pmid: "37829299"
title: "Mais difícil, melhor, mais rápido, mais forte? Revisão retrospectiva de prontuários de eventos adversos de interações entre adaptógenos e medicamentos antidepressivos."
authors: "Siwek M, Woroń J, Wrzosek A, Gupało J, Chrobak AA"
journal: "Frontiers in pharmacology"
pubdate: "2023"
doi: "10.3389/fphar.2023.1271776"
source: "PMC Full Text"
Mais difícil, melhor, mais rápido, mais forte? Revisão retrospectiva de prontuários de eventos adversos de interações entre adaptógenos e medicamentos antidepressivos.
Autores
Siwek M, Woroń J, Wrzosek A, Gupało J, Chrobak AA
Periodico
Frontiers in pharmacology (2023)
Conteudo
Mais difícil, melhor, mais rápido, mais forte? Revisão retrospectiva de prontuários de eventos adversos de interações entre adaptógenos e medicamentos antidepressivos
Objetivo: Nosso objetivo foi avaliar sistematicamente a prevalência e as características clínicas dos eventos adversos associados às interações entre adaptógenos e medicamentos antidepressivos em uma revisão retrospectiva de prontuários.
Metodologia: Um total de 1.816 relatos de eventos adversos foram avaliados. Os casos foram incluídos na análise se a análise farmacoepidemiológica mostrasse a presença de uma alta probabilidade de relação causal entre a interação de um adaptógeno e um antidepressivo e a ocorrência de eventos adversos. Os seguintes dados foram extraídos dos relatos: idade, sexo, antidepressivo, produtos vegetais contendo adaptógenos, outros medicamentos concomitantes e consequências clínicas das interações e seus possíveis mecanismos.
Resultados: Os adaptógenos estiveram envolvidos em 9% dos eventos adversos associados ao uso concomitante de antidepressivos e outras preparações. Identificamos 30 relatos nos quais os efeitos colaterais apresentaram relação causal com o uso de antidepressivos e adaptógenos. Aqui, apresentamos a lista de adaptógenos com os antidepressivos correspondentes e os efeitos colaterais causados por suas interações: Withania somnifera: reboxetina (dor testicular e disfunções ejaculatórias), sertralina (diarreia grave), escitalopram (mialgia, dor epigástrica, náusea, vômito, síndrome das pernas inquietas e tosse intensa) e paroxetina (mialgia generalizada, oftalmalgia e hipertensão ocular); Eleutherococcus senticosus: duloxetina (sangramento gastrointestinal superior), paroxetina (epistaxe), sertralina (hemorragia vaginal) e agomelatina (irritabilidade, agitação, cefaleia e tontura); Schisandra chinensis: bupropiona (artralgia e trombocitopenia), amitriptilina (delirium) e fluoxetina (disúria); Tribulus terrestris: citalopram (prurido generalizado), escitalopram (galactorreia) e trazodona (recidiva de psoríase); Coptis chinensis: mianserina (arritmias), mirtazapina (edema de membros inferiores e mialgia) e fluoxetina (ginecomastia); Cimicifuga racemosa: mianserina (síndrome das pernas inquietas), paroxetina (ginecomastia e mastalgia) e venlafaxina (hiponatremia); Bacopa monnieri: agomelatina (dor nas costas e hiperidrose) e moclobemida (infarto do miocárdio); Gynostemma pentaphyllum: duloxetina (dor nas costas); Cordyceps sinensis: sertralina (sangramento gastrointestinal superior); Lepidium meyenii: mianserina (síndrome das pernas inquietas); e Scutellaria baicalensis: bupropiona (convulsões).
Conclusão: Os clínicos devem monitorar os eventos adversos associados ao uso concomitante de adaptógenos e medicamentos antidepressivos em pacientes com transtornos mentais. A agregação de efeitos colaterais e interações farmacocinéticas (inibição do CYP e da glicoproteína-P) entre esses medicamentos pode resultar em eventos adversos clinicamente significativos.
Adaptógenos são definidos como substâncias não tóxicas de origem vegetal que supostamente aumentam a resistência “inespecífica” a um amplo espectro de fatores adversos biológicos, químicos e físicos, normalizam as funções corporais e fortalecem o sistema comprometido pelo estresse. A definição ampla e vaga do termo torna-o de pouco valor científico. É difícil determinar os requisitos mínimos necessários para o “fortalecimento” de tal preparação. Portanto, quase toda preparação vegetal, com a qual alguns efeitos positivos foram indicados, pode ser chamada de adaptógeno. Como o princípio de uma ação adaptogênica necessita de mais esclarecimentos, este termo não é aceito nas terminologias clínica e farmacológica na União Europeia e foi considerado inadequado para autorização de comercialização. No entanto, neste artigo, decidimos usar o termo “adaptógeno”, pois acreditamos que facilitaria para médicos e pacientes encontrar os resultados do nosso estudo.
Na literatura, mais de 100 plantas foram descritas como tendo “propriedades adaptogênicas”, das quais as mais extensivamente estudadas são Withania somnifera (ashwagandha), Schisandra chinensis, Rhodiola rosea e Eleutherococcus senticosus. Como os adaptógenos podem ser obtidos sem receita médica, seu uso tornou-se cada vez mais popular. Por exemplo, de acordo com o Escritório de Suplementos Dietéticos dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, existem atualmente mais de 1.300 produtos contendo Withania somnifera apenas nos mercados dos Estados Unidos, e até 2019, as preparações derivadas desta planta haviam se tornado o quinto suplemento dietético mais popular.
Um número crescente de estudos sugere que os adaptógenos podem aliviar a fadiga, insônia, ansiedade, comprometimentos da memória e sintomas depressivos e reduzir o nível de estresse percebido. Assim, essas substâncias são comumente usadas por pacientes que sofrem de transtornos mentais, que as tomam juntamente com sua medicação, como uma forma de tratamento complementar ou com o objetivo de amenizar os efeitos colaterais experimentados durante a psicofarmacoterapia.
Embora os adaptógenos sejam não tóxicos e geralmente bem tolerados, eles ainda podem induzir interações adversas com outros medicamentos. Notavelmente, as preparações vegetais geralmente consistem em inúmeras substâncias farmacologicamente ativas separadas que funcionam como medicamentos independentes. Por exemplo, mais de 40 withanólidos, aproximadamente 12 alcaloides e vários sitoindosídeos foram isolados da Withania somnifera. Um grupo tão grande de compostos bioativos pode aumentar significativamente o risco de eventos adversos.
Pacientes tratados para transtornos mentais já estão expostos aos efeitos colaterais associados ao uso da politerapia, definida como o uso de pelo menos dois medicamentos ao mesmo tempo. Aproximadamente um terço dos pacientes nos Estados Unidos é tratado com pelo menos três medicamentos psicotrópicos, e essa proporção tem demonstrado aumentar ao longo do tempo. Mesmo o uso de dois medicamentos simultaneamente apresenta o risco de interações adversas, e se sete medicamentos são tomados ao mesmo tempo, a ocorrência dessas interações é certa. Um dos psicofármacos mais frequentemente utilizados são os antidepressivos. Além do transtorno depressivo maior, esses medicamentos são usados para tratar transtornos de ansiedade, insônia, transtornos alimentares ou dor crônica. Como se sugere que os adaptógenos aliviam os sintomas que ocorrem nessas condições, o uso concomitante dessas preparações e antidepressivos pode ser um fenômeno comum. Apesar da alta popularidade dos adaptógenos e do uso frequente de antidepressivos, as interações adversas entre esses dois grupos de substâncias não foram extensivamente estudadas. Embora o uso de adaptógenos em combinação com outros medicamentos seja considerado de baixo risco, os dados que apoiam essas afirmações provêm de estudos em animais/in vitro e de pesquisas conduzidas em um pequeno grupo de pacientes que não implementaram metodologia especificamente voltada para essa questão. Como os adaptógenos são registrados como suplementos alimentares, suas interações com outros medicamentos não são rigorosamente monitoradas pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos. Assim, há uma necessidade urgente de avaliar sistematicamente os riscos associados ao uso dessas preparações durante a psicofarmacoterapia.
O objetivo desta pesquisa é avaliar sistematicamente as características e a incidência de eventos adversos associados ao uso concomitante de adaptógenos e medicamentos antidepressivos em uma revisão retrospectiva de prontuários.
2 Materiais e métodos
Com o objetivo de avaliar a prevalência e as características clínicas dos eventos adversos associados ao uso concomitante de adaptógenos e antidepressivos, realizamos uma revisão retrospectiva de prontuários de acordo com a metodologia de nossos estudos anteriores sobre interações de medicamentos psicotrópicos. Todos os autores realizaram a análise. O conjunto de dados consistiu em relatos sobre a ocorrência de reações adversas causadas pelas interações entre medicamentos usados simultaneamente. Os relatos foram analisados no Centro Universitário de Monitoramento e Pesquisa de Efeitos Adversos de Medicamentos, Departamento de Farmacologia Clínica, Faculdade de Medicina da Universidade Jaguelônica, Cracóvia. Esta unidade foi autorizada por atos legais poloneses a monitorar e relatar formalmente eventos adversos relacionados à farmacoterapia, bem como a fornecer consultas farmacológicas para clínicas e hospitais nas regiões da Silésia, Subcarpácia, Pequena Polônia e Santa Cruz. Devido ao número crescente de eventos adversos relatados associados ao uso de medicamentos psicotrópicos, esta unidade coopera com o Departamento de Transtornos Afetivos da Faculdade de Medicina da Universidade Jaguelônica. Aproximadamente 850–1.100 consultas são realizadas por ano.
No presente estudo, avaliamos relatos recebidos de toda a Polônia no período entre janeiro de 2021 e novembro de 2022. O período analisado foi selecionado com base na disponibilidade dos dados. Os primeiros relatos de efeitos colaterais relacionados ao uso de adaptógenos foram encontrados em janeiro de 2021. Os casos foram incluídos no estudo quando os seguintes critérios foram atendidos: 1) os pacientes usaram pelo menos um medicamento antidepressivo, 2) os pacientes receberam pelo menos um adaptógeno, e 3) a presença de uma alta probabilidade de relação causal em termos de interações farmacodinâmicas, interações farmacocinéticas ou interações associadas à agregação de efeitos colaterais causados pelo uso concomitante de adaptógenos e antidepressivos, indicada pela análise farmacoepidemiológica. A relação de causa e efeito foi indicada quando as duas condições a seguir foram atendidas: 1) o mecanismo de interações que levam aos eventos adversos descritos pode ser demonstrado com base na literatura existente; 2) a descontinuação de produtos contendo extratos de plantas adaptogênicas resultou na melhora dos efeitos colaterais descritos.
A Figura 1 mostra um fluxograma de nossa revisão retrospectiva de prontuários. Avaliamos 1.816 eventos adversos registrados, dos quais 517 apresentaram relação causal com o uso de medicação psicotrópica. Um total de 326 eventos adversos foram associados ao uso de antidepressivos, dos quais 30 foram causados pelo uso simultâneo de produtos medicinais contendo adaptógenos (9%).
Fluxograma da revisão retrospectiva de prontuários.
3 Resultados
A Tabela 1 resume os dados extraídos de 30 eventos adversos causalmente relacionados ao uso simultâneo de adaptógenos e medicamentos antidepressivos. A idade média dos pacientes descritos nos relatos foi de 57 ± 14,3 anos. Os relatos incluíram 17 mulheres e 13 homens. O grupo de antidepressivos que apresentou as maiores taxas de eventos adversos foi o dos inibidores da recaptação de serotonina (ISRSs, 14 pacientes, 46%), que envolveu escitalopram (cinco pacientes, 17%), sertralina (três pacientes, 10%), paroxetina (três pacientes, 10%), fluoxetina (dois pacientes, 7%) e citalopram (um paciente, 3%). Três casos (10%) demonstraram eventos adversos associados ao uso de inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs), particularmente dois pacientes (7%) tratados com duloxetina e um paciente (3%) com venlafaxina. Outros antidepressivos que apresentaram interações adversas com adaptógenos foram os seguintes: reboxetina (um paciente, 3%), bupropiona (três pacientes, 10%), trazodona (um paciente, 3%), mianserina (três pacientes, 10%), mirtazapina (um paciente, 3%), amitriptilina (um paciente, 3%), agomelatina (dois pacientes, 7%) e moclobemida (um paciente, 3%). No caso dos adaptógenos, as interações envolveram Withania somnifera (sete pacientes, 23%), Eleutherococcus senticosus (quatro pacientes, 13%), Schisandra chinensis (quatro pacientes, 13%), Tribulus terrestris (três pacientes), Coptis chinensis (três pacientes, 10%), Cimicifuga racemosa (três pacientes, 10%), Bacopa monnieri (dois pacientes, 7%), Gynostemma pentaphyllum (um paciente, 3%), Cordyceps sinensis (um paciente, 3%), Lepidium meyenii (um paciente, 3%) e Scutellaria baicalensis (um paciente, 3%). A maioria dos eventos adversos analisados resultou de interações farmacocinéticas (20 relatos, 67%). No caso de dois pacientes (7%), eles foram causados pela adição de efeitos colaterais. Oito eventos adversos foram de origem mista (27%, presença tanto de interações farmacocinéticas quanto da adição de efeitos colaterais). Uma descrição detalhada dos mecanismos propostos e suas consequências clínicas é apresentada na Tabela 1.
Interações entre adaptógenos e medicamentos antidepressivos no grupo analisado e possíveis mecanismos de interação. p-gp, p-glicoproteína.
Produtos vegetais contendo adaptógenos Medicação antidepressiva Sexo/idade Outros medicamentos concomitantes Consequências clínicas da interação Possível mecanismo de interação Withania somnifera Reboxetina M/56 Perindopril, anlodipino e metformina Dor testicular, disfunções ejaculatórias e dor durante a ejaculação Farmacocinético: inibição de CYP3A4 e CYP2D6 por Withania somnifera aumentou a concentração e os efeitos colaterais da reboxetina (metabolizada por CYP2D6 e CYP3A4) Sertralina M/36 Doxilamina Diarreia grave com necessidade de hospitalização Adição de efeitos colaterais: Withania somnifera pode induzir sintomas gastrointestinais, incluindo diarreia; 20% dos pacientes tratados com sertralina apresentam diarreia Farmacocinético: Inibição da glicoproteína P (p-gp) por Withania somnifera aumentou a concentração e os efeitos colaterais da sertralina, que é um substrato da p-gp Escitalopram M/58 Dapagliflozina, metformina e zofenopril Mialgia NRS>5 Farmacocinético: Inibição da p-gp, CYP3A4 e CYP2D6 por Withania somnifera aumentou a concentração e os efeitos colaterais do escitalopram (transportado pela p-gp e metabolizado por CYP2D6 e CYP3A4) Escitalopram F/64 Atorvastatina, metformina, perindopril e indapamida Dor epigástrica, náusea e vômito Adição de efeitos colaterais: Withania somnifera pode induzir sintomas gastrointestinais, incluindo dor epigástrica e náusea.
Os sintomas mencionados anteriormente são efeitos colaterais comuns observados durante a terapia com escitalopram Farmacocinética: A inibição da p-gp, CYP3A4 e CYP2D6 pela Withania somnifera aumentou a concentração e os efeitos colaterais do escitalopram (transportado pela p-gp e metabolizado pela CYP2D6 e CYP3A4) Escitalopram F/71 Formoterol, fluticasona, zofenopril e hidroclorotiazida Síndrome das pernas inquietas Farmacocinética: A inibição da p-gp, CYP3A4 e CYP2D6 pela Withania somnifera aumentou a concentração e os efeitos colaterais do escitalopram (transportado pela p-gp e metabolizado pela CYP2D6 e CYP3A4) Escitalopram F/58 Sitagliptina, metformina, atorvastatina, ezetimiba e trazodona (50 mg/dia) Tosse seca intensa resistente a medicamentos antitussígenos Farmacocinética: A inibição da p-gp, CYP3A4 e CYP2D6 pela Withania somnifera aumentou a concentração e os efeitos colaterais do escitalopram (transportado pela p-gp e metabolizado pela CYP2D6 e CYP3A4) Adição de efeitos colaterais: A Withania somnifera pode induzir tosse, que é um dos efeitos colaterais observados durante a terapia com escitalopram Paroxetina F/31 Lorazepam Mialgia generalizada (NRS = 4–5), oftalmalgia e hipertensão ocular Farmacocinética: A inibição da p-gp, CYP3A4 e CYP2D6 pela Withania somnifera aumentou a concentração e os efeitos colaterais da paroxetina (transportada pela p-gp e metabolizada pela CYP2D6 e CYP3A4) Eleutherococcus senticosus Duloxetina F/68 Bisoprolol, aspirina, clopidogrel, zofenopril e tansulosina Hemorragia digestiva alta Adição de efeitos colaterais: O Eleutherococcus senticosus, devido à sua significativa atividade antiplaquetária, pode aumentar o risco de sangramento no caso de uso concomitante de medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários, bem como de ISRSN Paroxetina M/64 Ticagrelor, aspirina, perindopril, alopurinol, atorvastatina e pantoprazol Epistaxe Adição de efeitos colaterais: O Eleutherococcus senticosus, devido à sua significativa atividade antiplaquetária, pode aumentar o risco de sangramento no caso de uso concomitante de medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários, bem como de ISRS Farmacocinética: A inibição da p-gp pelo Eleutherococcus senticosus aumentou a concentração e os efeitos colaterais da paroxetina, que é um substrato da p-gp Sertralina F/41 Bisoprolol, rivaroxabana, propafenona e pantoprazol Hemorragia vaginal Adição de efeitos colaterais: O Eleutherococcus senticosus, devido à sua significativa atividade antiplaquetária, pode aumentar o risco de sangramento no caso de uso concomitante de anticoagulantes e antiplaquetários
medicamentos, bem como ISRS Farmacocinética: A inibição da glicoproteína P pelo Eleutherococcus senticosus aumentou a concentração e os efeitos colaterais da sertralina, que é um substrato da glicoproteína P Agomelatina F/39 Alprazolam e etinilestradiol + dienogeste Irritabilidade, agitação, cefaleia e tontura Farmacocinética: O Eleutherococcus senticosus inibe a glicoproteína P, CYP2C9 e CYP1A2, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da agomelatina (transportada pela glicoproteína P e metabolizada por CYP2C9 e CYP1A2) Adição de efeitos colaterais: Irritabilidade e cefaleia foram listadas como alguns dos efeitos colaterais observados durante o uso de Eleutherococcus senticosus, bem como da agomelatina Tribulus terrestris Citalopram M/29 Lorazepam Prurido generalizado Farmacocinética: Tribulus terrestris inibe a CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais do citalopram (metabolizado pela CYP3A4) Escitalopram F/31 Zolpidem Galactorreia Farmacocinética: Tribulus terrestris inibe a CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais do escitalopram (metabolizado pela CYP3A4) Trazodona M/39 Ramipril, indapamida e metoprolol Recidiva de psoríase Farmacocinética: Tribulus terrestris inibe a CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da trazodona (metabolizada pela CYP3A4). Por essa interação, o Tribulus terrestris pode aumentar o risco de recidiva da psoríase.
Isso é de significância clínica se a trazodona for usada em doses diárias acima de 300 mg, quando revela atividade significativa de ISRS Schisandra chinensis Bupropiona M/42 Alprazolam Artralgia generalizada Farmacocinética: Schisandra chinensis inibe CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2E1, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da bupropiona (metabolizada por CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2E1) Bupropiona M/40 Hidroxizina Trombocitopenia Farmacocinética: Schisandra chinensis inibe CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2E1, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da bupropiona (metabolizada por CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2E1) Amitriptilina F/79 Metoprolol, ramipril, torsemida, potássio, etoricoxibe e sulfato de glucosamina Delírio Farmacocinética: Schisandra chinensis inibe CYP3A4, CYP2C19 e CYP2C9, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da amitriptilina (metabolizada por CYP3A4, CYP2C19 e CYP2C9) Fluoxetina F/74 Perindopril, anlodipino, furosemida e sulfato de condroitina Disúria Farmacocinética: Schisandra chinensis inibe CYP2C9, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da fluoxetina (metabolizada por CYP2C9) Gynostema pentaphyllum Duloxetina M/44 Melatonina Dor lombar (NRS = 5–6) com aumento da tensão muscular Farmacocinética: Gynostema pentaphyllum inibe CYP2D6, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da duloxetina (metabolizada por CYP2D6) Cordyceps sinensis Sertralina M/58 Ticagrelor, aspirina, ramipril, pitavastatina, bisoprolol e dexlansoprazol Hemorragia digestiva alta Adição de efeitos colaterais: Cordyceps sinensis, devido à sua significativa atividade antiplaquetária, pode aumentar o risco de sangramento no caso de uso concomitante de anticoagulantes e antiplaquetários, bem como de ISRSs Cimicifuga racemosa Mianserina F/56 Bisoprolol Síndrome das pernas inquietas Farmacocinética: Cimicifuga racemosa inibe CYP2D6 e CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da mianserina (metabolizada por CYP2D6 e CYP3A4) Paroxetina F/61 Lornoxicam e sulfato de glucosamina Ginecomastia e mastalgia (NRS>5) Farmacocinética: C.
racemosa inibe a CYP2D6, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da paroxetina (metabolizada pela CYP2D6) Adição de efeitos colaterais: Dor/aumento das mamas também foi observado durante o uso de extratos de Cimicifuga racemosa Venlafaxina F/58 Alprazolam, zofenopril e lercanidipino Hiponatremia Farmacocinético: Cimicifuga racemosa inibe a CYP2D6 e a CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da venlafaxina (metabolizada pela CYP2D6 e CYP3A4) Coptis chinensis Mianserina M/60 Tansulosina, budesonida, fluticasona e teofilina Arritmias ventriculares Farmacocinético: Coptis chinensis inibe a CYP2D6 e a CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da mianserina (metabolizada pela CYP2D6 e CYP3A4) Mirtazapina F/48 Oxazepam e bilastina Edema de membros inferiores e mialgia Farmacocinético: Coptis chinensis inibe a CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da mirtazapina (metabolizada pela CYP3A4) Fluoxetina F/32 Alprazolam Ginecomastia Farmacocinético: Coptis chinensis inibe a CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da fluoxetina (metabolizada pela CYP3A4) Lepidium meyenii Mianserina M/64 Doxazosina, perindopril e indapamida Síndrome das pernas inquietas Farmacocinético: Lepidium meyenii inibe a CYP3A4, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da mianserina (metabolizada pela CYP3A4) Scutellaria baicalensis Bupropiona F/67 Sulfato de condroitina, tramadol, sertralina e etoricoxibe Convulsões Farmacocinético e adição de efeitos colaterais: Scutellaria baicalensis inibe fortemente a CYP2C9, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da bupropiona (metabolizada pela CYP2C9). Como tramadol, sertralina e bupropiona diminuem o limiar convulsivo, o aumento da concentração desta última leva a desfechos mais graves da adição de efeitos colaterais Bacopa monnieri Agomelatina F/42 Sitagliptina, metformina e bisoprolol Dor nas costas e hiperidrose Farmacocinético: Bacopa monnieri inibe a glicoproteína P, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da agomelatina (transportada pela glicoproteína P e metabolizada pela CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19) Moclobemida M/39 Doxilamina, metformina, dapagliflozina e rosuvastatina Infarto do miocárdio Farmacocinético: Bacopa monnieri inibe a CYP2C19, aumentando a concentração e os efeitos colaterais da moclobemida (metabolizada pela CYP2C19)
De acordo com os relatos, a descontinuação de produtos contendo extratos de plantas adaptogênicas levou à melhora dos sintomas descritos. Foi necessária terapia corretiva para reações adversas graves. Em todos os casos descritos, foi estabelecida uma relação causal entre a combinação do medicamento e do produto contendo extratos vegetais e os efeitos colaterais que o paciente experimentou.
4 Discussão
Até onde sabemos, esta é a primeira revisão retrospectiva de prontuários que avalia a prevalência e as características clínicas dos eventos adversos associados ao uso concomitante de adaptógenos e medicamentos antidepressivos. Uma avaliação minuciosa de 326 relatos mostrou que 9% dos eventos adversos causados por interações de antidepressivos com outros medicamentos foram provavelmente causados pelo uso concomitante com adaptógenos, particularmente Withania somnifera, Eleutherococcus senticosus, Schisandra chinensis, Tribulus terrestris, Coptis chinensis, Cimcifuga racemosa, Bacopa monnieri, Gynostema pentaphyllum, Cordyceps sinensis, Lepidium meyenii e Scutellaria baicalensis. Notavelmente, em todos os casos, a descontinuação das preparações adaptogênicas levou à remissão dos sintomas descritos. A Tabela 2 mostra os efeitos colaterais associados ao uso desses adaptógenos e seus efeitos sobre o citocromo P450 e a glicoproteína P. A Tabela 3 apresenta as relações entre os medicamentos antidepressivos e as isoenzimas do citocromo e a glicoproteína P.
Efeitos colaterais e possíveis mecanismos de interação dos adaptógenos analisados. ↑ indica indução e ↓ indica inibição.
Efeito colateral Interações com citocromo Interações com glicoproteína-p Withania somnifera Sonolência, dor/desconforto epigástrico, diarreia, tontura, sonolência, alucinações, vertigem, rinite, tosse, resfriado, diminuição do apetite, náusea, constipação, boca seca, hiperatividade, cãibras noturnas, visão turva, hiperacidez, erupção cutânea e ganho de peso ↑ ↓/nenhum CYP3A4 ↓ ↓/nenhum CYP2D6 ↓ CYP2B6 ↑ CYP1A2 Eleutherococcus senticosus Insônia, alterações no ritmo cardíaco, taquicardia, extrassístoles, palpitações, dor de cabeça, dor pericárdica, pressão arterial elevada, irritabilidade, melancolia, ansiedade e sangramento ↓ CYP2C9 ↓ ↓ CYP2E1 Schisandra chinensis Dispepsia, anorexia, urticária, inquietação, insônia e dispneia ↓ CYP3A4 ↓ (F.) ↓ CYP2B6 ↓ CYP2C8 ↓ CYP2C9 ↓ CYP2C19 ↓ CYP2E1 (; Seo et al., 2021b) Tribulus terrestris Dor/distensão/desconforto abdominal, diarreia, desconforto gástrico, halitose, dor de cabeça, insônia, irritabilidade, náusea e priapismo ↓ CYP3A4 — Coptis chinensis — ↓ CYP3A4 ↑ ↓ CYP2C9 ↓ CYP2D6 Cimcifuga racemosa Rigidez das extremidades, dor gástrica, reações alérgicas, sintomas gastrointestinais (distúrbios dispépticos e diarreia), edema facial e edema periférico ↓ CYP3A4, Não significativo ↓ CYP2D6 (J.) Bacopa monnieri Sintomas gastrointestinais (aumento da frequência de evacuações, náusea e cólicas abdominais) ↓ CYP2C9 ↓ ↓ CYP2C19 ↓ CYP1A2 ↓ CYP2D6 ↓ CYP3A4 Gynostema pentaphyllum Náusea e aumento dos movimentos intestinais ↓ CYP2D6 ↓ ↓ CYP2C8 ↓ CYP3A4 ↓ CYP2C9 Cordyceps sinensis Sangramento, boca seca, distensão abdominal, desconforto na garganta e dor de cabeça (; X.) — — Lepidium meyenii — ↓/nenhum CYP3A4 — (; Y.) Scutellaria baicalensis Alergia cutânea, redução da contagem de plaquetas, pneumonia e danos hepáticos ↓ CYP2C9 ↓ ↑ CYP2E1 ↓ CYP2C19 ↓CYP4F2 ↓/↑ CYP3A4 ↓/↑ CYP2B6 ↓ CYP1A2
Antidepressivos como substratos do citocromo P450 (CYP450) e da glicoproteína-p (p-gp). X–efeitos demonstrados em estudos com animais e humanos; ((X))—efeito demonstrado em estudos com animais, mas não confirmado em estudos com humanos e células humanas; X!—efeito forte; X?—efeito demonstrado em estudos com animais, mas nenhum ensaio clínico ou estudo em células humanas foi realizado até o momento.
Substrato CYP450 Substrato P-gp Agomelatine 1A2 > 2C19/2C9 X Amitriptyline 2D6/3A4/2C19 ((X)) >1A2/2C9/2B6/2C8 Bupropion 2B6 > 2E1 — Citalopram 2C19 > 3A4/2D6 X Duloxetine 1A2/2D6 >2C9 — Escitalopram 2C19 >3A4/2D6 X Fluoxetine 2D6 >3A4/3A5, ((X)) /2C9/2C19, 2B6/1A2 Mirtazapine 3A4 >2D6/1A2 Moclobemide 2C19> 2D6 Paroxetine 2D6 >3A4/1A2/2C19 X Reboxetine 3A4 > 2D6 — Sertraline 2C19 > 2C9, 3A4 X! Trazodone 3A4 > 2D6, 1A2 X Venlafaxine 2D6 > 3A4 — Mianserin 2D6 > 3A4 —
Withania somnifera foi associada ao maior número de eventos adversos causados pelo uso simultâneo de antidepressivos e adaptógenos, provavelmente por ser um dos suplementos alimentares mais comumente utilizados. As interações foram associadas principalmente ao uso de ISRSs. Os mecanismos propostos subjacentes a esses eventos envolvem: 1) interações entre o adaptógeno e as isoenzimas do citocromo 450 responsáveis pelo metabolismo dos antidepressivos e 2) a soma dos efeitos colaterais de ambas as substâncias. O primeiro mecanismo está relacionado ao sugerido efeito inibitório dos extratos de Withania somnifera sobre CYP3A4 e CYP2D6. Isso resulta em um aumento na concentração e nos efeitos colaterais dos antidepressivos metabolizados por esses citocromos, particularmente escitalopram (mialgia de intensidade >5 de acordo com a escala de avaliação numérica (NRS), dor epigástrica, náusea, vômito, síndrome das pernas inquietas e tosse não produtiva grave), paroxetina (mialgia generalizada (NRS = 4–5), oftalmalgia e hipertensão ocular) e reboxetina (dor testicular, disfunções ejaculatórias e dor durante a ejaculação). A soma dos efeitos colaterais esteve envolvida na ocorrência de diarreia grave que exigiu hospitalização em um paciente tratado com sertralina e na presença de dor epigástrica, náusea e vômito no caso de um indivíduo tratado com escitalopram. Esses dois fármacos estão entre os antidepressivos menos tolerados em termos de efeitos colaterais gastrointestinais. Por exemplo, diarreia foi apresentada em até 20% dos pacientes que receberam sertralina. Fezes amolecidas e dor epigástrica também foram relatadas como um dos efeitos colaterais mais comuns (>5%) entre indivíduos que receberam Withania somnifera. Portanto, a sobreposição desses sintomas causados pelo uso de Withania somnifera, sertralina e escitalopram são explicações plausíveis para os eventos adversos observados. Até onde sabemos, não há estudos sobre interações erva-medicamento entre este adaptógeno e fármacos antidepressivos. Um estudo in vitro sugere que os extratos de Withania somnifera têm o potencial de causar interações erva-medicamento clinicamente significativas por meio de suas associações com as vias de metabolismo CYP3A4 e CYP2B6. No entanto, há resultados conflitantes quanto à natureza dessas interações. Estudos in vitro relataram que os extratos de Withania somnifera podem inibir, induzir ou não revelar impacto significativo sobre CYP3A4. Mais estudos são necessários para compreender as associações entre as isoenzimas CYP e os extratos de Withania somnifera, bem como a relevância clínica desses achados.
Eleutherococcus senticosus é um adaptógeno comumente utilizado, sugerido para aumentar o desempenho mental de pacientes com fadiga leve e fraqueza (A.). Identificamos três casos de eventos adversos relacionados a sangramento (hemorragia vaginal, epistaxe e sangramento gastrointestinal superior) associados ao uso deste adaptógeno com ISRSs (paroxetina e sertralina) e um IRSN (duloxetina). Possíveis mecanismos subjacentes a essas interações incluem a adição de efeitos colaterais. Estudos mostraram que o Eleutherococcus senticosus contém ácido di-hidroxibenzoico, que possui atividade antiplaquetária e pode aumentar o risco de hemorragia associado ao uso de ISRSs e IRSNs. Há apenas um estudo relatando eventos adversos relacionados a sangramento associados ao uso deste adaptógeno.) relatou um caso de hemorragia subaracnóidea espontânea multifocal e recorrente causada pelo uso de Eleutherococcus senticosus em combinação com outros suplementos fitoterápicos (trevo-vermelho e dong quai). Casos de eventos adversos relacionados a sangramento associados ao uso dessas preparações devem ser relatados na literatura, e medicamentos fitoterápicos devem ser considerados como possível causa de hemorragia. Também mostramos um caso de paciente apresentando aumento da irritabilidade, agitação, cefaleia e tontura quando a agomelatina foi utilizada simultaneamente com Eleutherococcus senticosus. Hipotetizamos que este evento adverso possa estar associado ao efeito inibitório deste adaptógeno sobre CYP2C9 e CYP1A2, levando ao aumento da concentração e dos efeitos colaterais da agomelatina. Além disso, irritabilidade e cefaleia foram listadas como efeitos colaterais associados ao uso de Eleutherococcus senticosus, indicando a presença de adição de efeitos colaterais.
Tribulus terrestris é comercializado com indicações para melhorar o desempenho sexual e atlético. Foi demonstrado que extratos obtidos desta planta exibem efeitos inibitórios sobre CYP3A4. Identificamos três relatos de eventos adversos associados ao uso concomitante deste adaptógeno e antidepressivos metabolizados por esta enzima. A inibição de CYP3A4 por preparações de Tribulus terrestris foi muito provavelmente associada ao aumento da concentração e da gravidade dos efeitos colaterais de citalopram (prurido generalizado), escitalopram (galactorreia) e trazodona (recidiva de psoríase). Até onde sabemos, não há estudos relatando interações erva-medicamento associadas ao uso desta erva. Nossos resultados mostram que deve-se ter atenção quando Tribulus terrestris é utilizado com fármacos metabolizados por CYP3A4.
Schisandra chinensis é amplamente utilizada para tratar fadiga e insônia. As principais substâncias bioativas nessas preparações são as lignanas. Este grupo farmacologicamente heterogêneo contém mais de 40 partículas, das quais as mais comumente avaliadas são: schisandrina, schisandrina A, schisandrina C, deoxischisandrina, shisanthenol, schisantherina A, gomisinas (A, B, C e N) e wuweizisu C. Essas substâncias inibem numerosas isoenzimas do citocromo, incluindo CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, e, portanto, sua coadministração com os medicamentos pode resultar em interações farmacocinéticas clinicamente relevantes (análise detalhada é apresentada em). Foi demonstrado que, através da inibição da CYP3A4, os extratos de Schisandra chinensis aumentam as concentrações de tacrolimo em pacientes transplantados de fígado, bem como de midazolam em ratos. Em nosso estudo, encontramos quatro casos de eventos adversos relacionados ao uso deste adaptógeno. Nossa hipótese é que, através da inibição da CYP2B6, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, as preparações de Schisandra chinensis aumentaram a concentração e os efeitos colaterais da bupropiona (trombocitopenia e artralgia generalizada), amitriptilina (delírio) e fluoxetina (disúria).
Cimcifuga racemosa é sugerida para amenizar sintomas da menopausa, como ondas de calor, sudorese profusa, ansiedade e insônia. Foi demonstrado que extratos etanólicos derivados desta planta contêm oito glicosídeos triterpênicos que inibem a CYP3A4, bem como dois alcaloides (protopina e alocriptopina) que revelaram efeitos inibitórios sobre a CYP2D6 (J.). Identificamos três casos de eventos adversos causados pelo uso concomitante deste adaptógeno e antidepressivos metabolizados por esses citocromos. Nossa hipótese é que a inibição da CYP2D6 aumentou a concentração e os efeitos colaterais da venlafaxina (hiponatremia; adicionalmente associada à inibição da CYP3A4), mianserina (síndrome das pernas inquietas) e paroxetina (ginecomastia/mastalgia). Neste último caso, a adição de efeitos colaterais pode estar envolvida, uma vez que dor/aumento mamário foi relatado durante o tratamento com C. racemosa.
Coptis chinensis era tradicionalmente usada para tratar sintomas gastrointestinais e insônia (J.). A berberina, um dos constituintes ativos mais importantes desta planta, está sendo estudada por seu possível uso no tratamento de transtornos do humor. Nossa análise apresentou três casos de interações medicamento-erva clinicamente significativas associadas ao uso de Coptis chinensis. Seus mecanismos plausíveis envolvem a inibição da CYP2D6 e CYP3A4 pela berberina, o que aumenta a concentração e os efeitos colaterais da mirtazapina (edema de membros inferiores e mialgia), bem como a inibição da CYPD6 que aumenta a concentração e os efeitos colaterais da fluoxetina (ginecomastia) e mianserina (arritmias ventriculares).
Bacopa monnieri tem sido tradicionalmente utilizada como um “tônico cerebral”, com o objetivo de melhorar a memória e a concentração. Estudos sugerem que extratos derivados desta planta podem contribuir para interações erva–medicamento, pois exercem efeito inibitório sobre a atividade de muitas isoenzimas do citocromo, como CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Estudos em animais demonstraram que extratos de Bacopa monnieri aumentam a absorção intestinal e reduzem o metabolismo de primeira passagem da amitriptilina por meio da inibição de CYP3A e CYP2C, além de diminuírem a depuração oral deste fármaco. Até onde sabemos, há apenas um estudo apresentando eventos adversos relacionados à interação medicamentosa com este adaptógeno. mostrou o caso de uma paciente de 58 anos com síndrome de Sjögren que apresentou sintomas de toxicidade colinérgica (hiperidrose, mal-estar, náusea e taquicardia) associados ao uso concomitante de Bacopa monnieri e cevimelina. Sugeriu-se que o mecanismo envolveu a inibição das isoenzimas do citocromo responsáveis pelo metabolismo deste fármaco (CYP3A4 e CYP2D6). Foi demonstrada melhora clínica após a descontinuação do suplemento. Neste estudo, apresentamos dois casos de eventos adversos associados ao uso deste adaptógeno e ao tratamento antidepressivo, particularmente com agomelatina (dor nas costas e hiperidrose) e moclobemida (infarto do miocárdio). Extratos de Bacopa monnieri podem aumentar a concentração e os efeitos colaterais de fármacos metabolizados pela CYP1A2 (agomelatina) e CYP2C19 (moclobemida), levando assim aos sintomas mencionados. Uma vez que a Bacopa monnieri tem impacto sobre as principais isoformas do CYP responsáveis pelo metabolismo de fármacos, os médicos devem estar cientes do risco de interações erva–medicamento associadas ao uso deste adaptógeno.
Cordyceps sinensis é um membro da família de fungos Ascomycetes, que cresce no dorso de larvas de lagartas (Hepialis armoricanus). É comumente utilizado como suplemento alimentar com o objetivo de melhorar o desempenho atlético, beneficiar o sistema imunológico e promover a longevidade. Neste estudo, apresentamos o caso de hemorragia digestiva alta associada ao uso concomitante deste adaptógeno e sertralina. Os mecanismos plausíveis responsáveis por este evento adverso foram a soma de efeitos colaterais. Um estudo recente identificou dois polissacarídeos (exopolissacarídeos purificados e exopolissacarídeos intercelulares purificados) em Cordyceps sinensis, que demonstraram inibição dose-dependente da ativação e agregação plaquetária. Além disso, observou-se clinicamente que a ingestão diária de Cordyceps sinensis pode resultar em sangramento prolongado após cirurgia. Portanto, os médicos devem estar cientes de que o uso deste adaptógeno pode aumentar o risco de hemorragia em um grupo de pacientes tratados com fármacos antidepressivos que revelam efeitos antiplaquetários, como os ISRSs.
Lepidium meyenii (maca) é popularmente referida como uma “droga natural” para a melhora do desejo sexual, apesar de evidências limitadas para apoiar essas alegações. Até onde sabemos, não há relatos anteriores de interações medicamentosas pré-clínicas ou clínicas associadas ao uso deste adaptógeno. A análise in silico sugere que um dos compostos ativos da maca (N-(3-metoxibenzil)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamida) pode revelar potencial inibitório do CYP3A4. Através da inibição desta isoenzima do citocromo, a maca poderia levar ao aumento da concentração e dos efeitos colaterais da mianserina, levando ao desenvolvimento da síndrome das pernas inquietas observada no caso relatado em nosso estudo. No entanto, um estudo in vitro recente não mostrou indução ou inibição significativa dos extratos de maca sobre o CYP3A4 (Y.). Mais estudos são necessários para avaliar o risco de interações erva-medicamento associadas ao uso de preparações de Lepidium meyenii.
Scutellaria baicalensis é comumente usada na medicina popular para tratar sintomas depressivos (W.). Estudos indicam que esta planta compreende muitos compostos bioativos, como baicaleína, baicalina e wogonina, que estão associados a interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas com uma ampla gama de medicamentos. Mostramos o caso de um paciente que sofreu uma crise epiléptica como efeito colateral relacionado ao uso simultâneo de sertralina, tramadol, bupropiona e preparação de Scutellaria baicalensis. Os bioativos desta planta apresentam interações complexas com as isoenzimas do citocromo responsáveis pelo metabolismo da bupropiona. Extratos aquosos desta erva inibem fortemente o CYP2C9, enquanto a baicaleína e a luteolina podem inibir o CYP2B6. Como o tramadol e a bupropiona diminuem o limiar convulsivo, o aumento da concentração desta última leva a desfechos mais graves da soma dos efeitos colaterais. No entanto, é importante enfatizar que há uma discrepância significativa entre os estudos que avaliam as interações entre os compostos ativos da Scutellaria baicalensis e as isoenzimas do citocromo, indicando sua atividade contraditória (indução ou inibição) (resumido em)). A composição da preparação pode afetar significativamente o metabolismo da bupropiona. Por exemplo, uma alta concentração de baicalina pode induzir significativamente a hidroxilação catalisada pelo CYP2B6 deste medicamento.
Gynostema pentaphyllum (jiaogulan, erva da imortalidade) é descrita como um adaptógeno calmante que proporciona “longevidade e bem-estar ideal”. Os gipenosídeos, um dos componentes farmacologicamente mais ativos desta erva, apresentam inibição significativa da CYP2D6, o que é capaz de induzir interações erva-medicamento. Identificamos um evento de efeito colateral associado ao uso simultâneo de Gynostema pentaphyllum e um antidepressivo metabolizado por esta isoenzima do citocromo, que é a duloxetina. Hipotetizamos que, através da inibição da CYP2D6, os gipenosídeos aumentaram a concentração e os efeitos colaterais da duloxetina, levando à ocorrência de efeitos colaterais na forma de dor lombar com aumento da tensão muscular.
Mecanismos adicionais pelos quais os adaptógenos interagem com outros medicamentos podem envolver sua influência na glicoproteína P. Este complexo proteico é extensivamente expresso no epitélio intestinal e na barreira hematoencefálica, onde é responsável por bombear xenobióticos (incluindo medicamentos) para fora das células. A maioria das ervas mencionadas contém compostos ativos que interagem com a glicoproteína P. Foi demonstrado que extratos de Withania somnifera, Eleutherococcus senticosus, Schisandra chinensis, Bacopa monnieri, Gynostema pentaphyllum e Scutellaria baicalensis inibem a atividade deste complexo proteico. Essas substâncias podem afetar a distribuição de medicamentos antidepressivos que são substratos da glicoproteína P. A inibição deste sistema de transporte pode levar a um aumento de sua concentração no sistema nervoso central e a efeitos colaterais mais graves. Os antidepressivos cujo metabolismo pode ser alterado pelo mecanismo mencionado incluem sertralina, agomelatina, citalopram, escitalopram, trazodona e paroxetina.
O uso simultâneo de medicamentos fitoterápicos e medicamentos prescritos é um fenômeno comum, e a aplicação de adaptógenos está se tornando popular. Curiosamente, a prevalência de interações entre essas preparações e medicamentos antidepressivos foi duas vezes maior do que a ocorrência de eventos adversos causados pelas interações de antidepressivos com medicamentos de venda livre (4%) apresentados em nosso estudo anterior. Na prática clínica, a prevalência dessas interações pode ser muito maior. Psiquiatras e médicos podem não perguntar sobre o uso de adaptógenos, pois o conhecimento sobre as interações erva-medicamento neste grupo de preparações é escasso. Os pacientes podem não relatar a ingestão de suplementos à base de plantas, pois não os consideram medicamentos. Os clínicos devem estar cientes de que o risco de ocorrência de interações erva-medicamento pode estar relacionado à idade. A idade média dos pacientes descritos nos relatos foi de 57 ± 14,3 anos, o que está de acordo com os resultados de nossos estudos anteriores.
Existem várias limitações em nosso estudo. Nosso estudo baseia-se no material dos efeitos colaterais relatados, o que pode subestimar a frequência de sua ocorrência, uma vez que nem todos os médicos fornecem tais relatórios. Além disso, nossa análise abrange um intervalo de tempo relativamente estreito. O período analisado foi selecionado com base na disponibilidade dos dados. Os primeiros relatos de efeitos colaterais relacionados ao uso de adaptógenos foram encontrados em janeiro de 2021. Desde então, observou-se a crescente popularidade dessas preparações, o que se traduziu em um número crescente de eventos adversos.
5 Conclusão e recomendações
- Os clínicos devem avaliar a presença de sobreposição entre as isoenzimas do citocromo P450 envolvidas no metabolismo dos adaptógenos e os medicamentos antidepressivos utilizados pelos pacientes para neutralizar a ocorrência de interações farmacocinéticas.
- As interações adaptógeno-medicamento podem levar a efeitos colaterais potencialmente fatais, por exemplo, hemorragia digestiva alta ou infarto do miocárdio, conforme apresentado em nosso estudo.
- Médicos, psiquiatras e farmacêuticos devem perguntar aos pacientes sobre o uso de adaptógenos e informá-los sobre os riscos associados ao uso concomitante dessas preparações com antidepressivos.
- O uso de adaptógenos deve ser documentado nos registros médicos do paciente, e a ocorrência de interações erva-medicamento associadas ao uso dessas preparações deve ser relatada.
Declaração de disponibilidade de dados
As contribuições originais apresentadas no estudo estão incluídas no artigo/Materiais Suplementares; consultas adicionais podem ser direcionadas ao autor correspondente.
Contribuições dos autores
MS: conceituação, curadoria de dados, análise formal, investigação, metodologia, supervisão e redação–revisão e edição. JW: conceituação, curadoria de dados, análise formal, investigação, metodologia, supervisão e redação–revisão e edição. AW: análise formal, investigação e redação–revisão e edição. JG: análise formal, investigação e redação–revisão e edição. AC: conceituação, análise formal, investigação, metodologia, redação–rascunho original e redação–revisão e edição.
Conflito de interesses
O autor JG era funcionário da Equipe de Segurança em Farmacoterapia.
Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Os autores declararam que eram membros do conselho editorial da Frontiers no momento da submissão. Isso não teve impacto no processo de revisão por pares e na decisão final.
Nota do editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, ou as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.
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