagia induzida por IVM também foi relatado em glioma e melanoma []. Todas as descobertas acima indicam o potencial do IVM como ativador de autofagia para induzir morte dependente de autofagia em células tumorais.
Conversa cruzada entre apoptose induzida por IVM e autofagia
A relação entre apoptose e autofagia é muito complicada, e a conversa cruzada entre as duas desempenha um papel vital no desenvolvimento do câncer. Obviamente, os resultados existentes sugerem que a apoptose e a autofagia induzidas por IVM também apresentam conversa cruzada. Por exemplo, foi descoberto em células de melanoma SK-MEL-28 que o IVM pode promover apoptose e também autofagia. Depois de usar o inibidor de autofagia bafilomicina A1 ou siRNA para regular negativamente Beclin1, a apoptose induzida por IVM foi significativamente aumentada, o que sugeriu que a autofagia aumentada reduzirá a apoptose induzida por IVM e que a autofagia induzida por IVM pode proteger as células tumorais da apoptose. No entanto, em experimentos com células de câncer de mama, também foi descoberto que o IVM poderia induzir a autofagia, e a autofagia aprimorada poderia aumentar a atividade anticancerígena do IVM. A pesquisa mais recente mostra que, em circunstâncias normais, a autofagia impedirá a indução de apoptose e a ativação da enzima caspase relacionada à apoptose inibirá a autofagia. Contudo, em circunstâncias especiais, a autofagia também pode ajudar a induzir apoptose ou necrose. Em suma, a relação entre a apoptose induzida por MIV e a autofagia envolve um mecanismo regulador complexo, e o mecanismo molecular específico necessita de mais estudos. Acreditamos que uma exploração mais profunda do mecanismo pode orientar ainda mais o uso do IVM no tratamento do câncer.
Piroptose
Mecanismos de piroptose mediada por P2 × 4 / P2 × 7 / NLRP3 induzida por IVM.
A IVM pode promover a liberação de EROs em células cancerígenas pelos receptores P2 × 4/P2 × 7. ROS celulares podem ativar o inflamassoma NLRP3, incluindo ASC, NLRP3 e montagem pró-caspase-1. Posteriormente, o inflamassoma NLRP3 inicia a pró-caspase-1 para se auto-cortar em caspase-1 madura. Por um lado, a caspase-1 ativada induz a secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-18. Por outro lado, a caspase-1 ativada pela GSDMD desencadeia piroptose independente da apoptose.
Figura 4
A piroptose é um tipo de morte celular inflamatória induzida por inflamassomas. O inflamassoma é um complexo multimolecular contendo receptor de reconhecimento de padrões (PRR), proteína semelhante a uma mancha associada à apoptose contendo um CARD (ASC) e pró-caspase-1. O PRR pode identificar padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que são estruturalmente estáveis e evolutivamente conservados na superfície de microrganismos patogênicos e padrões moleculares associados a danos (DAMPs) produzidos por células danificadas. Os inflamassomas iniciam a conversão da pró-caspase-1 por meio de auto-cisalhamento em caspase-1 ativada. A caspase-1 ativada pode fazer com que pró-IL-1β e pró-IL-18 amadureçam e sejam secretados. Gasdermin D (GSDMD) é um substrato da caspase-1 ativada e é considerada uma proteína chave na execução da piroptose. Num experimento de Draganov, descobriu-se que a liberação de lactato desidrogenase (LDH) e caspase-1 ativada foi significativamente aumentada em células de câncer de mama após intervenção IVM. Além disso, foram observados fenômenos característicos de piroptose, como inchaço e ruptura celular. Os autores especularam que a MIV pode mediar a ocorrência de piroptose através da via P2 × 4/P2 × 7/NLRP3 (Fig. 4), mas não há evidências específicas para provar esta especulação. Curiosamente, em experimentos de isquemia-reperfusão, a IVM agravou a isquemia renal através da via P2 × 7/NLRP3 e aumentou a liberação de citocinas pró-inflamatórias em células tubulares proximais humanas []. Embora atualmente existam poucas evidências mostrando que a MIV induz piroptose, é importante investigar o papel da MIV na indução de piroptose em outros tipos de câncer em estudos futuros e perceber que a MIV pode induzir diferentes tipos de morte celular programada em diferentes tipos de câncer.
Efeito anticancerígeno do IVM através de outras vias
Células-tronco cancerígenas
As células-tronco cancerígenas (CSCs) são uma população celular semelhante às células-tronco com características de autorrenovação e potencial de diferenciação no tecido tumoral. Embora as CSCs sejam semelhantes às células-tronco em termos de função, devido à falta de um mecanismo de regulação de feedback negativo para a auto-renovação das células-tronco, suas poderosas capacidades de proliferação e diferenciação multidirecional são irrestritas, o que permite que as CSCs mantenham certas atividades durante a quimioterapia e radioterapia. Quando o ambiente externo é adequado, as CSCs proliferarão rapidamente para reativar a formação e o crescimento de tumores. Portanto, as CSCs têm sido amplamente reconhecidas como a principal causa de recorrência após o tratamento. Guadalupe avaliou o efeito da MIV nas CSCs da linhagem celular de câncer de mama MDA-MB-231. Os resultados experimentais mostraram que o IVM teria preferencialmente como alvo e inibiria populações de células ricas em CSCs em comparação com outras populações de células em células MDA-MB-231. Além disso, a expressão da proteína homeobox NANOG, proteína de ligação ao octâmero 4 (OCT-4) e SRY-box 2 (SOX-2), que estão intimamente relacionadas à capacidade de autorrenovação e diferenciação de células-tronco em CSCs, também foram significativamente inibidas pela IVM. Isto sugere que o IVM pode ser usado como um potencial inibidor de CSCs para terapia do câncer. Outros estudos mostraram que o IVM poderia inibir as CSCs regulando o eixo PAK1-STAT3.
Reversão da resistência multidrogas tumoral
A MDR de células tumorais é a principal causa de recidivas e mortes após quimioterapia. O efluxo de drogas mediado pela família de transporte de ligação de ATP e a superexpressão da glicoproteína P (P-gp) são amplamente considerados as principais causas de MDR tumoral. Vários estudos confirmaram que a MIV poderia reverter a resistência aos medicamentos através da inibição da P-gp e das proteínas associadas ao MDR. Nas experiências de Didier que testaram o efeito da MIV na leucemia linfocítica, a MIV poderia ser usada como um inibidor da P-gp para afetar a MDR. No experimento de Jiang, o IVM reverteu a resistência aos medicamentos da linha celular de câncer colorretal resistente à vincristina HCT-8, da linha celular de câncer de mama resistente à doxorrubicina MCF-7 e da linha celular de leucemia mielóide crônica K562. O IVM inibiu a ativação do EGFR e da via de sinalização ERK/Akt/NF-kappa B a jusante para regular negativamente a expressão da P-gp. Anteriormente, mencionamos o papel da MIV no câncer de próstata resistente ao docetaxel e no colangiocarcinoma resistente à gemcitabina. Esses resultados indicaram a importância da aplicação de MIV para o tratamento de pacientes quimioterápicos com MDR.
Terapia direcionada aprimorada e tratamento combinado
O tratamento direcionado dos principais genes mutados no câncer, como o EGFR no câncer de pulmão e o HER2 no câncer de mama, pode alcançar efeitos clínicos poderosos. HSP27 é uma proteína chaperona molecular altamente expressa em muitos tipos de câncer e associada à resistência aos medicamentos e ao mau prognóstico. É considerado um novo alvo para a terapia do câncer. Estudos recentes descobriram que o IVM poderia ser usado como um inibidor da fosforilação de HSP27 para aumentar a atividade de medicamentos anti-EGFR em tumores dirigidos por EGFR/HER2. Um experimento descobriu que o IVM poderia aumentar significativamente os efeitos inibitórios do erlotinibe e do cetuximabe no câncer de pulmão e no câncer colorretal. Anteriormente, mencionamos que a MIV combinada com medicamentos quimioterápicos convencionais, como cisplatina, paclitaxel, daunorrubicina e citarabina, ou com medicamentos direcionados, como dasatinibe e dapafenibe, apresenta grande potencial para o tratamento do câncer. A combinação de medicamentos pode efetivamente aumentar a eficácia, reduzir a toxicidade ou retardar a resistência aos medicamentos. Portanto, a terapia combinada é o método mais comum de quimioterapia. O IVM tem uma variedade de diferentes mecanismos de ação em diferentes tipos de câncer, e seu potencial para efeitos sinérgicos e maior eficácia na terapia combinada foi de particular interesse para nós. Não só a MIV não se sobrepõe a outras terapias em termos do seu mecanismo de ação, mas o facto de a MIV ter múltiplos alvos sugere que não é fácil produzir resistência à MIV. Portanto, estudos e testes contínuos de terapias medicamentosas combinadas seguras e eficazes são essenciais para maximizar os efeitos anticancerígenos da MIV.
Alvos moleculares e vias de sinalização envolvidas no potencial anticancerígeno do IVM
Resumo do mecanismo anticâncer do IVM
Tabela 2
Mecanismo Tipo de câncer Referências Inibir via Wnt Câncer de mama, câncer colorretal Inibir via Akt / mTOR Câncer de mama, câncer de ovário, glioma Inibir via MAPK Carcinoma nasofaríngeoMelanoma Inibir proteína YAP1 Câncer gástrico, câncer de fígado Inibir proteína PAK1 Câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma nasofaríngeo, melanoma [] Inibir HSP27 Câncer de próstata, câncer de pulmão Câncer colorretal Induzir disfunção mitocondrial Célula renal carcinoma, gliomaLeucemia Inibir células-tronco cancerígenas Câncer de mama Inibir p-glicoproteína e proteína MDR Câncer colorretal, câncer de mamaLeucemia Ativar receptor P2 × 7 Câncer de mama Inibir domínio SIN3 Câncer de mama Inibir helicase DDX23 Glioma Ativar canais de cloreto Leucemia Aumentar atividade TFE3 Melanoma Inibir proteína KPNB1 Câncer de ovário
Como mencionado acima, o mecanismo anticancerígeno da MIV envolve uma ampla gama de vias de sinalização, como Wnt/β-catenina, Akt/mTOR, MAPK e outros possíveis alvos, como PAK1 e HSP27, bem como outros mecanismos de ação (Tabela 2). Descobrimos que o IVM inibe o desenvolvimento de células tumorais de maneira dependente de PAK1 na maioria dos cânceres. Consequentemente, nos concentramos em discutir o papel da quinase PAK1 e da conversa cruzada entre várias vias e a PAK1 para fornecer novas perspectivas sobre o mecanismo da função IVM.
PAK1 regula cruzadamente múltiplas vias de sinal.
A ativação do RAS inicia diretamente a via PAK1, MAPK e PI3K/Akt. PAK1 aloca crosstalk entre as vias PI3K e MAPK. PAK1 pode induzir a ativação de MEK1/2 e ERK1/2 por RAF e aumentar a sinalização PI3K/Akt por PDK1. PAK1 também pode ativar vias pró-inflamatórias, facilitando a ativação nuclear de NF-kappa B. Além disso, PAK1 facilita a sinalização Wnt/β-catenina, faz com que a β-catenina se acumule no citoplasma e transloque para o núcleo. Além disso, a Akt pode inibir a transferência de β-catenina para o núcleo.
Figura 5
Como membro da família PAK de serina/treonina quinases, a PAK1 tem uma infinidade de funções biológicas, como regulação da proliferação celular e apoptose, movimento celular, dinâmica e transformação do citoesqueleto. Estudos anteriores indicaram que a PAK1 está localizada na intersecção de múltiplas vias de sinalização relacionadas à tumorigênese e é um regulador chave das redes de sinalização do câncer (Fig. 5). A ativação excessiva de PAK1 está envolvida na formação, desenvolvimento e invasão de vários tipos de câncer []. Visar o PAK1 é um método novo e promissor para o tratamento do câncer, e o desenvolvimento de inibidores do PAK1 atraiu atenção generalizada. O IVM é um inibidor de PAK1 em uma variedade de tumores e tem boa segurança em comparação com outros inibidores de PAK1, como o IPA-3. No melanoma e no carcinoma nasofaríngeo, o IVM inibiu a atividade de proliferação celular ao inibir o PAK1 para regular negativamente a expressão de MEK 1/2 e ERK1/2. Após a intervenção do IVM no câncer de mama, a expressão de PAK1 também foi significativamente inibida, e o uso de siRNA para regular negativamente a expressão de PAK1 em células tumorais reduziu significativamente a atividade anticancerígena do IVM. Curiosamente, o IVM poderia inibir a expressão da proteína PAK1, mas não afetou a expressão do mRNA de PAK1. O inibidor de proteassoma MG132 reverteu o efeito supressor do IVM, o que indicou que o IVM degradou principalmente o PAK1 através da via de ubiquitinação do proteassoma. Já mencionamos que o IVM desempenha um papel anticancerígeno em vários tumores, regulando vias intimamente relacionadas ao desenvolvimento do câncer. PAK1 está na junção dessas vias. No geral, especulamos que o IVM pode regular a Akt/mTOR, MAPK e outras vias que são essenciais para a proliferação de células tumorais, inibindo a expressão de PAK1, que desempenha um papel anticancerígeno na maioria dos cânceres.
Resumo e perspectivas
Os tumores malignos são uma das doenças mais graves que ameaçam a saúde humana e o desenvolvimento social atualmente, e a quimioterapia é um dos métodos mais importantes para o tratamento de tumores malignos. Nos últimos anos, muitos novos medicamentos quimioterápicos entraram na clínica, mas as células tumorais são propensas à resistência aos medicamentos e a reações adversas óbvias a esses medicamentos. Portanto, o desenvolvimento de novos medicamentos que possam superar a resistência, melhorar a atividade anticancerígena e reduzir os efeitos colaterais é um problema urgente a ser resolvido na quimioterapia. O reposicionamento de medicamentos é um atalho para acelerar o desenvolvimento de medicamentos anticâncer.
Como mencionado acima, o medicamento antiparasitário de amplo espectro IVM, amplamente utilizado no campo do controle parasitário, tem muitas vantagens que sugerem que vale a pena desenvolvê-lo como um potencial novo medicamento anticâncer. A IVM inibe seletivamente a proliferação de tumores em uma dose que não é tóxica para as células normais e pode reverter a MDR dos tumores. É importante ressaltar que o IVM é um medicamento estabelecido usado para o tratamento de doenças parasitárias, como oncocercose e elefantíase. Tem sido amplamente utilizado em humanos há muitos anos, e suas diversas propriedades farmacológicas, incluindo efeitos toxicológicos de longo e curto prazo e características do metabolismo de medicamentos, são muito claras. Em voluntários saudáveis, a dose foi aumentada para 2 mg/Kg, e nenhuma reação adversa grave foi encontrada, enquanto testes em animais como camundongos, ratos e coelhos descobriram que a dose letal mediana (LD50) de IVM foi de 10-50 mg/Kg. Além disso, o IVM também demonstrou mostrar boa permeabilidade em tecidos tumorais. Infelizmente, não houve relatos de ensaios clínicos de IVM como medicamento anticâncer. Ainda existem alguns problemas que precisam ser estudados e resolvidos antes da utilização da MIV na clínica.
(1) Embora um grande número de resultados de pesquisas indiquem que a MIV afeta múltiplas vias de sinalização nas células tumorais e inibe a proliferação, a MIV pode causar atividade antitumoral nas células tumorais através de alvos específicos. Contudo, até à data, não foi encontrada nenhuma meta exacta para a acção do IVM. (2) IVM regula o microambiente tumoral, inibe a atividade das células-tronco tumorais e reduz a angiogênese tumoral e a metástase tumoral. No entanto, não existe uma conclusão sistemática e clara sobre o mecanismo molecular relacionado. Portanto, em pesquisas futuras, é necessário continuar a explorar o mecanismo específico da MIV envolvido na regulação do microambiente tumoral, na angiogênese e na EMT. (3) Tornou-se cada vez mais claro que a MIV pode induzir um modo misto de morte celular envolvendo apoptose, autofagia e piroptose, dependendo das condições celulares e do tipo de câncer. Identificar o contribuinte predominante ou mais importante para a morte celular em cada tipo e ambiente de câncer será crucial para determinar a eficácia dos tratamentos baseados em IVM. (4) A MIV pode aumentar a sensibilidade dos quimioterápicos e reduzir a produção de resistência. Portanto, a MIV deve ser usada em combinação com outros medicamentos para obter o melhor efeito, enquanto o plano de medicação específico usado para combinar a MIV com outros medicamentos ainda precisa ser explorado.
A maior parte da pesquisa anticâncer realizada na família das avermectinas tem se concentrado na avermectina e na IVM até agora. Os medicamentos da família da avermectina, como a selamectina e a doramectina, também têm efeitos anticancerígenos, conforme relatado anteriormente. Com o desenvolvimento de derivados da família das avermectinas mais eficientes e menos tóxicos, pesquisas relevantes sobre o mecanismo anticancerígeno dos derivados ainda têm grande valor. A investigação existente é suficiente para demonstrar o grande potencial do IVM e as suas perspectivas como um novo e promissor medicamento anticancerígeno após investigação adicional. Acreditamos que o IVM pode ser desenvolvido e introduzido clinicamente como parte de novos tratamentos contra o câncer num futuro próximo.
Declaração de interesse concorrente
Os autores não relatam declarações de interesse.
Referências
Ivermectina: um novo e potente agente antiparasitário
Perspectivas sobre a utilidade da moxidectina no controle de nematóides parasitas diante do desenvolvimento de resistência anti-helmíntica
Ivermectina: Da teoria à aplicação clínica
Doramectina – um novo endectocida potente
Selamectina: um novo endectocida de amplo espectro para cães e gatos
Ivermectina – droga antiga, novos truques?
Ivermectina: droga ‘maravilha’ enigmática e multifacetada continua a surpreender e superar expectativas
Reconhecimento do papel dos Produtos Naturais como medicamentos para o tratamento de doenças tropicais negligenciadas pelo Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2015
Drosophila resistente a medicamentos indica que canais de cloreto controlados por glutamato são alvos dos antiparasitários ácido nodulispórico e ivermectina
A avermectina B1a bloqueia irreversivelmente os potenciais pós-sinápticos na junção neuromuscular da lagosta, reduzindo a resistência da membrana muscular
Segurança e eficácia mosquitocida de altas doses de ivermectina quando coadministrada com diidroartemisinina-piperaquina em adultos quenianos com malária não complicada (IVERMAL): um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Eficácia e risco de danos da administração repetida de medicamentos em massa de ivermectina para o controle da malária (RIMDAMAL): um estudo randomizado por cluster
Efeito da ivermectina sobre Trypanosoma brucei brucei em camundongos infectados experimentalmente
Eficácia da ivermectina contra Biomphalaria, hospedeiro intermediário, caracol vetor da esquistossomose
Potencial terapêutico da mirra e ivermectina contra infecção experimental por Trichinella Spiralis em camundongos
Efeitos da ivermectina na alimentação sanguínea de Phlebotomus papatasi e no estágio promastigota de Leishmania major
A ivermectina é um potente inibidor da replicação de flavivírus visando especificamente a atividade da helicase NS3: novas perspectivas para um medicamento antigo
A ivermectina é um inibidor específico da importação nuclear mediada por importina alfa/beta, capaz de inibir a replicação do HIV-1 e do vírus da dengue
O medicamento ivermectina aprovado pela FDA inibe a replicação do SARS-CoV-2 in vitro
Efeitos antiinflamatórios da ivermectina em modelo de asma alérgica em camundongos
Os receptores P2X4 (P2X4Rs) representam um novo alvo para o desenvolvimento de medicamentos para prevenir e/ou tratar transtornos por uso de álcool
O derivado da abamectina, ivermectina, é um potente inibidor da glicoproteína-P
Doxiciclina, salinomicina, monensina e ivermectina reposicionadas como medicamentos contra o câncer
O medicamento multialvo ivermectina: de um agente antiparasitário a um medicamento reposicionado contra o câncer
Progresso na compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos antitumorais da ivermectina
Vinho velho em garrafas novas: reaproveitamento de medicamentos em oncologia
Estado atual e perspectivas para o reposicionamento de medicamentos previsto no campo do câncer de ovário
Estratégias terapêuticas de reposicionamento de drogas visando a autofagia para induzir a morte de células cancerígenas: da fisiopatologia ao tratamento
Oportunidades de reposicionamento de medicamentos para terapia do câncer: novos alvos moleculares para compostos conhecidos
Câncer de mama
O fardo global do cancro nas mulheres: um grande desafio na saúde global
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A ivermectina inibe o crescimento do tumor mamário canino regulando a progressão do ciclo celular e a sinalização WNT
Câncer de mama triplo negativo precoce: tratamento convencional e cenários terapêuticos emergentes
Microambiente tumoral: Desafios e oportunidades no direcionamento da metástase do câncer de mama triplo negativo
Inibição seletiva do corepressor SIN3 com avermectinas como uma nova estratégia terapêutica no câncer de mama triplo-negativo
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Papel emergente das células tumorais circulantes no câncer gástrico
Efeitos antitumorais do agente antiparasitário ivermectina via inibição da expressão da proteína 1 associada ao Yes no câncer gástrico
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Implicações prognósticas da expressão da Aquaporina 9 no carcinoma de células renais de células claras
Estatísticas de câncer, 2019
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Leucemia mieloide crônica
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Relação entre Estresse Oxidativo e Atividade Física em Mulheres com Lesões Intraepiteliais Escamosas em um Programa de Controle do Câncer Cervical na Amazônia Brasileira
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Terapia epigenética para câncer de ovário: promessa e progresso
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Epidemiologia genética e molecular do glioma difuso adulto
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Mais de 25 anos de experiência clínica com ivermectina: uma visão geral da segurança para um número crescente de indicações
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