pmid: "28685911"
title: "Estilo de Vida Combinado e Fitoterapia em Mulheres com Excesso de Peso e Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): Um Ensaio Clínico Randomizado."
authors: "Arentz S, Smith CA, Abbott J, Fahey P, Cheema BS, Bensoussan A"
journal: "Phytotherapy research : PTR"
pubdate: "2017 Sep"
doi: "10.1002/ptr.5858"
source: "PMC Full Text"

Estilo de Vida Combinado e Fitoterapia em Mulheres com Excesso de Peso e Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): Um Ensaio Clínico Randomizado.

Autores

Arentz S, Smith CA, Abbott J, Fahey P, Cheema BS, Bensoussan A

Periodico

Phytotherapy research : PTR (2017 Sep)

Conteudo

Intervenção Combinada de Estilo de Vida e Fitoterapia em Mulheres com Sobrepeso e Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): Um Ensaio Clínico Randomizado
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma endocrinopatia reprodutiva comum e complexa, caracterizada por irregularidades menstruais, hiperandrogenismo e ovários policísticos. A modificação do estilo de vida é uma intervenção de primeira linha; no entanto, existem barreiras para o sucesso dessa forma de autocuidado, e as mulheres frequentemente buscam terapias adjuvantes, incluindo fitoterápicos. Este ensaio clínico randomizado pragmático, realizado em comunidades da Austrália com mulheres com sobrepeso e SOP, comparou a eficácia e a segurança de uma intervenção no estilo de vida associada à fitoterapia versus apenas o estilo de vida. Todas as participantes receberam auxílio para elaborar um plano de estilo de vida personalizado. A intervenção fitoterápica consistiu em dois comprimidos. O comprimido 1 continha Cinnamomum verum, Glycyrrhiza glabra, Hypericum perforatum e Paeonia lactiflora. O comprimido 2 continha Tribulus terrestris. O desfecho primário foi oligomenorreia/amenorreia. Os desfechos secundários foram hormônios; antropometria; qualidade de vida; depressão, ansiedade e estresse; gravidez; desfechos do nascimento; e segurança. Cento e vinte e duas mulheres consentiram. Aos 3 meses, as mulheres do grupo combinado registraram uma redução na oligomenorreia de 32,9% (intervalo de confiança de 95% 23,3–42,6, p < 0,01) em comparação aos controles, estimada como um efeito grande (ηp 2 = 0,11). Outras melhorias significativas foram encontradas para índice de massa corporal (p < 0,01); insulina (p = 0,02) e hormônio luteinizante (p = 0,04); pressão arterial (p = 0,01); qualidade de vida (p < 0,01); depressão, ansiedade e estresse (p < 0,01); e taxas de gravidez (p = 0,01). Este ensaio fornece evidências de melhora da eficácia e segurança da intervenção no estilo de vida quando combinada com fitoterápicos em mulheres com SOP. © 2017 Os Autores. Phytotherapy Research publicado por John Wiley & Sons Ltd
Introdução
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio reprodutivo e endócrino complexo, caracterizado pela apresentação heterogênea de irregularidade menstrual (oligomenorreia/amenorreia), hiperandrogenismo, ovários policísticos, distúrbios metabólicos e psicológicos, e afeta até 18% das mulheres em idade reprodutiva (March et al., 2010). A SOP representa um grande ônus à saúde para as mulheres e comunidades (Teede et al., 2010), com custos econômicos nos Estados Unidos estimados conservadoramente em US$ 4,36 bilhões por ano (Azziz et al., 2005).
Uma abordagem multidisciplinar é enfatizada nas diretrizes baseadas em evidências para o manejo da SOP, com intervenção no estilo de vida como tratamento de primeira linha, o que pode regular a menstruação, reduzir o hiperandrogenismo, tratar a hiperinsulinemia e melhorar a qualidade de vida (Azziz et al., 2005; ESHRE, 2012). No entanto, a força da evidência para a intervenção no estilo de vida é limitada pela alta taxa de abandono em ensaios clínicos randomizados (ECRs) (Moran et al., 2013a), e a adoção clínica permanece impedida pela falta de evidências sobre práticas alimentares e de exercícios ideais (Azziz et al., 2005). Além disso, barreiras físicas e psicossociais são comumente observadas em mulheres com sobrepeso, particularmente naquelas com obesidade estabelecida (Moran et al., 2013b). Formas adicionais de manejo incluem produtos farmacêuticos (pílulas anticoncepcionais orais e metformina) (ESHRE, 2012); no entanto, estes têm capacidade limitada para abordar a gama de sintomas da SOP (Diamanti‐Kandarakis et al., 2003) e são frequentemente contraindicados devido ao aumento do risco de comorbidades (Diamanti‐Kandarakis et al., 2003; ESHRE, 2012) ou apresentam perfis elevados de efeitos adversos (Legro et al., 2007a, 2007b, Tang et al., 2012). Além disso, poucas mulheres estão satisfeitas com o manejo farmacêutico. Em uma pesquisa com mulheres com SOP, 99% (648 de 657) expressaram seu desejo por alternativas de tratamento eficazes às pílulas anticoncepcionais e medicamentos para fertilidade, (Sills et al., 2001) e até 70% das mulheres com SOP usam adjuvantes de tratamento médico, como medicamentos complementares (Arentz et al., 2014a, 2014b).
Aproximadamente duas em cada cinco mulheres com SOP relatam o uso de fitoterápicos (Arentz et al., 2014a, 2014b). Os medicamentos à base de plantas contêm substâncias químicas biologicamente ativas que podem alterar a endocrinologia reprodutiva em mulheres com SOP (Arentz et al., 2014a, 2014b), e a metformina, um dos principais agentes farmacológicos indicados para o tratamento de mulheres com SOP, foi originalmente identificada na erva Galega officinalis (Bailey and Day, 2004). No entanto, apesar do uso pelas mulheres, as evidências sobre a eficácia e os efeitos adversos dos fitoterápicos são escassas (Zhang et al., 2010a, 2010b, Arentz et al., 2014a, 2014b, Lai et al., 2017). Embora haja evidências de ECRs para extratos de ervas individuais em mulheres com SOP, (Chan et al., 2006, Wang et al., 2007, Grant, 2010, Kamel, 2013, Kort and Lobo, 2014, Shahin and Mohammed, 2014), muitos estudos apresentam altos riscos de viés, e o uso de extratos de plantas únicas é inconsistente com as práticas típicas de prescrição de fitoterápicos complexos (Vickers and Zollman, 1999, Mills and Bone, 2000, Greenlee et al., 2007, Sarris and Wardle, 2010, Zhang et al., 2010a, 2010b, Lai et al., 2017).
Diante do uso frequente de fitoterápicos por mulheres com SOP e da ausência de evidências robustas, o exame da fitoterapia como é utilizada na comunidade foi considerado uma estratégia de pesquisa apropriada devido à sua capacidade de fornecer respostas relevantes às perguntas de mulheres e clínicos (Fønnebø et al., 2007). Realizamos um ECR para determinar a eficácia clínica da combinação de um tratamento fitoterápico (incluindo cinco extratos vegetais) com uma intervenção no estilo de vida, em comparação com apenas o estilo de vida, para uma maior redução da oligomenorreia em mulheres com sobrepeso e SOP (Qublan et al., 2007, Thomson et al., 2008). Os desfechos secundários foram hormônios reprodutivos e metabólicos, marcadores antropométricos, qualidade de vida, desfechos psicológicos e segurança de acordo com o aumento da pressão arterial e reações adversas.
Materiais e Métodos
População do estudo
Este estudo incluiu mulheres de 18 a 44 anos com SOP com diagnóstico médico confirmado de acordo com os critérios de Rotterdam (ESHRE, 2004) e índice de massa corporal (IMC) maior ou igual a 24,5 kg/m² (dentro da categoria de sobrepeso para mulheres com SOP (ESHRE, 2012)). Mulheres que tomavam estrogênios e/ou progestagênios para regular o sangramento menstrual ou antidepressivos, incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina, antidepressivos tetracíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina, inibidores da monoaminoxidase e antidepressivos melatonérgicos, foram excluídas do estudo devido a possíveis interações farmacocinéticas negativas entre esses medicamentos e o fitoterápico (Izzo et al., 2016, Linde et al., 2008). As mulheres foram recrutadas em Nova Gales do Sul, Queensland e Victoria, Austrália, por meio de anúncios e encaminhamentos de profissionais de saúde, ginecologistas e pelo site de rede social Facebook. As participantes forneceram consentimento por escrito antes da coleta de dados de linha de base. O recrutamento do nosso estudo ocorreu em ambientes comunitários, incluindo residências e locais de trabalho das participantes, academias, cafés e parques.
Desenho do estudo
Este estudo foi projetado de forma pragmática e teve como objetivo informar as decisões contextuais de médicos que tratam mulheres com sobrepeso e SOP, para as quais a intervenção no estilo de vida é recomendada como intervenção de primeira linha (AAPCOS, 2011; ESHRE, 2012). A aprovação ética do estudo foi obtida do Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Western Sydney University (EC00314) em 20 de dezembro de 2011. Uma emenda ao protocolo do estudo, aprovada em 9 de agosto de 2012, permitiu o recrutamento por meio de mídias sociais eletrônicas (Facebook), a aplicação das intervenções e a coleta de dados em locais convenientes para as participantes. As mulheres que atenderam aos critérios de elegibilidade foram randomizadas em grupos paralelos para receber fitoterapia mais intervenção no estilo de vida ou apenas a intervenção no estilo de vida. A sequência de randomização foi gerada por computador em blocos permutados de 50 por uma organização externa independente (Sealed Envelope Limited, Londres, Reino Unido) (http://www.SealedEnvelope.com), comunicada por serviço de mensagens curtas em tempo real ao final da coleta de dados basais e ocultada da equipe de pesquisa. Três níveis de estratificação foram definidos como IMC de 24,5 a 29,9, IMC de 30 a 33 ou IMC acima de 33. O objetivo da estratificação foi minimizar o viés de seleção e evitar que mulheres com características semelhantes de IMC (kg/m²) fossem alocadas nos grupos teste ou controle. As participantes e os médicos estavam cientes da alocação dos grupos e, portanto, não houve cegamento; no entanto, a análise foi realizada de forma cega em relação à alocação dos grupos.
Dois subgrupos foram definidos a priori no Registro de Ensaios Clínicos da Austrália e Nova Zelândia em janeiro de 2012 (referência: 201126 12000 122 8532). Eram eles (i) mulheres que participaram de exames de sangue e (ii) mulheres que desejavam engravidar. O subgrupo de mulheres que participaram de exames de sangue incluiu mulheres com oligomenorreia, selecionadas na ordem de recrutamento e limitadas pelo financiamento disponível para este estudo de doutorado. O subgrupo de mulheres que desejavam engravidar incluiu participantes que se autoidentificaram durante a coleta de dados basais.
Intervenções
As intervenções foram administradas por 3 meses.
Ambos os grupos: intervenção no estilo de vida
A intervenção no estilo de vida foi orientada pelas diretrizes baseadas em evidências para o manejo da SOP (Teede et al., 2010; AAPCOS, 2011), definida como comportamentos alimentares e de exercício que induzem a perda de peso ou previnem o ganho de peso. As diretrizes baseadas em evidências recomendam uma dieta com controle calórico inserida em um contexto de escolhas alimentares saudáveis (AAPCOS, 2011) e exercícios por pelo menos 150 min por semana, incluindo 90 min de atividade aeróbica (60–90% da frequência cardíaca máxima). Dois orientadores de estilo de vida treinados (uma nutricionista e um fisiologista do exercício) introduziram de forma colaborativa a modificação da dieta (identificação de alimentos ricos em nutrientes, conteúdo calórico e carboidratos de baixo índice glicêmico (Marsh et al., 2010, Moran et al., 2013a, 2013b)) e uma sequência estruturada de exercícios aeróbicos e resistidos progressivos. As mulheres tiveram acesso aos orientadores de estilo de vida durante todo o ensaio, eram contatadas quinzenalmente, convidadas a participar de sessões supervisionadas de exercícios e auxiliadas na elaboração de seu próprio plano de estilo de vida personalizado. Como um ensaio pragmático que reflete as condições do mundo real, o programa de estilo de vida e sua implementação puderam variar entre as participantes, com o objetivo de maximizar a generalização dos achados clinicamente relevantes (Rothwell, 2005, Zwarenstein et al., 2008). No caso de gravidez, as participantes foram orientadas a continuar a intervenção no estilo de vida sem aumentar a intensidade do exercício até consultarem seu obstetra (McDonald et al., 2016).

Intervenção – fitoterapia

A fitoterapia foi administrada na forma de dois tipos de comprimidos fitoterápicos, cada um contendo diferentes ingredientes vegetais, e duas consultas de 30 minutos nas semanas 4 e 8 do ensaio. Durante as consultas, as mulheres foram questionadas sobre seu bem‑estar e avaliadas quanto a efeitos adversos por um naturopata qualificado.

O novo regime fitoterápico foi testado após notificação de ensaio clínico à Therapeutic Goods Administration, Austrália. Os ingredientes vegetais foram selecionados com base nas evidências de efeitos endócrinos reprodutivos (Arentz et al., 2014a, 2014b) e adaptados às apresentações mais amplas da SOP, orientados por princípios naturopáticos indicados pelos sinais e sintomas clínicos comumente observados em mulheres com sobrepeso e SOP (ESHRE, 2012).
O comprimido um foi fabricado especificamente para o estudo e continha os extratos combinados de Glycyrrhiza glabra, Paeonia lactiflora, Cinnamomum verum e Hypericum perforatum (Tabela S1). Esses extratos individuais são comumente combinados em formulações fitoterápicas ocidentais para o tratamento de mulheres com SOP (Mills e Bone, 2000). A G. glabra e a P. lactiflora foram incluídas para potencialmente reduzir os andrógenos (Yaginuma et al., 1982, Takahashi e Kitao, 1994, Armanini et al., 2004, Armanini et al., 2007); a C. verum foi incluída para melhorar a sensibilidade à insulina (Wang et al., 2007) e a regularidade menstrual (Kort e Lobo, 2014); e o H. perforatum foi incluído para reduzir a depressão (Gaster e Holroyd, 2000). Embora não houvesse evidências específicas para o H. perforatum em mulheres com SOP, evidências de revisões sistemáticas demonstraram eficácia para depressão leve a moderada (Gaster e Holroyd, 2000, Linde et al., 2008), que é prevalente em mulheres com SOP. Ações adicionais dos medicamentos fitoterápicos incluíam potenciais propriedades carminativas digestivas (G. glabra e C. verum), melhora do metabolismo hepático (H. perforatum e G. glabra), ações anti-inflamatórias (G. glabra) e melhora dos efeitos sobre o humor e a cognição (H. perforatum e P. lactiflora) (Bone e Morgan, 1996, Mills e Bone, 2000, Greenlee et al., 2007, Asl e Hosseinzadeh, 2008, Wardle et al., 2012).Três comprimidos uma vez ao dia foram administrados durante todo o estudo. As participantes foram orientadas a interromper o uso dos comprimidos fitoterápicos se engravidassem, devido à segurança não estabelecida do uso desses medicamentos fitoterápicos na gravidez (Izzo et al., 2016).
O comprimido dois, MediHerb Tribulus Forte (Integria Healthcare (Austrália) Pty Ltd), continha extrato de Tribulus terrestris equivalente a 13,5 g de partes aéreas (Tabela S2). O T. terrestris foi fornecido separadamente devido ao seu possível efeito potencializador do hormônio folículo-estimulante (FSH) em mulheres (Arentz et al., 2014a, 2014b). A administração deste comprimido foi limitada à fase folicular do ciclo menstrual. A posologia de três comprimidos por dia durante dez dias consecutivos iniciava-se no dia 5 do ciclo menstrual para mulheres oligomenorreicas e dentro de 1 semana do início do estudo para mulheres com amenorreia.
Os dois comprimidos fitoterápicos foram fabricados pela MediHerb (Integria Healthcare (Australia) Pty Ltd). O conteúdo do comprimido recém-formulado foi verificado de forma independente do fabricante (Singh et al., 2013). Cromatografia líquida acoplada à detecção por arranjo de fotodiodos e ionização por electrospray com espectrometria de massas em tandem foi utilizada para confirmar quatro extratos fitoterápicos e nove biomarcadores em relação aos padrões especificados pelas diretrizes da Direção-Geral da Agricultura da Comissão Europeia (2002). Tribulus Forte é um medicamento listado no Registro Australiano de Produtos Terapêuticos (ARTG 185079) e está disponível após consulta com profissionais de fitoterapia. Os comprimidos foram fabricados de acordo com as boas práticas de fabricação. A comercialização do novo comprimido fitoterápico permanece a critério do fabricante.
Desfechos do estudo
Os desfechos primários e secundários foram selecionados com base em evidências empíricas de mulheres com SOP sobre os desfechos mais importantes da tomada de decisão compartilhada e dos riscos associados à SOP (Teede et al., 2010). Os desfechos do estudo foram avaliados aos 3 meses após ajuste para a variação do ciclo menstrual basal no início do estudo. O desfecho primário foi oligomenorreia, definida como menstruação irregular ou 35 a 179 dias entre os períodos menstruais (ESHRE, 2012), medida como o número médio de dias no ciclo menstrual. Os desfechos secundários pré-especificados do estudo incluíram concentração sérica de hormônios reprodutivos; sensibilidade à glicose e à insulina; características antropométricas; qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) e depressão, ansiedade e estresse; desfechos de gravidez e parto; e segurança do medicamento fitoterápico avaliada como aumento da pressão arterial e reações adversas.
O desfecho primário foi avaliado pelo número de dias do ciclo menstrual e foi autorrelatado por meio de gráficos menstruais impressos ou documentado por meio de sites que oferecem serviços digitais de acompanhamento do ciclo menstrual (FertilityFriend, 2014). Os hormônios [estradiol, FSH, hormônio luteinizante (LH), testosterona, globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e índice de androgênios livres (FAI)] foram avaliados por empresas de patologia registradas, em conformidade com os padrões legais especificados pelo Governo Australiano (NPAAC, 2013). O sangue foi coletado entre 2 e 10 dias do ciclo menstrual para mulheres não amenorreicas ou dentro de 1 semana do início do estudo para mulheres sem ciclos menstruais. A sensibilidade à insulina foi avaliada pelas concentrações séricas de insulina e glicose após 8 horas de jejum e pelo Índice Quantitativo de Verificação da Sensibilidade à Insulina (Katz et al., 2000). A antropometria foi avaliada pelo peso corporal (kg), IMC kg/m², circunferência da cintura e do quadril (centímetros) e relação cintura-quadril (RCQ): a QVRS foi avaliada pelo Questionário da Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOSQ) (Cronin et al., 1998), a depressão, ansiedade e estresse foram avaliados pela versão abreviada da Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse (DASS 21) (Lovibond e Lovibond, 1995) e os desfechos de gravidez e nascidos vivos foram avaliados por medições séricas da concentração de gonadotrofina coriônica humana beta (BHCG) β HCG (após detecção de β HCG na urina), laudos de ultrassom e relatórios pós-natais fornecidos pelas participantes. Os efeitos adversos foram avaliados como aumentos da pressão arterial medidos nas semanas 4 e 8 e pelo autorrelato das participantes de experiências, reações ou eventos adversos (Therapeutic Goods Administration, 2000) ao longo do estudo aos médicos. A adesão das participantes foi avaliada pela contagem de comprimidos com a devolução do conteúdo dos frascos de ervas aos 3 meses. A adesão das mulheres à intervenção de exercícios e dieta foi avaliada quinzenalmente e durante uma entrevista na semana 12. As mulheres autorrelataram a intensidade do exercício (leve, moderada ou vigorosa) e o número de minutos por semana; a adesão à dieta foi avaliada pelo número médio autorrelatado de porções de vegetais e frutas por dia e pelo número de refeições de alta energia e pobres em nutrientes por semana. Não houve penalidades, incluindo descontinuação no estudo, por não adesão.
Tamanho da amostra e análise estatística
Estimamos que um tamanho amostral de 110 mulheres que completassem o estudo teria poder estatístico de 80% (nível de significância α = 0,05) para detectar uma diferença clínica determinada a priori na redução percentual média do número de dias do ciclo menstrual de 55% para o grupo que recebeu a intervenção combinada, em comparação com uma redução de 30% no grupo controle. Essa estimativa baseou-se em estudos que relataram desfechos semelhantes em mulheres com SOP para intervenções no estilo de vida (Hoeger et al., 2004, Qublan et al., 2007, Thomson et al., 2008). Com base nas taxas de atrito de outros estudos, estimamos uma perda de 25% por atrito e calculamos o tamanho amostral necessário em 148. À medida que o estudo avançava, tornou-se evidente que o atrito era de aproximadamente 10% e o tamanho amostral mínimo foi recalculado para 122 participantes.
Os dados foram codificados e inseridos no software estatístico SPSS (IBM, 2013) por um digitador independente e analisados estatisticamente de forma cega em relação à alocação dos grupos. Não houve análises interinas. As análises foram realizadas com base na intenção de tratar, e os dados das participantes que desistiram ou foram retiradas foram analisados de acordo com o grupo de alocação aleatória (Fisher et al., 1990). Dados faltantes no desfecho final foram imputados pelo método da última observação carregada adiante. Em conformidade com o protocolo do estudo e definido a priori, foram realizadas análises de subgrupo para mulheres que participaram dos exames de sangue (n = 64) e mulheres que desejavam engravidar (n = 70). As características basais foram resumidas usando contagens e porcentagens para variáveis categóricas e médias e desvios padrão para variáveis contínuas. Os grupos randomizados foram observados quanto a diferenças basais de magnitude igual ou superior a 10%.
A análise de covariância foi utilizada para investigar diferenças entre os grupos aos 3 meses, após controle dos níveis basais. Os pressupostos confirmados antes da análise de covariância incluíram homogeneidade de variância (teste de Levene), relações lineares, homocedasticidade e homogeneidade das inclinações de regressão. Dados com assimetria positiva e com menos de 30 observações foram convertidos para seu valor logarítmico antes dos testes estatísticos e reconvertidos antes da apresentação dos resultados. O tamanho do efeito foi estimado usando o eta quadrado parcial, em que um valor de 0,01 foi interpretado como tamanho de efeito pequeno, 0,02 a 0,06 como médio e 0,07 a 0,14 como grande (Cohen, 1973). Os resultados foram apresentados como a diferença média ajustada (DM) entre os grupos no desfecho final e os intervalos de confiança (IC) de 95% associados. As diferenças entre os grupos para os desfechos binários secundários (taxas de gravidez, aborto espontâneo e nascidos vivos) foram analisadas por meio de testes qui-quadrado e riscos relativos (RR). O efeito da perda de peso corporal e sobre o desfecho primário, após controle da variação basal do ciclo menstrual e do grupo de estudo, foi examinado com o eta quadrado parcial.
Cento e vinte e duas mulheres atenderam aos critérios de inclusão e foram incluídas no estudo entre agosto de 2012 e janeiro de 2014 (Fig. 1). Quatorze mulheres (11,5%) desistiram ou foram perdidas do estudo em taxas semelhantes para cada grupo. Duas mulheres no braço de tratamento foram retiradas do estudo devido a eventos adversos leves. Estes estão documentados na íntegra na Fig. 1.
Fluxograma de inclusão e análise (diagrama CONSORT).
A randomização não produziu desequilíbrios entre os grupos quanto às características demográficas, reprodutivas, de estilo de vida ou uso de medicamentos (Tabela 1). As características das participantes eram típicas de mulheres com sobrepeso e SOP (ESHRE, 2012), com alta prevalência de ciclos menstruais longos e irregulares (77,9%), hiperandrogenismo bioquímico (48%), relação LH/FSH elevada (35,8%), resistência à insulina (51,7%), baixa qualidade de vida (82%) e depressão, ansiedade e estresse moderados a altos. O número médio (± desvio padrão) de dias do ciclo menstrual para as mulheres designadas ao grupo de fitoterapia mais estilo de vida foi de 106,0 (±123,0) dias no início do estudo e para as mulheres alocadas ao grupo apenas de intervenção no estilo de vida foi de 109,5 (±148,0) dias (p = 0,889). A concentração sérica de hormônios foi analisada em um subgrupo de 64 participantes. Setenta mulheres estavam tentando engravidar durante o estudo.
Características basais das participantes por grupo de estudo
Características basais Fitoterapia mais intervenção no estilo de vida (n = 60) Apenas intervenção no estilo de vida (n = 62) Diferença entre os grupos Características físicas Idade média (anos, ±DP) 29,2 (5,6) 28,9 (5,6) 0,4 Número com 35 anos ou mais (%) 11 (18,3) 8 (12,9) 5,4% Peso médio (kg, ±DP) 93,2 (18,9) 97,3 (21,3) 4,1 IMC médio (kg/m2, ±DP) 34,1 (7,2) 35,2 (6,8) 1,1 Circunferência média da cintura (cm, ±DP) 100,5 (13,3) 103,5 (17,1) 3,0 Relação cintura-quadril média (±DP) 0,83 (0,07) 0,85 (0,09) 0,02 Pressão arterial sistólica média (mmHg, ±DP) 119,0 (11,7) 119,9 (11,9) 0,9 Pressão arterial diastólica média (mmHg, ±DP) 74,8 (13,1) 75,2 (14,3) 0,4 Etnia Caucasiana (%) 40 (66,7) 43 (69,4) 2,7% Asiática (%) 4 (6,7) 2 (3,2) 3,5% Aborígene TSI (%) 3 (5,0) 0 (0,0) 5,0% Polinésia (%) 2 (3,3) 2 (3,2) 0,1% Maori (%) 1 (1,7) 0 (0,0) 1,7% Desconhecida (%) 10 (16,7) 15 (24,2) 7,5% Educação Ensino médio (%) 55 (91,7) 55 (88,7) 3,0% Qualificações de nível superior (%) 53 (49,1) 55 (50,9) 1,8% Emprego Tempo integral (%) 36 (60,0) 32 (51,6) 8,4% Meio período (%) 10 (16,7) 11 (17,7) 1,0% Estudante (%) 5 (8,3) 12 (19,4) 11,1% Tarefas domésticas (%) 6 (10,0) 5 (8,1) 1,9% Emprego casual meio período (%) 3 (5,0) 2 (3,2) 1,8% Características reprodutivas Duração média do ciclo (dias, ±DP) 106,0 (123,0) 109,5 (148,0) 3,5 Número com ciclos regulares (25–34 dias) (%) 11 (18,3) 16 (25,8) 7,5 Número com oligomenorreia (35–179 dias) (%) 40 (66,7) 36 (58,1) 8,6% Número com amenorreia 180–1001 dias (%) 9 (15,0) 10 (16,1) 1,1% Número com testosterona sérica normal (0,2–1,8 nmol/L) (%)a 15 (44,0) 19 (51,4) 7,4% Número desejando engravidar (%) 34 (56,6) 36 (58,1) 1,5% Tempo médio tentando engravidar na entrada do estudo (meses ±DP) 22 (28,2) 18 (15,1) 4,1 Número sem concepções anteriores (%) 42 (70,0) 41 (66,1) 3,9% Número com nuliparidade (%) 47 (78,3) 45 (72,6) 5,7% Características do estilo de vida Número de fumantes (%) 7 (11,4) 5 (8,2) 3,2% Número de praticantes de exercício vigoroso (%)b 30 (50,0) 36 (58,1) 8,1% Número que se exercita menos de 150 minutos por semana (%) 39 (65,0) 39 (62,9) 2,1% Número com dietas saudáveisc 38 (63,3) 41 (66,1) 2,8% Uso de medicamentos Número usando indução da ovulação (%) 1 (1,7) 2 (3,2) 0,8% Número usando sensibilizadores de insulina (%) 11 (18,3) 11 (17,7) 0,6% Número usando fitoterápicos (%) 34 (56,7) 28 (45,2) 11,5%
Porcentagem calculada a partir do número de mulheres no subgrupo de medição hormonal sérica (n = 71).
Exercício vigoroso foi definido como 60–90% da frequência cardíaca máxima e incapacidade de manter uma conversa.
Dietas saudáveis definidas como duas porções de frutas e cinco de vegetais por dia, com baixa densidade energética e carboidratos de baixo índice glicêmico.
No acompanhamento, as participantes relataram melhora nas práticas de estilo de vida, com 89 de 122 (73%) autorrelatando pelo menos 150 min de exercício por semana e 105 de 122 (86%) relatando decisões alimentares conscientes para a saúde. Não houve diferenças significativas entre os grupos quanto ao número de participantes que praticavam 150 min ou mais de exercício por semana (43 de 60 no grupo estilo de vida mais fitoterápico, em comparação com 46 de 62 no grupo apenas estilo de vida, RR 0,99, IC 95% 0,80 a 1,24, p = 0,98) e ao número que relatou escolhas alimentares conscientes para a saúde (57 de 60 no grupo estilo de vida mais fitoterápico, em comparação com 54 de 62 no grupo apenas estilo de vida, RR 1,09, IC 95% 0,98 a 1,22, p = 0,12).
Aos 3 meses, houve uma diferença estatisticamente significativa na oligomenorreia para as mulheres do grupo fitoterápico mais estilo de vida em comparação com os controles, ajustada pelo comprimento do ciclo basal (Tabela 2). O comprimento médio do ciclo menstrual foi 43 dias (IC 95% 21 a 65, p < 0,001) menor para as mulheres do grupo fitoterápico do que para as do grupo apenas estilo de vida. O tamanho do efeito do tratamento foi estimado como grande . A proporção de mulheres com comprimento do ciclo menstrual normal (20–34 dias) no grupo fitoterápico mais estilo de vida foi significativamente maior em comparação com os controles: 33 de 60 (55,0%) em comparação com 15 de 62 (24,2%) (RR 1,9, IC 95% 1,32 a 2,69, p < 0,01).
Ciclo menstrual e características clínicas de mulheres com sobrepeso e SOP após administração de intervenção no estilo de vida mais fitoterápico em comparação com apenas estilo de vida aos três meses
Fitoterapia mais estilo de vida N = 60 Programa de intervenção no estilo de vida N = 62 Diferença entre gruposd Média Média Diferença média ajustada + (EP) IC 95% Valor p Eta parcial ao quadrado Oligomenorreia Número de dias entre os períodos menstruais 63,7 106,6 −42,9 (11,1) −64,8 −21,1 <0,01 0,11 Características antropométricas Peso corporal em quilogramas 90,2 97,2 −2,95 (0,8) −4,4 −1,5 <0,01 0,12 Índice de massa corporal (IMC)a 33,0 35,0 −1,0 (0,3) −1,6 −0,5 <0,01 0,11 Circunferência da cintura (cm) 96,1 102,3 −3,41 (0,8) −4,9 −1,8 <0,01 0,04 Relação cintura-quadril (RCQ)b 0,82 0,84 0,001 (0,01) −0,01 0,01 0,91 0,00 Hormônios reprodutivos (dias 2–10 do ciclo menstrual) n = 34 n = 37 Hormônio folículo-estimulante (FSH) UI/Lc 5,3 4,9 0,25 (0,4) −0,5 1,5 0,53 0,01 Hormônio luteinizante (LH) UI/Lc 5,84 7,4 −1,82 (0,9) −3,5 −0,1 0,04 0,06 Razão FSH:LH 1,03 1,02 0,10 (0,1) −0,13 0,31 0,40 0,01 Estradiol pmol/Lc 217,0 148,1 68,9 (31,6) 5,5 132,3 0,03 0,08 Testosterona nmol/L 1,63 1,59 −0,04 (0,2) −0,33 0,25 0,79 <0,01 Globulina ligadora de hormônios sexuais nmol/L 48,6 44,0 7,4 (7,2) −7,0 21,8 0,31 0,02 Índice de androgênios livres % 5,4 4,9 0,23 (1,1) −1,97 2,44 0,83 <0,01 Concentração de hormônios metabólicos n = 26 n = 25 Glicemia de jejum nmol/Lc 5,0 5,24 −0,44 (0,3) −0,97 1,01 0,13 0,06 Insulina de jejum mU/Lc 12,3 20,3 −5,93 (2,5) −10,9 −0,97 0,02 0,11 QUICKIc 0,32 0,35 0,002 (0,02) −0,06 0,12 0,24 0,03 Efeitos adversos Pressão arterial sistólica 114,3 118,0 −3,6 (1,4) −6,3 −0,9 0,01 0,06 Pressão arterial diastólica 69,3 74,6 −5,13 (1,4) −7,8 −2,4 <0,01 0,11
Método Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI) = 1/(log(Io) + log Go): Io níveis de insulina de jejum em mIU/mL; Go níveis de glicose de jejum em mg/dL (conversão de mmol/L para mg/dL: multiplicado por 18,0).
IMC = peso corporal (kg) dividido pela altura (metros) ao quadrado. (IMC = p(kg)/altura(m)2).
Relação cintura-quadril = quadril em (cm) dividido pela cintura (cm). (Quadril (cm)/cintura (cm)).
Transformações logarítmicas foram realizadas nos dados antes das análises.
Todos os resultados são relatados após ajuste para os valores basais usando ANCOVA.
valores p <0,05
Desfechos antropométricos secundários aos 3 meses encontraram uma diferença média ajustada estatisticamente significativa entre os grupos para mulheres que tomaram fitoterapia mais estilo de vida em comparação aos controles no peso corporal (DM −2,95 kg, IC 95% −4,4 a −1,5, p < 0,01) e IMC kg/m2 (DM −1,0, IC 95% −1,6 a −0,5, p < 0,01) com um tamanho de efeito estimado grande (  = 0,12 e 0,11, respectivamente). A circunferência da cintura também foi significativamente menor no grupo fitoterapia (DM −3,4 cm, IC 95% −4,9 a −1,8, p < 0,01) com um tamanho de efeito estimado médio . Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos para a relação cintura-quadril (DM 0,001, IC 95% −0,01 a 0,01, p = 0,9) (Tabela 2).
Desfechos secundários relacionados às concentrações hormonais reprodutivas para 64 mulheres aos 3 meses foram estatisticamente diferentes para dois hormônios. O estradiol na fase folicular estava aumentado no grupo teste (DM 68,9 pmol/L, IC 95% 5,5 a 132,3, p = 0,03), e o LH estava reduzido (DM −1,82 UI/L, IC 95% −3,5 a −0,1, p = 0,04). Um tamanho de efeito médio estimado foi encontrado tanto para o estradiol quanto para o LH ( = 0,08 e 0,06, respectivamente). Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos para outros hormônios reprodutivos, incluindo testosterona, SHBG ou FAI (Tabela 2).

A insulina de jejum foi significativamente menor para as mulheres que tomaram medicamento fitoterápico além do estilo de vida em comparação com os controles (DM −5,9 mU/L, IC 95% −10,9 a −1,0, p = 0,02), estimado como um tamanho de efeito grande . Não foram encontradas evidências de que outros desfechos metabólicos diferissem entre os grupos (Tabela 2). O uso de medicação hipoglicemiante (metformina) pelas mulheres foi reduzido no desfecho, sem diferença significativa entre os grupos (p = 0,22). Houve uma melhora significativa na pressão arterial sistólica e diastólica para as mulheres que tomaram o medicamento fitoterápico em comparação com os controles (Tabela 2).

As mulheres designadas para o grupo de medicamento fitoterápico mais estilo de vida relataram melhora significativa na QVRS em comparação com os controles para o escore total do PCOSQ (DM −31,1, IC 95% −41,4 a −20,7, p < 0,01) e para os domínios de preocupações com pelos corporais (DM −3,0, IC 95% −4,8 a −1,1, p = 0,01), infertilidade (DM −3,9, IC 95% −5,7 a −2,1, p < 0,01), peso corporal (DM −5,24, IC 95% −7,8 a −2,7, p < 0,01), problemas menstruais (DM −3,9, IC 95% −5,3 a −2,4, p < 0,01) e emoções (DM −8,4, IC 95% −11,4 a −5,4, p < 0,01). A magnitude do tamanho do efeito foi de média a grande para preocupações com pelos corporais, infertilidade e peso corporal e grande para o escore total do PCOSQ e preocupações com o ciclo menstrual e emoções (Tabela 3). As participantes que tomaram os comprimidos de medicamento fitoterápico mais estilo de vida registraram uma redução significativamente maior nos escores de depressão, ansiedade e estresse em comparação com os controles. As pontuações médias no grupo teste no desfecho foram −4,3 (IC 95% −5,9 a −2,7, p < 0,01), −4,0 (IC 95% −5,4 a −2,6, p < 0,01) e −5,0 (IC 95% −6,5 a −3,5, p < 0,01), respectivamente, mais baixas com uma magnitude de efeito grande estimada para todos os três domínios (Tabela 3).

Efeito estimado do tratamento na qualidade de vida (PCOSQ) e morbidade psicológica (DASS21)
Grupo teste (n = 60) Grupo controle (n = 62) Diferença entre os grupos aos 3 mesesa Qualidade de vida: PCOSQ (faixa de pontuação) Média Média Diferença média ajustada + IC 95% Valor de p Eta parcial ao quadrado PCOSQ (pontuação: 25–182) 81,5 109,3 −31,1 (5,2) −41,4 −20,7 <0,01 0,23 Pelos corporais (pontuação: 5–35) 14,9 17,3 −2,98 (0,9) −4,8 −1,1 0,02 0,08 Infertilidade (pontuação:5–28) 14,6 16,6 −3,9 (0,9) −5,7 −2,1 <0,01 0,13 Peso corporal (pontuação: 5–35) 22,2 25,8 −5,24 (1,3) −7,8 −2,7 <0,01 0,13 Problemas menstruais (pontuação: 5–28) 12,8 17,2 −3,9 (0,7) −5,3 −2,4 <0,01 0,20 Emoções (pontuação: 5–56) 24,2 30,6 −8,4 (1,5) −11,4 −5,4 <0,01 0,21 Morbidade psicológica: DASS 21 Depressão 0–21 3,5 7,5 −4,3 (0,8) −5,9 −2,7 <0,01 0,20 Ansiedade 0–21 2,4 6,3 −4,0 (0,7) −5,4 −2,6 <0,01 0,22 Estresse 0–21 4,9 9,6 −5,0 (0,8) −6,5 −3,5 <0,01 0,27
O PCOSQ foi pontuado com escores mais baixos indicando melhor qualidade de vida. Esta foi a pontuação convencional invertida.
Todos os resultados são relatados após ajuste para variação nos valores basais usando ANCOVA.
O efeito residual da perda de peso corporal no desfecho primário (número de dias no ciclo menstrual) após controle da variação menstrual basal não foi significativo (p = 0,07).
As taxas de concepção foram significativamente maiores para mulheres que tomaram fitoterápico mais estilo de vida em comparação com os controles (RR 3,9, IC 95% 1,1 a 13,1, p = 0,01). A reprodução medicamente assistida não foi utilizada por nenhuma participante durante o estudo. As mulheres grávidas tiveram taxas de aborto espontâneo semelhantes no grupo teste (4 de 11, 36%) e controle (1 de 3, 33%), embora nenhuma conclusão seja tirada de um número tão pequeno de eventos. A taxa de nascidos vivos para mulheres que desejavam engravidar (n = 70) não foi estatisticamente diferente com base neste tamanho de amostra (p = 0,06).
Duas mulheres foram retiradas do estudo com eventos adversos devido ao fitoterápico. Os sintomas físicos foram leves e resolveram após a interrupção da ingestão dos comprimidos fitoterápicos. Uma participante apresentou sintomas semelhantes aos da gripe (dor de cabeça, letargia e dor nas articulações) que foram aliviados após a interrupção dos comprimidos fitoterápicos. A retomada dos comprimidos foi associada ao retorno dos sintomas. O segundo evento adverso envolveu sangramento uterino anormal. Na semana 5, o período menstrual da participante começou e continuou por 21 dias. Embora a concentração sérica de estradiol, FSH, LH, SHBG, glicose e insulina estivesse dentro dos intervalos normais, o período menstrual da participante continuou por 1 semana após a interrupção dos comprimidos e subsequentemente retornou à regularidade basal. Esta participante foi retirada do estudo na semana 6. A adesão geral aos comprimidos fitoterápicos foi muito alta; todas, exceto duas participantes, devolveram os frascos vazios. Uma mulher devolveu 17 comprimidos da combinação fitoterápica, e outra devolveu 12 comprimidos do Tribulus Forte. Ambas as mulheres haviam tomado menos do que a dose prescrita.
Este ECR demonstrou uma melhora estatística e clinicamente significativa para uma intervenção no estilo de vida após a adição de uma nova combinação de ervas em comparação com a intervenção no estilo de vida isolada na redução da sintomatologia da SOP, incluindo uma redução no número de dias do ciclo menstrual (um grande efeito do tratamento sobre oligomenorreia/amenorreia), melhora da antropometria, estradiol e LH, insulina de jejum, pressão arterial, taxas de concepção e qualidade de vida. O estudo também mostrou reduções estatisticamente significativas importantes nos escores de depressão, ansiedade e estresse das mulheres. A intervenção no estilo de vida não foi melhorada pela adição do medicamento fitoterápico para o hiperandrogenismo bioquímico, incluindo testosterona, SHBG ou IAL, hormônios gonadotróficos FSH ou a relação FSH/LH, medidas metabólicas de glicemia de jejum ou sensibilidade à insulina, ou relação cintura-quadril antropométrica.
Os achados deste estudo se comparam favoravelmente com dados publicados comparando metformina e a pílula anticoncepcional oral Diane Nova (etinilestradiol 35 μg e acetato de ciproterona 2 mg) para regularidade menstrual ao longo de 3 meses (Morin-Papunen et al., 2000). Naquele ECR, 35 mulheres obesas (IMC ≥27) com SOP em uso de metformina demonstraram uma redução média no número de dias do ciclo menstrual de 98 para 74 dias (25%, p < 0,05) com melhoras significativas na relação cintura-quadril e insulina de jejum (Morin-Papunen et al., 2000). Diane Nova mostrou-se mais eficiente na regulação do ciclo menstrual, com uma redução média de 88 para 28 dias (68%, p < 0,05), mas sem impacto significativo nos desfechos antropométricos ou metabólicos (Morin-Papunen et al., 2000). Uma redução semelhante na ciclicidade menstrual foi demonstrada em mulheres que tomaram suplementos fitoterápicos e intervenção no estilo de vida em nosso estudo, com uma redução na média de dias entre os ciclos de 106 para 62 dias (redução de 44 dias no grupo teste aos 3 meses, 39%, p < 0,01). O uso combinado de estilo de vida e do suplemento fitoterápico mostrou maiores reduções da pressão arterial diastólica e sistólica em comparação com o grupo controle neste estudo. Como a pílula anticoncepcional oral demonstrou aumentar a pressão arterial e o risco de doença cardiovascular em mulheres jovens (Costello et al., 2007, Hickson et al., 2011), evitar esse medicamento e a redução concomitante de um fator de risco cardiovascular para mulheres com sobrepeso e SOP por meio do uso combinado de estilo de vida e medicação fitoterápica pode conferir vantagens adicionais à saúde.
Este ECR de estilo de vida mais fitoterapia demonstra melhorias antropométricas significativas para mulheres com sobrepeso e SOP. De acordo com um relatório australiano sobre obesidade, a maioria das mulheres neste estudo seria classificada como tendo obesidade classe 2, um grupo com risco grave de condições de saúde relacionadas à obesidade (Australian Government Report 2005). As melhorias antropométricas das participantes do grupo teste reclassificaram muitas dessas mulheres para a classe 1, com risco moderado de desenvolver complicações de saúde relacionadas à obesidade. Diante das limitações da intervenção no estilo de vida para mulheres com sobrepeso e SOP (Moran et al., 2011), mudanças tão marcantes ao longo do estudo, com melhorias específicas ginecológicas e de saúde mental, são um achado importante.
Não houve eventos adversos graves durante o ensaio, e os efeitos adversos não graves foram substancialmente menores em comparação com as intervenções farmacêuticas clomifeno e metformina para o manejo da SOP (Legro et al., 2007a, 2007b, Tang et al., 2012). A partir dos dados relatados, os efeitos colaterais do clomifeno incluem dor abdominal em 53% das mulheres, diarreia 23%, náusea 39%, ondas de calor 28%, dores de cabeça 44% e alterações de humor 15%. Para a metformina, os efeitos colaterais relatados incluem dor abdominal 59%, diarreia 65%, náusea 62%, vômitos 30%, dores de cabeça 42% e alterações de humor 17%. Os dados desses estudos relatam quatro eventos adversos graves, incluindo uma morte. Nosso estudo não avaliou diretamente esses agentes farmacêuticos em comparação com a combinação de fitoterápicos; no entanto, o perfil de efeitos colaterais parece satisfatório, e estudos futuros comparando a eficácia da formulação fitoterápica com os fármacos são justificados, dada a melhora significativa nos desfechos menstruais e reprodutivos.
A regulação do ciclo menstrual a partir de uma intervenção no estilo de vida em mulheres com sobrepeso e SOP está consistentemente associada à perda de peso corporal (Thomson et al., 2008, Moran et al., 2013a, 2013b). Descobrimos que, após corrigir as alterações no comprimento do ciclo basal, as mudanças no peso corporal puderam explicar apenas 3% da variação residual no comprimento do ciclo menstrual (p = 0,07); no entanto, ser alocada ao grupo de fitoterapia mais estilo de vida explicou 11% da variação residual (p < 0,01). Isso sugere que o impacto da combinação sobre a oligomenorreia foi mais complexo do que ser explicado apenas pela perda de peso corporal.
Limitações
A falta de um grupo placebo impede a identificação do componente ativo desta intervenção fitoterápica e de estilo de vida que gerou esses resultados. Também houve oportunidade limitada para controlar efeitos inespecíficos que ocorreram durante o ensaio e que podem não ser atribuíveis ao medicamento fitoterápico ou à intervenção no estilo de vida, incluindo o efeito placebo dos comprimidos fitoterápicos e o papel motivacional não intencional das duas consultas fornecidas às mulheres do grupo combinado para avaliar o bem-estar e monitorar os efeitos adversos. Este ECR utilizou um delineamento de pesquisa pragmático para responder à pergunta de pesquisa sobre efetividade clínica (Rothwell, 2005, Fønnebø et al., 2007, Zwarenstein et al., 2008). Agora, são necessárias pesquisas para examinar os efeitos discretos dos componentes das intervenções e para examinar as relações entre o medicamento fitoterápico e a intervenção no estilo de vida.
A falta de cegamento pode ter influenciado o tamanho do efeito estimado do tratamento, particularmente para desfechos subjetivos, como QV autorrelatada, psicologia e adesão, embora os desfechos medidos objetivamente tivessem menor probabilidade de apresentar alto risco de viés de desempenho (Teixeira et al., 2005, Wood et al., 2008). O impacto positivo da redução do peso corporal nos desfechos reprodutivos, metabólicos e psicológicos em mulheres com sobrepeso e SOP foi um provável contribuinte para os desfechos positivos, e pesquisas adicionais que diferenciem os efeitos do medicamento fitoterápico e da redução do peso corporal podem explicar melhor o mecanismo do medicamento fitoterápico separadamente dos efeitos da intervenção no estilo de vida. Isso seria melhor alcançado usando um delineamento de ECR de eficácia (duplo-cego controlado por placebo) para explicar os fatores da intervenção que podem ter influenciado os desfechos e para validar o tamanho dos efeitos do tratamento.
A efetividade da combinação de estilo de vida e medicamento fitoterápico para regulação menstrual e desfechos secundários em comparação com o estilo de vida isolado foi demonstrada ao longo de três meses; investigações adicionais com durações mais longas são necessárias para examinar a sustentabilidade dos desfechos.
Conclusão
Este ensaio inovador fornece evidências de efetividade e segurança da intervenção combinada de medicamento fitoterápico e estilo de vida em mulheres com sobrepeso e SOP. Pesquisas futuras são necessárias para explicar os efeitos clínicos específicos de cada componente da intervenção.
Contribuições dos Autores
Susan Arentz é aluna de doutorado no National Institute of Complementary Medicine, Western Sydney University, Austrália. A Professora Caroline Smith, o Professor Associado Jason Abbott e o Professor Alan Bensoussan formaram seu painel de supervisão e forneceram suporte de supervisão e avaliação crítica de todo o projeto de pesquisa. O Sr. Paul Fahey contribuiu para o conceito, desenho e revisão crítica dos métodos e análises estatísticas. O Dr. Birinder (Bobby) Cheema contribuiu para o conceito e desenho da intervenção no estilo de vida e intelectualmente por meio da tradução das diretrizes baseadas em evidências para a prática. Todos os autores foram fundamentais na concepção e desenho do projeto e contribuíram com revisão crítica. Todos os autores leram a versão final do artigo e a aprovaram.
Detalhes da Aprovação Ética
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Western Sydney University (EC00314) em 20 de dezembro de 2011. Uma emenda ao protocolo do ensaio foi aprovada em 9 de agosto de 2012. O número de referência foi H9407.
Declaração de Compartilhamento de Dados
Os participantes deram consentimento informado para o compartilhamento de dados anonimizados. O conjunto completo de dados está disponível mediante solicitação razoável ao autor correspondente em s.arentz@westernsydney.edu.au.
Informações de suporte
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