pmid: "36293457"
title: "Disfunção Mitocondrial e Distúrbios Neurodegenerativos: Papel da Suplementação Nutricional."
authors: "Mantle D, Hargreaves IP"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2022 Oct 20"
doi: "10.3390/ijms232012603"
source: "PMC Full Text"
Disfunção Mitocondrial e Distúrbios Neurodegenerativos: Papel da Suplementação Nutricional.
Autores
Mantle D, Hargreaves IP
Periodico
International journal of molecular sciences (2022 Oct 20)
Conteudo
Disfunção Mitocondrial e Doenças Neurodegenerativas: Papel da Suplementação Nutricional
A disfunção mitocondrial tem sido implicada na patogênese de várias doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, atrofia de múltiplos sistemas e paralisia supranuclear progressiva. Este artigo trata especificamente da disfunção mitocondrial definida como capacidade reduzida de produção de ATP, do papel dos níveis reduzidos de metabólitos-chave relacionados à nutrição e do potencial benefício da suplementação com nutrientes específicos relevantes para a função mitocondrial normal nas doenças neurodegenerativas mencionadas. O artigo fornece uma justificativa para a combinação de CoQ10, vitaminas do complexo B/NADH, L-carnitina, vitamina D e ácido alfa-lipóico para o tratamento das doenças neurodegenerativas acima.
1. Introdução
Disfunção mitocondrial é um fator comum conhecido por estar envolvido na patogênese de uma série de transtornos neurodegenerativos, tanto comuns (doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica) quanto menos comuns (atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva), conforme detalhado nas seções subsequentes deste artigo. A disfunção mitocondrial em doenças neurodegenerativas é uma ampla área de pesquisa na qual muitos artigos de revisão foram publicados. Este artigo trata especificamente da disfunção mitocondrial definida pela capacidade reduzida de produção de ATP, com o objetivo de correlacionar evidências da depleção dos níveis de metabólitos mitocondriais chave relacionados à nutrição, com o potencial benefício sintomático de sua suplementação nos transtornos neurodegenerativos mencionados; isso, por sua vez, fornece uma justificativa para a utilização de combinações de múltiplos suplementos para o manejo desses transtornos, o que, até o momento, geralmente não tem sido o caso.
A doença de Parkinson (DP) é um transtorno neurodegenerativo crônico e progressivo caracterizado pela formação de corpos de Lewy intraneuronais proteináceos e depleção de dopamina estriatal na substância negra do mesencéfalo. Pacientes com DP comumente apresentam sintomas motores como bradicinesia, tremor, rigidez muscular e instabilidade postural.
A doença de Alzheimer (DA) é um transtorno neurodegenerativo progressivo caracterizado por comprometimento inicial da memória e declínio cognitivo. A DA é a forma mais comum de demência e é caracterizada por um acúmulo de placas neuríticas anormais compostas por peptídeo β-amiloide, juntamente com emaranhados neurofibrilares de proteína tau mal dobrada, no cérebro de pacientes com DA.
A esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como doença do neurônio motor, é um transtorno progressivo caracterizado pela degeneração de neurônios motores superiores e inferiores no cérebro e na medula espinhal, resultando em perda de controle muscular. Uma característica marcante da ELA é o desenvolvimento de agregados proteicos ubiquitinados.
A atrofia de múltiplos sistemas (AMS) é um exemplo de um dos transtornos neurológicos menos comuns. A AMS resulta da degeneração progressiva de neurônios e glia, com a subsequente disfunção do sistema nervoso autônomo. A patogênese da AMS tem sido associada à disfunção de uma enzima (COQ2; 4-parahidroxibenzoato: polifenil-transferase) na via sintética da CoQ10.
Paralisia supranuclear progressiva (PSP) é um distúrbio resultante da agregação da proteína tau no tecido cerebral, causando problemas de equilíbrio, movimento e visão. Para identificar os nutrientes mais adequados, deve-se primeiro considerar o mecanismo da função mitocondrial normal, particularmente no que diz respeito ao fornecimento de energia celular, e isso é abordado na seção seguinte. Esta revisão está estruturada para incluir, em seguida, seções sobre a avaliação da disfunção mitocondrial, seguidas por seções sobre deficiência de nutrientes e suplementação de nutrientes (na seguinte ordem: CoQ10, selênio, vitaminas do complexo B/NADH, L-carnitina/acetil-L-carnitina, ácido alfa-lipóico, vitamina D3), respectivamente, nos transtornos neurodegenerativos mencionados acima.
2. Função Mitocondrial Normal
As mitocôndrias desempenham várias funções essenciais no metabolismo celular, sendo a mais importante, indiscutivelmente, o fornecimento de energia celular. Resumidamente, neste último processo, a glicose (proveniente dos açúcares da dieta) é convertida, via glicólise, em piruvato, que é então importado para as mitocôndrias. Na matriz mitocondrial, o piruvato é convertido, por meio da acetil-CoA e do ciclo do TCA, em dióxido de carbono, gerando NADH a partir de NAD+ e FADH2 a partir de FAD nesse processo. Como fonte alternativa de energia, os ácidos graxos (derivados das gorduras da dieta) também podem ser transportados para as mitocôndrias e, daí, para o ciclo do TCA. O NADH (juntamente com o FADH2) atua, então, como a principal fonte de elétrons para o transporte ao longo da cadeia transportadora de elétrons, no processo de fosforilação oxidativa, por meio do qual a maior parte da demanda celular de ATP é gerada. Pode-se argumentar que um número considerável de substâncias do tipo nutriente está envolvido, direta ou indiretamente, nesse aspecto da função mitocondrial; no entanto, os nutrientes identificados como de principal importância no presente artigo incluem as vitaminas B1, B2 e B3 (precursoras do NADH), a coenzima Q10 (CoQ10), o selênio e a vitamina D, o ácido alfa-lipóico e a L-carnitina. As vitaminas do complexo B e o ácido alfa-lipóico desempenham papéis importantes no ciclo do TCA; a CoQ10, o selênio e a vitamina D, na fosforilação oxidativa; e a L-carnitina, no transporte de ácidos graxos para as mitocôndrias antes da sua utilização no ciclo do TCA. Os nutrientes podem ter mais de uma função; por exemplo, a CoQ10 e o ácido alfa-lipóico também atuam como importantes antioxidantes intracelulares.
3. Disfunção Mitocondrial
Conforme observado anteriormente, as mitocôndrias possuem diversas funções importantes nas células, e a definição de disfunção mitocondrial depende, portanto, de qual dessas funções está sendo considerada. Neste artigo, a disfunção mitocondrial é definida como a incapacidade de gerar níveis suficientes de ATP em resposta às demandas celulares. Com base nessa definição, a disfunção mitocondrial pode ser medida por meio de uma variedade de sistemas e métodos. Os sistemas incluem mitocôndrias isoladas, células isoladas, biomarcadores sanguíneos e medições in vivo em tempo real; os métodos de medição incluem a quantificação dos níveis dos complexos da cadeia transportadora de elétrons ou das atividades enzimáticas do ciclo do TCA, ensaios para determinar os níveis de ATP ou a avaliação do ATP (ou de metabólitos relacionados) por RMN de 13C, RMN de 31P ou espectroscopia por emissão de pósitrons. A disfunção mitocondrial pode ocorrer por várias razões, mas este artigo trata especificamente da disfunção mitocondrial resultante de um déficit de substâncias nutricionais essenciais, sejam elas derivadas da dieta ou sintetizadas endogenamente.
4. Evidências de Disfunção Mitocondrial em Transtornos Neurodegenerativos
Os transtornos neurodegenerativos comuns DP, DA e ELA, nos quais este artigo se concentra, são aqueles reconhecidos por Lamptey et al..
Na DP, disfunção mitocondrial resultante de alterações na morfologia mitocondrial, mutações no DNA mitocondrial, anomalias na homeostase do cálcio e comprometimento da cadeia de transporte de elétrons foram todas relatadas. A disfunção mitocondrial foi observada tanto nas formas esporádicas quanto genéticas da DP, bem como em modelos da doença induzidos por toxinas. Na DA, disfunção mitocondrial associada à morfologia mitocondrial alterada, diminuição da atividade do complexo IV e níveis reduzidos de ATP foram identificados em tecido post mortem, em plaquetas e em fibroblastos. Na ELA, a ruptura da estrutura, dinâmica, bioenergética e tamponamento de cálcio mitocondriais foi amplamente relatada. A análise dos níveis de expressão de mRNA usando amostras de sangue de pacientes com ELA identificou anormalidades nas proteínas da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, incluindo níveis reduzidos de FAD sintase, riboflavina quinase, citocromo C1 e subunidade B do complexo succinato desidrogenase. Na atrofia de múltiplos sistemas (AMS), atividade prejudicada dos complexos da cadeia respiratória/níveis de CoQ10 foram relatados em tecido cerebral post mortem e em fibroblastos. Na paralisia supranuclear progressiva (PSP), mutação do DNA mitocondrial e comprometimento da cadeia de transporte de elétrons foram relatados.
5. Deficiência de Nutrientes em Transtornos Neurodegenerativos
Deficiências de metabólitos mitocondriais do tipo nutriente foram identificadas na DP, DA, ELA, AMS e PSP, conforme descrito nas seções seguintes; ainda não foi estabelecido se tais deficiências constituem causa ou consequência desses transtornos. Essas deficiências estão resumidas na Tabela 1.
Coenzima Q10: Na DP, uma deficiência no status de CoQ10 no córtex cerebral (juntamente com atividade prejudicada do complexo I) foi relatada em pacientes com DP. Uma diminuição no status de CoQ10 também foi relatada tanto no plasma quanto nas plaquetas de pacientes com DP. Níveis reduzidos de CoQ10 no sangue estão associados a um risco aumentado de desenvolver DA. Na AMS, vários estudos relataram uma redução no plasma ou no tecido cerebral post mortem. Assim, em uma série de 44 pacientes com AMS, Mitsui et al. encontraram uma redução significativa no nível plasmático médio de CoQ10 de aproximadamente 30% em comparação aos controles. Barca et al. encontraram níveis de CoQ10 significativamente reduzidos (em 40%) no tecido cerebelar post mortem de pacientes com AMS em comparação aos controles. Além disso, em um estudo usando neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), os níveis de CoQ10 estavam significativamente reduzidos em pacientes com AMS, particularmente naqueles com variantes funcionais do COQ2.
Selênio: A deficiência de selênio no tecido cerebral, por meio de seu papel nas selenoproteínas, como a enzima antioxidante glutationa peroxidase, tem sido implicada na patogênese da DP. A depleção dos níveis circulantes ou teciduais cerebrais de selênio também está implicada na patogênese da DA. Na ELA, os níveis sanguíneos de selênio estão inversamente associados à ocorrência de ELA. O selênio é um caso interessante, pois tanto níveis teciduais reduzidos quanto excessivos têm sido implicados no desenvolvimento dessas doenças neurodegenerativas.
Vitaminas do complexo B/NADH: Níveis reduzidos de vitamina B1 (tiamina) no sangue e no LCR foram relatados em pacientes com DP, e a deficiência de tiamina tem sido implicada na patogênese da DP. A deficiência de vitamina B1 foi relatada no sangue e em amostras cerebrais de autópsia de pacientes com DA. Em pacientes com ELA, os níveis de vitamina B1 estão depletados no sangue e no LCR. Em um estudo com uma grande coorte de pacientes chineses com ELA, Wang et al. descobriram que níveis sanguíneos reduzidos de vitamina B2 (riboflavina) estavam associados a um risco aumentado de desenvolver ELA. Níveis sanguíneos reduzidos de vitamina B2 em pacientes com DP foram relatados por Coimbra et al., e de forma semelhante em pacientes com DA por Liu et al. e Lanyau-Dominguez et al.. Os níveis de vitamina B3 (niacina), o precursor do NADH, estão reduzidos na DP. Na DA, a ingestão dietética de niacina foi inversamente relacionada ao risco de declínio cognitivo e desenvolvimento de DA.
L-carnitina/acetil-L-carnitina: Os níveis sanguíneos de L-carnitina mostraram-se significativamente reduzidos em pacientes com DP das Ilhas Faroé, que apresentam alta prevalência de DP. Níveis reduzidos de acil-L-carnitina no plasma de pacientes com DP foram relatados. Lodeiro et al. relataram níveis reduzidos de L-carnitina no LCR de casos iniciais de DA. Níveis reduzidos de carnitina acetiltransferase (o catalisador da acilação da L-carnitina em acetil-L-carnitina) foram relatados em tecido cerebral post mortem de pacientes com DA.
Vitamina D3: Os receptores de vitamina D (VDR) estão localizados nas mitocôndrias e são necessários para a função mitocondrial normal. Estudos em sistemas de modelos animais demonstraram que o knockdown de VDR resulta em diminuição da capacidade oxidativa mitocondrial e redução da produção de ATP. Há evidências de níveis circulantes depletados de vitamina D3 e risco aumentado de DP, DA e ELA. Nas doenças neurodegenerativas menos comuns, a deficiência de vitamina D3 foi relatada na AMS.
6. Suplementação de Nutrientes nas Doenças Neurodegenerativas
Coenzima Q10: Em um ensaio clínico de Fase II conduzido por Schults et al., a suplementação oral de CoQ10 (300–1200 mg/dia) demonstrou reduzir o declínio funcional de pacientes com DP em estágio inicial. Um ensaio clínico de Fase III subsequente, envolvendo seiscentos pacientes, foi realizado com pacientes com DP recebendo doses de CoQ10 de 1200 ou 2400 mg/dia. Embora 1200 mg/dia tenha sido a dose mais alta utilizada no estudo anterior, a variação média na pontuação da UPDRS (Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson) dos pacientes tratados não foi significativamente menor do que a do grupo placebo; os pesquisadores concluíram que, como a CoQ10 pareceu não demonstrar benefício clínico aparente, não poderiam recomendar seu uso no tratamento da DP em estágio inicial. Os achados contrastantes dos estudos clínicos de Shults et al. e Beal et al. podem refletir a ampla gama de pacientes com DP esporádica incluídos nos dois ensaios clínicos, com as populações heterogêneas de pacientes contribuindo para os resultados contraditórios. Além disso, nenhuma avaliação de uma deficiência subjacente de CoQ10 foi realizada nos pacientes com DP antes do início da suplementação de CoQ10 no estudo de Beal et al., o que pode explicar o potencial terapêutico limitado da CoQ10 relatado.
Na DA, em um ensaio clínico randomizado no qual 70 pacientes com DA leve a moderada foram tratados com CoQ10 (400 mg; três vezes ao dia) por 16 semanas, não foram relatados benefícios clínicos ou efeitos significativos sobre os biomarcadores no LCR para DA (níveis de proteína beta-amiloide e tau). Até o momento, nenhum grande estudo clínico avaliou o efeito cognitivo da suplementação de CoQ10 na DA; no entanto, estudos clínicos com o análogo da CoQ10, idebenona, relataram melhoras cognitivas e comportamentais modestas nos pacientes após a suplementação. Houve, contudo, taxas de abandono de até 71% nesses estudos. Um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de um ano, envolvendo 536 pacientes com DA, constatou que o tratamento com idebenona (120, 240 ou 360 mg, três vezes ao dia) não conseguiu retardar o declínio cognitivo na DA.
Na ELA, embora a suplementação de CoQ10 ou seu análogo sintético MitoQ tenha prolongado a sobrevida em um modelo murino de ELA, um ensaio de Fase II com suplementação de 2700 mg de CoQ10/dia por 9 meses em 185 pacientes com ELA encontrou benefício insuficiente para justificar um estudo de Fase III.
Até o momento, não houve ensaios clínicos randomizados controlados de CoQ10 na AMS.
Existiram dois ensaios clínicos randomizados de suplementação com CoQ10 na PSP. No estudo de Stamelou et al. com 20 pacientes com PSP, a suplementação com 5 mg/kg/dia de CoQ10 por 6 semanas resultou em melhora do metabolismo energético cerebral avaliado por espectroscopia por ressonância magnética, bem como uma melhora na escala de avaliação de PSP. No estudo de Apetauerova et al. com 60 pacientes com PSP, a suplementação com 2400 mg/dia de CoQ10 por até 12 meses não melhorou significativamente os sintomas da PSP ou a progressão da doença; no entanto, o estudo teve uma alta taxa de abandono de pacientes e não teve precisão para excluir um benefício moderado do CoQ10.
Selênio: A suplementação com selênio reverteu parcialmente a neurotransmissão dopaminérgica prejudicada na DP induzida por MPTP em camundongos, mas não foi avaliada clinicamente em ensaios clínicos randomizados. Em contraste, houve vários ensaios clínicos randomizados suplementando selênio (tipicamente 200 mcg/dia) na DA. No estudo PREADVISE, o selênio isolado ou em combinação com vitamina E não teve efeito significativo na redução da incidência de DA, enquanto a suplementação com selênio em combinação com probióticos mostrou alguma melhora na função cognitiva. Cardoso et al. relataram que a suplementação com selenato de sódio em alta dose melhorou significativamente a pontuação no Mini-Exame do Estado Mental em indivíduos com DA.
NADH/NAD/nicotinamida: Existiram dois ensaios clínicos randomizados de NADH/NAD/nicotinamida — na DP e na DA, respectivamente. Em um estudo de Fase I, 30 pacientes com DP receberam 1 g de ribosídeo de nicotinamida ou placebo por 30 dias; isso resultou em níveis cerebrais aumentados de NAD e metabolismo mitocondrial regulado positivamente (conforme medido por espectroscopia de RMN de 31P e tomografia por emissão de pósitrons), o que foi associado a uma melhora clínica leve. Na DA, os pacientes receberam 10 mg de NADH/dia ou placebo por 6 meses; os indivíduos tratados com NADH não mostraram evidência de deterioração cognitiva progressiva e tiveram pontuações totais significativamente mais altas na MDRS (Escala de Avaliação de Demência de Mattis) em comparação com os indivíduos tratados com placebo (p < 0,05). A análise das subescalas da MDRS revelou desempenho significativamente melhor dos indivíduos com NADH nas medidas de fluência verbal (p = 0,019) e habilidade visuoconstrutiva (p = 0,038).
Vitaminas do complexo B: Um estudo clínico com 50 pacientes com DP constatou que o tratamento de longo prazo com vitamina B1 (100 mg administrados por via intramuscular) melhorou os sintomas da DP, particularmente a função motora. Houve vários estudos clínicos suplementando vitamina B1, ou seus derivados sintéticos benfotiamina ou fursultiamina, na DA. A suplementação com vitamina B1 (3 g/dia por 3 meses a 1 ano) em pacientes com DA mostrou resultados mistos; o estudo de Nolan et al. não relatou benefício na progressão da DA, enquanto o estudo de Meador et al. encontrou algum benefício sintomático. Um ensaio clínico randomizado suplementando benfotiamina (600 mg/dia por 1 ano) relatou melhora da função cognitiva em pacientes com DA, e um estudo suplementando fursultiamina (100 mg/dia por 3 meses) resultou em melhora da função cognitiva em casos com DA leve. Com relação à vitamina B2, a suplementação oral (90 mg/dia por 6 meses) resultou em melhora da capacidade motora em uma série de 20 pacientes com DP. Em um estudo de caso, um paciente com uma forma de ELA resultante da deficiência do transportador de riboflavina apresentou melhora sintomática dramática após suplementação oral em altas doses (15 mg/kg) com riboflavina.
L-carnitina: Efeitos benéficos da L-carnitina ou acetil-L-carnitina foram descritos em vários modelos animais da doença de Parkinson — em camundongos com doença de Parkinson induzida por MPTP, a acetil-L-carnitina protegeu contra danos às células endoteliais e perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta e no caudado-putâmen. A acetil-L-carnitina também protegeu a via nigroestriatal dopaminérgica em um modelo de doença de Parkinson induzida por 6-hidroxidopamina em ratos. Até o momento, não houve ensaios clínicos randomizados de L-carnitina ou acetil-L-carnitina em pacientes com DP.
Houve nove ensaios clínicos randomizados de L-carnitina ou acetil-L-carnitina (tipicamente 1,5–3 g/dia por 6–12 meses) na DA. A administração de acetil-L-carnitina a pacientes com DA por Spagnoli et al. resultou em uma taxa mais lenta de deterioração em 13 das 14 medidas de desfecho, atingindo significância estatística para a Blessed Dementia Scale, inteligência lógica, capacidades críticas verbais, memória verbal de longo prazo e atenção seletiva. Sano et al. constataram que a administração de acetil-L-carnitina retardou significativamente o declínio nos parâmetros relacionados à memória. Pettegrew et al. avaliaram o efeito da administração de acetil-L-carnitina por meio de RMN de 31P, encontrando um aumento nos níveis de ATP e uma deterioração significativamente menor nos escores dos testes Mini-Mental Status e Alzheimer’s Disease Assessment Scale em pacientes com DA. Thal et al. e Brooks et al. relataram que a acetil-L-carnitina retardou a progressão da DA (avaliada pela Alzheimer Disease Assessment Scale) em indivíduos mais jovens. Uma metanálise de Montgomery et al. confirmou a eficácia da acetil-L-carnitina no tratamento do comprometimento cognitivo leve e da doença de Alzheimer leve. A L-carnitina ou a acetil-L-carnitina demonstraram melhorar as manifestações da DA em modelos animais. Kepka et al. revisaram o papel potencial da L-carnitina dietética na prevenção da doença de Alzheimer.
Houve um ensaio clínico randomizado de acetil-L-carnitina na ELA. Quarenta e dois pacientes receberam acetil-L-carnitina e quarenta receberam placebo, com os seguintes parâmetros avaliados: número de pacientes que deixaram de ser autossuficientes; alterações nos escores da ALSFRS-R, MRC, CVF e McGill Quality of Life (QV); sobrevida mediana. No grupo que recebeu acetil-L-carnitina, 34 pacientes tornaram-se não autossuficientes, contra 30 no grupo placebo (p = 0,0296). Os escores médios da ALSFRS-R em 48 semanas foram 33,6 e 27,6 (p = 0,0388), respectivamente, e os escores médios da CVF foram 90,3 e 58,6 (p = 0,0158), respectivamente. A sobrevida mediana foi de 45 meses (acetil-L-carnitina) e 22 meses (placebo) (p = 0,0176).
Ácido alfa-lipoico: A ação neuroprotetora do ácido alfa-lipoico foi demonstrada em diversos modelos celulares ou animais da DP. Até o momento, não houve ensaios clínicos randomizados ou outros tipos de estudos clínicos com ácido alfa-lipoico na DP.
Em relação à DA, em um ensaio clínico randomizado, Shinto et al. descobriram que a combinação de ácido alfa-lipóico e ácidos graxos ômega-3 retardou o declínio cognitivo e funcional em pacientes com DA ao longo de 12 meses. Em um estudo clínico aberto, 600 mg de ácido alfa-lipóico foram administrados diariamente a 43 pacientes com DA (que recebiam tratamento padrão com inibidores da acetilcolinesterase) por um período de 48 meses. Os pacientes foram avaliados por meio do Mini-Exame do Estado Mental, da escala de avaliação da DA e da subescala cognitiva. Embora a melhora em pacientes com demência moderada não tenha sido significativa, a doença progrediu de forma extremamente lenta nos pacientes com demência leve. Um estudo aberto de Fava et al. avaliou o efeito do ácido alfa-lipóico (600 mg/dia) na função cognitiva de pacientes com DA, com e sem diabetes. Cento e vinte e seis pacientes com DA foram divididos em dois grupos: com (grupo A) ou sem (grupo B) diabetes. As funções cognitivas foram avaliadas pelo MEEM, pela Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – Subescala Cognitiva (ADAS-Cog), pela Impressão de Gravidade Baseada na Entrevista do Clínico (CIBIC), pela Classificação Clínica de Demência (CDR) e pela Escala Funcional e de Mudança na Doença de Alzheimer (ADFACS). Ao final do estudo, os escores do MEEM mostraram melhora significativa em 43% dos pacientes do grupo A (26 indivíduos) e em 23% do grupo B (15 indivíduos) em comparação com o valor basal (p = 0,001). Os escores da ADAS-Cog, CIBIC e ADFACS também apresentaram melhora significativa no grupo A em relação ao grupo B. Estudos realizados em modelos animais de perda de memória associada ao envelhecimento e à DA demonstraram que o ácido α-lipóico melhora a memória em diversos paradigmas comportamentais.
Um ensaio clínico randomizado e controlado para avaliar o efeito neuroprotetor do ácido alfa-lipóico na ELA está atualmente em andamento, liderado pelo Dr. Zhiying Wu da Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang, China.
Vitamina D3: Houve vários ensaios clínicos randomizados de suplementação de vitamina D3 na DP. Suzuki et al. relataram que a suplementação de vitamina D3 pode estabilizar a DP por curtos períodos, enquanto uma metanálise de Zhou et al. não encontrou evidências de melhora da função motora em pacientes com DP. A suplementação com vitamina D3 reduziu o risco de osteopenia na DP. Um ensaio clínico randomizado de Jia et al. sugeriu que a suplementação de vitamina D3 pode melhorar o declínio cognitivo em pacientes com DA, enquanto uma metanálise de Du et al. não encontrou evidências de que a suplementação com vitamina D3 reduzisse o risco de desenvolver DA. A suplementação de vitamina D3 não teve efeito significativo na disfunção motora em pacientes com ELA.
Os detalhes do uso da suplementação de nutrientes em doenças neurodegenerativas estão resumidos na Tabela 2.
7. Conclusões
Ao revisar os potenciais benefícios dos suplementos nutricionais sobre a disfunção mitocondrial em doenças neurodegenerativas, é necessário primeiro definir a disfunção mitocondrial e como ela é medida e, em segundo lugar, identificar os principais nutrientes relevantes para a função mitocondrial. Para os fins desta revisão, a disfunção mitocondrial é definida em termos de alteração na produção de energia celular, sendo os principais nutrientes identificados a CoQ10, o selênio, as vitaminas do complexo B/NADH, a L-carnitina, o ácido alfa-lipóico e a vitamina D. O possível papel desses nutrientes foi então revisado em doenças neurodegenerativas selecionadas, caracterizadas por disfunção mitocondrial; DP, DA e ELA como exemplos de doenças comuns; e AMS e PSP como exemplos de doenças menos comuns. Embora haja evidências consideráveis da eficácia de todos esses nutrientes em modelos celulares ou animais dessas doenças, relativamente poucos estudos clínicos relevantes foram identificados. As combinações nutriente/doença mais bem estudadas foram CoQ10 e DP (seis ensaios clínicos randomizados) e acetil-L-carnitina na DA (nove ensaios clínicos randomizados); também houve ensaios clínicos randomizados únicos de CoQ10 na ELA e de acetil-L-carnitina na ELA, respectivamente. Até o momento, houve apenas dois ensaios clínicos randomizados de NADH/nicotinamida (na DP e na DA, respectivamente) e um ensaio clínico randomizado de ácido alfa-lipóico na DA. Em alguns desses estudos, o resultado foi surpreendentemente decepcionante, um exemplo notável sendo a falta de eficácia da CoQ10 em um ensaio de fase III na DP. Isso, por sua vez, pode refletir a incerteza atual sobre se tais substâncias conseguem atravessar a barreira hematoencefálica; no entanto, também pode estar relacionado ao fato de que os nutrientes geralmente são usados isoladamente nos estudos clínicos e que combinações dos nutrientes acima podem ser mais eficazes. Um exemplo é a interação sinérgica entre a CoQ10 e o selênio. A CoQ10 ocorre nas células em duas formas intimamente relacionadas: oxidada (ubiquinona) e reduzida (ubiquinol); a interconversão contínua entre essas formas de CoQ10 é necessária para a função mitocondrial normal, incluindo a geração de energia celular e a proteção antioxidante. O selênio é um componente da enzima tioredoxina redutase, que catalisa a redução da ubiquinona a ubiquinol.
Assim, a deficiência de selênio ou de CoQ10 pode impactar esse processo de interconversão e, subsequentemente, a função mitocondrial, sendo provável que a suplementação com CoQ10 seja menos eficaz se os indivíduos também apresentarem deficiência de selênio. Exemplos desse tipo de abordagem em situações clínicas incluem a combinação de CoQ10 e selênio para a prevenção de doença cardiovascular em idosos, CoQ10 e NADH utilizados para melhorar a fadiga na síndrome da fadiga crônica, CoQ10 e L-carnitina para profilaxia da enxaqueca e L-carnitina e ácido alfa-lipóico para a melhora da neuropatia periférica em pacientes diabéticos. O estudo de Cornelli é de particular interesse, uma vez que foi observada alguma melhora na função cognitiva (avaliada pelo escore do MEEM) em pacientes com DA após suplementação com uma combinação de vitaminas do complexo B, vitaminas C e E, CoQ10, carnosina, betacaroteno, selênio e L-cisteína. Nesta revisão, selecionamos nutrientes conhecidos por terem um papel fundamental na função mitocondrial; no entanto, uma limitação dessa abordagem é a exclusão de outros nutrientes reconhecidamente envolvidos no metabolismo mitocondrial.
Em resumo, selecionamos uma série de doenças neurodegenerativas reconhecidamente associadas à disfunção mitocondrial em sua patogênese. Além disso, selecionamos diversos nutrientes que desempenham um papel fundamental na função mitocondrial. Em seguida, correlacionamos os dados sobre a deficiência (Tabela 1) e a suplementação desses nutrientes (Tabela 2) nas referidas doenças neurodegenerativas. Nesta revisão, fornecemos, portanto, uma justificativa para a combinação de CoQ10, vitaminas do complexo B/NADH, L-carnitina, vitamina D e ácido alfa-lipoico como suporte para o futuro tratamento dessas doenças neurodegenerativas. Até onde sabemos, esta é a primeira revisão a correlacionar sistematicamente as evidências sobre a depleção e o potencial benefício sintomático desses metabólitos mitocondriais essenciais nesse espectro de doenças neurodegenerativas.
Nota do Editor: A MDPI mantém-se neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Ambos os autores contribuíram igualmente para todos os aspectos do manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não se aplica.
Declaração de Consentimento Informado
Não se aplica.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não se aplica.
Conflitos de Interesse
Mantle é consultor médico da Pharma Nord (UK) Ltd.
Referências
Perspectivas genéticas sobre a patogênese da doença de Parkinson esporádica
Beta-amiloide: Estrutura, biologia e desenvolvimento terapêutico baseado na estrutura
O papel das mitocôndrias na esclerose lateral amiotrófica
Atrofia de múltiplos sistemas: Papel da coenzima Q10
Paralisia supranuclear progressiva
Metabolismo respiratório: Glicólise, ciclo do ácido tricarboxílico e transporte de elétrons mitocondrial
Montagem, regulação e função da cadeia respiratória mitocondrial
Biomarcadores sanguíneos para avaliação da disfunção mitocondrial: Uma revisão de especialistas
Disfunções mitocondriais em doenças neurodegenerativas: Papel na patogênese da doença, estratégias de análise e perspectivas terapêuticas
Avaliação da disfunção mitocondrial em células
Métodos de neuroimagem para mapear alterações in vivo da fosforilação oxidativa e do estresse oxidativo em transtornos neurodegenerativos
Uma revisão dos transtornos neurodegenerativos comuns: Abordagens terapêuticas atuais e o potencial papel da nanoterapêutica
Disfunção mitocondrial na doença de Parkinson
Anormalidades mitocondriais na doença de Parkinson e na doença de Alzheimer: As mitocôndrias podem ser alvos terapêuticos?
Anormalidades específicas da cadeia de transporte de elétrons na esclerose lateral amiotrófica
Compreendendo a patogênese da atrofia de múltiplos sistemas: Estado da arte e perspectivas futuras
Disfunção mitocondrial em linhagens cíbridas que expressam genes mitocondriais de pacientes com paralisia supranuclear progressiva
Deficiência do complexo I mitocondrial na doença de Parkinson
O status da coenzima Q10 nas regiões cerebrais de pacientes com doença de Parkinson
Nível sérico de coenzima Q-10 na síndrome de Parkinson
Os níveis de coenzima Q10 se correlacionam com as atividades dos complexos I e II/III em mitocôndrias de indivíduos parkinsonianos e não parkinsonianos
Coenzima Q10 sérica e risco de demência incapacitante: Estudo de Risco Circulatório em Comunidades (CIRCS)
Níveis plasmáticos de coenzima Q10 em pacientes com atrofia de múltiplos sistemas
Níveis diminuídos de coenzima Q10 no cerebelo na atrofia de múltiplos sistemas
A patogênese ligada à insuficiência de coenzima Q10 em neurônios derivados de iPSC de pacientes com atrofia de múltiplos sistemas
Retenção priorizada de selênio cerebral e expressão de selenoproteínas: Perspectivas nutricionais sobre a doença de Parkinson
Uma revisão sistemática e meta-análise dos níveis circulatórios, eritrocitários e no líquido cefalorraquidiano de selênio na doença de Alzheimer: Uma meta-análise de metais (estudo AMMA-I)
Selênio, selenoproteína P e doença de Alzheimer: Existe uma ligação?
Teores de mercúrio e selênio na esclerose lateral amiotrófica em Hokkaido, a ilha mais ao norte do Japão
Níveis sanguíneos de metais-traço e esclerose lateral amiotrófica
Níveis de tiamina no líquido cefalorraquidiano em pacientes com doença de Parkinson
Baixos níveis plasmáticos de tiamina e fosfato em pacientes do sexo masculino com doença de Parkinson estão associados a comprometimento cognitivo leve
Doença de Parkinson: Pesquisa coloca em destaque a deficiência de tiamina e a saúde cardiovascular
Medição de metabólitos sanguíneos da tiamina para o diagnóstico da doença de Alzheimer
Monofosfato de tiamina no LCR de pacientes com esclerose lateral amiotrófica
Deficiência de tiamina na esclerose lateral amiotrófica
Associação entre vitaminas e esclerose lateral amiotrófica: Um inquérito de base hospitalar na China continental
Altas doses de riboflavina e a eliminação de carne vermelha da dieta promovem a recuperação de algumas funções motoras em pacientes com doença de Parkinson
Associação entre vitaminas séricas e o risco de doença de Alzheimer na população chinesa
Níveis de vitaminas e homocisteína em idosos com doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo leve em Cuba
Um novo alvo terapêutico para a doença de Parkinson
Reflexões sobre vitaminas do complexo B e demência
Níveis de carnitina e mutações no gene SLC22A5 em pacientes das Ilhas Faroé com doença de Parkinson
Acilcarnitinas de cadeia longa diminuídas por β-oxidação insuficiente como potenciais marcadores diagnósticos precoces para a doença de Parkinson
Acilcarnitinas plasmáticas, bilirrubina, tiramina e tetra-hidro-21-desoxicortisol na doença de Parkinson e tremor essencial. Um estudo de biomarcadores caso-controle
Níveis diminuídos de L-carnitina no líquido cefalorraquidiano em portadores não apolipoproteína E4 em estágios iniciais da doença de Alzheimer
A atividade da carnitina acetiltransferase no cérebro humano e em seus microvasos está diminuída na doença de Alzheimer
A associação entre o status de vitamina D, suplementação de vitamina D, exposição solar e doença de Parkinson: Uma revisão sistemática e meta-análise
Status de vitamina D e risco de demência e doença de Alzheimer: Uma meta-análise de dose-resposta
Baixa vitamina D e sua associação com comprometimento cognitivo e demência
Deficiência de vitamina D e sua suplementação em pacientes com esclerose lateral amiotrófica
Klotho sérico, vitamina D e homocisteína em combinação predizem os desfechos de pacientes chineses com atrofia de múltiplos sistemas
25(OH)D e 1,25(OH)2D circulantes como biomarcadores diferenciais entre pacientes com atrofia de múltiplos sistemas e doença de Parkinson
Exposições ambientais a selênio, metais pesados e pesticidas são fatores de risco para esclerose lateral amiotrófica?
O receptor de vitamina D é necessário para a função mitocondrial e a saúde celular
A vitamina D promove a regeneração do músculo esquelético e a saúde mitocondrial
Efeitos da coenzima Q10 na doença de Parkinson inicial: evidência de desaceleração do declínio funcional
Ensaio clínico randomizado de alta dosagem de coenzima Q10 na doença de Parkinson inicial: nenhuma evidência de benefício
Antioxidantes para a doença de Alzheimer: um ensaio clínico randomizado com medidas de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano
Eficácia e segurança sustentadas do idebenona no tratamento da doença de Alzheimer: atualização de um estudo multicêntrico duplo-cego de 2 anos
Segurança e eficácia do idebenona versus tacrina em pacientes com doença de Alzheimer: resultados de um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos
O tratamento com idebenona não consegue retardar o declínio cognitivo na doença de Alzheimer
Terapia metabólica com suplementação do Protocolo Deanna retarda a progressão da doença e prolonga a sobrevida em modelo murino de esclerose lateral amiotrófica (ELA)
Efeitos neuroprotetores do antioxidante mitocondrial MitoQ em um modelo de esclerose lateral amiotrófica hereditária
Ensaio de fase II da CoQ10 para ELA encontra evidências insuficientes para justificar a fase III
Efeitos de curto prazo da coenzima Q10 na paralisia supranuclear progressiva: um ensaio randomizado, controlado por placebo
CoQ10 na paralisia supranuclear progressiva: um ensaio randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
O selênio reverte parcialmente a depleção de dopamina estriatal e seus metabólitos em camundongos C57BL tratados com MPTP
Associação do uso de suplementos antioxidantes e demência no estudo Prevention of Alzheimer’s Disease by Vitamin E and Selenium (PREADViSE)
Suplementação combinada de probiótico e selênio e os efeitos sobre o estado clínico, metabólico e genético na doença de Alzheimer: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado
A suplementação supranutricional de selenato de sódio fornece selênio ao sistema nervoso central: resultados de um estudo piloto randomizado e controlado na doença de Alzheimer
O estudo NADPARK: um ensaio randomizado de fase I de suplementação com ribosídeo de nicotinamida na doença de Parkinson
Tratamento da doença de Alzheimer com dinucleotídeo de nicotinamida e adenina oral estabilizado: um estudo randomizado, duplo-cego
Tratamento de longo prazo com tiamina em altas doses na doença de Parkinson: um estudo piloto aberto
Um ensaio de tiamina na doença de Alzheimer
Resultados preliminares de altas doses de tiamina na demência do tipo Alzheimer
Benfotiamina e Declínio Cognitivo na Doença de Alzheimer: Resultados de um Ensaio Clínico Randomizado Controlado por Placebo de Fase IIa
Terapia com tiamina na doença de Alzheimer
Um fenótipo juvenil semelhante à ELA melhorou drasticamente após tratamento com altas doses de riboflavina
Efeitos neuroprotetores da acetil-L-carnitina (ALC) em um modelo crônico de doença de Parkinson induzido por MPTP em camundongos: Efeitos endoteliais e microgliais
A acetil-L-carnitina protege a via dopaminérgica nigroestriatal em modelo de doença de Parkinson induzido por 6-hidroxidopamina em ratos
Tratamento de longo prazo com acetil-L-carnitina na doença de Alzheimer
Estudo piloto duplo-cego de desenho paralelo com acetil levocarnitina em pacientes com doença de Alzheimer
Efeitos clínicos e neuroquímicos da acetil-L-carnitina na doença de Alzheimer
Estudo multicêntrico controlado por placebo de 1 ano com acetil-L-carnitina em pacientes com doença de Alzheimer
A acetil-L-carnitina retarda o declínio em pacientes mais jovens com doença de Alzheimer: Uma reanálise de um estudo duplo-cego controlado por placebo usando a abordagem trilinear
Metanálise de ensaios clínicos randomizados duplo-cegos controlados de acetil-L-carnitina versus placebo no tratamento do comprometimento cognitivo leve e da doença de Alzheimer leve
Efeito ameliorativo da acetil-L-carnitina na doença de Alzheimer via regulação negativa dos níveis de homocisteína em déficit cognitivo induzido por hiper-homocisteinemia em modelo de camundongo
O efeito neuroprotetor da L-carnitina contra o comprometimento metabólico induzido por gliceraldeído: Possíveis implicações na doença de Alzheimer
Papel preventivo da L-carnitina e da dieta equilibrada na doença de Alzheimer
Ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo de acetil-L-carnitina para ELA
Efeitos neuroquímicos da forma R do ácido α-lipóico e seu mecanismo neuroprotetor em modelos celulares da doença de Parkinson
O ácido alfa-lipóico medeia a depuração do acúmulo de ferro regulando o metabolismo do ferro em um modelo de doença de Parkinson induzido por 6-OHDA
O ácido α-lipóico alivia a ferroptose em células PC12 induzidas por MPP+ via ativação da via PI3K/Akt/Nrf2
Um ensaio piloto randomizado controlado por placebo de ácidos graxos ômega-3 e ácido alfa-lipóico na doença de Alzheimer
Ácido alfa-lipóico como uma nova opção de tratamento para a doença de Alzheimer – uma análise de acompanhamento de 48 meses
O efeito da terapia com ácido lipóico no funcionamento cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer
Efeito do ácido alfa-lipóico na memória, oxidação e tempo de vida em camundongos SAMP8
Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de suplementação de vitamina D na doença de Parkinson
Melhora da osteopenia e hipovitaminose D por 1alfa-hidroxivitamina D3 em pacientes idosos com doença de Parkinson
Efeitos da suplementação de vitamina D na função cognitiva e biomarcadores sanguíneos relacionados ao Aβ em idosos com doença de Alzheimer: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Suplementação de vitamina D para prevenção da doença de Alzheimer: Uma revisão sistemática e metanálise
A suplementação de vitamina D não tem efeitos na progressão da disfunção motora na esclerose lateral amiotrófica (ELA)
Suplementação com selênio e coenzima Q10 em pacientes gravemente enfermos
Mortalidade cardiovascular e N-terminal-proBNP reduzidos após suplementação combinada de selênio e coenzima Q10: Um ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 5 anos em cidadãos suecos idosos
Efeito da suplementação dietética de coenzima Q10 mais NADH na percepção de fadiga e qualidade de vida relacionada à saúde em indivíduos com encefalomielite miálgica/síndrome da fadiga crônica: Um ensaio prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Os efeitos da suplementação concomitante de coenzima Q10 e L-carnitina na profilaxia da enxaqueca: Um ensaio randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
Eficácia e segurança da combinação de superóxido dismutase, ácido alfa-lipoico, vitamina B12 e carnitina por 12 meses em pacientes com neuropatia diabética
Tratamento da doença de Alzheimer com um inibidor da colinesterase combinado com antioxidantes
Deficiências nutricionais em doenças neurodegenerativas.
Nutriente Relato de Deficiência Nº Ref. Coenzima Q10 Deficiência no status de CoQ10 no córtex cerebral em pacientes com DPCoQ10 reduzida no plasma e plaquetas em pacientes com DPNíveis depletados de CoQ10 no sangue associados ao desenvolvimento de DACoQ10 reduzida no plasma ou tecido cerebral post-mortem de pacientes com AMS Selênio Deficiência de Se no tecido cerebral em pacientes com DPNíveis depletados de Se no sangue ou tecido cerebral em DANíveis sanguíneos de Se inversamente associados à ELA Vitaminas do complexo B/NADH Níveis reduzidos de B1 no sangue e líquido cefalorraquidiano em pacientes com DPDeficiência de B1 no sangue e amostras de cérebro autopsiadas de pacientes com DANíveis de B1 depletados no sangue e LCR na ELANíveis sanguíneos reduzidos de B2 associados ao desenvolvimento de ELANíveis sanguíneos reduzidos de B2 em pacientes com DPNíveis sanguíneos reduzidos de B2 em pacientes com DAB3 (niacina) reduzida na DPIngestão de niacina inversamente relacionada ao desenvolvimento de DA L-carnitina/acetil-L-carnitina Níveis sanguíneos reduzidos na DPNíveis reduzidos no LCR na DANíveis reduzidos de carnitina acetiltransferase no tecido cerebral post-mortem de pacientes com DA Vitamina D3 Níveis sanguíneos depletados de D3 e risco aumentado de DPNíveis sanguíneos depletados de D3 e risco aumentado de DANíveis sanguíneos depletados de D3 e risco aumentado de ELADeficiência de D3 relatada na AMS
Suplementação nutricional em doenças neurodegenerativas.
Supplement Effect Ref No. Coenzima Q10 300–1200 mg/dia reduziu o declínio funcional de pacientes com DP em estágio inicial1200 ou 2400 mg/dia não reduziram a alteração média na UPDRS400 mg três vezes ao dia não demonstraram benefício clínico ou efeito significativo nos biomarcadores do LCR para DA2700 mg/dia apresentaram benefício insuficiente para justificar um estudo de Fase III em pacientes com ELA5 mg/kg/dia resultaram em melhora do metabolismo energético cerebral e na melhora da escala de avaliação de PSP (PSP = paralisia supranuclear progressiva)2400 mg/dia não melhoraram significativamente os sintomas de PSP ou a progressão da doença Selênio Nenhum ECR em pacientes com DPSe isolado ou em combinação com vitamina E não teve efeito significativo na redução da incidência de DASe em combinação com probióticos mostrou alguma melhora na função cognitiva em indivíduos com DASe melhorou significativamente a pontuação do Mini Exame do Estado Mental em indivíduos com DA NADH/NAD/Nicotinamida 1 g/dia de ribosídeo de nicotinamida resultou em aumento dos níveis cerebrais de NAD e regulação positiva do metabolismo mitocondrial em pacientes com DP10 mg de NADH/dia foram associados à ausência de evidência de deterioração cognitiva progressiva e a pontuações totais significativamente mais altas na Escala de Avaliação de Demência de Mattis, bem como pontuações significativamente melhores em fluência verbal e habilidade visuoconstrutiva Vitaminas do complexo B O tratamento de longo prazo com vitamina B1 (injeção intramuscular de 100 mg) melhorou os sintomas da DP, particularmente a função motoraResultados mistos do tratamento com vitamina B1 em pacientes com DA: nenhum efeito na progressão da DA vs.
algum benefício sintomáticoBenfotiamina (600 mg/dia por 1 ano) melhorou a função cognitiva em pacientes com DAFursultiamina (100 mg/dia por 3 meses) melhorou a função cognitiva em casos com DA leveVitamina B2 (90 mg/dia por 6 meses) resultou em melhora da capacidade motora em 20 pacientes com DPDose oral elevada (15 mg/kg) de riboflavina em um paciente com uma forma de ELA resultante de deficiência do transportador de riboflavina mostrou melhora sintomática dramática após um estudo de caso l-carnitina/acetil-l-carnitina Até o momento, nenhum ECR de l-carnitina ou acetil-l-carnitina em pacientes com DP, apenas estudos pré-clínicosTaxa mais lenta de deterioração em 13 das 14 medidas de desfecho na Escala de Demência de Blessed em pacientes com DARetardo significativo do declínio nos parâmetros relacionados à memória em pacientes com DAAumento nos níveis de ATP e menor deterioração nas pontuações dos testes Mini-Exame do Estado Mental e Escala de Avaliação da DAProgressão mais lenta da DA avaliada pela Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer em indivíduos mais jovensMetanálise confirmou a eficácia da acetil-l-carnitina para o tratamento de comprometimento cognitivo leve e DA leveUm ECR de acetil-l-carnitina na ELA: as pontuações médias da ALSFRS-R em 48 semanas foram 33,6 e 27,6, respectivamente; as pontuações médias da CVF foram 90,3 e 58,6, respectivamente; a sobrevida mediana foi de 45 meses (acetil-l-carnitina) e 22 meses ácido alfa-lipoico Ação neuroprotetora do ácido alfa-lipoico demonstrada em modelos celulares e animais de DP; até o momento, nenhum ECR ou outros estudos clínicos de ácido alfa-lipoico na DP.A combinação de ácido alfa-lipoico e ácidos graxos ômega-3 retardou o declínio cognitivo e funcional em pacientes com DA600 mg/dia retardou a progressão da DA ao longo de 48 meses600 mg/dia melhorou a função cognitiva na DA Vitamina D3 A suplementação de D3 pode estabilizar a DP por curtos períodosMetanálise não encontrou evidências de melhora da função motora na DPA suplementação de D3 reduziu o risco de osteopenia na DPA suplementação de D3 pode melhorar o declínio cognitivo em pacientes com DAMetanálise não encontrou evidências de que a suplementação de D3 reduziu o risco de desenvolver DAA suplementação de D3 não teve efeito significativo na disfunção motora em pacientes com ELA