pmid: "34960114"
title: "Metilenotetrahidrofolato (MTHFR), o Ciclo de Um Carbono e Riscos Cardiovasculares."
authors: "Raghubeer S, Matsha TE"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2021 Dec 20"
doi: "10.3390/nu13124562"
source: "PMC Full Text"
Metilenotetrahidrofolato (MTHFR), o Ciclo de Um Carbono e Riscos Cardiovasculares.
Autores
Raghubeer S, Matsha TE
Periodico
Nutrients (2021 Dec 20)
Conteudo
Metilenotetrahidrofolato (MTHFR), o ciclo de um carbono e riscos cardiovasculares
A enzima 5-10-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é vital para a homeostase celular devido às suas funções principais no ciclo de um carbono, que inclui o metabolismo da metionina e do folato e a síntese de proteínas, DNA e RNA. A enzima é responsável por manter o equilíbrio de metionina e homocisteína (Hcy) para prevenir a disfunção celular. Polimorfismos no gene MTHFR, especialmente C677T, têm sido associados a diversas doenças, incluindo doenças cardiovasculares (DCV), câncer, condições inflamatórias, diabetes e distúrbios vasculares. Acredita-se que o polimorfismo C677T MTHFR seja a causa mais comum de níveis elevados de Hcy, que é considerado um fator de risco independente para DCV. Este polimorfismo resulta numa mudança de aminoácidos de alanina para valina, o que impede o funcionamento ideal da enzima em temperaturas acima de 37 °C. Muitos estudos foram realizados para determinar se existe uma associação entre o polimorfismo C677T e o aumento do risco de DCV. Há muitas evidências a favor desta associação, enquanto vários estudos concluíram que o polimorfismo não pode ser usado para prever o desenvolvimento ou progressão de DCV. Esta revisão discute pesquisas atuais sobre o polimorfismo C677T e sua relação com DCV, inflamação, diabetes e regulação epigenética e compara as evidências fornecidas a favor e contra a associação com DCV.
- Introdução
A 5-10-metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é uma enzima essencial no metabolismo do folato e da homocisteína (Hcy). O gene desta enzima está localizado no braço curto do cromossomo 1 (1p36.3) e codifica proteínas diméricas. O principal produto do gene MTHFR é uma proteína de 77 kDa, com uma segunda isoforma de 70 kDa encontrada em humanos. O MTHFR catalisa a redução irreversível de 5-10-MTHF em 5-metilTHF, uma forma circulatória de folato usada na remetilação de Hcy em metionina. No total, foram relatadas 34 mutações raras, mas deletérias, e a localização da mutação pode influenciar o seu impacto. Por exemplo, em relação ao seu tamanho, os exões 5 e 6 abrigam a maioria das mutações, o que pode ser mais prejudicial, uma vez que estes exões estão localizados dentro do domínio catalítico e podem desempenhar um papel na ligação ao substrato. Mudd et al. publicaram o primeiro relato sobre o envolvimento da MTHFR na doença ao identificar um paciente com homocistinúria devido à deficiência grave de MTHFR. Em 1988, uma variante termolábil da enzima MTHFR foi identificada em pacientes com doença cardiovascular (DCV). Essa deficiência foi mais leve, porém mais comum, e induziu leve elevação dos níveis de Hcy, o que pode ser um fator de risco independente para DCV.
Acredita-se que a causa mais comum de níveis elevados de Hcy seja o polimorfismo C677T MTHFR (rs 1801133). Este polimorfismo envolve a substituição de citosina por timina na posição 677, resultando em uma mudança de aminoácido de alanina para valina na enzima. Esta mutação comum do gene MTHFR afeta os níveis de Hcy e acredita-se que contribua para a hiper-homocisteinemia, níveis reduzidos de folato e várias doenças associadas a DCV. A mutação C677T supostamente perturba a termoestabilidade, levando à disfunção enzimática. Este produto é denominado termolábil porque a atividade enzimática é reduzida em temperaturas acima de 37 °C. A atividade da enzima MTHFR pareceu 50-60% menor em pacientes homozigotos C677T (TT), com atividade diminuindo 65% a 46 °C. Outro polimorfismo comumente encontrado ocorre na posição 1298 do gene MTHFR e envolve a substituição de adenina por citosina, resultando em uma alteração de aminoácidos de glutamato para alanina na enzima. Esta mutação também produz atividade enzimática reduzida, embora não na mesma extensão que a causada pelo polimorfismo C677T.
Os investigadores que investigaram a distribuição étnica e geográfica do polimorfismo do gene C677T MTHFR em recém-nascidos em 16 regiões da Europa, Ásia, Austrália, Médio Oriente e Américas relataram que o genótipo TT foi observado com mais frequência na China, no México e no sul de Itália, com uma frequência particularmente baixa observada em recém-nascidos de ascendência africana. Além disso, Schneider et al. relataram que a frequência do polimorfismo C677T foi mais baixa na África em comparação com as populações da Europa e da Ásia. Portanto, a prevalência do polimorfismo C677T depende da etnia e da localização geográfica, com prevalência aumentada relatada em populações italianas e hispânicas e baixa prevalência relatada em populações afro-americanas e da África Subsaariana. A enzima MTHFR está envolvida na via de transmetilação, que envolve a conversão de Hcy em metionina. A pesquisa sugeriu uma conexão entre os polimorfismos do gene MTHFR, especialmente C677T e A1298C (rs 1801131), e vários estados de doença, incluindo doença renal, DCV, defeitos do tubo neural, câncer e doença hepática. Esta revisão serve para discutir as pesquisas atuais realizadas nesta área e observar as evidências a favor e contra a associação entre polimorfismos do gene MTHFR e DCV. - MTHFR na inflamação
A inflamação é mediada principalmente pelo fator nuclear potencializador da cadeia leve kappa da via das células B ativadas (NF-κB), que envolve vários fatores de transcrição relacionados. A proteína NF-κB é sequestrada e tornada inativa no citoplasma durante condições normais pelo inibidor da proteína do fator nuclear kappa B alfa (IκBα). O NF-κB é ativado por certos sinais, como espécies reativas de oxigênio (ROS) e citocinas pró-inflamatórias (interleucina (IL) -1, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNFα)) e transloca-se para o núcleo para ativar a cascata inflamatória, regulando assim a resposta inflamatória. A inflamação ocorre para remover estímulos potencialmente prejudiciais, como patógenos, toxinas ou células danificadas, e promover a homeostase dos tecidos. No entanto, se a inflamação aguda não for resolvida, pode ocorrer inflamação crónica, que está associada ao desenvolvimento e progressão de inúmeras doenças. A proteína C reativa (PCR) é uma proteína de fase aguda sintetizada principalmente pelos hepatócitos e, em menor extensão, pelas células musculares lisas, linfócitos e adipócitos. Evidências crescentes indicam que a PCR desempenha um papel nas respostas inflamatórias e outras respostas do sistema imunológico, como a apoptose e a produção de citocinas, especialmente TNFα e IL-6. Além disso, foi demonstrado que a PCR aumenta até 1000 vezes em locais de infecção ou inflamação e tem sido associada a DCV. Vários fatores podem influenciar os níveis de PCR, incluindo peso, perfil lipídico, idade, sexo e tabagismo, bem como polimorfismos no gene da PCR. Pacientes com diabetes com o polimorfismo C677T exibiram níveis aumentados de PCR e IL-6.
Em relação ao polimorfismo e inflamação MTHFR C677T, Dedoussis et al. relataram uma associação entre o genótipo mutante homozigoto (TT) e aumento de marcadores inflamatórios. O estudo investigou marcadores inflamatórios e a associação do genótipo MTHFR C677T em 574 indivíduos livres de DCV da região da Ática, na Grécia, e relatou que 11% dos indivíduos apresentavam o genótipo homozigoto TT, 48% com o genótipo heterozigoto CT e 41% com o genótipo homozigoto CC (normal). Marcadores inflamatórios, incluindo PCR, contagem de glóbulos brancos e níveis de amiloide-A, pareciam elevados nos indivíduos do genótipo TT em comparação com os indivíduos do genótipo CC e CT, apesar do controle para variáveis de confusão. Descobriu-se que a deficiência leve de MTHFR causada pelo polimorfismo C677T afeta as vias inflamatórias e lipídicas em um modelo murino. Os pesquisadores descobriram que a deficiência de MTHFR reduziu os níveis de s-adenosilmetionina (SAM) e betaína e aumentou os níveis de s-adenosil-homocisteína (SAH), resultando na redução da capacidade de metilação e alteração de mediadores inflamatórios. Além disso, camundongos deficientes em MTHFR alimentados com uma dieta rica em gordura exibiram efeitos exacerbados nas vias inflamatórias e lipídicas, com aumento da inflamação e acúmulo de lipídios. Estes resultados sugerem que a deficiência de MTHFR associada a uma dieta rica em gordura de baixa qualidade pode aumentar o risco de desenvolver doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) devido à capacidade de metilação, ao metabolismo lipídico e às respostas inflamatórias perturbadas. Estima-se que um bilhão de pessoas tenham DHGNA, que é caracterizada por inflamação e gordura ectópica no fígado, causando disfunção hepática, fibrose, doença hepática em estágio terminal e cirrose. A pesquisa forneceu evidências que destacam a influência dos microRNAs (miRNA) na DHGNA. MicroRNAs são moléculas curtas de RNA não codificantes que funcionam para regular a expressão do RNA mensageiro (mRNA), influenciando assim a expressão gênica e a síntese de proteínas. Um et al. investigaram o efeito do polimorfismo C677T MTHFR e do miR-149 na DHGNA. Os resultados mostraram que o miR-149 foi regulado positivamente em hepatócitos genotipados com TT tratados com ácido graxo de cadeia longa (FFA), enquanto o MTHFR foi regulado negativamente nesses hepatócitos. No entanto, os AGL não afetaram os hepatócitos genotipados como CC, sugerindo que o polimorfismo influencia a resposta aos AGL e o desenvolvimento de DHGNA. O miR-149, um regulador do gene MTHFR, foi regulado positivamente em resposta ao AGL em hepatócitos genotipados com TT e, por sua vez, diminuiu a expressão de MTHFR. Este estudo sugere que o genótipo MTHFR afeta a suscetibilidade à DHGNA.
Foi demonstrado que o polimorfismo MTHFR C677T está associado a doenças inflamatórias, como psoríase (população checa caucasiana) e doença inflamatória intestinal (população caucasiana irlandesa), enquanto ambas as variantes C677T e A1298C foram associadas à artrite reumatóide numa população caucasiana e asiática. A inflamação sistêmica tem sido associada a diversas doenças, incluindo diabetes, doença arterial coronariana e câncer. Estudos demonstraram a presença de processos inflamatórios nas células beta pancreáticas de pacientes com diabetes, e a resistência à insulina tem sido associada à inflamação induzida por citocinas. Além disso, acredita-se que células inflamatórias e citocinas (TNFα, IL-1, IL-6 e proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1)) desempenhem papéis importantes no desenvolvimento e progressão da aterosclerose. Khalighi et al. investigaram se os polimorfismos do gene MTHFR contribuíam para a inflamação sistêmica em uma coorte de 292 pacientes, determinando dois marcadores de inflamação sistêmica, a saber, relação neutrófilos para linfócitos (NLR) e razão plaquetas para linfócitos (PLR). Este estudo relatou que a variante A1298C produziu efeitos opostos em comparação com a variante C677T. Os resultados mostraram que os pacientes com a variante C677T apresentaram uma NLR maior do que os pacientes do tipo selvagem C677T, enquanto aqueles com a variante A1298C apresentaram NLR e PLR mais baixos do que os pacientes do tipo selvagem A1298C. Os estudos acima mencionados fornecem evidências convincentes que sugerem uma ligação entre a inflamação sistêmica e os polimorfismos do gene MTHFR. - Via da vitamina B e efeitos do MTHFR
As vitaminas B desempenham papéis importantes no ciclo de um carbono (Figura 1), que é essencial para a função celular. O ciclo de um carbono consiste na interligação de vias bioquímicas que incluem o metabolismo do folato e da metionina. Essas vias metabólicas geram grupos metil para vários processos essenciais, incluindo síntese de DNA, geração de antioxidantes e homeostase de aminoácidos. Além disso, os grupos metil estão envolvidos nas reações de metilação na regulação epigenética, influenciando assim a expressão gênica e a síntese protéica. O metabolismo de um carbono é regulado pela metionina, vitamina B12 e vitamina B9 (folato), que são requisitos dietéticos essenciais. Os ciclos de folato e metionina são ligados por uma enzima limitante da taxa, a metionina sintase (MS), que converte Hcy em metionina usando 5-metilTHF (produzido por MTHFR) e B12. Em última análise, este ciclo produz doadores de metila que participam de processos celulares essenciais. Portanto, polimorfismos genéticos e deficiências de vitamina B podem ser prejudiciais ao ciclo de um carbono, o que pode resultar no acúmulo de Hcy e em danos ao endotélio vascular.
Acredita-se que os polimorfismos C677T e A1298C sejam os principais contribuintes para a hiperhomocisteinemia, resultando em um risco aumentado de desenvolvimento de trombose. Xuan et al. relataram que o polimorfismo C677T está associado a uma redução de 50% na atividade da enzima MTHFR, bem como ao aumento da Hcy plasmática e à redução das concentrações plasmáticas de ácido fólico, o que pode promover disfunção endotelial e aumentar o risco de desenvolvimento de várias DCV. As características da disfunção da enzima MTHFR incluem níveis plasmáticos elevados de Hcy, que é frequentemente usado como o primeiro indicador, aumento de HSA e cistationina plasmáticas e diminuição de metionina e SAM. Esses desequilíbrios são atribuídos ao metabolismo disfuncional da metionina, que pode influenciar ainda mais a metilação do DNA e a expressão gênica. Pacientes com deficiência de MTHFR podem apresentar atrasos no desenvolvimento, problemas neurológicos e vasculares, convulsões ou trombose. Deficiências graves de MTHFR são raras, mas também são os erros congênitos do metabolismo do folato mais comumente encontrados.
A pesquisa relatou uma associação entre hiperhomocisteinemia e baixa densidade mineral óssea (DMO), bem como níveis de PCR, vitamina D, vitamina B12 e folato em mulheres na pós-menopausa. Duzentas e cinquenta mulheres (com idades entre 50 e 65 anos) foram recrutadas e divididas em dois grupos com base na DMO. Das 250 mulheres, 155 tinham baixa DMO e 97 mulheres estavam dentro da faixa normal de DMO. Mulheres com baixa DMO apresentaram níveis aumentados de Hcy e PCR e diminuição dos níveis de vitamina B12, vitamina D e folato. Além disso, 77% das mulheres com baixa DMO apresentaram o polimorfismo C677T MTHFR, enquanto apenas 37% das mulheres com DMO normal apresentaram a mutação. Tomados em conjunto, estes resultados sugerem uma associação entre o polimorfismo C677T MTHFR e níveis elevados de Hcy e inflamação, o que pode influenciar ainda mais o aparecimento da osteoporose. A enzima MTHFR está envolvida na formação de SAM, que doa um grupo metilo para a progressão das reações catalisadas pela catecol-O-metiltransferase (COMT), uma enzima que participa na regulação hormonal, inativando assim os estrogénios catecol e desempenhando um papel no metabolismo do estrogénio. Os estrogénios catecol podem contribuir para o aumento da produção de ERO, induzindo assim danos no ADN, danos celulares oxidativos e inflamação, e podem influenciar ainda mais a carcinogénese e o desenvolvimento de DCV e doenças relacionadas. A investigação demonstrou que a hipertensão induzida por estrogénios é específica da idade e do sexo; portanto, os polimorfismos no gene MTHFR podem contribuir para a perturbação do metabolismo do estrogénio e, por sua vez, influenciar as doenças associadas ao estrogénio.
Acredita-se que a deficiência de vitamina B12 contribua para o aumento dos níveis de Hcy. Pacientes com baixos níveis de ácido fólico geralmente apresentam níveis baixos de B12 e outras vitaminas B. Em um estudo que investigou a relação entre os níveis de folato e homocisteína, níveis subnormais de folato (<2 ng/mL) resultaram em aumentos de duas vezes nos níveis séricos de Hcy, enquanto níveis baixos de folato (2–3,9 ng/mL) resultaram em níveis aumentados de Hcy em comparação com pacientes com níveis normais de folato (5–17,9 ng/mL). Portanto, acredita-se que a suplementação de ácido fólico e vitamina B12 melhore a hiperhomocisteinemia. Vários estudos relataram níveis mais elevados de Hcy em pacientes com o genótipo TT em comparação com CC, muitas vezes associados a baixos níveis plasmáticos de ácido fólico. Pereira et al. relataram que os níveis plasmáticos de Hcy pareciam aumentados em pacientes com TT versus CC (16,2 versus 8,2 µmol/L), enquanto baixos níveis de vitamina B12 foram observados em pacientes com TT versus CC (196 versus 301 pmol/L). Além disso, a deficiência de folato resulta na depleção de timidina, o que aumenta a incorporação de uracilo no ADN, resultando numa reparação deficiente do ADN e num aumento da probabilidade de transformação maligna devido à instabilidade do ADN e aberrações cromossómicas. - Efeitos Relacionados às Doenças Cardiovasculares
Muitos estudos relataram associações entre polimorfismos do gene MTHFR, aumento dos níveis de Hcy e complicações cardiovasculares. Uma meta-análise de Kang et al. relataram uma associação entre aumento da Hcy plasmática e aumento do risco de acidente vascular cerebral hemorrágico. Klerk et al. relataram que pacientes com o polimorfismo C677T apresentavam risco aumentado de desenvolver doenças cardíacas, e Yang et al. observaram um risco aumentado de desenvolvimento de nefropatia diabética em uma população caucasiana com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e polimorfismos C677T, enquanto Frosst et al. sugeriram que a mutação C677T pode desempenhar um papel nas doenças vasculares. Kluijtmans et al. relataram que o polimorfismo do gene homozigoto C677T MTHFR está associado a um risco três vezes maior de desenvolvimento prematuro de DCV. No entanto, também existem evidências conflitantes. Zhong et al. não relataram nenhuma associação com o desenvolvimento de diabetes em coortes asiáticas, caucasianas e africanas.
Bahadir et al. avaliaram as implicações do polimorfismo do gene MTHFR C677T no desenvolvimento de DCV em pacientes com diabetes. Pacientes com DM2 e DCV grave (107), mas sem nefropatia ou retinopatia, foram recrutados para o estudo. Os pesquisadores empregaram o polimorfismo do comprimento do fragmento de restrição da reação em cadeia da polimerase (PCR-RFLP) para determinar a presença de polimorfismos MTHFR C677T e relataram 31, 62 e 14 indivíduos com os genótipos CC, CT e TT, respectivamente. Os resultados não relataram nenhuma correlação entre os genótipos de MTHFR e vários parâmetros medidos, incluindo área de gordura visceral, duração do diabetes, perfis de colesterol e triglicerídeos, níveis de vitamina B12, Hcy e HbA1c e glicemia em jejum. Este estudo concluiu que o polimorfismo MTHFR C677T não pode ser usado para avaliar o risco de DCV em pacientes com diabetes. No entanto, o pequeno tamanho da amostra deve ser observado juntamente com a falta de informações sobre estilo de vida, como tabagismo, consumo de álcool e informações relativas a hábitos alimentares e atividade física.
A incidência de trombose agrava ainda mais as DCV e distúrbios associados. A hiper-homocisteinemia tem sido associada ao aumento da incidência de trombose venosa. No entanto, a investigação forneceu relatórios contraditórios sobre se o polimorfismo C677T MTHFR contribui para a trombose. Alguns pesquisadores não relataram nenhuma associação entre o polimorfismo C677T e a trombose, enquanto outros relataram associações significativas entre os dois, ou relataram que o polimorfismo é um fator de risco para o desenvolvimento de trombose.
Vários estudos sugeriram que variantes do gene MTHFR podem contribuir para perturbações na via Hcy, o que por sua vez exacerba as complicações associadas ao DM2. Níveis elevados de homocisteína foram associados ao aumento do risco de DCV em pacientes com diabetes, promovendo disfunção endotelial e aumentando a probabilidade de desenvolvimento de aterosclerose. Xuan et al. relataram uma associação entre o polimorfismo C677T e o risco de infarto do miocárdio (IM), mas Alizadeh et al. não relataram nenhuma associação geral no modelo TT vs. CT. O IM é uma das DCV mais prevalentes e ocorre quando as artérias coronárias são ocluídas por coágulos produzidos durante a ruptura da placa aterosclerótica. O IM é complexo, muitas vezes envolve fatores genéticos e ambientais e acredita-se que seja influenciado pelos níveis de Hcy. Portanto, a associação entre polimorfismos da MTHFR e IM tem sido foco de pesquisa nos últimos anos. A meta-análise conduzida por Alizadeh et al. incluíram 47 estudos e não encontraram associação estatisticamente significativa entre polimorfismos MTHFR e risco de IM. No entanto, a análise de subgrupos por etnia revelou que o alelo T aumentou o risco de IM em 63% nas populações africanas versus o alelo C, enquanto o genótipo CT diminuiu o risco de IM nas populações norte-americanas (caucasianas) (vs. o genótipo CC). Além disso, o polimorfismo C677T conferiu proteção contra IM em idosos (>50 anos de idade). A discrepância entre os dois estudos pode ser devida ao tamanho da amostra e aos controles utilizados ou pode ser porque a meta-análise de Xuan et al. foi realizado em 2011, enquanto o de Alizadeh et al. foi realizado em 2016 e, durante esse período, muitos mais estudos foram realizados sobre o polimorfismo do gene C677T MTHFR e o risco de IM, produzindo resultados conflitantes.
Acredita-se que o polimorfismo C677T seja um fator de risco independente para hipertensão. Nishio et al. conduziram um estudo em 1996 investigando a frequência do polimorfismo C677T MTHFR em relação à hipertensão em uma população japonesa e não encontraram relação significativa entre os dois. No entanto, Qian et al. realizaram uma meta-análise de 25 estudos que investigaram o polimorfismo em mais de 2.800 indivíduos caucasianos e asiáticos com hipertensão e relataram uma associação significativa entre o polimorfismo e a hipertensão em ambas as populações. Além disso, uma meta-análise conduzida por Meng et al. relataram que o polimorfismo C677T MTHFR está associado à suscetibilidade ao DM2 na população asiática, mas não em populações africanas ou caucasianas. Leitura adicional sobre estudos de meta-análise pode ser encontrada na Tabela 1. - Metilação do DNA e polimorfismos MTHFR
A metilação do DNA, que é vital para a regulação normal do gene, envolve a adição de um grupo metil aos nucleotídeos da citosina e é catalisada pelas DNA metiltransferases. A metilação do DNA funciona para regular a transcrição gênica, impedindo a ligação do fator de transcrição ou promovendo a ligação de proteínas de ligação ao metil, inibindo ou reduzindo assim a expressão gênica. Polimorfismos genéticos e deficiências de vitamina B impactam negativamente o ciclo de um carbono, que converte Hcy em metionina para metilação do DNA e manutenção de vasculatura saudável. O grupo metil necessário para a metilação pode ser doado pelo ciclo Hcy através do metabolismo da metionina. Portanto, o MTHFR é importante no processo de metilação, pois participa da conversão da metionina em SAM, um doador universal de radical metila.
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se desenvolve como resultado de muitos fatores interativos, incluindo aspectos ambientais e genéticos. Vários estudos mostraram que os padrões de metilação do DNA parecem alterados em pacientes com diabetes, e isso levou a uma extensa pesquisa sobre modificações epigenéticas em pacientes com diabetes, bem como a influência de polimorfismos genéticos, como os polimorfismos dos genes C677T e A1298C MTHFR. Matsha et al. investigaram a metilação global do DNA em uma população de ascendência mista da África do Sul e mostraram que a metilação global do DNA aumentou em indivíduos pré-diabéticos e diabéticos, com um aumento mais pronunciado em indivíduos com diabetes detectados na tela. Além disso, esta pesquisa revelou que a metilação do DNA não estava associada ao polimorfismo MTHFR C677T, mas sim ao polimorfismo NOS3 G894T nesta população. O gene NOS3 tem sido associado ao diabetes e à biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), que influencia a função endotelial e contribui para complicações vasculares no diabetes. Esta investigação forneceu informações importantes sobre a influência das alterações genéticas e epigenéticas nas doenças não transmissíveis no cenário africano, uma vez que faltam estudos relativos a este tópico em África.
Vários estudos sugeriram que a hiper-homocisteinemia contribui para o desenvolvimento de nefropatia diabética (ND) e retinopatia (RD) em pacientes com diabetes, especialmente aqueles com polimorfismos MTHFR. A retinopatia diabética é uma complicação microvascular comumente encontrada em pacientes com diabetes e é a principal causa de cegueira na idade adulta em todo o mundo. Sabe-se que o óxido nítrico e as ERO desempenham papéis fundamentais no início e na progressão da RD. A interrupção do ciclo de um carbono, as deficiências de vitamina B e o acúmulo de Hcy contribuem supostamente para o desenvolvimento e progressão da RD. A nefropatia diabética é uma complicação associada ao diabetes e muitas vezes leva à doença renal terminal (DRT), culminando em insuficiência renal. A patogênese da ND é complexa e envolve uma interação entre fatores ambientais e genéticos, como agregação familiar e presença de polimorfismos. Acredita-se que o gene MTHFR desempenhe um papel importante na DN, uma vez que a enzima MTHFR está envolvida no metabolismo do folato, que é perdido em maior extensão durante a diálise. Os polimorfismos C677T e A1298C estão supostamente associados à progressão de DN e DRT em uma população do sul da Índia. No entanto, os níveis de homocisteína não se correlacionaram com a progressão da DRT na DN nesta população. Em contraste com outros estudos, Errera et al. não encontraram associação entre o polimorfismo do gene C677T MTHFR e a gravidade ou progressão da RD em uma população brasileira, excluindo a influência da ascendência africana da análise dos dados. Os autores sugerem que o polimorfismo C677T MTHFR não é um marcador preditivo útil para diabetes ou RD.
Dos Santos Nunes et al. recrutaram 105 indivíduos para estudar a influência da metilação da região promotora do gene MTHFR nas complicações do diabetes, como RD e DN. No total, 16 pacientes diabéticos com RD e 29 com ND foram recrutados, enquanto 60 pacientes diabéticos sem complicações serviram como controle. Os resultados deste estudo mostraram que a hipermetilação na região promotora do gene MTHFR estava associada à RD, além de parâmetros bioquímicos, de estresse oxidativo e inflamatórios relacionados ao DM2 e suas complicações associadas. Os locais CpG investigados neste estudo estavam localizados próximos aos locais de ligação do fator de transcrição, e a hipermetilação desses locais pode perturbar as funções da enzima MTHFR, afetando assim o metabolismo da Hcy e da metionina. Essa desregulação epigenética pode exacerbar a disfunção enzimática e promover danos às células endoteliais, impactando ainda mais as complicações da microvasculatura do diabetes, como DR e DN. No entanto, mais pesquisas devem ser realizadas sobre este tópico usando coortes maiores. - Tratamentos e opções terapêuticas
A suplementação de vitamina B2 é particularmente importante durante a gravidez se um dos pais for homozigoto para o polimorfismo do gene C677T MTHFR, pois esse polimorfismo tem sido associado ao aumento da incidência de defeitos do tubo neural relacionados ao baixo nível de folato. A betaína é frequentemente usada como tratamento para a deficiência de MTHFR. A pesquisa mostrou que a suplementação de betaína protege contra o declínio neurocognitivo em pacientes com deficiência de MTHFR. Froese et al. sugeriram o uso de betaína como opção de tratamento durante a gravidez, uma vez que a suplementação de betaína aumentou a sobrevivência da prole e diminuiu a infertilidade masculina em um modelo de camundongo knock-out genético bem caracterizado usado para estudar a deficiência de MTHFR.
Curiosamente, o folato estabiliza a atividade enzimática em indivíduos com o polimorfismo C677T, neutralizando eficazmente os efeitos do polimorfismo. Jaques et al. relataram que a associação entre o polimorfismo C677T e hiperhomocisteinemia estava presente em pacientes com baixos níveis de folato. Esta pesquisa sugere que a suplementação de folato e vitamina B12 pode tratar eficazmente a hiperhomocisteinemia. Guenther et al. aqueceram extratos de linfócitos com ou sem 5-metil THF e observaram que a atividade do MTHFR foi maior nas amostras aquecidas com suplementação de folato, indicando efeito protetor do MTHFR pelo folato. Shi et al. sugeriram o uso de terapia vitamínica, possivelmente em conjunto com alimentos medicinais, para melhorar o funcionamento do ciclo de um carbono e prevenir o aparecimento e progressão da RD. - Conclusões e Recomendações
Polimorfismos no gene MTHFR podem desempenhar um papel no desenvolvimento de doenças cardiovasculares e doenças associadas ao diabetes, como retinopatia e nefropatia (Figura 2). A investigação mostra que esta influência depende da etnia e da localização geográfica. A evidência deve ser cuidadosamente considerada ao concluir a associação da MTHFR com DCV e desenvolvimento de diabetes. No entanto, muitos estudos relataram associações positivas para ignorar o uso potencial deste polimorfismo genético como ferramenta de triagem para determinar o desenvolvimento e progressão de vários estados de doença. Mais estudos devem ser realizados com coortes maiores em várias regiões geográficas e com vários grupos étnicos para concluir com sucesso a relação entre este gene e o risco cardiovascular.
Nota do Editor: O MDPI permanece neutro em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições do autor
Conceituação, S.R. e T.E.M.; investigação, S. R. e T.E.M.; recursos, S. R. e T.E.M.; redação - preparação do rascunho original, SR; redação - revisão e edição, S.R. e T.E.M.; visualização, SR; aquisição de financiamento, T.E.M. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Este projeto de pesquisa foi financiado pelo Conselho Sul-Africano de Pesquisa Médica com fundos do Tesouro Nacional no âmbito do seu Pacote de Apoio e Competitividade Econômica (Estudo MRC-RFA-UFSP-01-2013/VMH) e pela Fundação Nacional de Pesquisa Sul-Africana (Grant nº 115450). Qualquer opinião, descoberta, conclusão ou recomendação expressa neste material é de responsabilidade dos autores e o Conselho de Pesquisa Médica não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de consentimento informado
Não aplicável.
Declaração de disponibilidade de dados
Não aplicável.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses. Os financiadores não tiveram nenhum papel na concepção do estudo; na coleta, análise ou interpretação de dados; na redação do manuscrito ou na decisão de publicação dos resultados.
Referências
Metilenotetrahidrofolato redutase humana: Isolamento de cDNA, mapeamento e identificação de mutações
Biologia Molecular da Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR) e Visão Geral de Mutações/Polimorfismos
Atualização sobre mutação e revisão da deficiência grave de metilenotetrahidrofolato redutase
A estrutura e as propriedades da metilenotetrahidrofolato redutase de Escherichia coli sugerem como o folato melhora a hiper-homocisteinemia humana
Homocistinúria associada à diminuição da atividade da metilenotetrahidrofolato redutase
Homocisteinemia intermediária: uma variante termolábil da metilenotetrahidrofolato redutase
Um candidato a fator de risco genético para doença vascular: uma mutação comum na metilenotetrahidrofolato redutase
Estrutura genética da metilenotetrahidrofolato redutase humana e de camundongo (MTHFR)
O frequente polimorfismo C677T da 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase está associado a um haplótipo comum em brancos, japoneses e africanos
Predisposição genética para hiperhomocisteinemia: Deficiência de metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR)
Metilenotetrahidrofolato redutase termolábil: um fator de risco hereditário para doença arterial coronariana
Variantes do gene 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase e anomalias congênitas: uma revisão HuGE
Variação geográfica e étnica do alelo 677C> T da 5,10 metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): descobertas de mais de 7.000 recém-nascidos de 16 áreas em todo o mundo
Distribuição mundial de uma mutação comum da metilenotetrahidrofolato redutase
O polimorfismo do gene MTHFR C677T indica risco de doença cardiovascular em pacientes com diabetes mellitus tipo 2?
Polimorfismos da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e A1298C e suscetibilidade ao câncer gástrico
A via do fator nuclear NF-kappaB na inflamação
NF-κB, o primeiro quarto de século: progresso notável e questões pendentes
Respostas inflamatórias e doenças associadas à inflamação em órgãos
Papel da proteína C reativa em locais de inflamação e infecção
Polimorfismos do gene da proteína C reativa, níveis sanguíneos de proteína C reativa e risco de doença cardiovascular
Associação de homocisteína plasmática com níveis séricos de interleucina-6 e peptídeo C em pacientes com diabetes tipo 2
Uma associação entre a mutação C677T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e marcadores de inflamação relacionados a doenças cardiovasculares
Deficiência leve de metilenotetrahidrofolato redutase altera vias inflamatórias e lipídicas no fígado
A epidemia global de DHGNA
MiR-149 compromete as reações das células do fígado aos ácidos graxos por meio de seu polimorfismo e aumenta o risco de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) ao atingir a metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR)
MicroRNAs circulantes em exossomos indicam lesão e inflamação de hepatócitos em doenças hepáticas alcoólicas, induzidas por drogas e inflamatórias
Regulação genética e epigenética na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)
miRNAs em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica: uma revisão sistemática e meta-análise
O miRNA circulante é um biomarcador diagnóstico útil para esteatohepatite não alcoólica na doença hepática gordurosa não alcoólica
Polimorfismo MTHFR (metilenotetrahidrofolato redutase) C677T e psoríase
Aumento da prevalência da variante C677T da metilenotetrahidrofolato redutase em pacientes com doença inflamatória intestinal e suas implicações clínicas
Associações entre polimorfismos C677T e A1298C de MTHFR e suscetibilidade à artrite reumatóide: uma revisão sistemática e meta-análise
Associações dos polimorfismos C677T e A1298C da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) com suscetibilidade genética à artrite reumatóide: uma meta-análise
A inflamação das ilhotas prejudica as células beta pancreáticas no diabetes tipo 2
Inflamação, estresse e diabetes
Impacto oposto dos polimorfismos do gene Metileno tetrahidrofolato redutase C677T e Metileno tetrahidrofolato redutase A1298C na inflamação sistêmica
Metabolismo de Um Carbono: Vinculando a Bioquímica Nutricional à Programação Epigenética de Desenvolvimento de Longo Prazo
Vitaminas B e metabolismo de um carbono: implicações na saúde e nas doenças humanas
Metabolismo de um carbono no câncer
Vitamina B (12), folato e ciclo de remetilação da metionina - bioquímica, vias e regulação
Polimorfismos genéticos e status de folato
Terapias alimentares nutricionais e médicas para retinopatia diabética
Polimorfismos C667T e A1298C do gene da metilenotetrahidrofolato redutase e suscetibilidade ao infarto do miocárdio: uma revisão sistemática e meta-análise
Associação entre polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) C677T e risco de infarto do miocárdio: uma metanálise para 8.140 casos e 10.522 controles
A hiper-homocisteinemia está associada à inflamação, reabsorção óssea, deficiência de vitamina B12 e folato e polimorfismo MTHFR C677T em mulheres na pós-menopausa com densidade mineral óssea diminuída
Influência dos polimorfismos dos genes da via metabólica estrogênica no risco de câncer de mama na pós-menopausa
Efeito de compostos naturais na carcinogênese induzida por catecol estrogênio
Uma variante genética no gene da catecol-O-metil transferase (COMT) está relacionada com diferenças dependentes da idade no efeito terapêutico dos bloqueadores dos canais de cálcio
Os estrogênios catecol induzem danos oxidativos ao DNA e o estradiol aumenta a proliferação celular
Homocisteinemia por deficiência de folato
Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase (C677T), hiperhomocisteinemia e risco de doença cardiovascular isquêmica e tromboembolismo venoso: estudos prospectivos e de caso-controle do Copenhagen City Heart Study
Homocisteína e metilenotetrahidrofolato redutase em indivíduos submetidos à angiografia coronária
Homocisteína e doenças cardiovasculares: evidências de causalidade a partir de uma meta-análise
A variante do gene c677t da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) modula a correlação do folato com homocisteína em uma população com deficiência leve de folato
Reparo de quebra de fita de DNA e doenças genéticas humanas
Associação do polimorfismo C677T no gene MTHFR com acidente vascular cerebral hemorrágico: uma meta-análise
MTHFR 677C -> Polimorfismo T e risco de doença coronariana: uma meta-análise
A variante MTHFR 677T contribui para o risco de nefropatia diabética em indivíduos caucasianos com diabetes tipo 2: uma meta-análise
Análise genética molecular na hiperhomocisteinemia leve: uma mutação comum no gene da metilenotetrahidrofolato redutase é um fator de risco genético para doenças cardiovasculares
Polimorfismo do gene metilenotetrahidrofolato redutase e risco de diabetes mellitus tipo 2
Falta de associação entre a mutação C677T no gene 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase e tromboembolismo venoso no noroeste da Grécia
A mutação G1691A do gene do fator V, a mutação G20210A do gene da protrombina e a mutação C677T do gene MTHFR não são fatores de risco para tromboembolismo pulmonar na população chinesa
Metilfolato de glóbulos vermelhos e homocisteína plasmática como fatores de risco para tromboembolismo venoso: um estudo caso-controle combinado
Interação entre hiper-homocisteinemia, metilenotetrahidrofolateredutase mutada (MTHFR) e fatores trombofílicos hereditários na trombose venosa recorrente
Hiperhomocisteinemia e mutação MTHFR C677T na síndrome de Budd-Chiari
Metanálise de estudos genéticos em acidente vascular cerebral isquêmico: trinta e dois genes envolvendo aproximadamente 18.000 casos e 58.000 controles
Polimorfismo do gene metilenotetrahidrofolato redutase em diabetes e obesidade
Relação entre polimorfismos genéticos da enzima conversora de angiotensina e metilenotetrahidrofolato redutase como fatores de risco para diabetes tipo 2 em pacientes tunisinos
Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase 677C > T está associado à doença arterial periférica no diabetes tipo 2
Mecanismos de formação e ruptura de placa
Uma mutação comum no gene da metilenotetrahidrofolato redutase entre a população japonesa
Uma metanálise da associação entre o polimorfismo C677T no gene da metilenotetrahidrofolato redutase e hipertensão
Associação do polimorfismo MTHFR C677T e suscetibilidade ao diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
O efeito do polimorfismo MTHFR C677T no diabetes mellitus tipo 2 com complicações vasculares na população chinesa Han: uma meta-análise
Polimorfismo do gene C677T da metilenotrahidrofolato redutase e retinopatia diabética: uma meta-análise
Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase A1298C e risco de diabetes: evidências de uma meta-análise
Associação entre o polimorfismo MTHFR C677T e a nefropatia diabética na população chinesa: uma meta-análise e revisão atualizadas
Polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e suscetibilidade à nefropatia diabética em pacientes diabéticos tipo 2 chineses: uma meta-análise
Aumento da prevalência de diabetes mellitus gestacional quando portador do alelo variante T do polimorfismo C677T do gene MTHFR: uma revisão sistemática e meta-análise
Relação entre o polimorfismo do gene metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) A1298C e o risco de nefropatia diabética tipo 2: uma meta-análise
Uma meta-análise da associação entre o polimorfismo 677C/T do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e a retinopatia diabética
Genética da neuropatia diabética: revisão sistemática, meta-análise e análise sequencial de ensaios
Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e diabetes mellitus tipo 2 na população chinesa: uma meta-análise de 29 estudos caso-controle
Relação plausível entre homocisteína e risco de obesidade via gene MTHFR: uma meta-análise de 38.317 indivíduos implementando a randomização mendeliana
Associação de homocisteína com diabetes tipo 2: uma meta-análise implementando abordagem de randomização mendeliana
Efeitos de polimorfismos comuns nos genes MTHFR e ACE na progressão da neuropatia periférica diabética: uma meta-análise
Os polimorfismos ACE I/D e MTHFR C677T estão significativamente associados ao diabetes tipo 2 na etnia árabe: uma meta-análise
Polimorfismo do gene C677T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e suscetibilidade à nefropatia diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo 2
Associação entre polimorfismo MTHFR C677T e nefropatia diabética ou risco de diabetes mellitus: necessidade de esclarecimento de dados em uma meta-análise recente
Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase C677T e risco de retinopatia diabética: uma meta-análise da população chinesa
A relação entre o polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase e a retinopatia diabética: uma meta-análise em grupos multiétnicos
Polimorfismo C677T do gene MTHFR e nefropatia diabética tipo 2 em populações asiáticas: uma meta-análise
Suscetibilidade genética ao diabetes tipo 2: uma meta-análise global que estuda as diferenças genéticas nas populações tunisinas
Risco genético de diabetes tipo 2 em populações do continente africano: uma revisão sistemática e meta-análises
Uma meta-análise atualizada do polimorfismo do gene 677C/T da metilenotetrahidrofolato redutase com nefropatia diabética e retinopatia diabética
Polimorfismo genético da metilenotetrahidrofolato redutase e o risco de nefropatia diabética em pacientes diabéticos tipo 2
Variantes comuns dos genes da via do metabolismo da homocisteína e risco de diabetes tipo 2 e características relacionadas em indianos
O polimorfismo C677T no gene da metilenotetrahidrofolato redutase é um fator de risco para nefropatia diabética ou diabetes mellitus na população chinesa?
Interações entre genes candidatos selecionados por meta-análises resultando em maior risco de acidente vascular cerebral isquêmico em uma população chinesa
Nenhuma evidência de uma relação causal entre a homocisteína plasmática e o diabetes tipo 2: um estudo mendeliano de randomização
Padrões de metilação do DNA e memória epigenética
Modificações epigenéticas e doenças humanas
Hiperhomocisteinemia durante aneurisma da aorta, um papel plausível da epigenética
A análise da metilação do DNA em todo o genoma de ilhotas pancreáticas humanas de doadores diabéticos e não diabéticos tipo 2 identifica genes candidatos que influenciam a secreção de insulina
Metilação diferencial do DNA de microRNAs dentro de promotores, regiões intergênicas e intragênicas de indivíduos diabéticos tipo 2, pré-diabéticos e não diabéticos
Perfil de metilação do DNA identifica desregulação epigenética em ilhotas pancreáticas de pacientes diabéticos tipo 2
Tolerância à glicose, polimorfismos MTHFR C677T e NOS3 G894T e metilação global do DNA em indivíduos africanos de ascendência mista
Associação do polimorfismo genético dos genes PPARγ-2, ACE, MTHFR, FABP-2 e FTO na predição de risco de diabetes mellitus tipo 2
Relação entre polimorfismos dos genes MTHFR C677T e A1298C e complicações do diabetes mellitus tipo 2 em uma população dos Emirados
Estresse oxidativo e retinopatia diabética: desenvolvimento e tratamento
Maior incidência de nefropatia diabética no diabetes tipo 2 do que no diabetes tipo 1 no diabetes de início precoce no Japão
Associação entre nefropatia diabética terminal e polimorfismos dos genes MTHFR (C677T e A1298C)
Metabolismo do folato na insuficiência renal
Efeito dos polimorfismos dos genes MTHFR e APOE na suscetibilidade ao diabetes e na gravidade da retinopatia diabética em pacientes brasileiros
A hipermetilação no promotor do gene MTHFR está associada a complicações diabéticas e indicadores bioquímicos
Um defeito genético na 5,10 metilenotetrahidrofolato redutase em defeitos do tubo neural
5,10 Polimorfismo genético da metilenotetrahidrofolato redutase como fator de risco para defeitos do tubo neural
Sobrevivência e desenvolvimento psicomotor com tratamento precoce com betaína em pacientes com deficiência grave de metilenotetrahidrofolato redutase
Prevenção de doenças cerebrais causadas por deficiência grave de 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase
Relação entre o status de folato, uma mutação comum na metilenotetrahidrofolato redutase e as concentrações plasmáticas de homocisteína
Enzimas e cofatores envolvidos no ciclo de um carbono, incluindo o metabolismo da metionina e do folato. O folato dietético (vitamina B9) é convertido em diidrofolato (DHF) pela enzima diidrofolato redutase (DHFR) e então reduzido a tetraidrofolato (THF). O THF é convertido em 5,10-metilenoTHF, que é convertido em 5-metilTHF pela enzima MTHFR (usando vitaminas B1, B2 e B3 como cofatores). O 5-metilTHF é então usado como doador de metil na síntese de pirimidina e purina e pode doar um grupo metil para regenerar a metionina a partir da homocisteína (Hcy); esta reação é catalisada pela metionina sintase (MS) com vitamina B12 como cofator. Isso é denominado remetilação. A betaína dietética do fígado também pode servir como doador de metila e participar da remetilação. Posteriormente, a metionina adenosiltransferase (MAT) catalisa a transferência de adenosina em metionina para gerar s-adenosilmetionina (SAM), que funciona em reações de metilação. SAM é então desmetilado e forma s-adenosilhomocisteína (SAH), que é hidrolisada para formar Hcy. A Hcy pode agora entrar na via de transulfuração para formar cistationina (catalisada pela cistationina beta-sintase (CBS)) e cisteína (catalisada pela cistationase). A cisteína é então usada para sintetizar glutationa (GSH), regenerando assim os níveis de antioxidantes para combater os danos causados pelas espécies reativas de oxigênio (ROS). Enzimas e cofatores são indicados em quadrados vermelhos escuros e verdes claros, respectivamente.
Efeitos potenciais do polimorfismo MTHFR C677T em vários estados de doença. O polimorfismo pode afetar a inflamação, que é identificada pelo aumento de marcadores inflamatórios, como proteína C reativa (PCR), contagem de glóbulos brancos (leucócitos) e amiloide-A. Muitos estudos relataram associações entre o polimorfismo MTHFR C677T e o desenvolvimento ou progressão de diabetes, doenças cardiovasculares (DCV) e distúrbios vasculares (como nefropatia diabética (ND) e retinopatia diabética (RD)). Além disso, a redução da atividade enzimática contribui para o aumento dos níveis de homocisteína (Hcy), redução dos níveis de vitamina B e interrupção das reações de metilação.
Leitura Adicional: Estudos de meta-análise realizados sobre polimorfismos MTHFR em vários grupos étnicos e doenças metabólicas associadas.
Título do estudo Referência de doença associada A variante MTHFR 677T contribui para o risco de nefropatia diabética em indivíduos caucasianos com diabetes tipo 2: uma meta-análise DM2 Associação do polimorfismo MTHFR C677T e suscetibilidade ao diabetes mellitus tipo 2 (DM2) DM2 O efeito do polimorfismo MTHFR C677T no diabetes mellitus tipo 2 com complicações vasculares na população Han chinesa: uma meta-análise DM2 e complicações vasculares Metilenotraidrofolato Polimorfismo do gene C677T da redutase e retinopatia diabética: uma meta-análise DR Polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase A1298C e risco de diabetes: evidências de uma meta-análise DM2 Associação entre o polimorfismo MTHFR C677T e nefropatia diabética na população chinesa: uma meta-análise atualizada e revisão DN Polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e suscetibilidade à nefropatia diabética em pacientes chineses com diabetes tipo 2: uma meta-análise DM2 e DN Aumento da prevalência de diabetes mellitus gestacional ao carregar o alelo variante T do gene MTHFR Polimorfismo C677T: uma revisão sistemática e meta-análise Diabetes gestacional Relação entre o polimorfismo do gene metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) A1298C e risco de nefropatia diabética tipo 2: uma meta-análise DM2 e DN A Meta-análise da associação entre o gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) 677C / T Polimorfismo e retinopatia diabética DR Genética da neuropatia diabética: revisão sistemática, meta-análise e análise sequencial de ensaio DN Polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase e diabetes mellitus tipo 2 na população chinesa: uma meta-análise de 29 estudos de caso-controle T2DM Relação plausível entre homocisteína e risco de obesidade via gene MTHFR: uma meta-análise de 38.317 indivíduos implementando a randomização mendeliana Risco de obesidade Associação de homocisteína com diabetes tipo 2: uma meta-análise implementando a abordagem de randomização mendeliana DM2 Efeitos de polimorfismos comuns nos genes MTHFR e ACE na progressão da neuropatia periférica diabética: uma meta-análise DN ACE I/D e MTHFR C677T polimorfismos estão significativamente associados ao diabetes tipo 2 na etnia árabe: uma meta-análise DM2 DM2 Polimorfismo do gene C677T da metilenotetrahidrofolato (MTHFR) e suscetibilidade à nefropatia diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 DM2 e DN Associação entre polimorfismo MTHFR C677T e nefropatia diabética ou risco de diabetes mellitus: necessidade de esclarecimento dos dados em uma metanálise recente DM2 e DN Polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase e risco de retinopatia diabética: uma meta-análise da população chinesa DR A relação entre o polimorfismo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase e retinopatia diabética: uma meta-análise em grupos multiétnicos DR Polimorfismo C677T do gene MTHFR e nefropatia diabética tipo 2 em populações asiáticas: uma meta-análise DN Suscetibilidade genética ao diabetes tipo 2: um estudo global meta-análise estudando as diferenças genéticas nas populações tunisinas DM2 Risco genético de diabetes tipo 2 em populações do continente africano: uma revisão sistemática e meta-análises DM2 Uma meta-análise atualizada do polimorfismo 677C/T do gene da metilenotetrahidrofolato redutase com nefropatia diabética e retinopatia diabética DR e DN Polimorfismo genético da metilenotetrahidrofolato redutase e o risco de nefropatia diabética em pacientes diabéticos tipo 2 DM2 e DN Variantes comuns dos genes da via do metabolismo da homocisteína e risco de diabetes tipo 2 e características relacionadas em indianos DM2 O polimorfismo C677T no gene da metilenotetrahidrofolato redutase é um fator de risco para nefropatia diabética ou diabetes mellitus em uma população chinesa? Interações T2DM e DN entre genes candidatos selecionados por meta-análises resultando em maior risco de AVC isquêmico em uma população chinesa AVC isquêmico Nenhuma evidência de uma relação causal entre homocisteína plasmática e diabetes tipo 2: um estudo de randomização mendeliano DM2
DM2, diabetes mellitus tipo 2; ND, nefropatia diabética; RD, retinopatia diabética.