pmid: "31906370"
title: "Carnitina na Bioenergética do Músculo Humano: A Suplementação com Carnitina Pode Melhorar o Exercício Físico?"
authors: "Gnoni A, Longo S, Gnoni GV, Giudetti AM"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2020 Jan 01"
doi: "10.3390/molecules25010182"
source: "PMC Full Text"
Carnitina na Bioenergética do Músculo Humano: A Suplementação com Carnitina Pode Melhorar o Exercício Físico?
Autores
Gnoni A, Longo S, Gnoni GV, Giudetti AM
Periodico
Molecules (Basel, Switzerland) (2020 Jan 01)
Conteudo
Carnitina na Bioenergética do Músculo Humano: A Suplementação com Carnitina Pode Melhorar o Exercício Físico?
A L-carnitina é um derivado de aminoácido amplamente conhecido por seu envolvimento no transporte de ácidos graxos de cadeia longa para a matriz mitocondrial, onde ocorre a oxidação de ácidos graxos. Além disso, a L-carnitina protege a célula do acúmulo de acil-CoA por meio da geração de acilcarnitinas. A carnitina circulante é fornecida principalmente por alimentos de origem animal e, em menor grau, pela biossíntese endógena no fígado e nos rins. O músculo humano contém altas quantidades de carnitina, mas depende da captação desse composto da corrente sanguínea, devido à incapacidade muscular de sintetizar carnitina. A oxidação mitocondrial de ácidos graxos representa uma importante fonte de energia para o metabolismo muscular, particularmente durante o exercício físico. No entanto, especialmente durante o exercício de alta intensidade, esse processo parece ser limitado pela disponibilidade mitocondrial de L-carnitina livre. Assim, a oxidação de ácidos graxos diminui rapidamente quando a intensidade do exercício aumenta de moderada para alta. Considerando o importante papel dos ácidos graxos na bioenergética muscular e o efeito limitante da carnitina livre na oxidação de ácidos graxos durante o exercício de resistência, levantou-se a hipótese de que a suplementação com L-carnitina poderia melhorar o desempenho no exercício. Até o momento, a questão do papel da suplementação com L-carnitina no desempenho muscular não foi definitivamente esclarecida. Diferenças na intensidade do exercício, no treinamento ou condicionamento dos indivíduos, na quantidade de L-carnitina administrada, na via e no momento da administração em relação ao exercício levaram a resultados experimentais divergentes. Nesta revisão, descreveremos o papel da L-carnitina na energética muscular e as principais causas que levaram a dados conflitantes sobre o uso da L-carnitina como suplemento.
1. Introdução
A carnitina (3-hidroxi-4-N-trimetilaminobutirato) é um derivado de aminoácido e um micronutriente que desempenha um papel fundamental no metabolismo intermediário, tendo como principal função o transporte de ácidos graxos de cadeia longa do citosol para a matriz mitocondrial, onde ocorre a β-oxidação dos ácidos graxos. Outras funções estabelecidas da carnitina são a preservação da integridade da membrana, a estabilização de uma razão fisiológica de coenzima A (CoASH)/acetil-CoA nas mitocôndrias e a redução da produção de lactato.
A carnitina está presente na maioria, se não em todas, as espécies animais e em vários microrganismos e plantas. No corpo humano, a carnitina é encontrada principalmente na forma livre (carnitina livre) e na forma de ésteres de acilcarnitina, um conjunto de carnitina ligada a vários grupos acila que são distribuídos por todo o corpo para uma ampla gama de funções. Em repouso, o pool de carnitina no músculo esquelético distribui-se em 80–90% de carnitina livre, 10–20% de acilcarnitinas de cadeia curta (com número de átomos de carbono <10) e <5% de acilcarnitinas de cadeia longa (com número de átomos de carbono >10).
Estima-se que o conteúdo total de carnitina no corpo humano seja de cerca de 300 mg/kg, com aproximadamente 95% armazenados intracelularmente no coração e no músculo esquelético, e o restante no fígado, rins e plasma. A quantidade de carnitina circulante no plasma representa apenas 0,5% da carnitina corporal total.
A carnitina não sofre alterações metabólicas e, portanto, é eliminada como carnitina livre na urina. No entanto, uma parte da carnitina que não é absorvida no intestino delgado é completamente degradada por bactérias no intestino grosso, produzindo trimetilamina, uma amina quaternária que, após absorção pelos enterócitos, é oxidada no fígado pela flavina-monooxigenase 3 para formar óxido de trimetilamina (TMAO).
Diante do papel fundamental da carnitina na β-oxidação de ácidos graxos para a produção de energia, estudos foram realizados para entender se a suplementação de carnitina pode afetar a função muscular esquelética e o desempenho atlético em indivíduos saudáveis. Há controvérsia sobre se a administração de carnitina pode ou não melhorar o desempenho físico. A diferença na intensidade do exercício, o treinamento ou condicionamento dos indivíduos, a quantidade de carnitina administrada, a via de administração e o momento da administração em relação ao exercício levaram a resultados experimentais diferentes. Nesta revisão, resumiremos os principais papéis da carnitina na energética do músculo esquelético e as principais características farmacocinéticas da carnitina, a fim de destacar os principais pontos críticos para a suplementação de carnitina durante o exercício.
2. Síntese Endógena e Transporte Celular da l-Carnitina
Os seres humanos obtêm carnitina principalmente da dieta, predominantemente de alimentos de origem animal, como carne vermelha, frango, peixe e laticínios. Apenas 25% da carnitina provém da síntese endógena. A biossíntese da carnitina requer dois aminoácidos essenciais: l-lisina, que fornece a cadeia carbônica, e l-metionina, que fornece o grupo N-metil. A via de síntese da carnitina requer vitamina C, vitamina B6, niacina e ferro reduzido como cofatores. Resíduos de lisina em algumas proteínas sofrem N-metilação usando S-adenosilmetionina como doador de metila, formando resíduos de 6-N-trimetil-lisina, que são convertidos em carnitina em quatro etapas enzimáticas: hidroxilação no carbono 3, clivagem aldólica, oxidação do aldeído a 4-butirobetaína e hidroxilação da 4-butirobetaína no carbono 3. A última etapa enzimática é catalisada pela enzima 4-butirobetaína dioxigenase, produzindo carnitina. É geralmente reconhecido que as três primeiras reações da síntese de carnitina estão amplamente distribuídas no corpo, mas a reação final está presente apenas no fígado, rins e cérebro. Assim, outros tecidos dependem da captação de carnitina da circulação.
A homeostase da carnitina é garantida pela absorção intestinal a partir da dieta, pela modesta síntese endógena e pela eficiente reabsorção renal. A absorção intestinal da carnitina ocorre tanto por mecanismos passivos (intestino delgado e cólon) quanto ativos (duodeno e íleo). O processo renal assegura a reabsorção tubular de cerca de 98–99% da carnitina filtrada, conservando, assim, um nível normal de carnitina também em vegetarianos estritos (veganos) e lacto-ovo-vegetarianos. O limiar renal para a excreção de carnitina é de aproximadamente 50 µmol/L, valor próximo ao da concentração plasmática normal de carnitina. Dessa forma, quando a concentração plasmática de carnitina aumenta, a excreção renal se eleva enquanto a reabsorção diminui, mantendo o nível plasmático basal de carnitina. O oposto ocorre quando o nível plasmático de carnitina está reduzido, como no caso de baixa ingestão dietética de carnitina. Nem a reabsorção renal nem as alterações na ingestão dietética de carnitina parecem afetar a taxa de síntese endógena de carnitina.
O transporte de carnitina através da membrana plasmática é realizado pelos transportadores de carnitina/cátions orgânicos (OCTN), uma família de transportadores que consiste em três isoformas, a saber, OCTN1 (Scarnitine22A4) e OCTN2 (Scarnitine22A5) em humanos e animais, e Octn3 (Slc22a21) em camundongos e humanos. Entre eles, o OCTN2 é uma proteína de membrana plasmática de alta afinidade que transporta carnitina de maneira dependente de sódio e cujo defeito funcional causa deficiência sistêmica primária de carnitina. O OCTN2 está envolvido principalmente na manutenção da homeostase da carnitina, resultante da absorção intestinal, distribuição para os tecidos e excreção/reabsorção renal. O OCTN2 possui alta afinidade pela carnitina e seus derivados e está presente não apenas nas células polarizadas do intestino, rim, placenta e glândula mamária, mas também em outros tecidos como fígado, coração, testículo, músculo esquelético e cérebro. O OCTN1, altamente expresso no epitélio renal e, em menor grau, em outros tecidos, também participa do transporte de carnitina, porém com menor afinidade em relação ao OCTN2. Além disso, outros transportadores como ATB0,+ e o transportador de carnitina-2 também podem transportar carnitina.
Entre os diferentes tecidos periféricos, o músculo é provavelmente o principal alvo do transporte de carnitina. Cerca de 90–95% da carnitina total está concentrada no músculo, e a razão entre a concentração muscular de carnitina e a concentração plasmática é de aproximadamente 50:1.
Defeito no transporte de carnitina, associado a mutações no transportador OCTN2, causa profunda depleção intracelular e plasmática de carnitina e excreção renal de carnitina muito elevada. A consequência desse defeito é a incapacidade da carnitina de desempenhar suas funções, particularmente na β-oxidação. As alterações metabólicas e clínicas associadas ao defeito no transporte de carnitina podem ser prevenidas pela suplementação oral de doses farmacológicas de carnitina (100–400 mg/kg/dia). Devido ao OCTN2 defeituoso, esse tratamento pode elevar o nível plasmático de carnitina a valores quase normais, mas não normaliza a concentração de carnitina muscular.
3. Papel da Carnitina no Transporte Mitocondrial de Ácidos Graxos e na β-Oxidação
Ácidos graxos de diferentes origens (dieta, síntese endógena de novo e hidrólise do tecido adiposo) podem atravessar a membrana plasmática e entrar na célula muscular por meio de proteínas transportadoras de ácidos graxos (FATPs), translocase de ácidos graxos (FAT/CD36), caveolinas e proteínas ligadoras de ácidos graxos da membrana plasmática (FABPpm). Uma vez dentro da célula, os ácidos graxos de cadeia longa são ativados a acil-CoA graxos por uma família de acil-CoA sintetases (ACS) identificadas na membrana plasmática, nas mitocôndrias e nas gotículas lipídicas. As FATPs também possuem atividade de ACS. A reação de ativação, que requer ATP e CoASH, aprisiona os tioésteres de acil-CoA graxo de cadeia longa no interior da célula e, mantendo baixas as concentrações intracelulares de ácidos graxos livres de cadeia longa, permite a captação adicional de ácidos graxos.
Como os derivados de acil-CoA de cadeia longa não conseguem atravessar diretamente a membrana mitocondrial interna, a entrada dos acil-CoAs na matriz mitocondrial para a β-oxidação é garantida, em condições normais, pela carnitina palmitoiltransferase-1 (CPT-1), localizada na superfície externa da membrana mitocondrial externa. A CPT-1 catalisa a transferência de grupos acila dos acil-CoAs para a carnitina, produzindo acilcarnitinas e CoASH livre (Figura 1). A reação catalisada pela CPT-1 é rigorosamente regulada para controlar tanto a β-oxidação de ácidos graxos quanto a formação de corpos cetônicos. Existem três isoformas diferentes de CPT-1: CPT-1A, CPT-1B e CPT-1C. A CPT-1A é expressa no fígado, cérebro, rim, pulmão, baço, intestino, pâncreas, ovário e fibroblastos. A CPT-1B é a isoforma muscular e é altamente expressa no músculo esquelético, coração e testículos. A CPT1-C é a isoforma específica de neurônios, mas sua função no metabolismo neural permanece controversa. A CPT-1 é sensível à inibição pelo malonil-CoA. Como o malonil-CoA representa o produto da acetil-CoA carboxilase, uma enzima-chave da via citosólica de síntese de ácidos graxos, o malonil-CoA pode regular reciprocamente a síntese e a oxidação de ácidos graxos. Assim, uma alta taxa de síntese de ácidos graxos resulta em uma baixa taxa de oxidação de ácidos graxos, e vice-versa.
Uma vez sintetizadas, as acilcarnitinas atravessam a membrana mitocondrial externa, que é permeável a pequenas moléculas, e se translocam para a matriz através do transportador de carnitina/acilcarnitina (CACT), uma proteína da membrana mitocondrial interna pertencente à família das proteínas transportadoras mitocondriais. O CACT transporta acilcarnitinas para a matriz em troca de carnitina livre intramitocondrial. Uma vez na matriz mitocondrial, as unidades acil graxas são transferidas da carnitina para a CoASH pela carnitina palmitoiltransferase-2 (CPT-2) para formar acil-CoAs que entram na via da β-oxidação (Figura 1).
A β-oxidação de ácidos graxos, um processo mitocondrial regulado por fatores nutricionais e hormonais, envolve a remoção repetitiva de unidades de dois carbonos, na forma de acetil-CoA, da cadeia acil graxa. As enzimas 2-enoil-CoA hidratase, 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase e 3-oxoacil-CoA tiolase estão subsequentemente envolvidas no processo de β-oxidação de ácidos graxos para completar a conversão do éster acil-CoA em acetil-CoAs. A última etapa libera o acetil-CoA de dois carbonos e um acil-CoA preparado que dá outra volta na espiral. No total, cada volta da espiral da β-oxidação produz cofatores reduzidos na forma de NADH (H+) e FADH2, e um acetil-CoA. A oxidação adicional dos acetil-CoAs via ciclo de Krebs produz ATP e mais NADH (H+) e FADH2. Os elétrons do NADH (H+) e FADH2 passam pela cadeia de transporte de elétrons, localizada na membrana mitocondrial interna, até o oxigênio, que é reduzido a água. Durante a passagem dos elétrons pelos diferentes complexos da cadeia de transporte de elétrons, é liberada energia para gerar um gradiente transmembrana de prótons, que é usado para gerar ATP (Figura 1). A oxidação completa de um ácido graxo produz numerosas moléculas de ATP.
Enquanto o transporte de acil-CoAs de cadeia longa, como palmitoil-CoA, oleoil-CoA e linoleoil-CoA, requer a presença tanto da CPT-1 quanto da CPT-2, o transporte e a oxidação de ácidos graxos de cadeia média (C6-C12) e curta (C4-C6) parecem ser amplamente independentes da lançadeira de carnitina.
O grupo hidroxila da carnitina também pode formar ésteres com acetato, para gerar acetil-carnitina, ou com diferentes ácidos carboxílicos, incluindo ácidos graxos de todos os comprimentos de cadeia, para formar uma ampla variedade de acilcarnitinas.
4. A l-Carnitina Muscular Seleciona Combustíveis Durante o Exercício
Durante a contração muscular, as vias metabólicas aeróbica e anaeróbica contribuem para o fornecimento de energia de acordo com a duração e a intensidade do esforço muscular. Existe uma relação inversa entre a duração e a intensidade do esforço muscular, ou seja, contrações musculares muito intensas podem ser mantidas apenas por um curto período, enquanto contrações menos intensas podem ser sustentadas ou repetidas por períodos mais longos. O exercício pode ser classificado como de intensidade baixa a moderada (<70% do consumo máximo de oxigênio, VO2máx) ou de alta intensidade (>75% do VO2máx). Em taxas de trabalho baixas, o metabolismo aeróbico muscular predomina, o lactato não se acumula e o exercício pode ser mantido. Em contraste, em taxas de trabalho elevadas, o lactato se acumula no músculo e no sangue, e os indivíduos rapidamente se fatigam.
As gorduras e os carboidratos representam as duas principais fontes de energia para o exercício físico. Qualquer uma das fontes pode predominar, dependendo da duração e intensidade do exercício, do grau de condicionamento físico prévio e da composição da dieta consumida nos dias anteriores ao exercício. Para garantir um alto fornecimento desses substratos ao músculo, durante a transição de uma intensidade moderada para a máxima, foi demonstrado um maior fluxo sanguíneo para as pernas em exercício de chute com uma perna em estado estável realizado por vários minutos.
Durante um exercício com VO2máx abaixo de 50%, a oxidação de ácidos graxos é favorecida como fonte de energia. Nessa condição, a utilização de energia proveniente da gordura aumenta a resistência, poupa o uso de glicogênio muscular e retarda o início da fadiga. Em uma intensidade moderada de trabalho (entre 50% e 70% do VO2máx), tanto a glicose quanto os ácidos graxos podem ser utilizados, com um aumento gradual do consumo de glicose em relação à gordura à medida que a intensidade do exercício aumenta. Aumentando a intensidade da atividade física (acima de 75% do VO2máx), a utilização de ácidos graxos começa a diminuir e, acima dessa intensidade de exercício, o glicogênio torna-se o principal combustível para sustentar a síntese de ATP nas atividades musculares. O glicogênio representa uma fonte importante para a regeneração de ATP durante exercícios prolongados (>1 h) e exercícios intermitentes de alta intensidade, de modo que, quando os estoques de glicogênio são limitados, o exercício não pode continuar. De qualquer forma, devido ao seu estoque limitado, o glicogênio é rapidamente depletado durante exercícios de resistência de alta intensidade, e essa fase coincide com a fadiga. No entanto, deve-se considerar que um suprimento inadequado de oxigênio para o músculo em atividade foi correlacionado com a rápida depleção de glicogênio via glicólise anaeróbica. Durante a glicólise anaeróbica, é produzido ácido lático, que promove acidose. Foi demonstrada uma forte conexão entre a regulação do pH e a capacidade de trabalho muscular, sugerindo que a acidose contribui fortemente para a fadiga.
5. Como a L-Carnitina Pode Regular a Oxidação de Ácidos Graxos Durante o Exercício Físico
Diferentes estudos foram conduzidos para explicar os pontos regulatórios que influenciam o declínio da oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético durante o exercício de resistência de alta intensidade. Considerando que a carnitina é necessária para o transporte transmembranar de ácidos graxos, alterações na disponibilidade de carnitina livre muscular podem contribuir para a regulação da oxidação de ácidos graxos. Geralmente, o acetil-CoA intramitocondrial pode ser gerado tanto pela β-oxidação de ácidos graxos quanto pela atividade do complexo multienzimático da piruvato desidrogenase, a partir do piruvato glicolítico. O acetil-CoA mitocondrial pode ser tamponado pela conversão em acetil-carnitinas pela enzima ACS. Quando o acetil-CoA é gerado acima de seu metabolismo no ciclo do ácido tricarboxílico, uma grande quantidade de carnitina livre muscular pode ser aprisionada na forma de acetil-carnitina, diminuindo assim o pool de carnitina livre e comprometendo a taxa catalítica da CPT-1.
De fato, quando o fluxo glicolítico está aumentado, como durante a fase inicial de um exercício de alta intensidade, a quantidade de piruvato e, em seguida, de acetil-CoA mitocondrial está aumentada. Na mitocôndria, pela atividade da piruvato desidrogenase, o piruvato glicolítico é convertido em acetil-CoA, que representa um modulador negativo da piruvato desidrogenase. Assim, para permitir que a glicólise prossiga, o acetil-CoA é ligado à carnitina e convertido em acetil-carnitina pela enzima acetil-carnitina sintase. Na verdade, durante a transição de um exercício de baixa para alta intensidade, o acetil-CoA e a acetil-carnitina musculares aumentam em paralelo. Portanto, um alto fluxo glicolítico, reduzindo a disponibilidade de carnitina livre muscular, limita a reação da CPT-1 e, em última análise, a importação e oxidação mitocondrial de ácidos graxos. Quando o fluxo glicolítico é reduzido, como no caso de exercício prolongado ou em menor intensidade de exercício, o suprimento reduzido de acetil-CoA derivado da glicólise permite preservar uma quantidade maior de carnitina livre, que pode então ser utilizada para o transporte e oxidação de ácidos graxos na mitocôndria. Assim, parece evidente que a disponibilidade total de carnitina livre muscular influencia a seleção de combustível durante o exercício.
No entanto, em contraste com a ideia de que a suplementação de carnitina pode acelerar a oxidação de ácidos graxos, dados de modelos animais demonstraram que a suplementação de carnitina durante exercícios de alta intensidade aumenta a oxidação de glicose em detrimento da oxidação de ácidos graxos. O mecanismo na base desse fenômeno é que, ao diminuir o acetil-CoA glicolítico mitocondrial pela síntese de acetil-carnitina, a enzima piruvato desidrogenase pode ser ativada, facilitando assim a utilização completa da glicose com redução no acúmulo de lactato. Portanto, a maior disponibilidade de carboidrato durante o exercício aumenta a glicólise e o fluxo de piruvato através da piruvato desidrogenase, com uma diminuição correspondente na taxa de oxidação de gordura. Essa observação deve levar a uma atenção ao uso de carnitina como suplemento para aumentar a queima de ácidos graxos durante exercícios de alta intensidade, particularmente quando a administração de carnitina é precedida por uma carga de carboidratos antes do exercício.
Além disso, um defeito na β-oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, principalmente associado a uma deficiência na acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa, uma enzima da via de β-oxidação, pode resultar no acúmulo de acil-CoAs C14-C18 nas mitocôndrias. Essas moléculas são convertidas em ésteres de acilcarnitina para deixar as mitocôndrias. Como resultado do aumento da produção de acilcarnitinas, a carnitina livre no sangue pode diminuir. O exercício físico nesses pacientes resulta em uma diminuição adicional na concentração de carnitina livre no músculo esquelético e no aparecimento de sintomas clínicos. Tem sido amplamente discutido se a suplementação de carnitina exógena é aconselhável para recuperar as concentrações intracelulares de carnitina nesses pacientes. O que emerge dos estudos é que o fornecimento aumentado de carnitina pode resultar em um aumento adicional, nesses pacientes, de compostos de acilcarnitinas de cadeia longa associados a distúrbios do ritmo cardíaco possivelmente letais.
6. A Suplementação de Carnitina Pode Ser Útil no Exercício Físico?
Devido à disponibilidade de carnitina sem prescrição, o uso de carnitina como suplemento é frequentemente desproporcional entre atletas de resistência. Além disso, uma vez que foi sugerido que a carnitina poupa o glicogênio muscular e promove a oxidação de gordura, sua integração é recomendada para perder peso. A suplementação de carnitina também foi relatada por poupar o uso de aminoácidos como fontes de energia durante o exercício, tornando-os potencialmente disponíveis para nova síntese proteica. Essa noção justifica o uso de carnitina para aumentar a massa muscular durante exercícios de resistência. De fato, um estudo conduzido em cães demonstrou que a carnitina suplementada resultou em menor degradação proteica como resultado do exercício.
Apesar de muitos anos de pesquisa sobre o papel da carnitina no metabolismo muscular, ainda não está completamente estabelecido se a suplementação com carnitina pode melhorar o desempenho físico em indivíduos saudáveis. Dados sobre o efeito da suplementação com carnitina no desempenho durante o exercício, capacidade aeróbica máxima, resposta do lactato sanguíneo ou utilização de substratos durante o exercício produziram resultados contraditórios (Tabela 1). A administração oral de 4 g/dia de carnitina por 2 semanas demonstrou aumentar significativamente o VO2máx em marchadores competitivos. O mesmo resultado foi obtido por Dragan e col. em dois estudos diferentes, um realizado com 40 e o outro com 110 atletas de elite, ambos suplementados oralmente com 3 g de carnitina por 3 semanas. Dragan e col. também relataram que 1 g de carnitina por 6 semanas ou a suplementação com 2 g de carnitina por 10 dias induziu desempenhos superiores em 7 atletas juniores e 1 g de carnitina administrada por via intravenosa melhorou o rendimento físico e a contração muscular. Dois gramas de carnitina fornecidos oralmente antes de um exercício de alta intensidade, em homens moderadamente treinados, também demonstraram aumentar o VO2máx. Um efeito sobre as atividades das enzimas da cadeia respiratória mitocondrial também foi medido após a suplementação oral de 2 g de carnitina por 4 semanas em 14 atletas de resistência. Por outro lado, 6 g de carnitina fornecidos por algumas semanas em 8 homens saudáveis não influenciaram o VO2máx e a razão de troca respiratória.
O desempenho no exercício foi ligeiramente melhorado em 9 indivíduos não treinados suplementados oralmente com 2 g de carnitina por 2 semanas. Além disso, Siliprandi e col. forneceram evidências de que 2 g/dia de carnitina fornecidos 1 h antes do exercício melhoraram o exercício de alta intensidade ao aumentar a atividade da piruvato desidrogenase e prevenir o acúmulo de lactato. Em vez disso, a suplementação com 2 g de carnitina 2 h antes do início da maratona ou 2 g fornecidos por 7 dias não afetaram o desempenho físico e a recuperação após o exercício. Da mesma forma, nenhum aumento significativo no desempenho durante o exercício foi medido após a suplementação com 4 g de carnitina por 3 meses em homens saudáveis. A suplementação única de 3 g ou 4 g de carnitina a 26 atletas antes do exercício levou a uma diminuição nas respostas de lactato e frequência cardíaca às velocidades de corrida nos grupos suplementados em comparação com o placebo, sugerindo que a carnitina tomada antes do exercício físico prolongou a exaustão.
Resultados contrastantes foram obtidos sobre o efeito da suplementação de carnitina na utilização de substratos durante o exercício. A suplementação de 2 g ou 3 g de carnitina por duas semanas não afetou a utilização de substratos durante exercício prolongado de intensidade moderada ou exercício de curta duração. Também não foi observado efeito na utilização de substratos em 10 indivíduos exercitados após suplementação oral de 2 g de carnitina por 4 semanas e após 5 g de suplementação oral de carnitina por 5 dias em 7 homens moderadamente treinados. Resultado semelhante foi obtido por outros estudos diferentes. Um certo efeito na utilização de lipídios pelo músculo durante o exercício foi relatado após a suplementação oral de 2 g de carnitina em 10 atletas treinados. Curiosamente, um trabalho recente realizado com vegetarianos demonstrou que 2 g de carnitina suplementados por 12 semanas não afetaram as funções musculares e o metabolismo energético desses indivíduos.
As discrepâncias nas pesquisas publicadas podem estar relacionadas às características da farmacocinética da carnitina. Em primeiro lugar, deve-se considerar que, quando fornecida por via oral, a biodisponibilidade da carnitina é de apenas 5–15%. Além disso, como o limiar renal para a secreção de carnitina está próximo da concentração plasmática fisiológica de carnitina, quando a concentração plasmática de carnitina ultrapassa esse limiar, a carnitina é rapidamente eliminada na urina. De fato, após uma administração aguda de uma grande quantidade de carnitina, a maior parte da carnitina é recuperada na urina. Considerando a quantidade total de carnitina no organismo (cerca de 20 g), a baixa biodisponibilidade da carnitina e a grande quantidade de carnitina perdida na urina após a integração, seria necessário integrar uma dose muito alta de carnitina e por longos períodos para obter um aumento real na quantidade de carnitina muscular em indivíduos saudáveis.
Após a suplementação, a carnitina deve ser transportada do plasma para os tecidos. A esse respeito, foi relatado que o músculo, em comparação com outros tecidos, apresenta uma renovação líquida de carnitina muito mais baixa; essa característica torna o músculo, ao contrário de outros tecidos, particularmente refratário à suplementação de carnitina. Além disso, devemos considerar que, em condições fisiológicas, a carnitina é transportada no músculo contra um gradiente de concentração e que o transportador OCTN2, com um valor de Km (3–5 µM) abaixo das concentrações plasmáticas de carnitina (30–50 µM), está saturado nas concentrações fisiológicas de carnitina. Assim, é improvável que um aumento da concentração plasmática de carnitina possa causar maior transporte de carnitina para o músculo.
Com base nessas considerações, é concebível prever que a suplementação oral de carnitina teria pouco ou nenhum efeito sobre o conteúdo de carnitina muscular em humanos e, portanto, sobre o metabolismo muscular. De fato, estudos demonstraram que, mesmo que a administração prolongada de carnitina em humanos aumente as concentrações plasmáticas de carnitina, ela não aumenta o conteúdo de carnitina muscular.
Estudos relataram que a carnitina pode ter um efeito protetor contra a lesão muscular após exercício extenuante, com uma redução significativa na liberação de proteínas citosólicas, como mioglobina e creatina quinase. Além disso, a suplementação com carnitina, ao aumentar o receptor androgênico muscular, pode melhorar a sinalização proteica, necessária para a recuperação após o exercício. Adicionalmente, ao atenuar o estresse oxidativo durante o exercício, a carnitina pode facilitar a recuperação muscular.
Outros estudos relataram, tanto em animais quanto em humanos, um efeito da suplementação com carnitina na função vascular por meio da modulação da função endotelial. De fato, a força contrátil muscular em cães foi significativamente aumentada e acompanhada por um fluxo sanguíneo elevado após infusão com carnitina, na ausência de aumento do conteúdo muscular de carnitina, e o resultado foi devido a um efeito na vasculatura ao redor do músculo. Assim, esses estudos apontaram um efeito independente do acúmulo de carnitina muscular e da produção de energia. Um estudo cruzado demonstrou que 3 semanas de suplementação com carnitina aumentaram, em relação ao placebo que diminuiu, a dilatação mediada por fluxo da artéria braquial pós-prandial.
Deve-se considerar que um aumento no conteúdo muscular de carnitina foi obtido suplementando carnitina na presença de níveis elevados de insulina circulante (>50 mU/L) e o efeito foi correlacionado com um aumento na atividade da bomba de Na+/K+. O mesmo resultado também foi demonstrado com nutrientes orais alternativos que estimulam a secreção de insulina, como as proteínas do soro do leite.
Finalmente, deve-se considerar que o metabolismo da carnitina pela microbiota intestinal produz trimetilamina, que é então convertida em TMAO no fígado. De fato, a suplementação dietética com carnitina pode aumentar significativamente os níveis séricos de TMAO tanto em humanos quanto em roedores. Infelizmente, foi demonstrado que o TMAO promove aterosclerose e aumenta o risco cardiovascular em animais. Em estudos em humanos, foi encontrada uma correlação positiva significativa entre os níveis plasmáticos de TMAO em jejum e eventos cardiovasculares maiores. Assim, devido à produção de TMAO, o efeito benéfico da carnitina é controverso e merece mais atenção.
Além disso, a suplementação oral de carnitina em animais com defeitos na enzima acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa pode induzir acúmulo significativo no músculo esquelético de compostos de acilcarnitina associados a distúrbios do ritmo cardíaco possivelmente letais.
7. Conclusões
A carnitina é um composto com funções bem estabelecidas no metabolismo celular, especialmente para fins energéticos, pois auxilia no transporte de ácidos graxos para dentro das mitocôndrias para a β-oxidação e consequente produção de ATP. Parece que a disponibilidade de carnitina no músculo esquelético influencia a seleção de combustível durante o exercício. De fato, durante o exercício de alta intensidade, a disponibilidade de carnitina limita a reação da CPT-1, reduzindo assim a oxidação de ácidos graxos. Teoricamente, a suplementação com carnitina deveria aumentar o conteúdo muscular de carnitina, melhorando a oxidação de ácidos graxos e a função durante o exercício em humanos saudáveis. No entanto, até o momento, não há base científica que sustente a melhora no desempenho físico de indivíduos saudáveis ou atletas após a suplementação com carnitina. Além disso, considerando que o metabolismo da carnitina produz TMAO, recentemente reconhecido como um novo fator de risco para doenças cardiovasculares, o uso de quantidades não controladas de carnitina como suplemento deve ser cuidadosamente revisto.
Uma vez que a carnitina é frequentemente utilizada por atletas sem uma compreensão clara de seus efeitos e riscos, torna-se fundamental fornecer informações sobre as características desse composto e seus prováveis efeitos nocivos à saúde. Com a adoção de abordagens educacionais, será possível reduzir o risco associado à suplementação dietética e nutricional com carnitina, especialmente entre atletas.
Contribuições dos Autores
Conceitualização: A.M.G.; Redação—preparação do rascunho original: A.M.G. e S.L.; Supervisão: G.V.G.; Redação—revisão: A.G.; Os autores declaram que o conteúdo deste artigo não foi publicado ou submetido para publicação em outro lugar. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta revisão não recebeu apoio financeiro.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Uso clínico da carnitina. Passado, presente e futuro
Suplementação de L-carnitina em atletas: Faz sentido?
Relação entre os pools de coenzima A e carnitina no músculo esquelético humano em repouso e após exercício exaustivo sob condições normóxicas e de hipóxia aguda
Carnitina e acilcarnitinas: Aspectos farmacocinéticos, farmacológicos e clínicos
Metabolismo da carnitina e acilcarnitinas durante o exercício em humanos. Dependência do estado metabólico do músculo esquelético
Considerações farmacocinéticas para o uso terapêutico da carnitina em pacientes em hemodiálise
Papel da carnitina na doença
O metabolismo da L-carnitina pela microbiota intestinal, um nutriente da carne vermelha, promove aterosclerose
Carnitina e medicina esportiva: Uso ou abuso?
Carnitina e exercício físico
Transporte de carnitina e oxidação de ácidos graxos
Papel da lisina e e-N-trimetillisina na biossíntese da carnitina. II. Estudos em ratos
Biossíntese da carnitina em mamíferos
Carnitina
Significado da L-carnitina para a saúde humana
Transporte de carnitina em espécimes de biópsia intestinal humana. Demonstração de um sistema de transporte ativo
Cinética, farmacocinética e regulação do metabolismo da L-carnitina e da acetil-L-carnitina
Farmacocinética da L-carnitina
Erros inatos do metabolismo da carnitina
Papéis farmacológicos e fisiopatológicos dos transportadores de carnitina/cátions orgânicos (OCTNs: Scarnitina22A4, Scarnitina22A5 e Slc22a21)
OCTN3 é um transportador de carnitina da membrana peroxissomal de mamíferos
Cardiomiopatia crônica e fraqueza ou coma agudo em crianças com defeito na captação de carnitina
Atividade funcional dos transportadores de L-carnitina em células epiteliais das vias aéreas humanas
Caracterização do transportador de carnitina plasmalemal humano em fibroblastos de pele cultivados
Transporte ativo de carnitina acoplado a Na+ e Cl- pelo transportador de aminoácidos ATB(0,1) de cólon de camundongo expresso em células HRPE e ovócitos de Xenopus
Identificação molecular de um novo transportador de carnitina específico do testículo humano. Percepções sobre o mecanismo de reconhecimento da carnitina
Transporte de carnitina para células musculares. Inibição do transporte e do crescimento celular pelo mildronato
Distúrbios da biossíntese e do transporte de carnitina
O transporte de ácidos graxos e os transportadores no músculo são criticamente regulados pela Akt2
As localizações subcelulares endógenas das enzimas ativadoras de ácidos graxos de cadeia longa ACSL3 e ACSL4 em células de sarcoma e câncer de mama
A família de proteínas transportadoras de ácidos graxos (FATP): Acil-CoA sintetases de cadeia muito longa ou transportadores de solutos?
Carnitina e carnitina palmitoiltransferase na oxidação de ácidos graxos e cetose
Visão estrutural da função e regulação da carnitina palmitoiltransferase
A oxidação da carnitina palmitoil transferase-I (CPT-I) hepática prejudica a beta-oxidação de ácidos graxos em ratos alimentados com uma dieta deficiente em metionina-colina
Caracterização funcional das carnitina palmitoiltransferases mitocondriais I e II de mamíferos expressas na levedura Pichia pastoris
O perfil metabolômico revela um papel da CPT1c no metabolismo oxidativo neuronal
Malonil-CoA: O regulador da síntese e oxidação de ácidos graxos
Porinas em procariotos e eucariotos: Temas comuns e variações
O transportador mitocondrial de carnitina/acilcarnitina: Função, estrutura e fisiopatologia
Reconstituição funcional em lipossomas e caracterização do transportador de carnitina de microssomas hepáticos de rato
Regulação nutricional e hormonal dos transportadores de citrato e carnitina/acilcarnitina: Dois transportadores mitocondriais envolvidos no metabolismo de ácidos graxos
Tipos de gordura dietética modulam diferentemente a atividade e a expressão da translocase mitocondrial de carnitina/acilcarnitina no fígado de rato
A administração de 3,5-diiodo-L-tironina a ratos hipotireóideos aumenta rapidamente a taxa de oxidação de ácidos graxos e os parâmetros bioenergéticos em células hepáticas
A administração aguda de 3,5-diiodo-L-tironina a ratos hipotireóideos estimula parâmetros bioenergéticos em mitocôndrias hepáticas
Metabolismo energético no fígado
Os peroxissomos contribuem para a produção de acilcarnitina quando o transporte de carnitina é deficiente
Interação peroxissomo-mitocôndria e doença
Ácidos graxos de cadeia curta e média no metabolismo energético: a perspectiva celular
Músculo esquelético: metabolismo energético, tipos de fibras, fadiga e adaptabilidade
O efeito da intensidade do treinamento sobre o VO2máx em adultos jovens saudáveis: uma metarregressão e metanálise
Papel do metabolismo das gorduras no exercício
Regulação do aumento do fluxo sanguíneo (hiperemia) para os músculos durante o exercício: uma hierarquia de necessidades fisiológicas concorrentes
Metabolismo lipídico durante o exercício
Os efeitos do aumento da intensidade do exercício sobre a utilização de combustível muscular em humanos
Influência do glicogênio muscular na glicogenólise e na captação de glicose durante o exercício em humanos
Glicogênio muscular durante exercício severo prolongado
Reservas de glicogênio muscular e fadiga
Fadiga muscular: compreensão geral e tratamento
Diagnóstico do lactato sanguíneo em testes de esforço e treinamento
Importância da regulação do pH e da capacidade de transporte de lactato/H+ para a produção de trabalho durante o exercício supramáximo em humanos
A regulação fisiológica do suprimento e oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético durante o exercício de intensidade moderada
Regulação e limitações da oxidação de ácidos graxos durante o exercício
Compreendendo os fatores que afetam a oxidação máxima de gorduras
Regulação molecular da oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético durante o exercício aeróbico
Estimulação da oxidação de glicose pela carnitina no coração isolado de rato perfundido com ácidos graxos
A suplementação com carnitina induz a produção de acilcarnitina em tecidos de camundongos deficientes em acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa, sem repor a carnitina livre baixa
Arritmias e defeitos de condução como sintomas de apresentação de distúrbios da oxidação de ácidos graxos em crianças
O efeito da l-carnitina na perda de peso em adultos: uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados
Suplementação com l-carnitina na recuperação após o exercício
Utilização da l-carnitina suplementada para eficiência energética, como antioxidante e para recuperação muscular em cães Labrador retrievers
Efeitos da carga de l-carnitina sobre o desempenho aeróbico e anaeróbico de atletas de resistência
Estudos sobre os efeitos crônicos e agudos da l-carnitina em alguns parâmetros biológicos em atletas de elite
Estudos sobre o valor ergogênico do suprimento proteico e da l-carnitina em ciclistas juniores de elite
Estudos sobre os efeitos crônicos e agudos da l-carnitina em atletas de elite
Influência da administração de l-carnitina sobre o exercício físico máximo
Enzimas da cadeia respiratória no músculo de atletas de resistência: efeito da L-carnitina
Suplementação com carnitina: efeito sobre o conteúdo de carnitina e glicogênio muscular durante o exercício
O efeito da suplementação oral com l-carnitina sobre a capacidade de exercício máximo e submáximo
Alterações metabólicas induzidas pelo exercício máximo em indivíduos humanos após a administração de l-carnitina
Efeitos da suplementação com l-carnitina sobre o desempenho físico e o metabolismo energético de atletas treinados em resistência: um estudo de campo duplo-cego cruzado
Os efeitos da suplementação com l-carnitina sobre o desempenho durante a natação intervalada
Administração prolongada de l-carnitina em humanos: Efeito sobre o conteúdo de carnitina no músculo esquelético e o desempenho físico
Os efeitos da suplementação aguda de l-carnitina sobre o desempenho de resistência de atletas
Metabolismo de carboidratos, proteínas e gorduras durante o exercício após suplementação oral de carnitina em humanos
Efeitos da intensidade do exercício e da disponibilidade alterada de substratos sobre as respostas cardiovasculares e metabólicas ao exercício após suplementação oral de carnitina em atletas
Exercício submáximo prolongado e l-carnitina em humanos
Influência da suplementação de carnitina sobre o substrato muscular e o metabolismo da carnitina durante o exercício
Efeitos da administração de l-carnitina sobre o VO2máx e o limiar aeróbio-anaeróbio em normóxia e hipóxia aguda
Efeito da l-carnitina sobre o metabolismo do exercício submáximo após depleção do glicogênio muscular
Efeito da l-carnitina intravenosa sobre a homeostase da carnitina e o metabolismo de combustíveis durante o exercício em humanos
Efeitos da ingestão de l-carnitina L-tartarato por quatro semanas sobre a utilização de substratos durante o exercício prolongado
Diminuição do quociente respiratório durante o exercício após suplementação de l-carnitina
Efeito da suplementação de l-carnitina sobre o pool corporal de carnitina, o metabolismo energético do músculo esquelético e o desempenho físico em vegetarianos do sexo masculino
Farmacocinética de doses em bolo intravenoso e oral de l-carnitina em indivíduos saudáveis
A insulina estimula o acúmulo de l-carnitina no músculo esquelético humano
O efeito da l-carnitina sobre o desenvolvimento de força do músculo grande dorsal em cães
Necessidade de carnitina das células endoteliais vasculares e do músculo liso na iminência de isquemia
Efeitos da suplementação de carnitina sobre a dilatação mediada por fluxo e as respostas inflamatórias vasculares a uma refeição rica em gordura em adultos jovens saudáveis
Um aumento agudo no conteúdo de carnitina no músculo esquelético altera o metabolismo de combustíveis no músculo esquelético humano em repouso
Aumento da retenção de creatina corporal total induzido por proteínas e carboidratos em humanos
A l-carnitina em dietas onívoras induz uma via microbiana intestinal aterogênica em humanos
Identificação do fenótipo produtor de TMAO e da disbiose hospedeiro-dieta-intestino por teste de provocação com carnitina em humanos e camundongos livres de germes
Relação dos níveis séricos de N-óxido de trimetilamina (TMAO) com a aterosclerose precoce em humanos
Microbioma, N-óxido de trimetilamina (TMAO) e doença cardiometabólica
A aterosclerose induzida por N-óxido de trimetilamina (TMAO) está associada ao metabolismo dos ácidos biliares
Carnitina e seus derivados na doença cardiovascular
Associações desfavoráveis entre os níveis séricos de N-óxido de trimetilamina e l-carnitina com componentes da síndrome metabólica na população de Newfoundland
Produção de acetil-CoA a partir do metabolismo de ácidos graxos e glicose nas mitocôndrias musculares. Os ácidos graxos entram nas células por meio de transportadores de ácidos graxos. Uma vez na célula, são ativados a acil-CoA graxo pela acil-CoA sintetase (ACS) antes de entrarem nas mitocôndrias. Na parte externa da membrana mitocondrial externa (OMM), os acil-CoAs graxos são ligados à carnitina, pela atividade da carnitina palmitoiltransferase-1 (CPT-1), para formar derivados de acilcarnitina graxa que se difundem através da membrana mitocondrial externa. Assim, as acilcarnitinas graxas formadas são transportadas através da membrana mitocondrial interna (IMM) via carnitina-acilcarnitina translocase (CACT). Na matriz mitocondrial, a CPT-2 converte as acilcarnitinas graxas de volta a acil-CoAs graxos, que entram na via da β-oxidação, e a carnitina livre, que pode sair da mitocôndria em troca com outras acilcarnitinas através da CACT. O acetil-CoA mitocondrial é gerado tanto a partir da β-oxidação de ácidos graxos quanto do piruvato. O piruvato é formado na via glicolítica a partir da glicose que entra na célula muscular via transportador de glicose tipo 4 (GLUT4). O piruvato é transportado para a matriz mitocondrial pelo transportador de piruvato (MPC) da membrana mitocondrial interna. Uma vez na mitocôndria, o piruvato é convertido em acetil-CoA pelo complexo da piruvato desidrogenase (PDH). Este acetil-CoA, juntamente com aquele formado na via da β-oxidação, pode entrar no ciclo do ácido tricarboxílico (ciclo TCA) para produzir equivalentes redutores na forma de NADH (H+) e FADH2, que são oxidados na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial para produzir ATP.
Efeito da suplementação de carnitina na energética muscular e no desempenho do exercício.
Estudo População Dose Diária de Carnitina e Duração do Tratamento Efeitos da l-Carnitina Marconi et al., 1985 6 marchadores de competição 4 g via oral, 2 sem Ligeiro, mas significativo aumento no VO2máx. Greig et al., 1987 9 indivíduos não treinados 2 g via oral, 2 sem Muito pouco benefício para o desempenho no exercício. Dragan et al., 1987 40 atletas de elite 3 g via oral, 3 sem Aumento no VO2máx. Dragan et al., 1988 7 atletas juniores 1 g via oral, 6 sem e 2 g, 10 d O grupo suplementado obteve desempenhos superiores. Oyono-Enguelle et al., 1988 10 indivíduos em exercício 2 g via oral, 4 sem Nenhum aumento distinto da participação relativa dos lipídios endógenos no fornecimento de combustível. Soop et al., 1988 7 homens moderadamente treinados 5 g via oral, 5 d A carnitina não influencia a utilização de substrato muscular nem em repouso nem durante exercício prolongado. Dragan et al., 1989 110 atletas de elite 1 g via intravenosa (dose única)3 g via oral, 3 sem Dose única: efeitos benéficos sobre o rendimento físico, metabolismo lipídico e função muscular (contração).Tratamento de 3 semanas: efeitos benéficos sobre o metabolismo lipídico e VO2máx. Gorostiaga et al., 1989 10 atletas treinados 2 g via oral, 4 sem Aumento da utilização de lipídios pelo músculo durante o exercício. Siliprandi et al., 1990 10 homens moderadamente treinados 2 g via oral, 1 dose 1 h antes do exame Estimulação da atividade da PDH e diminuição do lactato e piruvato plasmáticos. Vecchiet et al., 1990 10 homens moderadamente treinados 2 g via oral, antes de exercício de alta intensidade Aumento do VO2máx. Wyss et al., 1990 7 homens saudáveis 3 g via oral, 7 d Menor taxa de transformação de carboidratos durante hipóxia. Huertas et al., 1992 14 atletas 2 g via oral, 4 sem Aumento das atividades das enzimas da cadeia respiratória no músculo. Decombaz et al., 1993 9 homens saudáveis 3 g via oral, 7 d Nenhuma influência da l-carnitina sobre o metabolismo muscular. Trappe et al., 1994 20 nadadores do sexo masculino 2 g via oral, 7 d Não foram observadas diferenças nos tempos de desempenho entre as tentativas ou entre os grupos. Brass et al., 1994 14 homens saudáveis 185 µmol/kg via intravenosa A administração de l-carnitina não tem efeito significativo sobre o metabolismo de combustíveis durante o exercício em humanos. Vukovich et al., 1994 8 homens saudáveis 6 g via oral, 7–14 d Sem diferenças no VO2máx e na razão de troca respiratória. Colombani et al., 1996 7 indivíduos do sexo masculino 2 g via oral, 2 h antes do início da maratona e após 20 km de corrida A l-carnitina não afeta o metabolismo e o desempenho físico dos atletas treinados em resistência durante a corrida e não alterou sua
recuperação. Wachter, et al., 2002 8 homens saudáveis 4 g por via oral, 3 meses a suplementação com l-carnitina não está associada a um aumento significativo no desempenho físico. Broad et al., 2005 15 homens treinados 3 g por via oral, 4 semanas Sem efeito na utilização de substrato ou no desempenho de resistência. Broad et al., 2008 20 atletas masculinos ativos 2 g por via oral, 2 semanas Sem efeito na contribuição de gordura, carboidrato ou proteína para o metabolismo durante exercício prolongado de ciclismo de intensidade moderada. Broad et al., 2011 15 atletas 3 g por via oral, 15 dias a l-carnitina induz alterações na utilização de substrato em tecidos metabolicamente ativos, mas não afeta a utilização de substrato corporal total durante exercício de curta duração. Orer et al., 2014 26 atletas 12 receberam 3 g por via oral14 receberam 4 g por via oral Tanto 3 g quanto 4 g de l-carnitina tomados antes do exercício físico prolongaram a exaustão. Novakova et al., 2016 16 vegetarianos e 8 onívoros 2 g por via oral, 12 semanas a suplementação com l-carnitina não afeta a função muscular e o metabolismo energético em vegetariano.