pmid: "33920562"
title: ""
authors: "Petrone I, Bernardo PS, Dos Santos EC, Abdelhay E"
journal: "Genes"
pubdate: "2021 Apr 17"
doi: "10.3390/genes12040587"
source: "PMC Full Text"

Autores

Petrone I, Bernardo PS, Dos Santos EC, Abdelhay E

Periodico

Genes (2021 Apr 17)

Conteudo

Polimorfismos MTHFR C677T e A1298C em câncer de mama, gliomas e câncer gástrico: uma revisão
O folato (vitamina B9) é encontrado em alguns alimentos solúveis em água ou como forma sintética de ácido fólico e está envolvido em muitos processos bioquímicos essenciais. O folato dietético é convertido em tetrahidrofolato, um doador de metila vital para a maioria das reações de metilação, incluindo a metilação do DNA. A 5,10-metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) é uma enzima crítica na via do metabolismo do folato que converte 5,10-metilenotetrahidrofolato em 5-metiltetrahidrofolato, que produz um doador de metila para a remetilação da homocisteína em metionina. Os polimorfismos de MTHFR resultam em atividade enzimática reduzida e níveis alterados de metilação e síntese de DNA. Os polimorfismos da MTHFR têm sido associados ao aumento do risco de diversas patologias, incluindo o câncer. O cancro da mama, os gliomas e o cancro gástrico são doenças altamente heterogéneas e agressivas associadas a elevadas taxas de mortalidade. O impacto dos polimorfismos da MTHFR nestes tumores permanece controverso na literatura. Esta revisão discute a relação entre os polimorfismos MTHFR C677T e A1298C e o risco aumentado de câncer de mama, gliomas e câncer gástrico. Além disso, destacamos a relevância dos aspectos étnicos e dietéticos dos estudos de base populacional e da estratificação histológica de tumores altamente heterogêneos. Por fim, esta revisão discute esses aspectos como potenciais fatores responsáveis ​​pela literatura controversa sobre os polimorfismos da MTHFR.

1. Introdução
   O folato é uma vitamina solúvel em água (vitamina B9) encontrada em alguns alimentos (por exemplo, quiabo, brócolis, aspargos, lentilhas e espinafre) ou em forma sintética (ácido fólico) usada em programas de fortificação e suplementação dietética. Esta vitamina é um fator limitante nas reações de metilação do DNA, RNA e proteínas. As plantas e as bactérias podem sintetizar ácido fólico, mas não os humanos e outros animais; este último deve sintetizar o ácido fólico através da dieta. As características hidrofílicas e aniônicas do folato em pH fisiológico impedem sua difusão passiva através da membrana plasmática. Foram identificados pelo menos três tipos de proteínas transportadoras de folato intracelular: um transportador de ânions específico para a forma reduzida com distribuição onipresente nos tecidos; um transportador de glicosil-fosfatidilinositol (GPI) ligado a um próton de alta afinidade em um ambiente de pH ácido e um transportador de proteínas ancoradas a GPI de alta afinidade.
   Os folatos na natureza estão presentes de forma reduzida. A ativação biológica in vivo do ácido fólico requer uma redução nas formas intermediárias de diidrofolato e tetraidrofolato pela adição de átomos de hidrogênio no anel pirazina e pteridina nas posições 7, 8 e 5, 6, 7 e 8, respectivamente. O folato também pode se ligar às unidades de carbono dos grupos metil (CH3), metileno (CH2), formil (–CHO–) ou formimino (–CHNH–) nas posições N5, N10 ou em ambas as posições da estrutura. Este processo confere função à coenzima folato em vários sistemas enzimáticos como uma unidade transportadora de carbono em diferentes graus de oxidação. A função da unidade doadora de carbono é essencial para reações de metilação, síntese de nucleotídeos, síntese e reparo de DNA e pode influenciar a carcinogênese por efeitos adversos na metilação global do DNA e/ou regiões promotoras de locais CpG específicos. Além dos efeitos da metilação no DNA e dos possíveis danos subsequentes às moléculas, os distúrbios no metabolismo do carbono-1 causam danos ao DNA através de efeitos na síntese de nucleotídeos. Na deficiência de folato, o uracil é incorporado às moléculas de DNA; durante o reparo, podem ocorrer quebras nas moléculas de DNA pela uracil glicosilase (UDG), causando danos e translocações cromossômicas, uma marca registrada da instabilidade genômica que pode contribuir para a progressão do tumor.
   MTHFR (5,10-metileno tetrahidrofolato redutase), MTR (metionina sintase) e MTRR (metionina sintase redutase) são enzimas chave no metabolismo do folato. O MTHFR ocupa uma posição central enquanto mantém a homeostase entre a síntese do DNA e a metilação (Figura 1), promovendo a conversão irreversível do 5,10 metileno tetrahidrofolato em 5-metiltetrahidrofolato. O substrato 5,10 metileno tetrahidrofolato é usado pela timidilato sintase para metilar dUMP em dTMP. Este último é a única fonte necessária de timidina para a síntese e reparação do DNA, e o produto funciona como um doador de metila necessário para a remetilação da homocisteína em metionina. Essa reação é catalisada pela enzima MTR e dependente da vitamina B12, que atua como carreadora de grupos metil intermediários. A oxidação da vitamina B12 atua como um cofator que pode inativar a MTR, que pode novamente ser funcionalmente ativa quando ocorre a remetilação redutiva da vitamina B12 pela MTRR. A atividade reduzida da via MTHFR inibe a produção de 5-metiltetrahidrofolato e pode levar ao acúmulo do substrato. A diminuição dos níveis do produto MTHFR causa aumento dos níveis de homocisteína, diminuição dos níveis de folato no sangue e deslocamento dos meios para a síntese de folato e reparo do DNA. O folato circulante é um cosubstrato para a remetilação da homocisteína em metionina, e a metionina é um precursor da S-adenosilmetionina (SAM), que é o principal doador de metila. Baixos níveis de folato e/ou atividade enzimática reduzida das principais proteínas envolvidas no metabolismo do folato podem resultar na limitação do substrato para a metionina sintase, afetando assim a via de remetilação e resultando em alta concentração de homocisteína no plasma; altos níveis plasmáticos de homocisteína têm sido associados a vários tipos de câncer humano.
   A metilação do DNA causa a modificação covalente do DNA genômico que altera a expressão genética e a transmissão de informações epigenéticas que são perpetuadas através da replicação do DNA e da divisão celular. Mudanças nos padrões de metilação do DNA são características críticas no processo de carcinogênese, e podem ocorrer hipometilação global do DNA e hipermetilação de promotores específicos. A hipometilação global do DNA está associada à baixa ingestão de folato em animais e a estudos experimentais com modelos humanos. Mudanças aberrantes na metilação do DNA estão envolvidas na geração e progressão de um fenótipo neoplásico. Três processos caracterizam a contribuição das alterações nos padrões de metilação do DNA na iniciação e progressão do câncer: (i) a hipometilação global promove instabilidade cromossômica pela reativação de elementos transponíveis e perda de imprinting; (ii) a hipometilação local induz a ativação de oncogenes; e (iii) na maioria das vezes, a hipermetilação promove o silenciamento de genes supressores tumorais.
   Os tumores de mama são caracterizados por alta incidência entre as mulheres e são uma das principais causas de mortalidade. Gliomas são tumores heterogêneos e apresentam altas taxas de recorrência e mortalidade. O câncer gástrico é o quinto tipo de tumor mais comum, com a terceira maior taxa de mortalidade. Relatos da literatura demonstraram o impacto do metabolismo do folato na síntese e metilação do DNA, resultando em um risco aumentado de vários tipos de câncer quando esta via está desregulada. Nesse contexto, esta revisão discute a relação das alterações na via do folato decorrentes dos polimorfismos C677T e A1298C do gene MTHFR com o processo de carcinogênese mamária, glioma e gástrica.
2. MTFR
   MTHFR é uma enzima chave na via do metabolismo do folato que converte 5,10-metilenotetrahidrofolato em 5-metiltetrahidrofolato, a principal forma circulatória de folato, produzindo um doador de metila para a remetilação da homocisteína em metionina em uma conversão catalisada por MTR usando vitamina B12 (Figura 1) como cofator. Defeitos no processamento do folato devido à diminuição da atividade enzimática têm sido associados à redução dos níveis de folato circulante e podem culminar em alterações nos níveis de metilação do DNA e na regulação gênica. A ocorrência de polimorfismos em enzimas que codificam genes da via do folato proporciona um impacto funcional no metabolismo.
   O gene MTHFR está localizado no final do braço curto do cromossomo 1 (1p36.3), e a sequência de DNA desse gene tem aproximadamente 2,2 quilobases (kb) e inclui 11 exons. Os polimorfismos da MTHFR têm sido extensivamente investigados para avaliar sua associação em diversas condições médicas, principalmente doenças cardiovasculares, trombose, complicações na gravidez, defeitos do tubo neural, risco de câncer e doenças psiquiátricas. Existem dois polimorfismos do gene MTHFR já bem descritos como associados a inúmeras patologias: C677T e A1298C.
3. Polimorfismos e Câncer MTHFR C677T e A1298C
   O polimorfismo C677T é uma troca na posição 677 do gene MTHFR cuja troca do nucleotídeo cisteína por timina culmina na substituição da alanina pela valina na enzima MTHFR. Esta mutação está associada à redução da atividade enzimática e ao aumento da termolabilidade da enzima já relatados in vitro, levando à diminuição do 5-metiltetrahidrofolato e ao aumento do acúmulo do substrato 5,10-metilenotetrahidrofolato. A redução na atividade enzimática leva a um aumento nos níveis plasmáticos de homocisteína em indivíduos homozigotos mutantes e a níveis elevados de homocisteína plasmática; em heterozigotos, os níveis de homocisteína são elevados em comparação com indivíduos normais, mas inferiores aos dos homozigotos.
   O polimorfismo MTHFR A1298C ocorre no éxon 7 e resulta na transformação do glutamato em alanina no códon 429. Este polimorfismo está localizado no domínio regulador S-adenosil metionina (SAM) da enzima e causa alterações conformacionais na enzima MTHFR que também refletem uma redução na atividade da enzima, mas não resultam em uma proteína termolábil. Ao contrário do polimorfismo C677T, o efeito do polimorfismo A1298C nos níveis plasmáticos de homocisteína é inconsistente. Contudo, sob condições de extrema depleção de folato, este polimorfismo torna-se clinicamente relevante. Muitos estudos investigaram a associação do polimorfismo MTHFR e patologias. Conforme já relatado na literatura, tem sido associada a doenças vasculares, diabetes, doenças neurológicas, perdas gestacionais recorrentes e infertilidade e psoríase.
   Estudos demonstraram que as deficiências de folato e a presença de polimorfismos em genes relacionados à via do folato aumentam a incidência de câncer. O MTHFR está diretamente envolvido no metabolismo do folato. Portanto, os polimorfismos da MTHFR podem afetar diretamente a incidência de câncer, provavelmente causando um desequilíbrio na manutenção do epigenoma. No entanto, os dados relativos à associação entre o estado do polimorfismo MTHFR e o risco de cancro também têm sido conflitantes. Vários tipos de tumores têm sido associados à presença de polimorfismos na MTHFR. Os polimorfismos do gene MTHFR apresentam relação com leucemias e linfomas com presença mais marcante do polimorfismo C677T do que A1298G em estudos com resultados significativos obtidos.
   Numa meta-análise de 134 estudos caso-controlo, o polimorfismo MTHFR C677T foi significativamente associado a um risco aumentado de tumores, e análises estratificadas mostraram um risco aumentado de cancro do estômago e do esófago, além de um risco aumentado em etnias asiáticas. Outras meta-análises mostraram uma associação de câncer de esôfago em indivíduos com os genótipos MTHFR C677T CT e TT com baixa ingestão de folato, e esses efeitos poderiam ser amplamente modificados pelo uso do tabaco. Indivíduos com o polimorfismo MTHFR 1298 CC não apresentam risco significativamente aumentado de câncer de esôfago. O estado do polimorfismo homozigótico C677T também tem sido associado a um aumento no cancro gástrico, e este risco é aumentado em indivíduos com baixa ingestão de folato. Fatores adicionais, como dieta, tabagismo e histórico familiar, podem contribuir para o risco.
   Na polipose adenomatosa, estágio precursor do adenocarcinoma colorretal, a variante 677TT MTHFR está associada a um risco reduzido de desenvolver carcinoma na presença de altas doses de ácido fólico e vitaminas B6, B12 e/ou B2 em indivíduos com baixa ingestão de álcool. No entanto, o risco aumenta na nutrição deficiente de vitaminas. Isso reduz a atividade da enzima MTHFR da variante 677TT e pode desviar os grupos metil disponíveis através da metilação do DNA na síntese do DNA, comprometendo irreversivelmente unidades de 1 carbono para o ciclo de metilação e longe da síntese de timidilato e purina. O genótipo MTHFR 677TT está associado à hipometilação global do DNA, que pode ser potencializada em situações de depleção de folato. A hipometilação geral está associada à hipermetilação de genes supressores de tumor, particularmente em indivíduos com MTHFR 677TT. A modulação do risco associado ao câncer MTHFR 677TT pode ser devida à separação do carbono do grupo 1 do ciclo de metilação e à síntese de timidina. Portanto, os polimorfismos funcionais na MTHFR parecem estar de alguma forma relacionados a vários tipos de câncer.
4. Polimorfismos MTHFR C677T e A1298C e Câncer de Mama
   O câncer de mama (CM) é o tipo de câncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo e apresenta alta taxa de mortalidade. Caracteriza-se pela expressão de genes aberrantes que conferem morfologia heterogênea e agressividade ao tumor além de manifestações clínicas variadas. Os estudos genômicos aumentaram o conhecimento sobre a heterogeneidade do CM, permitindo sua classificação em quatro subtipos intrínsecos de tumores invasivos (IBCs) com base na expressão do receptor: luminal A, caracterizado pela expressão de receptores de estrogênio e/ou progesterona (ER/PR); HER luminal, caracterizado pela expressão de RE e/ou PR e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER-2); HER-2, caracterizado pela superexpressão de HER-2 e ausência de ER e PR; e o subtipo triplo negativo (TN), que não expressa nenhum desses três receptores. O carcinoma ductal in situ (CDIS) é um tipo de CM não invasivo que pode evoluir para tipos invasivos, foi caracterizado molecularmente de forma semelhante e foi descrito como um possível precursor invasivo da tumorigênese mamária, embora esta classificação e o potencial de se tornar invasivo permaneçam controversos na literatura.
   Vários elementos ambientais e genéticos estão envolvidos em diferentes tipos de CM, e várias mutações em genes supressores de tumor e oncogenes estão envolvidas no processo de carcinogênese. Assim, os polimorfismos podem ser responsáveis ​​pela suscetibilidade ao CM entre diferentes populações, e estudá-los é fundamental para melhor compreender a biologia do tumor, desenvolver novas estratégias para o diagnóstico ou buscar terapias mais eficazes para o tratamento. É importante ressaltar que variações no genótipo MTHFR reduzem a atividade catalítica do MTHFR, e esta atividade é essencial para a síntese, metilação e reparo do DNA. Foi demonstrado que polimorfismos funcionais na MTHFR influenciam o risco de CM, embora esse achado permaneça controverso, e os dados dos estudos avaliados são mostrados na Tabela 1.
   Em estudo caso-controle realizado na China com 560 pacientes com diagnóstico de CM e 560 indivíduos saudáveis, foi observada associação significativa entre o genótipo homozigoto TT para o polimorfismo C677T do gene MTHFR e o risco de CM comparado com o genótipo homozigoto selvagem CC (p = 0,007). Além disso, o genótipo CC reduziu o risco do processo de carcinogênese mamária (p = 0,004) além de reduzir o risco de morte em comparação ao genótipo TT. Outro grupo apresentou incidência 1,7 vezes maior de câncer de mama em indivíduos com o alelo T polimórfico e 2,5 vezes maior em indivíduos homozigotos TT do que em indivíduos com o genótipo selvagem. Porém, não foram observados na distribuição do polimorfismo A1298C MTHFR entre casos e controles no risco de CM.
   Análises do polimorfismo C677T de amostras de sangue periférico obtidas de 100 mulheres iranianas com CM e 142 mulheres saudáveis ​​mostraram que o alelo T e o genótipo TT tiveram maior prevalência nos pacientes (p < 0,0001). Além disso, o genótipo polimórfico correlacionou-se fortemente com o risco de CM (p < 0,0001) e correlacionou-se com mulheres no período da menopausa (p = 0,036), embora sem relação com idade, peso, massa corporal ou altura. Esses resultados corroboram dados anteriores de Gao et al., que mostraram associação entre homozigotos polimórficos e risco de CM. Sohn et al. verificaram anteriormente o papel do polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) T do polimorfismo C677T in vitro no metabolismo do folato como fator de risco para CM e sugeriram o uso de SNPs como possível farmacogenética para tratamento quimioterápico. Controversamente, um estudo com 1.459 mulheres com idade entre 25 e 64 anos não revelou correlação estatisticamente significativa entre o risco de CM e o polimorfismo C677T, embora o câncer de mama tenha sido mais prevalente em mulheres com o alelo T e baixa ingestão de folato, sugerindo que o alelo polimórfico pode ser considerado um importante fator de risco para câncer de mama.
   Uma publicação de meta-análise realizada por He e colegas observou uma forte tendência ao risco de CM em mulheres com genótipos polimórficos homozigotos (TT) e heterozigotos (CT) para o polimorfismo MTHFR C677T. Este risco aumentou em mulheres de etnias asiáticas e caucasianas, sugerindo que o polimorfismo pode ser um fator de risco para tumorigênese. Entretanto, outra publicação que avaliou um estudo de caso agrupado de controle e meta-análise não observou associação entre a substituição de citosina por timina na posição 677 do gene MTHFR, embora o risco de CM na presença do polimorfismo tenha sido maior entre as populações caucasianas e asiáticas dos grupos avaliados. Análises de outro estudo de meta-análise que avaliou 57 outros estudos sugeriram uma associação positiva entre o polimorfismo C677T e o risco de CM, particularmente em populações asiáticas (odds ratio = 0,942). No entanto, esta meta-análise forneceu evidências de que o polimorfismo A1298C não estaria significativamente associado ao risco de CM.
   Considerando a possível relação entre o polimorfismo e as etnias caucasiana e asiática, outro grupo avaliou a influência dos polimorfismos C677T e A1298C em populações latino-americanas e encontrou alto risco para o desenvolvimento de CM em modelos genéticos homozigotos, recessivos e alélicos para o polimorfismo C677T (p = 0,02, p = 0,04 e p = 0,01, respectivamente). Contudo, não foi observada associação entre o polimorfismo A1298C e o risco de desenvolvimento de CM em populações latino-americanas. Em estudo realizado com DNA extraído do sangue periférico de 100 mulheres brasileiras com CM e 144 mulheres saudáveis, foi observada associação entre o modelo recessivo do polimorfismo (TT) C677T e risco aumentado de CM (p = 0,03). Esses dados corroboraram estudos anteriores de caso-controle de mulheres chinesas que também mostraram risco de desenvolver CM em mulheres com o genótipo 677TT. Análises dos genótipos CT + TT juntos versus TT em mulheres marroquinas e cazaques sugerem uma relação de apenas um alelo polimórfico com o risco aumentado de CM, e essa influência do alelo não foi observada em mulheres brasileiras. Curiosamente, os genótipos AC e CC do polimorfismo A1298C têm sido associados a uma diminuição do risco de CM em mulheres do Cazaquistão. Entretanto, a associação do polimorfismo 677TT com consumo de álcool e incidência de CM foi observada em mulheres brasileiras com mais de 50 anos. Por outro lado, a relação entre o risco aumentado de CM não foi observada em mulheres com genótipo polimórfico homozigoto TT e índice de massa corporal e consumo de tabaco.
   Efeito dos polimorfismos no risco de câncer de mama.
   Tipo de estudo Número de participantes Etnia Referências da associação de risco SNP Caso-controle 560 casos de BC e 560 controles Chinês C677T Associação significativa do genótipo TT com o risco de CM. Caso-controle 150 casos BC e 150 controles Jordaniano C677TA1298C Influência do alelo T e do genótipo TT no risco de CM. Não há diferenças significativas para A1298C no risco de CM. Caso-controle 100 casos de CM e 142 controles C677T iraniano Correlação do alelo T e genótipo TT com o risco de CM e estado de menopausa. Caso-controle 669 casos de BC e 682 controles Genótipo chinês C677TA1298C TT associado ao risco de CM. Baixa ingestão de folato associada à suscetibilidade ao BC em 1289A/A, 677C/C e 677C/T. Caso-controle 1.459 casos de CM e 1.556 controles Chinês C677T A maior prevalência de CM foi observada em mulheres com alelo T e baixa ingestão de folato. Metanálise 19.260 casos de CM e 23.364 controles Asiáticos e Caucasianos C677T Forte tendência ao risco de CM nos genótipos TT e CT. Risco aumentado em populações asiáticas e caucasianas. Caso-controle e meta-análise agruparam 28.619 casos BC e 32.388 controles Indiano C677T Nenhuma associação entre a troca de T por C na posição 677 do MTHFR. Metanálise 25.877 casos de CM e 29.781 controles População asiática, caucasiana e mista C677TA1298C Associação positiva entre C677T e o risco de CM, particularmente em populações asiáticas. Associação não significativa de A1298C com CM. O alelo A afeta o risco de CM em populações caucasianas e um efeito reverso em populações asiáticas e mistas. Metanálise 3.362 casos de CM e 4.175 controles Latino-americanos C677TA1298C Alto risco de CM para C677T. Nenhuma evidência de relação entre o polimorfismo A1298C e BC. Caso-controle 100 casos de CM e 144 controles Brasileiros C677T Associação significativa de TT com risco aumentado de CM. Relação entre consumo de álcool e incidência de CM. Caso-controle 315 casos de CM e 604 controles Cazaquistão Genótipos C677TA1298C CT e TT associados a um risco aumentado de CM. Genótipos AC e CC associados a um risco diminuído de CM. Caso-controle 96 casos de BC e 117 controles Alelo T marroquino C677T e genótipo TT associados ao risco aumentado de CM. Correlação entre polimorfismo e expressão PR. Caso-controle 253 casos de BC e 257 controles Brasileiro C677TA1298C C677T associado a metástase e expressão de ER. Genótipo AA associado a maiores graus de expressão de BC e ER. Metanálise 19.527 casos de CM e 23.123 controles População asiática, caucasiana e mista A1298C Associação entre o alelo C e o genótipo CC e risco aumentado para CM. Caso-controle 61 casos BC e 63 controles Brasileiros C677TA1298CTYMS Não há associação entre polimorfismos C677T e A1298C e BC. Associação entre polimorfismo TYMS com risco de subtipos de CM mais agressivos Caso-controle 58 casos de CM e 58 controles Italiano C677TA1298C Polimorfismos relacionados à progressão de CM. Caso-controle 610 casos BC e 1.207 controles Norte-americanos C677TA1298C Sem associação entre polimorfismos e CM. Relação entre níveis de folato e BC. Caso-controle 100 casos BC e 60 controles Egípcio C677TA1298C Associação entre haplótipo mutante TC e agressividade BC. Caso-controle 124 casos de CM e 63 controles Genótipo asiático C677TA1298C TT associado ao risco de CM em pacientes em idade avançada
   Outro grupo que avaliou 253 mulheres brasileiras com CM e 257 mulheres saudáveis ​​com idade superior a 50 anos encontrou associação do polimorfismo C677T com metástases à distância (CC versus CT + TT, p = 0,028; CT versus CC + TT, p = 0,031) e com a expressão de RE (p = 0,02). Curiosamente, análises do polimorfismo A1298C realizadas pelo mesmo grupo mostraram associação do genótipo homozigoto (AA) do tipo selvagem com maiores graus de gravidade do câncer de mama esporádico, dada a menor prevalência de pacientes com esse genótipo no estágio 0 da doença. Os autores sugeriram que os polimorfismos C677T e A1298C não estavam associados ao risco de CM, mas poderiam modular a gravidade da doença. Por outro lado, os resultados de outra meta-análise mostraram um risco aumentado de CM associado ao alelo C do polimorfismo A1298C, particularmente em caucasianos e asiáticos ao estratificar análises étnicas. Além disso, o homozigoto polimórfico (CC) apresentou maior risco de desenvolver CM do que o homozigoto selvagem (AA), sugerindo uma associação significativa do polimorfismo MTHFR A1298C com o risco de desenvolver CM. Em recente estudo caso-controle realizado com mulheres do Norte do Brasil, não foram observadas associações significativas entre os polimorfismos C677T e A1298G com o risco de CM. No entanto, o grupo encontrou uma forte associação entre o polimorfismo em um gene que codifica a timidilato sintase (TYMS) e o risco de desenvolver subtipos de BC mais agressivos. É importante ressaltar que o TYMS desloca o substrato MTHFR acumulado (5,10-metilenotetrahidrofolato) em resposta à diminuição da atividade enzimática para a síntese de DNA e contribui para o desequilíbrio da metilação e os resultados deste grupo sugerem que a diminuição da atividade do MTHFR e dos níveis de metilação global podem ocorrer em resposta ao deslocamento do substrato para a síntese de DNA em resposta aos polimorfismos do TYMS.
   Em estudo caso-controle com 58 mulheres com CMI e 58 mulheres saudáveis, foi observada tendência de associação entre os biótipos de CM mais agressivos (HER-2 e TN) e as variantes alélicas mutantes dos polimorfismos C677T e A1298C. A associação do biofenótipo e dos polimorfismos destacou o risco de apresentar um biofenótipo mais agressivo duas ou três vezes maior em pacientes com os polimorfismos C677T e A1298C, respectivamente, sugerindo uma associação dos polimorfismos com a progressão tumoral. Além disso, o grupo também mostrou associação do polimorfismo A1298C com risco de metástase linfonodal e aumento do risco de desenvolvimento de CM em pacientes com genótipos homozigotos polimórficos (CC) e indivíduos com sobrepeso. No entanto, Houghton et al. não observaram associação significativa entre polimorfismos e CM, embora relacionar a presença do polimorfismo aos níveis plasmáticos de folato tenha mostrado forte relação com CM. Além disso, os níveis de folato foram significativamente associados ao CM invasivo e à positividade para receptores hormonais (ER e PR). Outro estudo caso-controle realizado em mulheres egípcias mostrou uma forte associação entre os genótipos CT/TT, bem como AC/CC, com suscetibilidade ao BC. Além da forte presença do haplótipo mutante TC associado à superexpressão do receptor HER-2, a presença de células tumorais nos linfonodos e o tamanho do tumor sugerem uma relação entre os polimorfismos C677T e A1298G com a agressividade do CM e a utilização da avaliação desses polimorfismos como possíveis marcadores preditivos e fatores prognósticos para o desenvolvimento do CM. Recentemente, um estudo caso-controle em uma população do sul da Ásia mostrou pela primeira vez uma associação entre o genótipo T polimórfico homozigoto do polimorfismo C677T e o risco de câncer de mama em pacientes mais velhos (>35 anos), sugerindo que a redução da atividade enzimática da MTHFR para o risco de câncer de mama pode estar relacionada, entre outros fatores epigenéticos, à idade. Curiosamente, no mesmo estudo, a falta do genótipo CC em pacientes sugere um efeito protetor do polimorfismo A1298C contra o cancro da mama. Estudos mais robustos que incluam fenótipos pré-invasivos de câncer de mama (CDIS) são necessários para melhor padronizar a relação desses polimorfismos com o risco de CM.
5. Polimorfismos e Glioma MTHFR C677T e A1298C
   Os tumores do sistema nervoso central (SNC) representam aproximadamente 1,4% da carga tumoral global, com incidência crescente em todo o mundo. A incidência global de tumores cerebrais malignos é estimada em 4,25–5,57 casos por 100.000 habitantes, representando 960.000 casos por ano. Apesar da baixa incidência, os tumores cerebrais malignos estão associados a altas taxas de morbidade e mortalidade. Os tumores cerebrais e outros tumores do SNC são altamente heterogêneos; de acordo com a classificação histológica da Organização Mundial da Saúde (OMS), são divididos em quatro graus de malignidade. Em 2016, a OMS publicou uma classificação integrada baseada em parâmetros histológicos e moleculares, representando um avanço para o diagnóstico de tumores do SNC, principalmente para gliomas. Os gliomas podem ser divididos em oligodendroglioma, astrocitoma, ependimoma e tumores mistos, dependendo do tipo de célula glial afetada. Dentre eles, o glioblastoma (GBM) é o subtipo mais agressivo e maligno de astrocitoma (grau IV da OMS). Meningiomas e gliomas são os tumores mais comuns do SNC, representando 37,6% e 25,5% destes tumores, respectivamente. O meningioma é o tumor não maligno mais frequente (53,3%), enquanto o GBM é o maligno mais frequente (48,3%).
   A classificação da OMS influencia as escolhas de tratamento e é um preditor do comportamento biológico do tumor. A classificação molecular fornece informações para compreender o início, a progressão da doença e o desenvolvimento de terapias direcionadas. Nesse contexto, é relevante compreender o impacto controverso dos polimorfismos genéticos que envolvem o metabolismo do folato nos tumores cerebrais. Conforme detalhado anteriormente, os polimorfismos MTHFR C677T e MTHFR A1298C conferem menor funcionamento às enzimas MTHFR e estão associados ao aumento do risco de câncer. A produção do doador universal de metila, SAM, depende da MTHFR, que é uma enzima limitante da taxa neste processo. Além disso, a produção intracelular de SAM é reduzida por dietas deficientes em metil e por um fornecimento inadequado de folato e vitaminas B6 e B12, levando à hipometilação genômica. Vários estudos associaram a hipometilação genômica à tumorigênese, promovendo instabilidade genômica, perda de imprinting e ativação oncogênica. Assim, pretendemos resumir e explorar criticamente os relatos da literatura disponíveis sobre polimorfismos da MTHFR em tumores do SNC. Os estudos avaliados nesta revisão e seus resultados são apresentados na Tabela 2.
   Em tumores pediátricos, um estudo caso-controle de 73 crianças tailandesas com diferentes tipos de tumores cerebrais demonstrou que o alelo CC do polimorfismo MTHFR A1298C estava associado a um risco 3,9 vezes aumentado de tumores embrionários, como meduloblastoma, pineoblastoma e tumor neuroectodérmico primitivo (PNET). Este polimorfismo não foi associado a um risco aumentado de tumores gliais e de células germinativas. Eles também observaram um risco 5,2 vezes maior de tumores gliais para o alelo TT homozigoto do MTHFR C677T; no entanto, este aumento não foi estatisticamente significativo. Por outro lado, Salnikova e colegas (2013) não encontraram associação entre o polimorfismo MTHFR e o risco de tumor cerebral pediátrico. Vários estudos demonstraram uma associação entre a ingestão materna de folato (alimentos ou suplementação) durante a gravidez e um risco reduzido de tumores cerebrais em crianças. Bunnin e colegas (1993) observaram um risco reduzido de PNET, mas não de astrocitoma associado à ingestão de folato em crianças pequenas. Alguns países asiáticos e africanos têm lutado para fornecer a cobertura adequada da suplementação de ferro-ácido fólico durante a gravidez, conforme recomendado pelas directrizes da OMS. Portanto, a divergência observada entre os estudos pode estar associada à dieta materna, pois o folato e as vitaminas B6 e B12 são cofatores para a produção de SAM e necessários para a atividade enzimática adequada. Uma dieta adequada pode compensar a redução da atividade enzimática conferida pelos polimorfismos da MTHFR, reduzindo o risco tumoral.
   A distribuição geográfica de nutrientes ricos em folato pode estar associada à frequência do polimorfismo MTHFR C677T. Populações com dieta rica em folato apresentam maior frequência do genótipo MTHFR 677TT. Este genótipo tem sido associado à sobrevivência fetal, embora também tenha sido associado ao aumento do risco de cancro. O genótipo MTHFR 677TT tem sido associado a um papel protetor em concentrações adequadas de folato; no entanto, pode aumentar o risco de cancro quando o fornecimento de folato é inadequado. Portanto, os níveis de folato e vitamina B6 e B12 devem ser incluídos nos estudos de polimorfismo MTHFR na avaliação do risco de câncer. Um relato da literatura não observou diferença significativa nos níveis séricos de ácido fólico e vitamina B12 em relação aos polimorfismos MTHFR. Além disso, não encontraram associação entre o risco de meningioma ou glioma e o polimorfismo MTHFR C677T na população indiana. Este relatório da literatura sustenta que o polimorfismo MTHFR C677T não aumenta o risco de desenvolvimento de câncer quando há ingestão adequada de folato.
   A suplementação de folato em modelos animais tem efeito quimiopreventivo no desenvolvimento inicial de lesões no cólon. No entanto, após o estabelecimento de lesões pré-neoplásicas, o folato favorece o aumento do crescimento tumoral, provavelmente devido à síntese de DNA dependente de folato nas células tumorais. Usando modelos de gliomagênese em roedores, o tratamento com folato limita o desenvolvimento de glioma, inibe o crescimento do tumor e reduz o ganho geral de metilação. Além disso, a suplementação de folato reduz os níveis de metilação em genes supressores de tumor, como PTEN, P53 e Bax, enquanto aumenta os níveis de metilação do promotor MGMT e de oncogenes como PDGF-B. No entanto, o ácido fólico favorece o stemness da linha celular de glioblastoma através da formação de esfera tumoral, demonstrando regulação positiva e hipometilação de MTHFR em comparação com monocamadas. O folato pode desempenhar um papel duplo nos gliomas, prevenindo a iniciação do tumor ou promovendo a progressão do tumor.
   Vários estudos não encontraram associação entre polimorfismos e desenvolvimento de glioma e sobrevida global. Notavelmente, a influência da etnia nos polimorfismos da MTHFR está associada ao risco de glioma. A frequência genotípica dos polimorfismos da MTHFR difere entre as etnias e pode ser uma fonte de viés na avaliação de risco. Portanto, os estudos foram abordados por população. Um estudo indiano não encontrou associação do genótipo MTHFR 677TT com glioma, mesmo quando estratificado por tipo histológico ou grau da OMS. Além disso, um estudo brasileiro de base populacional não encontrou o polimorfismo MTHFR 677TT em tumores astrocíticos, sugerindo um papel protetor para esse genótipo. Os autores também estratificaram as amostras por grau histológico (I-IV), mas nenhuma diferença significativa foi observada entre os genótipos MTHFR 677CC e 677CT. A falta de significância pode estar associada ao pequeno tamanho da amostra em cada grupo de estratificação. Por outro lado, um estudo caso-controle na Turquia com 74 pacientes e 94 controles demonstrou maior frequência do genótipo MTHFR 677TT em gliomas de alto grau do que nos grupos meningioma e controle. As populações gerais brasileira e turca têm frequências semelhantes do polimorfismo MTHFR 677TT (7,7% e 7,1%, respectivamente), enquanto a população indiana tem uma frequência mais baixa (3,8–5%). Essas diferenças destacam a importância de estudar diversos grupos étnicos e estratificar os subtipos de glioma para realizar análises mais precisas. Os gliomas possuem características histológicas e moleculares diferentes que devem ser agrupadas separadamente. O estudo turco avaliou gliomas de alto grau, enquanto o estudo brasileiro incluiu apenas astrocitomas. A falta de estudos com estratificação adequada é uma limitação e pode ser parcialmente responsável pela literatura controversa. Porém, é difícil avaliar polimorfismos em tipos histológicos estratificados devido à baixa incidência, decorrente do pequeno número de pacientes por grupo histológico.
   Revisões sistemáticas e meta-análises podem ser ferramentas úteis para abordar o impacto de publicações com amostras pequenas na área. Duas metanálises não demonstraram risco aumentado de desenvolvimento de glioma com base no polimorfismo MTHFR C667T. Um deles considerou apenas estudos caso-controle com gliomas (1.786 casos e 2.076 controles), e o outro considerou gliomas e meningiomas (3.059 casos e 3.324 controles). Portadores de MTHFR TC apresentam risco aumentado de meningioma. De acordo com a etnia, o grupo asiático com MTHFR C677T apresentou maior risco estatisticamente não significativo de tumores cerebrais, provavelmente devido ao pequeno tamanho da amostra. No entanto, os caucasianos não mostraram diferença.
   Uma meta-análise foi realizada para avaliar o impacto do polimorfismo MTHFR A1298C no risco de meningioma e glioma. As análises incluíram 5 estudos caso-controle com 2.997 casos e 3.403 controles. Eles descobriram que as variantes heterozigótica (AC versus AA) e dominante (CC + AC versus AA) estavam associadas a um risco aumentado de meningiomas e gliomas, embora apenas os gliomas apresentassem um risco aumentado associado a qualquer genótipo MTHFR A1298C. Além disso, foi observado um risco aumentado na população caucasiana, mas não na população asiática. No entanto, um estudo de base populacional indiano demonstrou que o genótipo CC tinha uma chance 38% reduzida de meningioma em comparação com o genótipo AA do polimorfismo MTHFR A1298C. Além disso, nenhum risco aumentado foi encontrado quando outros SNPs foram combinados, como MTHFR C677T e polimorfismos em MTRR e MTR.
   Na população chinesa, dois estudos apresentaram resultados opostos sobre o risco de meningioma. Um estudo observou que os meningiomas apresentam menor frequência do MTHFR 677TT e do alelo T, enquanto o outro observou frequência significativamente maior. Ambos os relatórios não demonstraram diferença no polimorfismo MTHFR A1298C. Além disso, não foram encontradas diferenças significativas após a estratificação dos graus da OMS. Uma meta-análise incluindo 1.615 casos de meningioma e 1.909 controles de nove estudos caso-controle observou que o genótipo MTHFR 677CT estava associado a um risco aumentado de meningioma. A estratificação por população não demonstrou qualquer diferença na população asiática, mas um risco aumentado foi associado à população caucasiana. Da mesma forma, o polimorfismo MTHFR A1298C foi associado a um risco aumentado de meningioma apenas na população caucasiana.
   Meningiomas e gliomas são os tumores do SNC mais estudados em relação aos polimorfismos da MTHFR. Um grande estudo caso-controle com 1.005 casos de glioma, 631 casos de meningioma e 1.098 controles demonstrou que a heterozigosidade para MTHFR A1298C e MTHFR C677T estava associada a um risco aumentado de meningioma. O risco de glioma foi aumentado apenas pela heterozigosidade MTHFR A1298C. Além disso, os autores estratificaram as amostras em GBM, oligodendrócitos, outros astrocitomas e outros subtipos de glioma. Eles demonstraram que o polimorfismo MTHFR A1298C estava principalmente associado ao GBM e os oligodendrócitos aumentavam o risco. Em relação ao GBM, outro estudo não encontrou associação entre o polimorfismo MTHFR C677T e o risco de doença. Linnebank e colegas demonstraram que o alelo T do polimorfismo MTHFR C677T está associado a uma pior sobrevida global no GBM, provavelmente mediada pela redução da atividade enzimática. O genótipo MTHFR c.677TT é um fator independente de mau prognóstico no grupo de pacientes mais jovens (<60 anos). A atividade enzimática reduzida também tem sido associada ao promotor MGMT e à hipometilação do DNA. Além disso, uma coorte retrospectiva de pacientes com GBM recorrente apresentou hipometilação do DNA genômico. Os autores demonstraram que o genótipo MTHFR 677TT estava associado à redução da metilação do DNA e sugeriram que os pacientes portadores do MTHFR 677TT poderiam se beneficiar do tratamento com uma nova abordagem baseada na inalação de álcool perílico.
   Cadieux e colegas (2006) avaliaram a associação do polimorfismo MTHFR C677T com hipometilação de DNA em linhagens celulares de GBM e amostras de pacientes. Todas as linhagens celulares avaliadas e 8 das 10 amostras primárias de GBM apresentaram hipometilação em todo o genoma. MTHFR está localizado em Chr1p, uma região comumente excluída no GBM. Assim, quatro amostras de GBM apresentaram perda alélica de MTHFR. A perda da região alélica MTHFR e a presença de genótipos alélicos de baixo funcionamento (CT e TT) foram associadas a um menor perfil de metilação do DNA. Assim, apenas os tumores com genótipo CC (Ala/Ala) não apresentaram hipometilação genômica. Coletivamente, esses estudos apontam para um papel central do genótipo MTHFR na hipometilação do DNA no GBM. No entanto, o impacto deste fenómeno no risco de glioma requer confirmação adicional.
   Na presente revisão, detalhamos estudos com resultados controversos sobre o impacto dos polimorfismos da MTHFR no risco de glioma. Aqui, discutimos os seguintes fatores que podem contribuir para a literatura controversa: a) etnia; b) subtipos histológicos; e c) ingestão alimentar de vitaminas B6 e B12 e folato. Apesar do esforço de vários estudos para abordar o impacto étnico na avaliação de risco dos polimorfismos da MTHFR, pequenas amostras de pacientes limitaram os resultados. Além disso, a estratificação histológica tem poder estatístico limitado devido ao pequeno tamanho da amostra. Uma avaliação abrangente em uma coorte maior é essencial para elucidar a influência desses fatores na relação entre os polimorfismos da MTHFR e o risco de glioma.
   Efeito dos polimorfismos no risco de tumor cerebral.
   Tipo de estudo Número de participantes Etnia SNP Estratificação histológica Associação de risco Referência Caso-controle Tumores pediátricos 284 casos e 464 controles Caucasianos, eslavos orientais e russos (agrupados) C677T Tumores gliais e tumores cerebrais embrionários Nenhum risco associado ao desenvolvimento de tumor cerebral Caso-controle Tumores pediátricos 73 casos e 205 controles Thai C677T Tumores cerebrais Sem estratificação Estatisticamente não significativo 5,2 vezes risco aumentado de tumores gliais para o alelo TT homozigoto A1298C Aumento do risco de tumores embrionários Nenhum risco associado a tumores gliais e de células germinativas Caso controle Hospitalar 108 gliomas, 76 meningiomas e 104 controles Indiano C677T Sem estratificação de grau de malignidade da OMS Nenhum risco associado a gliomas ou desenvolvimento de meningioma A1298C Aumento do risco de glioma38% risco reduzido de meningioma para CC e alelo 'C' contendo genótipos Caso controle 112 casos de glioma e 141 controles Indiano C677T Astrocitoma, glioblastoma, oligodendroglioma e outros tipos de glioma Nenhum risco associado a qualquer tipo de glioma ou sobrevida global Caso controle Baseado em hospital 39 HGGs, 35 meningiomas e 98 controles Turco C677T Gliomas de alto grau (HGG) e meningiomas Nenhum risco associado ao meningioma Não significativo 2,15 vezes maior risco de HGG para o alelo homozigoto TT Caso-controle 93 casos e 93 controles mistos Tumores astrocíticos brasileiros C677T subdivididos em grau I da OMS (17), grau II (19), grau III (14) e grau IV (43) Potencial efeito protetor para o genótipo homozigoto TT Nenhum risco associado a subtipos histológicos Caso-controle 600 casos e 600 controles População Han chinesa C677T Meningiomas subdivididos em grau I (391), grau II (167) e grau III (42) da OMS Risco reduzido associado aos genótipos contendo o alelo TT e 'T' Nenhum risco associado aos subtipos A1298C Nenhuma associação com risco geral ou subtipos de meningioma Caso-controle 317 casos e 320 controles População Han do norte da China Meningioma C677T sem estratificação de grau da OMS Aumento do risco de meningioma para o genótipo TT A1298C Sem associação de risco Caso controle 631 meningioma, 1005 glioma e 1098 controles Caucasianos C677T GBM, oligodendrócitos, outros astrocitomas e outros subtipos de gliomas Aumento do risco de meningioma, mas não de glioma A1298C Aumento do risco de meningioma, glioblastoma e oligodendroglioma para o genótipo heterozigoto Metanálise 1.323 casos e 1.883 controles de 10 estudos Meningioma C677T caucasiano, chinês, asiático Sem associação de risco 1.855 casos e 3.331 controles A1298C Risco aumentado para populações caucasianas em modelos heterozigotos (AC) e dominantes (CC + AC) Meta-análise 1.615 casos e 1.909 controles Meningioma C677T asiático e caucasiano sem estratificação de grau da OMS Aumento do risco de meningioma para portadores do genótipo CT na população total. Nenhum risco associado às populações asiáticas e risco aumentado para populações caucasianas com genótipos CT e TT Meta-análise 1.786 casos e 2.076 controles Glioma C677T asiático, brasileiro e caucasiano sem estratificação de grau da OMS Nenhuma associação foi observada para a população total ou populações caucasianas Meta-análise 3.059 casos e 3.324 controles Glioma C677T asiático, brasileiro e caucasiano e meningioma Aumento do risco para o alelo T portadores de TC (TC + TT) e risco 1,38 vezes aumentado de meningioma para portadores de TC As populações asiáticas tiveram um risco aumentado de tumor cerebral, mas nenhuma associação foi observada para populações caucasianas Meta-análise 2.236 casos e 2.248 controles de cinco estudos Asiáticos e caucasianos A1298C Glioma e meningioma Aumento do risco de glioma na população total. Em populações caucasianas, risco aumentado de meningioma e glioma no modelo heterozigoto (AC) e modelo dominante (CC + AC) Caso-controle 328 casos e 400 controles Glioblastoma C677T caucasiano Sem risco associado ao polimorfismo Estudo de coorte retrospectivo 214 pacientes Glioblastoma C677T caucasiano Baixa sobrevida global em pacientes com menos de 60 anos A1298C Sem associação com sobrevida global
   PNET = tumor neuroectodérmico primitivo; AT/RT = tumor rabdóide teratoide atípico; OMS = Organização Mundial da Saúde; HGG = glioma de alto grau.
6. Polimorfismos MTHFR C677T e A1298C e Câncer Gástrico
   O câncer gástrico (CG) é o quinto câncer mais comum e a terceira principal causa de morte relacionada ao câncer, responsável por quase 800.000 mortes a cada ano. Geralmente, a idade média de ocorrência é de 60 a 80 anos, e casos com menos de 30 anos são raros. Assim, o GC é considerado uma doença senil. Os países do Leste Asiático, seguidos pelos países da Europa Oriental e da América do Sul, apresentam as taxas de incidência mais altas. As taxas mais baixas são observadas na América do Norte e na África. Embora a incidência do CG tenha diminuído na maioria dos países e apesar dos avanços no diagnóstico, a doença geralmente é detectada em estágios avançados, principalmente pela inespecificidade dos sintomas em estágios iniciais. A sobrevivência média em cinco anos é de apenas 20%; além disso, a cirurgia e a quimioterapia têm valor limitado no tratamento de casos avançados. Além disso, poucas terapias direcionadas estão disponíveis que utilizam marcadores moleculares.
   O GC é uma doença multifatorial que compreende estilo de vida, envelhecimento, fatores socioeconômicos, agentes infecciosos como Helicobacter pylori (classificado como carcinogênico do grupo 1 e associado a 80% dos casos), vírus Epstein-Barr (associado a 10% dos tumores) e múltiplas alterações genéticas e epigenéticas. Segundo a classificação de Lauren, os adenocarcinomas gástricos são basicamente divididos em dois tipos: intestinais (bem diferenciados com células neoplásicas coesas, formando estruturas semelhantes a glândulas tubulares) e difusos (pouco diferenciados com infiltração e espessamento da parede do estômago sem formação de massa discreta). Esses dois tipos diferem não apenas na análise histológica, mas também estão associados ao sexo, idade e outras características epidemiológicas.
   Recentemente, novas classificações moleculares de GC tornaram-se disponíveis. O Atlas do Genoma do Câncer (TCGA), usando tecnologias de alto rendimento, caracterizou molecularmente o adenocarcinoma gástrico em quatro subtipos: tumores infectados pelo vírus Epstein-Barr (EBV), tumores de instabilidade de microssatélites (MSI), tumores genomicamente estáveis ​​(GS) e tumores cromossomicamente instáveis ​​(CIN). Da mesma forma, o Asian Cancer Research Group (ACRG) caracterizou o adenocarcinoma gástrico em quatro subtipos: tumores com transição estável de microssatélites/epitelial-mesenquimal (MSS/EMT), tumores com instabilidade de microssatélites (MSI), tumores estáveis ​​de microssatélites/atividade TP53 (MSS/TP53+) e tumores estáveis ​​de microssatélites/inatividade de TP53 (MSS/TP53-). Estas iniciativas têm um potencial valioso em implicações clínicas, principalmente no desenvolvimento terapêutico, novos ensaios clínicos e direcionamento.
   A relação entre o polimorfismo MTHFR e os resultados clínicos de pacientes com GC foi determinada em muitas populações; no entanto, os resultados permanecem controversos até certo ponto, demonstrando que a associação entre o polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase e o risco de GC é uma questão complexa. A relação entre a presença dos polimorfismos C677T e A1298C e o risco de GC entre diferentes populações é mostrada na Tabela 3.
   Um estudo prospectivo realizado com uma população do leste da Turquia avaliou a relação entre os polimorfismos MTHFR A1298C e C677T no desenvolvimento de tumores gastrointestinais e incluiu 70 pacientes com GC. Indivíduos portadores do genótipo AC do polimorfismo A1298C comparados com aqueles com AA tiveram risco 4,13 vezes maior (p = 0,001) de desenvolver GC, e indivíduos com o genótipo CC comparados com o genótipo AA tiveram risco 2,91 vezes maior (p = 0,027). Contudo, o risco de desenvolver GC em indivíduos portadores do genótipo TT do polimorfismo C677T em comparação com aqueles com CC não foi maior; em relação aos genótipos, não foi encontrada diferença na expectativa de vida dos pacientes. Recentemente, em um estudo de caso (n = 307) controle (n = 560) em uma população chinesa Han, pacientes portadores do genótipo TT do polimorfismo C677T foram associados a uma diminuição do risco de GC em indivíduos mais velhos e pacientes que nunca beberam álcool. Além disso, a relação do polimorfismo MTHFR C677T e o uso combinado de álcool e tabagismo têm um efeito coordenado influenciando o risco de GC. No entanto, uma meta-análise de 5.757 casos e 8.501 controles de pacientes asiáticos e caucasianos encontrou resultados diferentes: uma associação significativa foi encontrada entre os polimorfismos GC e MTHFR C677T (modelo homozigoto [TT vs. CC]: OR, 1,39; IC 95%, 1,20–1,62; modelo heterozigoto [CT vs. CC]: OR, 1,18; 95% IC, 1,05–1,32; modelo dominante [TT + CT vs. CC]: OR, 1,23; IC 95%, 1,12–1,38; Investigações adicionais também indicaram um risco elevado de GC em indivíduos asiáticos portadores do polimorfismo MTHFR C677T, mas não em populações caucasianas. Resultados semelhantes foram encontrados por Zintzaras e colegas. Além disso, em um estudo italiano que avaliou 790 pacientes com GC e 202 controles saudáveis, o genótipo TT foi associado a um risco aumentado de GC com OR de 1,52 (modelo log-aditivo de herança) e 2,35 (modelo codominante de herança). Resultados semelhantes foram encontrados em um estudo de suscetibilidade genética ao câncer envolvendo amostras de GC (n = 2.727), onde MTHFR C677T foi associado ao GC (TT vs. CT + CC; OR: 1,52, IC 95%: 1,31–1,77, valor p = 4,9 × 10−8).
   Em uma metanálise envolvendo 6.572 casos e 9.584 controles compreendendo amostras de etnias caucasianas, asiáticas e mistas, o polimorfismo MTHFR C677T aumentou significativamente a suscetibilidade ao GC, mas nenhuma correlação significativa foi encontrada com o polimorfismo A1298C. Além disso, os autores descobriram que o MTHFR C677T, mas não o MTHFR A1298C, estava associado a um risco aumentado de GC em populações asiáticas e caucasianas. Outro resultado divergente foi encontrado em metanálise realizada por Dong e colaboradores, que avaliaram 4.070/6.462 casos/controles para C677T e 1.923/3.561 casos/controles para o polimorfismo A1298C. Nenhuma associação significativa foi encontrada no genótipo CC de A1298C; no entanto, o alelo T C677T em comparação com o alelo C foi associado a um risco aumentado de 17,3%. Além disso, as análises de subgrupos revelaram um risco aumentado para as populações asiáticas, mas não para as populações caucasianas. Além disso, um estudo sobre a suscetibilidade ao MTHFR C677T e ao GC em uma população (n = 167) da província de Ardabil, no Irã, descobriu que indivíduos heterozigotos para CT tinham uma menor suscetibilidade ao GC. Além disso, a TC foi correlacionada com um risco reduzido em participantes do sexo feminino e mais velhos. Resultados semelhantes foram encontrados em estudos coreanos e mexicanos.
   Os polimorfismos do MTHFR também desempenham papéis importantes na resposta dos pacientes com GC aos tratamentos. Em uma metanálise envolvendo sete estudos caso-controle e seis estudos de coorte (n = 1.718), Tang e colegas avaliaram o impacto do polimorfismo C677T em pacientes com GC tratados com quimioterapia à base de 5-fluorouracil (5-FU). O 5-FU ou sua versão aprimorada, S-1, é uma terapia padrão para pacientes com GC, isoladamente ou em combinação com outros agentes. Nenhuma associação foi encontrada entre o polimorfismo C677T e a taxa de resposta [TT/(CC + CT) OR = 1,31, IC 95%: 0,62–2,76] ou sobrevida global [(CT + TT)/CC HR = 1,05, IC 95%: 0,86–1,26; TT/(CT + CC) HR = 1,48, IC 95%: 0,53–4,15]. Entretanto, indivíduos portadores do genótipo TT tenderam a apresentar mais toxicidade hematológica do que aqueles com genótipo CC ou CT [(CC + CT)/TT OR = 0,66, IC 95%: 0,48–0,91]. O MTHFR está associado ao metabolismo do 5-FU, e esse resultado pode ser explicado pela redução na atividade do MTHFR causada pelo genótipo TT, levando à inibição eficiente da timidilato sintase (TS) e ao aumento da eficiência do 5-FU, o que pode induzir mais toxicidade aos pacientes porque o 5-FU é um agente citotóxico. Outros tratamentos de GC parecem ser influenciados pelos polimorfismos da MTHFR. Na Holanda, um estudo multicêntrico de fase 2 investigou o uso de bevacizumabe combinado com docetaxel, oxaliplatina e capecitabina como tratamento de primeira linha para pacientes com GC HER2 negativo avançado e descobriu que o polimorfismo MTHFR C677T estava relacionado a desfechos nos quais pacientes portadores do genótipo TT tiveram sobrevida livre de progressão inferior (vs CC/CT: HR, 4,7; IC 95%, 1,75–12,8 [p = 0,0007]) e OS (vs CC/CT: HR, 5,9; IC 95%, 2,12–16,5 [p = 0,0001]. Além disso, em um estudo de uma população alemã, o polimorfismo MTHFR A1298C foi um fator prognóstico independente associado a um mau prognóstico em pacientes com GC tratados neoadjuvantemente.
   Os polimorfismos da MTHFR também impactam a gravidade da gastrite atrófica, que é uma lesão precursora do GC. Pacientes negativos para Helicobacter pylori portadores do genótipo TT apresentaram risco aumentado de lesões moderadas a graves; assim, o MTHFR C677T pode atuar como um fator preditivo para lesões pré-cancerosas do GC. Saberi e colegas encontraram um risco aumentado de GC em um estudo de caso (n = 450) controle (n = 780) de uma população iraniana em pacientes portadores do polimorfismo MTHFR C677T que também foram positivos para infecção por Helicobacter pylori. O genótipo TT de MTHFR teve maior probabilidade de estar associado à infecção por H. pylori do que os genótipos CC e CT, em uma população chinesa de pacientes com GC, e pode ser considerado um fator suscetível de risco para infecção por H. pylori.
   Conforme discutido acima, o efeito dos polimorfismos da MTHFR no GC não é homogêneo entre as populações. Essa variação complexa pode ser causada pela interação de fatores genéticos e ambientais, como alelos variantes, hábitos alimentares, tabagismo, ingestão de folato, consumo de álcool, infecção por Helicobacter pylori e antecedentes moleculares específicos de cada população. Assim, é difícil tirar conclusões sobre os polimorfismos da MTHFR e o risco de GC.
   Efeito dos polimorfismos no risco de câncer gástrico.
   Tipo de estudo Número de participantes Etnia SNP Risk Association Referências Caso-controle 70 GC e 61 controles Turco C677TA1298C O genótipo AC do polimorfismo A1298C é um fator de risco para GC. O genótipo TT de C677T não apresentou risco maior que o genótipo CC. Caso-controle 307 GC e 560 controles Genótipo chinês C677T TT associado a um risco reduzido de GC Caso-controle 107 GC e 220 controles Genótipos da variante chinesa C677T MTHFR + hábitos de fumar e beber estão associados a um risco maior de GC Metanálise 5757 GC e 8501 controles C677T asiático e caucasiano Foi encontrada associação significativa entre GC e MTHFR Polimorfismo C677T. Risco elevado de GC em indivíduos asiáticos portadores do polimorfismo MTHFR C677T, mas não em populações caucasianas Metanálise 1584 GC e 2785 controles Asiáticos e caucasianos C677TA1298C Os polimorfismos MTHFR C677T e A1298C, respectivamente, contribuem para a suscetibilidade de GC. Populações caucasianas. O polimorfismo A1298C foi associado à ACG em populações do Leste Asiático. Caso-controle 790 GC e 202 controles Italiano C677TA1298C Risco aumentado de GC para a variante C677T (TT homozigoto), mas nenhum efeito do polimorfismo A1298C. Meta-análise 2727 Asiáticos, Caucasianos e Mistos C677T MTHFR C677T foi associado a GC Meta-análise 6572 GC e 9584 controlos Asiáticos, Caucasianos e Mistos C677TA1298C C677T foi relacionado com um risco significativamente aumentado de GC. Nenhuma correlação foi encontrada com A1298C. C677T, mas não A1298C, foi associado a um risco aumentado de GC em populações asiáticas e caucasianas Meta-análise 4070/6462 casos/controles para C677T e 1923/3561 casos/controles para polimorfismo A1298C Oriental e Ocidental C677TA1298C Nenhuma associação significativa foi encontrada no genótipo CC de A1298C. O alelo T C677T foi associado a um risco aumentado de GC. Análises de subgrupos revelaram um risco aumentado para populações asiáticas, mas não para populações caucasianas Caso-controle 76 GC e 91 controles Os heterozigotos C677T CT turcos tiveram uma menor suscetibilidade a GC Meta-análise 1718 C677T asiático, europeu e misto O TT foi mais relacionado à toxicidade hematológica do que o genótipo CC ou CT Estudo multicêntrico, de braço único, fase 2 60 Holandês C677T O genótipo TT foi relacionado à sobrevida livre de progressão inferior e OS Estudo retrospectivo comparativo exploratório 218 Alemão C677TA1298C A1298C foi um fator prognóstico independente associado a um mau prognóstico em pacientes com GC tratados neoadjuvante Ensaio observacional transversal, unicêntrico 128 Chinês C677T O genótipo TT mostrou um risco aumentado de lesões gástricas pré-cancerosas moderadas a graves Estudo de caso-controle 450 GC e 780 controles Os portadores iranianos C677T MTHFR C677T que também foram positivos para H. pylori mostraram um risco aumentado para GC. Caso-controle 58 pacientes GC com infecção por H. pylori e 94 pacientes não infectados O genótipo chinês C677T TT foi considerado um fator de suscetibilidade à infecção por H. pylori.
7. Conclusões
   Na presente revisão, detalhamos estudos com resultados controversos sobre o impacto dos polimorfismos da MTHFR no risco de câncer de mama, glioma e câncer gástrico. Além da literatura controversa, observamos uma influência mais relevante do polimorfismo MTHFR C677T, particularmente nas populações caucasiana e asiática, no risco de desenvolvimento de CM. Contudo, o polimorfismo MTHFR A1298C também mostrou relevância em alguns casos no que diz respeito ao risco de câncer de mama e relação a fenótipos mais agressivos ou metástases linfonodais. Os polimorfismos MTHFR C677T estão mais associados a um risco aumentado de meningioma, principalmente em populações caucasianas. Em relação aos polimorfismos MTHFR A1298C, parece estar mais associado ao risco de glioma, principalmente o genótipo heterozigoto. O efeito dos polimorfismos da MTHFR no GC é heterogêneo e pode estar associado a fatores epigenéticos e ambientais.
   Em estudo metabolômico realizado com amostras de soro de mulheres gregas controles do CM, foi observada interação significativa entre o polimorfismo MTHFR C677T e uma dieta mediterrânea rica em frutas e vegetais e a modulação dos níveis séricos da enzima 5-MTHFR. Outro grupo avaliou interações gene-ambiente e preditores de câncer colorretal e sugeriu que as interações do ambiente estariam relacionadas ao polimorfismo MTHFR e à prevenção e/ou indução do câncer colorretal. Novos estudos relacionados aos polimorfismos da MTHFR e aos mecanismos de reparo do DNA e estudos metabolômicos poderão esclarecer melhor a relação da influência desses polimorfismos no risco de CM, glioma e CG. Além disso, a avaliação abrangente em uma coorte maior estratificada por etnia, subtipo histológico e considerando as vitaminas B6 e B12 e os níveis de folato é crucial para compreender melhor a associação de polimorfismos de MTHFR e risco de BC e glioma e CG.
   Nota do Editor: O MDPI permanece neutro em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
   Contribuições do autor
   I.P. concebeu o estudo de revisão, escreveu o manuscrito e revisou criticamente o manuscrito; PSB escreveu o manuscrito; E.C.d.S. escreveu o manuscrito; E.A. concebeu o estudo de revisão e revisou criticamente o manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
   Financiamento
   Os autores não têm nada a declarar.
   Conflitos de interesse
   Os autores declaram não ter conflito de interesses em relação a este estudo.
   Referências
   Fortificação de Farinha com Ácido Fólico
   Papel nutricional do folato
   O receptor de folato: o que ele promete na terapêutica direcionada aos tecidos?
   Interações entre metabolismo de um carbono e genoma em patologias associadas ao folato
   Impacto da fortificação com ácido fólico na metilação global do DNA e nos biomarcadores de um carbono na coorte do Estudo Observacional da Iniciativa de Saúde da Mulher
   Biomarcadores de Nutrição para o Desenvolvimento – Revisão de Folato
   Impacto da deficiência de folato na estabilidade do DNA
   Ácido Fólico
   Uracila no DNA: Consequências para carcinogênese e quimioterapia
   Polimorfismos funcionais nos genes do metabolismo do folato influenciam o risco de meningioma e glioma
   O metabolismo perturbado da homocisteína está associado ao câncer
   Papéis controversos dos polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase e do folato na doença do câncer de mama
   Polimorfismos genéticos relacionados ao metabolismo de um carbono interagem com o consumo de álcool para influenciar o risco de câncer colorretal no Japão
   Polimorfismos no gene da metilenotetrahidrofolato redutase e risco de câncer de próstata
   Polimorfismos da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase e risco de leucemia: uma minirevisão HuGE
   Diretriz Prática ACMG: Falta de evidências para testes de polimorfismo MTHFR
   Avaliando a associação entre o polimorfismo 677C>T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e as concentrações de folato no sangue: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios e estudos observacionais
   Polimorfismos C677T e A1298C MTHFR, um desafio para a personalização da terapia à base de antifolato e fluoropirimidina
   Alterações epigenéticas nos genes de transporte de folato no tecido placentário de fetos com defeitos do tubo neural e em leucócitos de indivíduos com hiper-homocisteinemia
   Relevância farmacogenética dos polimorfismos MTHFR
   Epigenética no câncer
   Polimorfismos do metabolismo da metionina e suscetibilidade à formação de meningiomas: investigação laboratorial
   Nutrigenética na Pesquisa do Câncer – Metabolismo do Folato e Câncer Colorretal
   Estrutura genética da metilenotetrahidrofolato redutase humana e de camundongo (MTHFR)
   A variante termolábil 677C?T pode reduzir ainda mais a atividade quando expressa em CIS com mutações graves para metilenotetrahidrofolato redutase humana
   MTHFR: Abordando Dilemas de Aconselhamento Genético Usando Literatura Baseada em Evidências
   Prevalência e efeitos das interações gene-gene e gene-nutriente nas concentrações séricas de folato e homocisteína total sérica nos Estados Unidos: resultados do terceiro banco de DNA da Pesquisa Nacional de Exame de Saúde e Nutrição
   O frequente polimorfismo C677T da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase está associado a um haplotipo comum em brancos, japoneses e africanos
   A mutação da metilenotetrahidrofolato redutase (677C → T) influencia negativamente a resposta da homocisteína plasmática à ingestão marginal de folato em mulheres idosas
   Predisposição genética para hiperhomocisteinemia: deficiência de metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR)
   Um candidato a fator de risco genético para doença vascular: uma mutação comum na metilenotetrahidrofolato redutase
   Farmacogenética e metabolismo do folato – uma direção promissora
   Uma segunda variante comum no gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e sua relação com a atividade da enzima MTHFR, homocisteína e risco de doença cardiovascular
   Uma mutação comum A1298C no gene da metilenotetrahidrofolato redutase humana: associação com concentrações plasmáticas de homocisteína total e folato
   Estudo de associação entre polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase e perdas gestacionais recorrentes inexplicadas: uma meta-análise
   Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e o risco de infertilidade masculina: uma meta-análise
   Associação do polimorfismo C677T no gene MTHFR com acidente vascular cerebral hemorrágico: uma meta-análise
   Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e diabetes mellitus tipo 2 na população chinesa: uma meta-análise de 29 estudos caso-controle
   Polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e suscetibilidade à nefropatia diabética em pacientes diabéticos tipo 2 chineses: uma meta-análise
   Polimorfismo do gene metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) 677C>T como possível fator para redução da gravidade clínica da psoríase
   O polimorfismo MTHFR C677T contribui para o aumento do risco da doença de Alzheimer: evidências baseadas em 40 estudos de caso-controle
   Polimorfismo C677T comum do gene da metilenotetrahidrofolato redutase e o risco de tromboembolismo venoso: meta-análise de 31 estudos
   A genética da dissecção carotídea: meta-análise de uma variante molecular comum MTHFR/C677T
   Suscetibilidade ao polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) à esquizofrenia e ao transtorno bipolar: uma meta-análise atualizada
   Polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): Epidemiologia, metabolismo e doenças associadas
   Influência dos polimorfismos genéticos no risco de desenvolvimento de leucemia e na progressão da doença
   O papel da metilenotetrahidrofolato redutase na leucemia linfoblástica aguda em uma população mista brasileira
   Uma meta-análise dos polimorfismos MTHFR C677T e A1298C e risco de leucemia linfoblástica aguda em crianças
   Variantes genéticas do metabolismo do folato e da metionina e incidência de PCNSL em uma população de pacientes alemães
   Associação entre polimorfismo da via metabolizadora de folato e linfoma não-Hodgkin
   O polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e o risco tumoral: evidências de 134 estudos caso-controle
   Polimorfismos genéticos da metilenotetrahidrofolato redutase e suscetibilidade ao carcinoma espinocelular de esôfago: uma meta-análise de estudos caso-controle
   Revisão sistemática sobre a relação entre polimorfismos genéticos da metilenotetrahidrofolato redutase e carcinoma espinocelular de esôfago
   Análises meta e agrupadas dos polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e A1298C e risco de câncer gástrico: uma grande revisão do GSEC
   Tabagismo, status de folato e metilenotetrahidrofolato redutase como determinantes interativos de pólipos adenomatosos e hiperplásicos do colorretal
   Uma mutação comum no gene da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase afeta a metilação do DNA genômico através de uma interação com o status de folato
   A hipometilação do DNA genômico, característica da maioria dos cânceres, está presente em leucócitos periféricos de indivíduos homozigotos para o polimorfismo C677T no gene da metilenotetrahidrofolato redutase
   O polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase 677C → T e o status do folato afetam a incorporação de um carbono em desoxinucleosídeos de DNA humano
   Câncer de mama no Brasil: epidemiologia e desafios do tratamento
   A diversidade molecular dos tumores de mama Luminal A
   Retratos moleculares abrangentes de tumores de mama humanos
   Personalizando o tratamento de mulheres com câncer de mama precoce: Destaques do Consenso Internacional de Especialistas de St Gallen sobre a Terapia Primária do Câncer de Mama Precoce
   Biomarcadores imuno-histoquímicos no carcinoma ductal in situ
   A associação de mutações p53 e polimorfismos p53 códon 72, Her 2 códon 655 e MTHFR C677T com câncer de mama no norte da Grécia
   Folato e risco de câncer de mama: uma meta-análise
   Polimorfismos no gene MTHFR estão associados ao risco e prognóstico de câncer de mama em uma população chinesa
   Relação entre polimorfismos genéticos em MTHFR (C677T, A1298C e seus haplótipos) e a incidência de câncer de mama entre mulheres jordanianas - estudo de caso-controle
   Avaliação dos dois polimorfismos rs1801133 em MTHFR e rs10811661 em CDKN2A/B no câncer de mama
   Polimorfismos MTHFR, ingestão dietética de folato e risco de câncer de mama em mulheres chinesas
   Efeito do polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase na quimiossensibilidade de células de câncer de cólon e mama ao 5-fluorouracil e metotrexato
   Ingestão dietética de folato e risco de câncer de mama: resultados do Shanghai Breast Cancer Study
   Polimorfismo MTHFR C677T e risco de câncer de mama e ovário: uma meta-análise de 19.260 pacientes e 26.364 controles
   Polimorfismo MTHFR 677C>T e o risco de câncer de mama: evidências de um estudo original e dados agrupados para 28.031 casos e 31.880 controles
   Associação de polimorfismos 677 C> T (rs1801133) e 1298 A> C (rs1801131) no gene MTHFR e na suscetibilidade ao câncer de mama: uma meta-análise baseada em 57 estudos individuais
   Polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e A1298C e suscetibilidade ao câncer de mama entre latinos: uma meta-análise
   Papel dos polimorfismos MTHFR C677T e MTR A2756G no desenvolvimento do câncer de tireoide e mama
   Associação entre ingestão dietética de folato e genótipo MTHFR e MTR com risco de câncer de mama
   Associação de polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase e metionina sintase com risco de câncer de mama e interação com ingestão de folato, vitamina B6 e vitamina B12
   Perfil genético e determinantes dos níveis de homocisteína em pacientes do Cazaquistão com câncer de mama
   Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e risco de câncer de mama em mulheres marroquinas
   Os polimorfismos MTHFR C677T e A1298C podem alterar o risco e a gravidade do câncer de mama esporádico em mulheres brasileiras?
   Associação do polimorfismo mthfr A1298C com risco de câncer de mama e/ou câncer de ovário: uma meta-análise atualizada
   Polimorfismos da timidilato sintase e metilenotetrahidrofolato redutase e suscetibilidade ao câncer de mama em uma população brasileira
   Polimorfismos C677T e A1298C da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) no câncer de mama: um estudo preliminar de caso-controle na Sardenha
   Vitaminas B plasmáticas e metabólitos de um carbono e o risco de câncer de mama em mulheres mais jovens
   Forte correlação de polimorfismos do gene MTHFR com câncer de mama e seus fatores clínicos prognósticos entre mulheres egípcias
   Associações independentes e combinadas de polimorfismos 677C/T e 1298A/C no gene MTHFR com câncer de mama em uma população do sul da Ásia
   Cânceres do cérebro e do SNC: padrões globais e tendências de incidência
   Tumores cerebrais: aumento da incidência de glioblastoma multiforme na Inglaterra 1995–2015 sugere um fator ambiental ou de estilo de vida adverso
   Incidência global de tumores cerebrais e espinhais por região geográfica e nível de renda com base em dados de registro de câncer
   Incidência global de tumores cerebrais malignos e outros tumores do sistema nervoso central por histologia, 2003–2007
   Relatório Estatístico CBTRUS: Tumores Primários do Cérebro e Outros Tumores do Sistema Nervoso Central Diagnosticados nos Estados Unidos em 2012–2016
   A Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central da OMS de 2007
   A Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central da Organização Mundial da Saúde de 2016: Um resumo
   Uma revisão da literatura sobre MTHFR (polimorfismos C677T e A1298C) e risco de câncer
   Metilação do DNA, suscetibilidade ao câncer e interações nutricionais
   Metilação do DNA e câncer
   Papéis oncogênicos da hipometilação do DNA através da ativação de genes da linha germinativa do câncer
   Polimorfismos genéticos da via do folato e suscetibilidade de tumores do sistema nervoso central em crianças tailandesas
   O efeito potencial do gênero nas associações específicas do genótipo CYP1A1 e GSTM1 com tumor cerebral pediátrico
   Ingestão dietética materna de folato e vitaminas B6 e B12 durante a gravidez e risco de tumores cerebrais na infância
   Ingestão materna de folato e risco de tumores cerebrais e da medula espinhal na infância: uma revisão sistemática e meta-análise
   Relação entre dieta materna e tumores cerebrais neuroectodérmicos primitivos subsequentes em crianças pequenas
   As mulheres tailandesas em idade fértil precisam de suplementação pré-concepcional de folato na dieta?
   Programas maternos de suplementação de ferro-ácido fólico: evidências de impacto e implementação
   Ácido fólico – vitamina e panacéia ou bomba-relógio genética?
   Associação de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes que codificam enzimas metabolizadoras de folato com glioma e meningioma na população indiana
   A suplementação de folato limita a tumorigênese em modelos de gliomagênese em roedores
   O ácido fólico reforça o silenciamento transcricional mediado pela metilação do DNA dos genes supressores de tumor PTEN, APC e RARbeta2 no câncer de mama
   O folato pode promover a reprogramação dependente da metionina das células do glioblastoma em direção à pluripotência
   O polimorfismo da metionina sintase c.2756A> G altera a suscetibilidade ao glioblastoma multiforme
   As variantes da sequência ACE I/D, mas não a MTHFR C677T, estão fortemente ligadas ao risco de glioma maligno e a sua variante genotípica DD pode atuar como um biomarcador preditivo promissor para a sobrevivência global de pacientes com glioma
   Análise abrangente do papel dos polimorfismos do gene de reparo do DNA no risco de glioma
   Polimorfismos de enzimas da via do folato (metilenotetrahidrofolato redutase e timidilato sintase) e sua relação com a expressão da timidilato sintase em tumores astrocíticos humanos
   Polimorfismo do gene C677T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) em meningiomas e gli-omas de alto grau
   Associação entre polimorfismo MTHFR 677C>T e risco de gliomas: evidências de uma meta-análise
   Associação do polimorfismo MTHFR C677T com risco de tumor cerebral primário
   Polimorfismos genéticos do metabolismo do folato e suscetibilidade a meningiomas e gliomas em adultos
   Polimorfismos dos genes 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), metionina sintase (MTRR) e metionina sintase redutase (MTR) e risco de meningioma adulto
   Estudo de associação sobre polimorfismos MTHFR e meningioma no norte da China
   Associação de risco de meningiomas com polimorfismos MTHFR C677T e GSTs: uma meta-análise
   Variantes genéticas e risco aumentado de meningioma: uma meta-análise atualizada
   A variante c.677C>T (A222V) da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) influencia a sobrevida global de pacientes com glioblastoma multiforme
   Hipometilação de todo o genoma em glioblastomas humanos associada à alteração específica do número de cópias, status do alelo metilenotetrahidrofolato redutase e aumento da proliferação
   A terapia intranasal com álcool perílico melhora a sobrevida de pacientes com glioblastoma recorrente que abriga variante mutante para o polimorfismo MTHFR rs1801133
   Estatísticas globais sobre câncer 2018: estimativas GLOBOCAN de incidência e mortalidade mundial para 36 tipos de câncer em 185 países
   Carcinoma do estômago: uma revisão da epidemiologia, patogênese, genética molecular e quimioprevenção
   Epidemiologia do câncer gástrico: Tendências globais, fatores de risco e prevenção
   Câncer Gástrico: Epidemiologia Descritiva, Fatores de Risco, Triagem e Prevenção
   Subtipos moleculares distintos de câncer gástrico: de Laurén à patologia molecular
   Os dois principais tipos histológicos de carcinoma gástrico: Carcinoma difuso e o denominado carcinoma do tipo intestinal. Uma tentativa de classificação histoclínica
   Tendências diferenciais nos tipos de carcinoma gástrico intestinal e difuso nos Estados Unidos, 1973–2000: Aumento no tipo de célula em anel de sinete
   Caracterização molecular abrangente do adenocarcinoma gástrico
   A análise molecular do câncer gástrico identifica subtipos associados a resultados clínicos distintos
   Relação entre polimorfismos do gene MTHFR e desenvolvimento de tumores gastrointestinais: perspectiva da parte oriental da Turquia
   Associações do polimorfismo MTHFR rs1801133 com risco de câncer gástrico na população Han chinesa
   Polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e o risco de câncer de estômago
   Associação entre o polimorfismo MTHFR C677T e a suscetibilidade ao câncer gástrico: uma meta-análise de 5.757 casos e 8.501 controles
   Associação de polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) com suscetibilidade genética ao câncer gástrico: uma meta-análise
   Efeito dos polimorfismos MTHFR no risco de câncer gastrointestinal na Itália
   Suscetibilidade genética ao câncer: o papel dos polimorfismos em genes candidatos
   O polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T, mas não do A1298C, contribui para o câncer gástrico
   Polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e A1298C e câncer gástrico: uma meta-análise
   Diminuição da suscetibilidade ao câncer gástrico pelo polimorfismo MTHFR C677T na província de Ardabil, Irã
   Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T em pacientes com câncer gástrico e colorretal em uma população coreana
   Câncer gástrico em relação à ingestão de nutrientes envolvidos no metabolismo de um carbono entre portadores de MTHFR 677 TT
   Uma metanálise: polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T em pacientes com câncer gástrico tratados com quimioterapia à base de 5-Fu prevê toxicidade hematológica grave, mas não prognóstico
   Quimioterapia paliativa para câncer gástrico avançado
   O polimorfismo MTHFR C677T está associado à resposta tumoral à quimiorradioterapia pré-operatória: um resultado baseado em relatórios anteriores
   Bevacizumabe combinado com docetaxel, oxaliplatina e capecitabina, seguido de manutenção com capecitabina e bevacizumabe, como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer gástrico HER2 negativo avançado: um estudo multicêntrico de fase 2
   Um estudo exploratório comparativo retrospectivo sobre dois polimorfismos da metilentetrahidrofolato redutase (MTHFR) no câncer esofagogástrico: o polimorfismo A1298C MTHFR é um fator prognóstico independente apenas em pacientes com câncer gástrico tratados neoadjuvantemente
   Associação do polimorfismo MTHFR C677T com gravidade e localização de pacientes com gastrite atrófica crônica sem infecção por Helicobacter pylori: um estudo de caso-controle
   Impacto do polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T no risco de câncer gástrico e sua interação com a infecção por Helicobacter pylori
   A combinação de triagem do polimorfismo C677T da metilenohidrofolato redutase e detecção de marcadores tumorais gastrointestinais pode ser um método de triagem precoce para câncer gastrointestinal relacionado à infecção por Helicobacter pylori
   Interações entre genes e dieta mediterrânea: um estudo metabolômico direcionado em mulheres cipriotas gregas
   Interações genéticas com ambiente e preditores de câncer colorretal em grupos multiétnicos familiares
   Esquema do metabolismo do folato. Efeitos da atividade reduzida da MTHFR na síntese e metilação do DNA. DHF, diidrofolato; MTs, metiltransferases; THF, tetrahidrofolato; SAM, S-adenosil metionina; HAS, S-adenosil homocisteína; TS, timidilato sintase. MTR, metionina sintase; MTRR, metionina sintase redutase.