pmid: "28508995"
title: "Papéis e Neuroproteção da L-Carnitina e da Acetil-L-carnitina no Cérebro em Desenvolvimento."
authors: "Ferreira GC, McKenna MC"
journal: "Neurochemical research"
pubdate: "2017 Jun"
doi: "10.1007/s11064-017-2288-7"
source: "PMC Full Text"
Papéis e Neuroproteção da L-Carnitina e da Acetil-L-carnitina no Cérebro em Desenvolvimento.
Autores
Ferreira GC, McKenna MC
Periodico
Neurochemical research (2017 Jun)
Conteudo
Papéis da L-carnitina e da acetil-L-carnitina e neuroproteção no cérebro em desenvolvimento
A L-carnitina atua transportando acil-CoAs de ácidos graxos de cadeia longa para dentro das mitocôndrias, onde são degradados por β-oxidação. O tratamento com L-carnitina pode amenizar desequilíbrios metabólicos em diversos erros inatos do metabolismo. Nos últimos anos, tem havido considerável interesse no potencial terapêutico da L-carnitina e de seu derivado acetilado, a acetil-L-carnitina (ALCAR), para neuroproteção em uma série de condições, incluindo hipóxia-isquemia, traumatismo cranioencefálico, doença de Alzheimer e em situações que levam a lesões do sistema nervoso central ou periférico. Há evidências convincentes de estudos pré-clínicos de que a L-carnitina e a ALCAR podem melhorar o estado energético, diminuir o estresse oxidativo e prevenir a morte celular subsequente em modelos de lesão cerebral em adultos, neonatos e crianças. A ALCAR pode fornecer um grupamento acetil que pode ser oxidado para obtenção de energia, utilizado como precursor da acetilcolina ou incorporado em glutamato, glutamina e GABA, ou ainda em lipídios para mielinização e crescimento celular. A administração de ALCAR após lesão cerebral em filhotes de rato melhorou os desfechos funcionais de longo prazo, incluindo a memória. Estudos adicionais são necessários para explorar melhor o potencial da L-carnitina e da ALCAR na proteção do cérebro em desenvolvimento, uma vez que há uma necessidade urgente de terapias que possam melhorar o prognóstico após lesões cerebrais neonatais e pediátricas.
Introdução
A L-carnitina é um composto natural encontrado na maioria, se não em todos, os tecidos de mamíferos, incluindo o cérebro. Embora a carnitina possa ser obtida pela dieta e sintetizada nos rins, fígado e cérebro, ela é considerada um nutriente "condicionalmente essencial" para humanos em circunstâncias específicas, quando os níveis intracelulares estão baixos (por exemplo, em prematuros, pacientes idosos, diabetes e condições genéticas que resultam em deficiência primária ou secundária de carnitina) [, ].
A L-carnitina atua principalmente transportando ácidos graxos de cadeia longa ativados (acil-CoAs de ácidos graxos de cadeia longa) para dentro das mitocôndrias, onde são degradados por β-oxidação. O plasma e os tecidos humanos, incluindo o cérebro, contêm L-carnitina livre, bem como derivados acilados com cadeias de carbono de comprimentos variados, incluindo os derivados acetilado e palmitoilado.
Nos últimos anos, tem havido considerável interesse no potencial terapêutico da L-carnitina e da acetil-L-carnitina (ALCAR) para neuroproteção [, ]. A eficácia terapêutica do tratamento com L-carnitina em lactentes afetados por alguns erros inatos do metabolismo tem sido relatada. Vários ensaios clínicos e estudos de caso relataram a eficácia da ALCAR na neuroproteção em condições que levam a lesões do sistema nervoso central ou periférico em adultos [, ]. Embora relativamente poucos estudos tenham determinado a eficácia da acetil-L-carnitina para neuroproteção em modelos de lesão cerebral em desenvolvimento, os resultados desses estudos são promissores [, ].
Biossíntese da L-carnitina em humanos
O esqueleto de carbono da L-carnitina provém da 6-N-trimetillisina, um produto da degradação proteica após proteólise lisossomal. A 6-N-trimetillisina é convertida em γ-butirobetaína em uma série de reações catalisadas por enzimas ubiquamente presentes nos tecidos. A γ-butirobetaína é então convertida em L-carnitina em uma reação catalisada pela γ-butirobetaína dioxigenase, uma enzima expressa apenas nos rins, fígado e cérebro. Portanto, a biossíntese endógena completa de carnitina ocorre somente nesses tecidos (rins, fígado e cérebro), que também podem formar L-carnitina utilizando γ-butirobetaína importada de outras células que não contêm a γ-butirobetaína dioxigenase. A via biossintética detalhada da L-carnitina é mostrada na Figura 1.
Captação de L-carnitina e papel metabólico nos tecidos
Na dieta, a carnitina é obtida principalmente de carne vermelha e laticínios. Existem também suplementos dietéticos contendo o isômero L (L-carnitina) com alta pureza. A L-carnitina e seu derivado correspondente contendo 2 carbonos na porção acila (acetil-L-carnitina) são captados pelas células através do transportador de cátions orgânicos novel 2 (OCTN2), que cotransporta L-carnitina com Na+. A captação para o cérebro também ocorre primariamente via o transportador OCTN2. Há evidências de que o transportador B0,+, um transportador de aminoácidos/carnitina dependente de Na+/Cl−, também tem um papel na captação de L-carnitina e acetil-L-carnitina para o cérebro e para os astrócitos. Estudos imuno-histoquímicos mostram que a marcação para OCTN 1, 2 e 3 está distribuída em muitas regiões do cérebro e da medula espinhal de camundongos em um padrão consistente com possíveis papéis na modulação da bioenergética e da neurotransmissão colinérgica. O mRNA e as proteínas de OCTN2 e OCTN3 são encontrados em neurônios obtidos de cérebro de ratos adultos e lactentes.
Enquanto os ácidos graxos de cadeia média e curta podem entrar livremente nas mitocôndrias por difusão através das membranas, a L-carnitina tem um papel essencial na transferência de ácidos graxos de cadeia longa ativados para dentro das mitocôndrias em uma série de reações chamada de “lançadeira da carnitina”, para que possam sofrer β-oxidação (Figura 2). A enzima acil-CoA sintase converte ácidos graxos de cadeia longa em acil-CoAs graxos, que são subsequentemente convertidos em acilcarnitinas pela enzima carnitina palmitoiltransferase I (CPT I) localizada na membrana mitocondrial externa. As acilcarnitinas atravessam a membrana mitocondrial interna via um transportador, a carnitina/acilcarnitina translocase, em troca de L-carnitina livre. A enzima carnitina palmitoiltransferase II (CPT II), localizada na membrana mitocondrial interna, converte as acilcarnitinas de volta em acil-CoAs e L-carnitina livre, que sai da mitocôndria e serve como substrato para a CPT I formar mais acilcarnitina. Portanto, a transferência de porções acila dos ésteres de acil-CoA graxo para a carnitina também repõe a CoA livre intracelular, que é crucial para o metabolismo intermediário.
A lançadeira da carnitina é essencial para prevenir o acúmulo de ácidos graxos de cadeia longa e acil-CoAs de cadeia longa, que podem ser deletérios para as células [, ]. A enzima carnitina acetiltransferase (CAT) tem um papel crucial na flexibilidade metabólica das células, pois transfere um grupo de 2 carbonos da acetil-CoA para a L-carnitina, formando o composto permeável à membrana acetil-L-carnitina; isso serve para regular o tráfego intracelular de carbonos entre as mitocôndrias e o citosol. No cérebro adulto, os carbonos do grupo acetil podem ser usados para sintetizar ácidos graxos, que são preferencialmente incorporados em lipídios estruturais, em vez de serem oxidados via β-oxidação. No cérebro em desenvolvimento, o grupo acetil pode ser oxidado para obtenção de energia e incorporado em neurotransmissores e lipídios.
A importância da lançadeira da carnitina é ressaltada pelo relato de que um polimorfismo do gene CPT II que leva à diminuição da atividade enzimática pode estar associado à encefalopatia aguda associada à influenza e que a deficiência do transportador OCTN2 pode levar a manifestações neurológicas, incluindo comprometimento cognitivo e convulsões. Duas doenças hereditárias na via biossintética da carnitina foram relatadas (deficiência de 6-N-trimetillisina dioxigenase e deficiência de γ-butirobetaína dioxigenase), que resultam em níveis de carnitina apenas levemente diminuídos a normais nos pacientes afetados. É intrigante, no entanto, que apesar do impacto leve nos níveis de L-carnitina, os pacientes afetados por essas doenças apresentem alterações cerebrais marcantes, como autismo não dismórfico (deficiência de 6-N-trimetillisina dioxigenase) e microcefalia e atraso na fala (deficiência de γ-butirobetaína dioxigenase).
Neuroproteção proporcionada pela suplementação de L-carnitina em pacientes com deficiências de carnitina
Deficiência primária de carnitina e defeitos na lançadeira da carnitina em pacientes
A deficiência no transportador de carnitina OCTN2 é uma doença hereditária rara que leva à deficiência primária sistêmica de carnitina. Está associada à depleção de carnitina intracelular, baixas concentrações séricas de carnitina e aumento da excreção urinária de carnitina e seus derivados. Os pacientes geralmente respondem a doses farmacológicas de L-carnitina oral, particularmente se a suplementação for implementada antes de danos aos órgãos.
Defeitos das enzimas e do transportador envolvidos na transferência de ácidos graxos de cadeia longa do citoplasma para a matriz mitocondrial (CPT I, CPT II e carnitina/acilcarnitina translocase) também foram descritos. O tratamento desses distúrbios da lançadeira da carnitina baseia-se principalmente na prevenção do jejum e da descompensação metabólica nos pacientes.
Deficiência secundária de carnitina em pacientes
A deficiência secundária de carnitina pode surgir de diferentes causas, incluindo adquiridas (uso prolongado de alguns medicamentos) ou associadas a erros inatos do metabolismo (por exemplo, distúrbios da oxidação de ácidos graxos). Os níveis de carnitina geralmente estão menos depletados na deficiência secundária de carnitina em comparação com pacientes com deficiência de OCTN2 e, portanto, doses menores de L-carnitina podem restaurar os níveis de carnitina em um período de tempo mais curto do que em pacientes com deficiência primária.
Distúrbios da oxidação de ácidos graxos e acidemias orgânicas podem levar à deficiência secundária de carnitina ao aprisionar a carnitina livre por conjugação com porções acila que se acumulam nessas condições. Postula-se que os sintomas clínicos, incluindo complicações do SNC como convulsão, coma e letargia, possam ser desencadeados pelo acúmulo de metabólitos e seus derivados de acil-CoA que perturbam o metabolismo intermediário. A hidrólise dos derivados de acil-CoA e o subsequente acúmulo de ácidos orgânicos livres podem levar a acidose grave, que pode ser fatal. A inibição competitiva da recaptação de carnitina/acetil-L-carnitina pelo OCTN2 no rim pelas acilcarnitinas acumuladas (por exemplo, propionilcarnitina, etc.) contribui para o aumento da perda de carnitina por excreção na urina. Há relatos mostrando melhora após terapia com L-carnitina em pacientes com algumas acidemias orgânicas, incluindo acidemia propiônica, acidemia metilmalônica e acidemia glutárica tipo I. Relatos mais recentes demonstraram que a suplementação de L-carnitina como terapia adjuvante contribui para a melhora dos marcadores sanguíneos de dano oxidativo em pacientes afetados por fenilcetonúria, doença da urina do xarope de bordo e distúrbios do metabolismo do propionato.
Da mesma forma, metabólitos acumulados após o uso prolongado de terapias farmacológicas, como valproato e o antibiótico cefditoren pivoxil, podem ser conjugados à carnitina e resultar em depleção de carnitina. A deficiência secundária de carnitina também pode surgir de outras condições deletérias, como hemodiálise ou disfunção tubular renal, que resultam em perda excessiva de carnitina na urina. A deficiência secundária de carnitina também pode ocorrer na desnutrição ou prematuridade, devido à ingestão ou captação reduzida de carnitina da dieta, ou recaptação reduzida no rim. O tratamento com L-carnitina melhorou os sintomas de encefalopatia subsequente ao uso prolongado de valproato e do antibiótico cefditoren pivoxil. Relatos de caso indicam que a melhora com o tratamento com L-carnitina também foi observada na encefalopatia hiperamonêmica causada por deficiência de carnitina que se manifestou vários anos após cirurgia de bypass gastrointestinal e na encefalopatia secundária à enteropatia por glúten. Além disso, um ensaio clínico randomizado relatou alguma melhora em pacientes com ataxia de Friedreich tratados com L-carnitina.
Estudos utilizando modelos animais fornecem informações sobre possíveis mecanismos de neuroproteção pela L-carnitina
Ueno et al. estudaram um modelo de hipoperfusão cerebral crônica em ratos adultos causada pela ligadura permanente de ambas as artérias carótidas comuns. Ratos tratados com uma dose oral de 600 mg/kg de L-carnitina após a oclusão arterial apresentaram latência de escape significativamente reduzida no labirinto aquático de Morris quando testados 28 dias após a cirurgia, mas nenhuma melhora no desempenho motor em comparação com ratos tratados com veículo. Os ratos tratados com L-carnitina tiveram diminuição do dano oxidativo ao DNA e da peroxidação lipídica, maior espessura da bainha de mielina e expressão aumentada de marcadores de oligodendrócitos após a hipoperfusão crônica. Aos 28 dias após o início da hipoperfusão, os ratos tratados com L-carnitina apresentaram aumento da Akt fosforilada e do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), bem como níveis aumentados de neurofilamento de alto peso molecular fosforilado (pNFH) em comparação com os ratos tratados com veículo. Os autores propuseram que a L-carnitina “regula a via de sinalização PTEN/Akt/mTOR e aumenta a plasticidade axonal, ao mesmo tempo que ameniza o estresse oxidativo e aumenta a mielinização dos axônios pelos oligodendrócitos” e sugeriram que isso atenuou o comprometimento cognitivo após a hipoperfusão crônica. No entanto, o aumento dos níveis proteicos de CPT I e CPT II nos ratos tratados com L-carnitina também pode ter protegido a mielina após a hipoperfusão crônica.
O pré-tratamento de ratos com L-carnitina (100 mg/kg, injetada por via intraperitoneal; i.p.) antes da injeção do inibidor metabólico ácido 3-nitropropiônico (3-NPA) em ratos Sprague Dawley adultos atenuou o aumento induzido pelo 3-NPA na expressão dos genes da proteína desacopladora UCP-2 e do receptor de dopamina D1 no estriado, que estavam regulados positivamente em resposta ao metabolismo prejudicado. Yu et al. descobriram que o pré-tratamento de camundongos com injeções intraperitoneais de L-carnitina suprimiu tanto as crises tônicas quanto as clônicas induzidas por pentilenotetrazol de maneira dose-dependente.
Modelos pediátricos de lesão cerebral
Wainwright et al. demonstraram que o pré-tratamento de filhotes de rato com 7 dias de idade com L-carnitina (16 mmol/kg) 30 minutos antes da hipóxia-isquemia (HI) resultou em melhor desfecho aos 7 e 28 dias após a HI. O pré-tratamento com L-carnitina levou a uma perda tecidual significativamente menor no hemisfério ipsilateral, em comparação aos controles com veículo, tanto aos 7 quanto aos 28 dias após a HI. Neurônios em morte marcados com Fluro-Jade B estavam presentes no hipocampo e no córtex dos filhotes tratados com veículo após a HI. Em contraste, nenhuma célula marcada com Fluro-Jade B foi encontrada no cérebro dos filhotes pré-tratados com L-carnitina. Curiosamente, não houve proteção nos filhotes tratados com L-carnitina 1 e 4 horas após a HI. Os autores propuseram que a L-carnitina poderia prevenir o acúmulo de acil-CoAs nas mitocôndrias, o que eles hipotetizaram ser um evento inicial chave envolvido na fisiopatologia da lesão hipóxico-isquêmica. Essa hipótese de Wainwright et al. tem mérito, pois o acúmulo de acil-CoAs pode inibir a atividade de algumas enzimas do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), a translocação de nucleotídeos de adenina e a formação de ATP. Foi demonstrado que a L-carnitina reduz o nível de acil-CoAs nas mitocôndrias ao convertê-los em ésteres de acilcarnitina. Assim, o tratamento com L-carnitina permite que a CPT I transfira os grupos acila dos acil-CoAs para a carnitina livre, gerando ésteres de acilcarnitina, o que previne o acúmulo e o dano subsequente causados por níveis elevados de acil-CoAs.
Um estudo in vitro de Rau et al. determinou os efeitos da privação de oxigênio e glicose (OGD) sobre a homeostase da carnitina e a atividade sináptica em culturas de fatias hipocampais de cérebro de rato com 7 dias de idade. Curiosamente, a OGD levou à diminuição dos níveis das proteínas CPT I e CPT II, a uma correspondente redução da carnitina livre e a um aumento na razão acilcarnitina/carnitina livre. As alterações nas enzimas e na homeostase da carnitina foram atenuadas pelo tratamento com L-carnitina por 2 horas antes da OGD. O pré-tratamento com L-carnitina também atenuou a produção de superóxido e a expressão de HIF1α após a OGD, e diminuiu a apoptose nos neurônios durante a reperfusão. O tratamento com L-carnitina manteve a viabilidade sináptica (determinada pela amplitude do EPSP) no hipocampo 48 horas após a OGD. Este estudo ressalta a vulnerabilidade da CPT I, CPT II e da homeostase da carnitina ao estresse oxidativo em um modelo in vitro de isquemia e reperfusão amplamente utilizado. É importante destacar que ele demonstrou que o tratamento com L-carnitina atenuou o estresse oxidativo e protegeu os níveis de CPT I, CPT II, ATP e a atividade sináptica.
Vários estudos utilizaram a razão entre acilcarnitinas e carnitina livre como um índice da homeostase da carnitina. Razões anormais, refletindo comprometimento do estado e/ou da homeostase da carnitina, foram relatadas no plasma de lactentes e crianças com erros inatos do metabolismo, crianças com transtorno do espectro autista, modelos animais de autismo e em tecido cerebral após OGD in vitro. Os estudos de Wainwright e colaboradores discutidos acima sugerem que a manutenção da homeostase da carnitina no tecido cerebral pode prevenir a disfunção e a morte de neurônios em modelos de lesão hipóxico-isquêmica
Neuroproteção pela acetil-L-carnitina (ALCAR)
Conforme observado acima, a ALCAR é um dos metabólitos mais comuns da carnitina encontrados no plasma e nos tecidos de humanos e mamíferos. A ALCAR possui efeitos neuroprotetores documentados e também é comercializada como suplemento alimentar [, ]. A ALCAR apresenta várias propriedades que podem ter efeitos neuroprotetores, incluindo o fornecimento de carnitina e um grupo acila que pode ser utilizado para energia e para a síntese de acetilcolina, neurotransmissores de aminoácidos e lipídios, conforme discutido em mais detalhes abaixo. Verificou-se que a ALCAR possui efeitos anti-inflamatórios, leva à estabilização de membranas, atua como antioxidante protegendo contra o estresse oxidativo [, ], aumenta a atividade do fator de crescimento nervoso e potencializa o metabolismo energético e as respostas colinérgicas. A administração de ALCAR induziu a biogênese mitocondrial em ratos hipóxicos e aumentou a massa mitocondrial após lesão da medula espinhal.
Relatos recentes demonstram que a administração de ALCAR após a lesão pode melhorar a função mitocondrial, diminuir o inchaço cerebral após a lesão e prevenir a perda de tecido em modelos de lesão pediátrica. A administração prolongada de ALCAR melhorou o estado energético no cérebro de camundongos saudáveis.
Como a ALCAR é metabolizada em acetil-CoA, ela tem o potencial de acetilar histonas, o que pode modificar a expressão gênica, e de acetilar proteínas e enzimas, o que pode modificar grandemente a atividade.
Captação e metabolismo da ALCAR no cérebro
O ALCAR entra rapidamente no cérebro de primatas e roedores e é metabolizado nas mitocôndrias em carnitina livre e acetil-CoA, como mostrado na Figura 3. Assim, o ALCAR fornece tanto carnitina para o transporte de ácidos graxos através das membranas mitocondriais, quanto acetil-CoA que pode ser incorporado em lipídios, oxidado no ciclo TCA para produção de energia e incorporado em neurotransmissores. Scafidi et al. determinaram a incorporação de marcação no cérebro a partir do metabolismo de [2-13C]acetil-L-carnitina após injeção intraperitoneal em ratos com 21–22 dias de idade. Este estudo fundamental mostrou que a porção acetil do ALCAR foi metabolizada para energia e incorporada no esqueleto de carbono dos neurotransmissores GABA e glutamato no cérebro em desenvolvimento. Diferentemente do padrão observado com outros substratos, houve um ciclo prolongado de carbono do ALCAR no ciclo TCA, que foi prontamente detectado pelas razões de ciclagem de GABA, glutamina e glutamato. Scafidi et al. também encontraram um metabolismo muito alto do carbono da porção acetil do 13C-ALCAR na via potencialmente neuroprotetora de reciclagem do piruvato. Essa via é considerada neuroprotetora, pois pode fornecer piruvato quando a glicólise está inibida. Além disso, a porção acetil do ALCAR pode entrar no ciclo TCA quando o metabolismo via complexo piruvato desidrogenase está comprometido, como ocorre na hipóxia e na lesão cerebral traumática. No geral, os dados de Scafidi et al. demonstram que o metabolismo do ALCAR no cérebro em desenvolvimento é incomum, pois há uma reciclagem de piruvato particularmente alta, e a marcação de GABA, glutamina, glutamato e aspartato a partir do metabolismo no ciclo TCA aumentou de 30 minutos para 2 horas. Tal padrão não é encontrado com o metabolismo de outros substratos, incluindo glicose e acetato. O aumento contínuo na marcação de metabólitos pode ser devido à reutilização do acetil-CoA subsequente à oxidação de ácidos graxos que foram sintetizados a partir da porção acetil do ALCAR marcado. Essa possibilidade é apoiada pelos achados de Ricciolini et al., que mostraram que a incorporação de 14C em lipídios foi máxima 1 hora após a injeção de [1-14C]acetil-L-carnitina no cérebro de ratos adultos, e a marcação diminuiu 3, 6 e 22 h após a injeção, sugerindo que ocorre renovação de lipídios contendo carbonos do ALCAR e reutilização dos carbonos do ALCAR no cérebro. Estudos com cérebro adulto descobriram que o octanoato poderia sustentar ~20% do metabolismo oxidativo.
Ricciolini et al. relataram que quase 80% da marcação do 14C-ALCAR recuperada na fração lipossolúvel do cérebro foi encontrada na fração lipídica polar, que inclui fosfolipídios e ácidos graxos, e ~20% foi recuperada na fração lipídica neutra. A porção acetil do ALCAR foi incorporada em ácidos graxos saturados, monoinsaturados e poli-insaturados em 60%, 15% e 25%, respectivamente, indicando que pode ser usada para síntese de novo de lipídios e também para o alongamento de ácidos graxos poli-insaturados derivados da dieta.
Dessa forma, a porção acetil do ALCAR pode ser oxidada para produção de energia, servir como precursor da acetilcolina e ser incorporada em aminoácidos neurotransmissores e lipídios no cérebro.
O ALCAR altera a taxa de utilização de glicose no cérebro
Aureli et al. demonstraram que a administração de ALCAR (100 mg/kg) por injeção i.p. 20 minutos antes da injeção de glicose marcada levou a uma redução na oxidação da [U-14C]glicose para energia e na incorporação de 13C em aminoácidos e intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico, o que é consistente com a economia de glicose pelo uso da acetil-CoA proveniente do ALCAR para energia no cérebro. Curiosamente, a administração de ALCAR levou a níveis aumentados de proglicogênio, um precursor de glicogênio de baixo peso molecular, no cérebro em comparação com os níveis em ratos não tratados.
Outros estudos mostraram que a administração intravenosa de doses elevadas de 500 ou 750 mg/kg de ALCAR a ratos Fischer-344 adultos acordados aumentou significativamente a captação e a fosforilação da [14C]2-desoxi-D-glicose (14C-DG), utilizada para determinar a taxa metabólica regional cerebral de glicose (rCMRglc). A administração de 500 ou 750 mg/kg de ALCAR antes da 14C-DG levou a um aumento na rCMRglc de 21–22% em 8 e 11 regiões cerebrais, respectivamente. Os maiores aumentos na rCMRglc foram observados nas regiões do prosencéfalo basal, septal e do tronco encefálico. Embora o mecanismo não seja conhecido, a acetil-CoA proveniente do metabolismo do ALCAR pode ter sido utilizada para a síntese de acetilcolina, o que pode ter contribuído para uma neurotransmissão colinérgica aumentada. Em contraste com o aumento do metabolismo da glicose após o ALCAR, a administração de carnitina (500 mg/kg) mais acetato (500 mg/kg) não alterou significativamente a rCMRglc em nenhuma região cerebral. Este último achado é consistente com relatos de que a captação e o metabolismo do acetato ocorrem principalmente em astrócitos, ao contrário do ALCAR, que é metabolizado tanto em neurônios quanto em astrócitos.
Estudos de neuroproteção do ALCAR em adultos
Como observado anteriormente, ensaios clínicos e estudos de caso relataram eficácia do ALCAR na neuroproteção em condições que levam a lesões no sistema nervoso central (SNC) ou periférico em adultos. Vários estudos em pacientes adultos com provável doença de Alzheimer relataram que ensaios clínicos com terapia com ALCAR melhoraram o desempenho cognitivo; no entanto, vários estudos não relataram melhora e referências neles contidas. Estudos com Alzheimer podem ser difíceis de interpretar, uma vez que muitos utilizaram ALCAR em combinação com ácido lipoico ou outras terapias (revisado em ). Calabrese et al. relataram que o tratamento de pacientes com esclerose múltipla (EM) com ALCAR por 6 meses resultou em níveis diminuídos de espécies reativas de nitrogênio e nitração de proteínas no LCR, e níveis aumentados de GSH e da razão GSH/GSSG em comparação com indivíduos com EM não tratados ou pacientes com condições neurológicas não inflamatórias.
Estudos em Animais Utilizando Suplementação com ALCAR
Smeland et al. determinaram o efeito da suplementação crônica com cerca de 0,5 g/kg de ALCAR por dia na água de beber de camundongos por 25 dias. Eles encontraram níveis aumentados de glicose e diminuição de [3-13C]lactato tanto no hipocampo quanto no córtex, mas nenhuma alteração na incorporação de 13C do metabolismo da [1-13C]glicose nos aminoácidos glutamato, GABA e glutamina. No entanto, o córtex dos camundongos tratados com ALCAR apresentou um conteúdo total mais elevado de nucleotídeos de adenosina e fosfocreatina, em conjunto com uma razão mais alta de fosfocreatina para creatina, todos indicando níveis aumentados de energia. Camundongos suplementados com ALCAR apresentaram níveis aumentados de noradrenalina e mio-inositol, e concentração diminuída de GABA no hipocampo, e níveis aumentados de serotonina no córtex cerebral.
Em estudos pré-clínicos, a suplementação com ALCAR melhorou o aprendizado e a transmissão sináptica em ratos idosos. Outros estudos mostraram que altas doses de ALCAR levaram à melhora após isquemia. Dez minutos de isquemia prosencefálica em ratos adultos resultaram em um número significativamente diminuído de neurônios intactos no tecido hipocampal, concentrações diminuídas de glutationa e ATP, e aumento de nitrato/nitrito total e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, que se acumulam em condições de estresse oxidativo. Ratos tratados com ALCAR (300 mg/kg) ou propionilcarnitina (300 mg/kg) após a isquemia tiveram menor perda de ATP e glutationa, mais neurônios intactos e marcadores diminuídos de estresse oxidativo e depleção energética na região CA1 do hipocampo 7 dias após a isquemia. Em um modelo clinicamente relevante de isquemia global após parada cardíaca canina, o tratamento com ALCAR reduziu a quantidade de carbonilas proteicas formadas após estresse oxidativo no cérebro.
Modelos Pediátricos Utilizando Suplementação com ALCAR
A hipóxia-isquemia neonatal, que ocorre em ~1–4/1000 nascidos vivos nos EUA, é uma das principais causas de mortalidade e desfecho adverso no neurodesenvolvimento. Os efeitos da HI neonatal têm sido amplamente estudados em filhotes de rato no dia pós-natal 7, utilizando o método de Rice-Vannucci de ligadura da artéria carótida combinado com 8% de O2. Nossos estudos utilizando 75 minutos de exposição a 8% de O2 resultam em uma lesão moderada e evidência de maior comprometimento em filhotes machos em comparação com as fêmeas. Nosso grupo determinou os efeitos neuroprotetores do ALCAR (100 mg/kg administrado por injeção subcutânea) às 0, 4, 24 e 48 horas após a HI no dia pós-natal 7. A imagem in vivo mostrou que o tratamento com ALCAR após a HI levou a um menor volume de lesão cerebral determinado aos 3, 7 e 28 dias após a HI. A espectroscopia de ressonância magnética de prótons in vivo (1H-MRS) nos mesmos filhotes de rato mostrou que o tratamento com ALCAR após a HI melhorou os níveis de lactato e manteve a concentração de creatina no hipocampo ipsilateral em comparação com os filhotes tratados com solução salina.
Após HI no dia pós-natal 7, tanto os filhotes machos quanto as fêmeas apresentaram comprometimento em várias medidas de brincadeira social; no entanto, o tratamento com ALCAR não resgatou os déficits na brincadeira social. O tratamento com ALCAR após HI levou a um melhor desempenho em testes motores simples, incluindo geotaxia negativa, que estava prejudicada tanto nos filhotes machos quanto nas fêmeas . O reflexo de endireitamento e a suspensão em uma barra foram prejudicados apenas nos filhotes machos após HI; o tratamento com ALCAR melhorou o desempenho nesses testes. O tratamento com ALCAR após HI levou a uma melhora de curto e longo prazo no reconhecimento de objetos novos nos filhotes machos em comparação com os filhotes tratados com solução salina.
Usando o mesmo modelo de filhote de rato neonatal, Demarest et al. determinaram o efeito do tratamento com ALCAR sobre o comprometimento funcional das mitocôndrias do cérebro 20 horas após HI. As mitocôndrias de ambos os hemisférios do cérebro de ratos machos apresentaram maior comprometimento da respiração do estado 3 (dependente do Complexo I, estimulada por ADP) em comparação com as mitocôndrias do cérebro de fêmeas após HI, e a respiração foi 30% menor nas mitocôndrias do cérebro de machos após HI do que nos filhotes sham. O tratamento dos filhotes com ALCAR após HI preveniu o comprometimento da respiração desacoplada por FCCP dependente do Complexo II nas mitocôndrias isoladas do lado contralateral do cérebro de machos e restaurou parcialmente as alterações da respiração desacoplada por FCCP nas mitocôndrias do lado contralateral do cérebro de fêmeas. A administração de ALCAR após HI aumentou a atividade da glutationa peroxidase mitocondrial no cérebro de filhotes machos 20 horas após a lesão. O tratamento com ALCAR após HI diminuiu o aumento significativo na formação de carbonilas proteicas que foi encontrado apenas no cérebro de filhotes machos em ambos os hemisférios do córtex cerebral, hipocampo e córtex perirrinal. Usando o modelo de filhote de rato no dia pós-natal 7 de HI descrito acima, Demarest et al. determinaram os efeitos do ALCAR sobre a mitogênese no cérebro. Os filhotes tratados com ALCAR após HI tiveram um aumento significativo na atividade da citrato sintase no hemisfério ipsilateral em comparação com os filhotes sham e controles. A HI levou a um aumento significativo na razão entre DNA mitocondrial e DNA nuclear (mtDNA/nDNA) no lado ipsilateral do cérebro em ambos os filhotes de rato machos e fêmeas após HI. Esse aumento na razão mtDNA/nDNA foi prevenido pelo tratamento com ALCAR após HI; os ratos tratados apresentaram razões comparáveis às dos sham. As subunidades da cadeia de transporte de elétrons dos Complexos I, II e IV foram reguladas positivamente no cérebro de fêmeas, mas não no de machos após HI; o tratamento com ALCAR após HI não teve efeito sobre o nível das proteínas da fosforilação oxidativa.
Lesão cerebral traumática (TCE) é um importante problema de saúde pediátrica, com uma taxa de 500.000 por ano nos EUA e levando a ~3.000 mortes pediátricas. Sobreviventes de TCE pediátrico frequentemente apresentam comprometimentos físicos, sociais, psicológicos e cognitivos de longo prazo que podem perdurar até a idade adulta. Terapias adicionais são necessárias para melhorar o desfecho após TCE em crianças. Scafidi et al. descobriram que ratos jovens tratados com ALCAR após lesão cerebral traumática por impacto cortical controlado (TCE) aos 21–22 dias de idade apresentaram melhor reconhecimento de objetos novos e função motora em comparação com ratos tratados com solução salina. Ratos tratados com ALCAR também tiveram volumes de lesão menores aos 7 dias após o TCE do que ratos tratados com solução salina.
Assim, o tratamento com ALCAR durante as primeiras 48 horas após HI no dia pós-natal 7, ou após TCE no dia 21–22, levou à proteção de longo prazo do hemisfério ipsilateral e melhorou o desfecho comportamental. É importante notar que não houve evidência de que a administração de ALCAR a filhotes de rato com 7 dias de idade fosse prejudicial em machos ou fêmeas estudados até os 35 dias de idade.
Nos últimos anos, tem havido preocupações crescentes sobre possíveis efeitos adversos da anestesia geral nos cérebros em rápido desenvolvimento de bebês e crianças pequenas. Vários estudos também relataram que a L-carnitina, e particularmente o ALCAR, pode proteger o cérebro em desenvolvimento dos efeitos deletérios da exposição a agentes anestésicos de uso clínico. O tratamento com ALCAR protegeu da neuroinflamação e apoptose resultantes da anestesia. É particularmente importante que alguns desses estudos tenham utilizado primatas não humanos recém-nascidos ou muito jovens.
ALCAR e acetilcolina
Vários estudos demonstraram que a administração de ALCAR mantém e/ou aumenta os níveis de acetilcolina no cérebro. De Simone et al. encontraram aumento da atividade da colina acetiltransferase e da expressão do receptor do fator de crescimento neural (NGF) no estriado, e aumento dos níveis proteicos de NGF no hipocampo de filhotes de rato após injeção intracerebroventricular de ALCAR em dias alternados, dos 0 aos 21 dias de idade.
Manter os níveis de acetilcolina é importante, pois esse neurotransmissor tem um papel crucial na aprendizagem e memória. As vias colinérgicas no prosencéfalo basal e no hipocampo são necessárias para a atenção, aprendizagem e memória. A acetilcolina desencadeia plasticidade sináptica hipocampal e cortical, em parte por meio de interações astrócito-neurônio. A lançadeira de carnitina tem um papel no fornecimento de grupos acetil-CoA para a síntese de acetilcolina (Figura 3) e no tamponamento do nível de coenzima A livre no citosol, que pode inibir a síntese de acetilcolina via colina acetiltransferase.
A acetilcolina e/ou a estimulação colinérgica têm um papel importante na proteção do cérebro em desenvolvimento contra a inflamação. Furukawa et al. demonstraram que o pré-tratamento de filhotes de rato com 7 dias de vida com o inibidor da acetilcolinesterase galantamina (5 mg/kg injetados i.p.) 2 horas antes da HI resultou em dano significativamente reduzido no hipocampo e no córtex 7 dias após a lesão. O pré-tratamento dos filhotes de rato com galantamina também levou à diminuição do acúmulo microglial e a menores níveis de IL-1β no cérebro 7 dias após a HI. Outro estudo deste grupo relatou que a administração de múltiplas doses do agonista do receptor de acetilcolina carbacol diminuiu a ativação microglial e a inflamação, e reduziu o dano cerebral após hipóxia-isquemia em filhotes de rato com 7 dias de vida. Furukawa et al. sugeriram que a estimulação colinérgica pode atenuar o dano cerebral neonatal. Assim, estratégias para potencializar a transmissão colinérgica e/ou os níveis de acetilcolina poderiam ser neuroprotetoras no cérebro do recém-nascido.
Neuroproteção do cérebro em desenvolvimento
Há uma necessidade urgente de terapias que possam melhorar o desfecho após lesão cerebral neonatal e pediátrica, uma vez que as terapias atuais são apenas parcialmente eficazes. Quaisquer terapias utilizadas devem ser seguras para bebês e crianças, e também devem proteger e/ou apoiar o processo complexo e altamente regulado do desenvolvimento cerebral normal. De fato, a lesão cerebral em crianças e/ou bebês pode ser particularmente devastadora porque se sobrepõe aos processos precisamente orquestrados e que demandam muita energia, necessários para o desenvolvimento cerebral. O cérebro em desenvolvimento tem altas necessidades energéticas para funções celulares básicas e para a síntese de neurotransmissores, ácidos nucleicos, proteínas, carboidratos e lipídios necessários para o crescimento celular e a mielinização. A lesão aguda no cérebro pediátrico pode interromper os processos normais de desenvolvimento, complexos e altamente regulados.
A neuroproteção eficaz envolve atenuar a inflamação, prevenir a falha energética, prevenir danos oxidativos a proteínas celulares e mitocondriais essenciais, e manter as funções neuronais e gliais e as capacidades biossintéticas. Embora a L-carnitina atenda a alguns desses requisitos, a acetil-L-carnitina atende a esses requisitos e também tem a capacidade adicional de fornecer acetil-CoA, que pode ser oxidado para obter energia, usado como precursor da acetilcolina ou incorporado em glutamato, glutamina, GABA e em lipídios para mielinização e crescimento celular.
A capacidade do tratamento com L-carnitina e ALCAR de diminuir o estresse oxidativo e o consequente dano oxidativo ao DNA, bem como a peroxidação lipídica, é essencial para a neuroproteção. O tratamento com L-carnitina influenciou as vias de transdução de sinal em um modelo pré-clínico de lesão cerebral em adultos; isso não foi relatado e, provavelmente, ainda não foi estudado com ALCAR. Tanto a L-carnitina quanto o ALCAR resultaram em menor perda de tecido em ratos neonatos e/ou jovens, apoiando a eficácia para neuroproteção no cérebro em desenvolvimento. O tratamento com L-carnitina protegeu o nível de CPT I e CPT II, bem como os oligodendrócitos e a mielina. A eficácia do ALCAR em proteger as enzimas da lançadeira de carnitina e a mielina não foi investigada. A proteção dos oligodendrócitos, da mielina e dos neurônios seria especialmente importante após uma lesão cerebral neonatal ou pediátrica.
Estudos pré-clínicos utilizando diversos modelos de lesão cerebral crônica e/ou aguda mostraram que animais tratados com ALCAR apresentaram melhora no metabolismo energético e na respiração mitocondrial. A capacidade do ALCAR de aumentar o fator de crescimento neural e intensificar a atividade colinérgica pode ser particularmente importante para a neuroproteção no cérebro em desenvolvimento.
Proteger o tecido contra a falha energética e o estresse oxidativo que podem levar à morte celular é importante; no entanto, um padrão crucial de eficácia pré-clínica é a proteção dos desfechos funcionais. Assim, a evidência de função sináptica preservada e melhora de longo prazo no aprendizado em ratos tratados com L-carnitina após a lesão é particularmente importante, e são necessários mais estudos que determinem os desfechos funcionais. Além disso, são necessários mais estudos in vivo utilizando o tratamento com L-carnitina após a lesão, uma vez que vários estudos empregaram pré-tratamento e/ou modelos in vitro.
Há evidências convincentes de que a administração de ALCAR após lesão no cérebro em desenvolvimento pode atenuar a lesão e melhorar o desfecho funcional de longo prazo. Os estudos pré-clínicos que mostram que o tratamento com ALCAR após hipóxia-isquemia (HI) perinatal ou após traumatismo cranioencefálico pediátrico melhorou a função motora e a memória de curto e longo prazo são particularmente promissores e relevantes do ponto de vista translacional. Estudos adicionais utilizando paradigmas de aprendizado mais complexos forneceriam mais informações sobre a potencial eficácia terapêutica do ALCAR na proteção do cérebro em desenvolvimento.
Há uma necessidade crucial de terapias que possam levar a melhores desfechos após lesão cerebral neonatal e pediátrica, uma vez que as terapias atualmente utilizadas são apenas parcialmente eficazes. Estudos adicionais, particularmente estudos in vivo com desfechos funcionais de longo prazo, são necessários para explorar melhor o potencial da L-carnitina e do ALCAR na proteção do cérebro em desenvolvimento.
Abreviaturas
ALCAR
acetil-L-carnitina
OCTN2
transportador de cátions orgânicos novo tipo 2
CPT I
carnitina palmitoiltransferase I
CPT II
carnitina palmitoiltransferase II
CAT
carnitina acetiltransferase
MRS
espectroscopia por ressonância magnética
13C-NMR
espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 13C
OGD
privação de oxigênio e glicose
HI
hipóxia-isquemia
lesão cerebral traumática
3-NPA
ácido 3-nitropropiônico
i.p.
intraperitoneal
CSF
líquido cefalorraquidiano
mTOR
alvo da rapamicina em mamíferos
NGF
fator de crescimento neural
pNFH
neurofilamento fosforilado de alto peso molecular
rCMRglc
taxa metabólica regional cerebral de glicose
TCA
ácido tricarboxílico
Acilcarnitinas: papel no cérebro
Traduzindo o conhecimento básico das funções mitocondriais para a terapia metabólica: papel da L-carnitina
Suplementação com L-carnitina como potencial terapia antioxidante para doenças neurometabólicas hereditárias
A acetil-L-carnitina proporciona neuroproteção in vivo eficaz contra a neurotoxicidade mitocondrial induzida por 3,4-metilenodioximetanfetamina no cérebro de ratos adolescentes
Acetilcarnitina e resposta ao estresse celular: papéis na homeostase redox nutricional e na regulação de genes da longevidade
A suplementação com carnitina alivia os distúrbios do metabolismo lipídico e protege contra o estresse oxidativo em ratos não obesos com hipertrigliceridemia hereditária
Mecanismos de neuroproteção isquêmica pela acetil-L-carnitina
A acetil-L-carnitina e o ácido alfa-lipoico afetam o dano induzido por rotenona em neurônios dopaminérgicos nigrais do cérebro de ratos, implicação para a terapia da doença de Parkinson
Administração tardia de acetil-L-carnitina e seu efeito no resgate neuronal sensorial após lesão de nervo periférico
A acetil-L-carnitina modula a expressão dos genes TP53 e IL10 induzida pela toxicidade evocada por 3-NPA em células PC12
A suplementação dietética com uma combinação de ácido alfa-lipoico, acetil-L-carnitina, glicerofosfocolina, ácido docosa-hexaenoico e fosfatidilserina reduz o dano oxidativo ao cérebro murino e melhora o desempenho cognitivo
Neuroproteção pela acetil-L-carnitina após lesão traumática no cérebro imaturo de ratos
O tratamento com acetil-L-carnitina após lesão da medula espinhal melhora a função mitocondrial correlacionada com notável preservação tecidual e recuperação funcional
Acetil-L-carnitina e oxaloacetato no pós-tratamento contra o comprometimento da LTP em um modelo de isquemia em ratos. Um estudo eletrofisiológico in vitro
A neuroproteção mediada pela acetil-L-carnitina durante a hipóxia é atribuída à biossíntese mitocondrial regulada por ERK1/2-Nrf2
Efeitos da suplementação dietética com N-acetilcisteína, acetil-L-carnitina e S-adenosil metionina no desempenho cognitivo e na agressividade em camundongos normais e camundongos que expressam ApoE4 humano
Desativação induzida por hipóxia da sinalização ERK1/2 mediada por NGF em células hipocampais: neuroproteção pela acetil-L-carnitina
Efeito antiapoptótico da acetil-L-carnitina e da L-carnitina em neurônios cultivados primários
A L-carnitina reduz a lesão cerebral após hipóxia-isquemia em ratos recém-nascidos
O tratamento com carnitina inibe os aumentos de ésteres de carnitina e glutamato cerebrais detectados por espectrometria de massa após hipóxia-isquemia em ratos recém-nascidos
A L-carnitina aumenta a excreção de propionil coenzima A como propionilcarnitina na acidemia propiônica
Efeitos neuroprotetores do pré-tratamento com L-carnitina e acetil-L-carnitina na lesão isquêmica in vivo e in vitro
Análise dos perfis de acilcarnitinas no sangue do cordão umbilical e durante o período neonatal precoce por espectrometria de massas em tandem com ionização por electrospray
Quantificação de ésteres de carnitina urinários em um paciente com deficiência de acil-coenzima A desidrogenase de cadeia média: efeito do estado metabólico e da terapia com L-carnitina
Resposta metabólica à carnitina na acidúria metilmalônica. Uma estratégia eficaz para a eliminação de grupos propionil
Diagnóstico de erros inatos do metabolismo a partir de manchas de sangue por perfil de acilcarnitinas e aminoácidos usando espectrometria de massas em tandem com electrospray automatizada
Determinação de acilcarnitinas na urina de pacientes com erros inatos do metabolismo usando cromatografia líquida de alta eficiência após derivatização com brometo de 4’-bromofenacila
Um método para perfil quantitativo de acilcarnitinas em fibroblastos de pele humana usando ácido palmítico não marcado: diagnóstico de distúrbios da oxidação de ácidos graxos e diferenciação entre fenótipos bioquímicos da deficiência de MCAD
Carnitina no metabolismo perinatal de lipídios. I. Relação entre os níveis plasmáticos maternos e fetais de carnitina e acilcarnitinas
Suplementação com L-carnitina de uma fórmula à base de soja no início da infância: níveis plasmáticos e urinários de carnitina e acilcarnitinas
Quantificação de carnitina e acilcarnitinas específicas por cromatografia líquida de alta eficiência: aplicação à urina humana normal e à urina de pacientes com acidúria metilmalônica, acidemia isovalérica ou deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média
Reator enzimático para ensaio de acilcarnitinas urinárias por cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa
Metabólitos da carnitina em lactentes com fibrose cística: um estudo prospectivo
Identificação de glutarilcarnitina na acidúria glutárica tipo 1 por analisador de ácidos carboxílicos com coluna de fase reversa ODS
Apresentação neonatal letal da deficiência de carnitina palmitoiltransferase I
Deficiência de carnitina palmitoiltransferase 2: evolução temporal dos níveis sanguíneos e urinários de acilcarnitinas durante a suplementação inicial com L-carnitina
Espectroscopia de ressonância magnética de prótons longitudinal in vivo na lesão cerebral hipóxico-isquêmica neonatal em ratos: efeitos neuroprotetores da acetil-L-carnitina
Comprometimento respiratório mitocondrial dependente do sexo e estresse oxidativo em um modelo de rato de encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal
Efeitos neuroprotetores da acetil-L-carnitina na lesão cerebral induzida por hipóxia-isquemia neonatal em ratos
Biossíntese de carnitina em mamíferos
Distúrbios da biossíntese e do transporte de carnitina
Distúrbios do transporte de carnitina e do ciclo da carnitina
Perfil de especificidade de espécie do transportador de cátions orgânicos/carnitina Slc22a5/SLC22A5 (Octn2/OCTN2) de rato e humano
Carnitina: transporte e funções fisiológicas no cérebro
Carnitina – um composto conhecido, uma nova função em células neurais
[Funções fisiológicas da carnitina e dos transportadores de carnitina no sistema nervoso central]
Expressão funcional do transportador de cátions orgânicos/carnitina 2 em astrócitos de rato
Localização do transportador de cátions orgânicos/carnitina (OCTN2) em células que formam a barreira hematoencefálica
Localização polarizada do transportador de aminoácidos/carnitina B(0,+) (ATB(0,+)) na barreira hematoencefálica
Caveolina-1 – um novo parceiro de interação do transportador de cátions orgânicos/carnitina (Octn2): efeito da proteína quinase C nessa interação em astrócitos de rato
Padrões de expressão da família de transportadores de cátions orgânicos/carnitina no cérebro murino adulto
Transportadores de carnitina de alta afinidade da família OCTN em células neurais
Carnitina e acilcarnitinas: aspectos farmacocinéticos, farmacológicos e clínicos
A privação de oxigênio e glicose em culturas de fatias hipocampais de rato resulta em alterações na homeostase da carnitina e disfunção mitocondrial
A deleção músculo-específica da carnitina acetiltransferase compromete a tolerância à glicose e a flexibilidade metabólica
Regulação da oxidação de ácidos graxos em mitocôndrias de cérebro de rato: inibição de altas taxas de oxidação de palmitato por ADP
Metabolismo da acetil-L-carnitina para síntese de energia e neurotransmissores no cérebro imaturo de rato
O polimorfismo da carnitina palmitoil transferase II está associado a múltiplas síndromes de encefalopatia aguda com várias doenças infecciosas
Um caso de encefalopatia aguda recorrente com estado epiléptico convulsivo febril com variação da carnitina palmitoiltransferase II
Um erro inato comum ligado ao X na biossíntese da carnitina pode ser um fator de risco para autismo não dismórfico
O efeito da deleção homozigótica dos genes BBOX1 e Fibin no nível de carnitina e perfil de acilcarnitina
Deficiência Primária de Carnitina e Triagem Neonatal para Distúrbios do Ciclo da Carnitina
Distúrbios da Lançadeira de Carnitina Mitocondrial
Defeito do Transportador de Carnitina da Membrana Plasmática
Variedades clínicas da deficiência de carnitina e carnitina palmitoiltransferase
O ácido cis-4-decenóico provoca disfunção bioenergética mitocondrial no cérebro de rato
Evidência de uma ação sinérgica dos ácidos glutárico e 3-hidroxiglutárico perturbando o metabolismo energético do cérebro de rato
Desequilíbrio redox cerebral e muscular provocado pela administração aguda de ácido etilmalônico
Distúrbios da oxidação mitocondrial de ácidos graxos: estudos fisiopatológicos em modelos murinos
Distúrbios da carnitina
Apresentação rara de um distúrbio tratável: acidúria glutárica tipo 1
Terapia com carnitina e metabolismo nos distúrbios do metabolismo do propionil-CoA estudados por espectroscopia de 1H-RMN
Curso clínico, diagnóstico precoce, tratamento e prevenção da doença na deficiência de glutaril-CoA desidrogenase
Diagnóstico e manejo da acidúria glutárica tipo I – recomendações revisadas
A carnitina reduz a cetogênese de jejum em pacientes com distúrbios do metabolismo do propionato
Evidência de que a suplementação com L-carnitina e selênio reduz o estresse oxidativo em pacientes fenilcetonúricos
Dano proteico e lipídico em pacientes com doença da urina em xarope de bordo: efeito da l-carnitina
Redução do dano lipídico e proteico em pacientes com distúrbios do metabolismo do propionato sob tratamento: um possível papel protetor da suplementação de L-carnitina
Fraqueza reversível e encefalopatia durante tratamento prolongado com valproato devido à deficiência de carnitina
Encefalopatia adquirida associada à deficiência de carnitina após administração de cefditoren pivoxil
Distúrbios da deficiência de carnitina em crianças
A idade gestacional e a idade no momento da coleta influenciam os perfis metabólicos em prematuros
Encefalopatia hiperamonêmica causada por deficiência de carnitina
Encefalopatia por deficiência de carnitina em um paciente adulto com enteropatia por glúten
L-carnitina e creatina na ataxia de Friedreich. Um ensaio cruzado randomizado e controlado por placebo
A L-carnitina aumenta a plasticidade axonal e melhora as lesões da substância branca após hipoperfusão crônica no cérebro de ratos
Corregulação do receptor de dopamina D1 e da expressão da proteína desacopladora-2 na neurotoxicidade induzida pelo ácido 3-nitropropiônico: papel neuroprotetor da L-carnitina
Supressão das convulsões induzidas por pentilenotetrazol pela carnitina em camundongos
Inibição reversível da fosforilação do difosfato de adenosina mitocondrial por ésteres de acil-coenzima A de cadeia longa
Inibição da translocação de nucleotídeos de adenina por acil-CoA no miocárdio isquêmico
Inibição da succinato:CoA ligase (GDP) pelo propionato e do ciclo do ácido cítrico nas mitocôndrias
Toxicidade mitocondrial do propionato no fígado e no músculo esquelético: níveis de acil-CoA
Excreção urinária de L-carnitina e acilcarnitinas por pacientes com distúrbios do metabolismo de ácidos orgânicos: evidência de insuficiência secundária de L-carnitina
Implicações diagnósticas e terapêuticas das acilcarnitinas de cadeia média na deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média
Perfis únicos de acilcarnitinas são potenciais biomarcadores para doença mitocondrial adquirida no transtorno do espectro autista
Perfis alterados de fosfolipídios e acilcarnitinas cerebrais em roedores infundidos com ácido propiônico: desenvolvimento adicional de um modelo potencial de transtornos do espectro autista
Prevenção da lesão neurológica pós-isquêmica em cães por meio da potenciação do metabolismo energético cerebral pela acetil-L-carnitina
A ação da acetil-L-carnitina sobre a neurotoxicidade evocada por fragmentos amiloides e peróxido em neurônios corticais primários de ratos
A acetilcarnitina induz a heme oxigenase em astrócitos de ratos e protege contra o estresse oxidativo: envolvimento do fator de transcrição Nrf2
Efeito da acetil-L-carnitina na recuperação dos metabólitos de fósforo cerebral e do nível de ácido lático durante a reperfusão após isquemia cerebral em ratos - estudo por espectroscopia de RMN de 13P e 1H
Acetil-L-carnitina como precursora da acetilcolina
Papel da acetil-L-carnitina na lipogênese cerebral de ratos: implicações para a biossíntese de ácidos graxos poli-insaturados
Inibição pós-isquêmica da piruvato desidrogenase do córtex cerebral
Inibição da oxidação de proteínas cerebrais pós-parada cardíaca pela acetil-L-carnitina
L-acetilcarnitina: um agente terapêutico proposto para neuropatias periféricas dolorosas
Atividade da L-carnitina e L-acetilcarnitina em neurônios neocorticais colinoceptivos de ratos in vivo
A acetil-L-carnitina crônica altera o metabolismo energético cerebral e aumenta o conteúdo de noradrenalina e serotonina em camundongos saudáveis
A L-acetilcarnitina causa efeitos antidepressivos rápidos por meio da indução epigenética dos receptores mGlu2
A acetilcarnitina mitocondrial fornece grupos acetil para a acetilação de histonas nucleares
Complexos enzimáticos importantes para o ciclo glutamato-glutamina
Um novo papel para o complexo alfa-cetoglutarato desidrogenase: regulação do metabolismo por meio da modificação pós-traducional de outras enzimas
Succinilação de proteínas dependente do complexo alfa-cetoglutarato desidrogenase em neurônios e linhagens celulares neuronais
Alta captação de [2-11C]acetil-L-carnitina no cérebro: um estudo de PET
Entrada da [(1,2-13C2)acetil]-L-carnitina no ciclo do ácido tricarboxílico hepático e lipogênese: um estudo por espectroscopia de RMN de 13C em ratos conscientes e com livre movimentação
Ontogenia e localização celular do sistema de reciclagem do piruvato no cérebro de ratos
Metabolismo cerebral de [1,2-13C2]glicose e [U-13C4]3-hidroxibutirato no cérebro de ratos detectado por espectroscopia de RMN de 13C
Metabolismo cerebral de [1,2-13C2]acetato detectado por RMN de 13C in vivo e in vitro
A hiperóxia pós-isquêmica reduz a atividade da piruvato desidrogenase hipocampal
Complexo piruvato desidrogenase: ligação metabólica à lesão cerebral isquêmica e alvo do estresse oxidativo
Perda seletiva de subclasse neuronal da imunorreatividade da piruvato desidrogenase após parada cardíaca e ressuscitação em cães
A ressuscitação normóxica após parada cardíaca protege contra o estresse oxidativo hipocampal, disfunção metabólica e morte neuronal
Metabolismo oxidativo cerebral da glicose retardado após lesão cerebral traumática em ratos jovens
Interações glia-neurônio estudadas pelo metabolismo cerebral de [2-13C]acetato e [1-13C]glicose: um estudo espectroscópico de RMN de 13C ex vivo
Contribuição energética do octanoato para o metabolismo cerebral intacto de ratos medida por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 13C
A acetil-L-carnitina modula o metabolismo da glicose e estimula a síntese de glicogênio no cérebro de ratos
Efeitos da acetil-L-carnitina no metabolismo regional da glicose cerebral em ratos acordados
A utilização preferencial de acetato pelos astrócitos é atribuível ao transporte
Substâncias suplementares derivadas de alimentos como agentes terapêuticos adjuvantes para o tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos
Ruptura da homeostase de tióis e estresse nitrosativo no líquido cefalorraquidiano de pacientes com esclerose múltipla ativa: evidência de um papel protetor da acetilcarnitina
Acetil-1-carnitina. 1: Efeitos sobre a mortalidade, patologia e desempenho sensório-motor em ratos em envelhecimento
Acetil-1-carnitina. 2: Efeitos sobre o aprendizado e desempenho de memória de ratos idosos em labirintos simples e complexos
A acetil-L-carnitina melhora a função cerebral envelhecida
Ésteres de carnitina previnem danos por estresse oxidativo e depleção energética após isquemia transitória do prosencéfalo no hipocampo de ratos
Alterações metabólicas no cérebro em desenvolvimento após lesão: conhecimentos e lacunas
Hipotermia e outras opções de tratamento para encefalopatia neonatal: resumo executivo do workshop do Eunice Kennedy Shriver NICHD
Encefalopatia hipóxico-isquêmica no recém-nascido a termo
Revisão sistemática do papel da hipóxia-isquemia intraparto na etiologia da encefalopatia neonatal
Influência da imaturidade no dano cerebral hipóxico-isquêmico em ratos
Efeitos do sexo e da hipotermia leve intrainsulto na neuropatologia e reorganização neural após lesão cerebral hipóxico-isquêmica neonatal em ratos
Interações astrócito-neuronais alteradas após hipóxia-isquemia no cérebro neonatal de ratas e ratos
Dimorfismo sexual na sinalização do BDNF após hipóxia-isquemia neonatal e tratamento com necrostatina-1
Via das pentoses-fosfato e carboxilação do piruvato após lesão cerebral hipóxico-isquêmica neonatal
Eritropoetina promove neurogênese hipocampal em modelos in vitro de acidente vascular cerebral neonatal
Lesão cerebral hemisférica e déficits comportamentais induzidos por hipóxia-isquemia neonatal grave em ratos não são atenuados pela administração intravenosa de células do sangue do cordão umbilical humano
Ressonância magnética de precursores neuronais em migração em cérebros de ratos neonatos normais e hipóxico-isquêmicos por marcação intraventricular com MPIO
Alterações sexo-dependentes nas proteínas da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial após hipóxia-isquemia cerebral neonatal em ratos
Comprometimento respiratório mitocondrial e estresse oxidativo sexo-dependentes em um modelo de encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal em ratos
Desfechos sociais de curto e longo prazo após traumatismo cranioencefálico pediátrico
Estado funcional após traumatismo cranioencefálico na infância
Preditores da função sociocognitiva em muito longo prazo após traumatismo cranioencefálico pediátrico: evidências da vulnerabilidade do "cérebro social" imaturo
Recuperação funcional dez anos após traumatismo cranioencefálico pediátrico: desfechos e preditores
Desfechos neurocognitivos e recuperação após TCE pediátrico: revisão meta-analítica da literatura
Monitoramento in vivo dos efeitos adversos induzidos por sevoflurano em primatas não humanos neonatos utilizando tomografia por emissão de pósitrons para pequenos animais
Efeitos protetores da acetil L-carnitina sobre o dano neuronal induzido por anestésicos inalatórios em primatas não humanos
Efeitos da L-carnitina sobre a combinação de apoptose neuronal induzida por anestésicos inalatórios no córtex frontal de ratos em desenvolvimento
Revisão de estudos pré-clínicos sobre neurotoxicidade do desenvolvimento induzida por anestesia geral pediátrica
Efeito da acetil-L-carnitina nos neurônios colinérgicos do prosencéfalo de ratos em desenvolvimento
Acetil-L-carnitina restaura a atividade da colina acetiltransferase no hipocampo de ratos com transecção parcial unilateral da fímbria-fórnix
Acetil-L-carnitina protege neurônios estriatais contra isquemia in vitro: o papel da acetilcolina endógena
Acetil-L-carnitina aumenta a liberação de acetilcolina no estriado e hipocampo de ratos acordados e com livre movimentação
Um gatilho colinérgico impulsiona a plasticidade induzida pelo aprendizado nas sinapses hipocampais
Modulação colinérgica de sistemas neurais envolvidos na aprendizagem e memória
Funções atencionais das entradas colinérgicas corticais: o que isso significa para a aprendizagem e a memória?
Liberação de acetilcolina no sistema nervoso central: uma retrospectiva de 50 anos
A galantamina, um inibidor da acetilcolinesterase, reduz o dano cerebral induzido por hipóxia-isquemia em ratos recém-nascidos
A administração repetida de agonista do receptor de acetilcolina resgata a inflamação cerebral e o dano cerebral após hipóxia-isquemia em ratos recém-nascidos
Diferenças regionais no acúmulo microglial dentro de 72 horas após hipóxia-isquemia e o efeito do agonista do receptor de acetilcolina sobre o dano cerebral e a ativação microglial em ratos recém-nascidos
Estratégias neuroprotetoras farmacológicas na lesão cerebral neonatal
Quo vadis 2010? - carpe diem: desafios e oportunidades na lesão cerebral traumática pediátrica
Diretrizes para o manejo médico agudo da lesão cerebral traumática grave em lactentes, crianças e adolescentes – segunda edição
Terapias emergentes na lesão cerebral traumática
Biossíntese da L-carnitina em humanos
Na primeira etapa da biossíntese da L-carnitina, um resíduo de lisina ligado a algumas proteínas é metilado pós-traducionalmente por uma metiltransferase (enzima 1) para formar um resíduo de 6-N-trimetillisina. Os grupos metil são transferidos da S-adenosilmetionina, produzindo S-adenosil-homocisteína e a lisina metilada. Após a liberação proteolítica lisossomal do resíduo de 6-N-trimetillisina, a 6-N-trimetillisina é então metabolizada pela 6-N-trimetillisina dioxigenase (enzima 2), levando à formação do metabólito hidroxilado, 3-hidroxi-6-N-trimetillisina. A 3-hidroxi-6-N-trimetillisina aldolase (enzima 3) cliva a 3-hidroxi-6-N-trimetillisina em glicina mais 4-N-trimetilaminobutiraldeído, que é posteriormente desidrogenado a 4-N-trimetilaminobutirato (também conhecido como γ-butirobetaína) pela 4-N-trimetilaminobutiraldeído desidrogenase (enzima 4). As enzimas mencionadas nessas etapas são expressas de forma ubíqua; portanto, a γ-butirobetaína pode ser produzida em muitos tecidos. A última etapa na síntese da carnitina é a hidroxilação da γ-butirobetaína pela γ-butirobetaína dioxigenase (enzima 5), formando o 3-hidroxi-4-N-trimetilaminobutirato (carnitina). A presença da γ-butirobetaína dioxigenase é restrita aos rins, fígado e cérebro; portanto, a via completa para a biossíntese endógena da carnitina ocorre apenas nesses tecidos.
A lançadeira da carnitina
A L-carnitina e a acetil-L-carnitina entram nas células a partir do sangue ou do meio extracelular através do transportador OCTN2. A enzima acil-CoA sintase (não mostrada) converte ácidos graxos de cadeia longa em acil-CoAs graxos, que são subsequentemente convertidos em acilcarnitinas pela enzima carnitina palmitoiltransferase I (CPT I), localizada na membrana mitocondrial externa. As acilcarnitinas atravessam a membrana mitocondrial interna por meio de um transportador, o
carnitina/acilcarnitina translocase (CACT), em troca de L-carnitina livre.
A enzima carnitina palmitoiltransferase II (CPT II), localizada na
membrana mitocondrial interna, converte acilcarnitinas de volta em acil-CoAs e L-carnitina
livre, que sai da mitocôndria e serve como substrato para a CPT I
formar mais acilcarnitina. Os carbonos dos acil-CoAs importados para a
matriz mitocondrial através da lançadeira de carnitina podem ser oxidados para energia ou
metabolizados via ciclo do TCA e incorporados em glutamato, glutamina e
GABA.
Metabolismo do ALCAR no cérebro
O acetil-L-carnitina (ALCAR) permeável à membrana mitocondrial é clivado
na matriz mitocondrial, produzindo acetil-CoA e L-carnitina. O acetil-CoA pode
ser oxidado para energia via ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) ou incorporado
em glutamato, glutamina ou GABA. O citrato formado pela condensação de
acetil-CoA e oxaloacetato (OAA) também pode sair da mitocôndria e, após
clivagem pela citrato liase, fornece OAA citosólico e acetil-CoA, que pode ser
usado para síntese de lipídios ou como precursor da acetilcolina. A L-carnitina livre
na matriz mitocondrial pode ser usada para formar derivados de carnitina de
conjugados de acil-CoA, reduzindo assim sua toxicidade em condições onde os
níveis desses compostos estão elevados (ex.: distúrbios da oxidação de ácidos graxos).