pmid: "30934670"
title: "Resveratrol e Seus Efeitos no Sistema Vascular."
authors: "Breuss JM, Atanasov AG, Uhrin P"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2019 Mar 27"
doi: "10.3390/ijms20071523"
source: "PMC Full Text"
Resveratrol e Seus Efeitos no Sistema Vascular.
Autores
Breuss JM, Atanasov AG, Uhrin P
Periodico
International journal of molecular sciences (2019 Mar 27)
Conteudo
Resveratrol e Seus Efeitos no Sistema Vascular
O resveratrol, substância fenólica isolada inicialmente da Veratrum grandiflorum e abundantemente presente em uvas, vinho, amendoim, soja e frutas vermelhas, vem atraindo a atenção de cientistas e médicos por muitas décadas. Neste artigo, revisamos seus efeitos no sistema vascular. Estudos utilizando culturas celulares e modelos pré-clínicos mostraram que o resveratrol alivia o estresse oxidativo e a inflamação. Além disso, o resveratrol suprime a proliferação de células musculares lisas vasculares, promove a autofagia e tem sido investigado no contexto da senescência vascular. Modelos pré-clínicos demonstraram inequivocamente inúmeros efeitos vasculoprotetores do resveratrol. Em ensaios clínicos, o resveratrol reduziu moderadamente a pressão arterial sistólica em pacientes hipertensos, bem como a glicemia em pacientes com diabetes mellitus. No entanto, questões em aberto permanecem, como exemplificado por um relato recente que afirma que a ingestão de resveratrol pode atenuar certos efeitos positivos do exercício em pessoas idosas, e pesquisas adicionais abordando o arcabouço para o uso prolongado de resveratrol como suplemento alimentar continuarão sendo necessárias.
- Introdução
O resveratrol, 3,4′,5-tri-hidroxiestilbeno, foi isolado pela primeira vez da Veratrum grandiflorum por Takaoka em 1939. Esta substância fenólica está presente em uvas e vinho, bem como em amendoim, soja, frutas vermelhas e chá de Itadori. O resveratrol é conhecido por suas propriedades antioxidantes como eliminador de espécies reativas de oxigênio (ERO), tais como radicais hidroxila, superóxido e induzidos por metais. Além disso, o resveratrol é amplamente reconhecido por seus efeitos antienvelhecimento observados em organismos inferiores, bem como por seus efeitos anticancerígenos. A expansão da longevidade foi observada, por exemplo, em Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, bem como em abelhas melíferas e em alguns vertebrados de vida curta tratados com resveratrol. Em camundongos, o resveratrol retardou alterações relacionadas à idade, mimetizando certos efeitos da restrição alimentar, porém sem aumentar a longevidade. Muitos dos efeitos antienvelhecimento e anticancerígenos do resveratrol foram atribuídos ao aumento dos níveis da desacetilase dependente de NAD, designada como “homólogo 1 do regulador de informação do tipo de acasalamento silencioso 2”, SIRT1.
O resveratrol é, em geral, muito bem tolerado por humanos, e apenas doses elevadas de resveratrol administrado por via oral (2000 mg duas vezes ao dia) foram relatadas como causadoras de sintomas gastrointestinais leves a moderados em voluntários saudáveis. Da mesma forma, não foram observados efeitos adversos com a administração oral de resveratrol em animais experimentais, em doses de 200 mg/kg/dia em ratos e 600 mg/kg/dia em cães, durante 90 dias. No entanto, embora a absorção do resveratrol seja elevada, estudos em camundongos, ratos e coelhos demonstraram que o resveratrol no sangue se degrada de forma relativamente rápida, reduzindo assim sua biodisponibilidade. Em coelhos, por exemplo, sua meia-vida plasmática é de apenas 14 min. A biodisponibilidade do resveratrol pode ser parcialmente aumentada combinando-o com outros fitoquímicos, como a piperina, ou utilizando dispositivos de liberação controlada ou formulações nanotecnológicas. Em humanos, o resveratrol é rapidamente convertido em formas conjugadas com sulfato e glicuronídeo, principalmente resveratrol-3-O-sulfato, resveratrol-4′-O-glicuronídeo e resveratrol-3-O-glicuronídeo, e esses metabólitos podem fornecer um reservatório intracelular para a geração do resveratrol original. Alguns estudos oncológicos sugeriram que o resveratrol pode apresentar respostas bifásicas dependentes da dose. Efeitos similares dependentes da concentração foram descritos, por exemplo, em um modelo de coração isquêmico, no qual o resveratrol foi cardioprotetor quando ratos foram alimentados por 21 dias com doses baixas (2,5 mg/kg e 25 mg/kg), mas não foi protetor quando administrado em doses elevadas (100 mg/kg).
A noção de que o resveratrol pode ser benéfico para a vasculatura humana surgiu a partir de dados epidemiológicos e do chamado “paradoxo francês”. De acordo com esses achados, a população francesa, apesar de uma alta ingestão de gordura saturada, apresenta um risco relativamente baixo de doenças cardiovasculares, e os efeitos protetores foram atribuídos ao consumo relativamente elevado de vinho. Em estudos posteriores, o resveratrol foi apontado como uma substância parcialmente responsável por tais efeitos protetores. Estudos demonstraram que os benefícios vasculoprotetores do resveratrol são mediados por diferentes mecanismos, incluindo a redução do estresse oxidativo e da inflamação, o aumento da capacidade metabólica, o aumento da síntese de NO pelas células endoteliais, a supressão da proliferação de células musculares lisas vasculares (VSMC) e a promoção da autofagia. Além disso, o resveratrol foi investigado quanto à sua capacidade de prevenir a senescência celular, mas os trabalhos realizados mostraram resultados conflitantes. A seguir, discutimos estudos realizados em culturas celulares, modelos pré-clínicos e ensaios clínicos em humanos, investigando detalhadamente diferentes aspectos dos efeitos do resveratrol na vasculatura.
2. Estudos In Vitro e Estudos em Modelos Pré-clínicos sobre o Resveratrol no Contexto das Doenças Cardiovasculares
2.1. O Resveratrol Reduz o Estresse Oxidativo, Alivia a Inflamação e Aumenta a Síntese de NO
Estudos iniciais mostraram que o resveratrol suprime a oxidação da lipoproteína de baixa densidade (LDL) humana, bem como reduz a peroxidação lipídica. A alimentação com resveratrol diminuiu a letalidade em camundongos desafiados pelo tratamento com lipopolissacarídeo (LPS). A suplementação alimentar com resveratrol aumentou as atividades das enzimas antioxidantes superóxido dismutase e glutationa peroxidase no miocárdio e na aorta de ratos. Esse tratamento também aumentou a expressão do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) protetor e reduziu a mortalidade de camundongos expostos à administração de catecolaminas. Além disso, o resveratrol reduz a carga oxidativa ao suprimir a produção de ROS mediada pela NADPH oxidase e ao aumentar a expressão de várias enzimas antioxidantes. Em Caenorhabditis elegans, o resveratrol diminuiu o estresse oxidativo induzido por radiação, em dois estudos diferentes.
Os efeitos anti-inflamatórios do resveratrol incluem a inibição da enzima pró-inflamatória ciclo-oxigenase-1 (COX-1), levando à supressão da síntese de eicosanoides pró-inflamatórios. Os efeitos anti-inflamatórios podem ser mediados pela SIRT1 que, via desacetilação, suprime o principal fator de transcrição inflamatório fator nuclear κB, NF-κB. Na pele de camundongos, o resveratrol modera as vias pró-inflamatórias NF-κB e AP-1 induzidas por éster de forbol e suprime a expressão de COX-2. O resveratrol também alivia a indução de inflamação em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura.
Benefícios vasculoprotetores adicionais do resveratrol incluem um aumento na formação do óxido nítrico (NO) vasculoprotetor. Tal efeito foi observado em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) e em células EA.hy 926 derivadas de HUVECs, onde o resveratrol, de forma semelhante a um extrato polifenólico de vinho tinto sem álcool, induziu a expressão da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), levando assim a um aumento da síntese de NO. Esses efeitos do resveratrol nas células endoteliais são promovidos pela ativação da sinalização do receptor de estrogênio (ER) e da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), e adicionalmente mediados por SIRT1 e pelos fatores de transcrição FOXO1 e FOXO3a. O aumento da síntese de eNOS e da produção de NO, facilitado em HUVECs pelo ER e pelo receptor ativado por proliferadores de peroxissoma α (PPARα), tornou-se robusto durante o tratamento repetido e de longo prazo com resveratrol. O resveratrol também induziu a expressão do fator de transcrição vasculoprotetor fator 2 semelhante a Krüppel (KLF2) via ativação de SIRT1. Os efeitos protetores do resveratrol mediados pelo aumento da síntese de NO não foram apenas observados em cultura de células, mas também demonstrados em modelos animais. Por exemplo, a alimentação de coelhos hipercolesterolêmicos com resveratrol, ou a administração de vinho tinto ou vinho tinto desalcoolizado, melhorou a funcionalidade do endotélio, conforme detectado por medições de dilatação mediada por fluxo na artéria femoral. Essas alterações foram acompanhadas por níveis diminuídos de endotelina 1 (ET-1) e aumentados de NO no plasma. A ingestão de resveratrol estimulou a expressão de eNOS, da NO sintase induzível (iNOS) e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) no coração de ratos experimentais.
2.2. O Resveratrol Aumenta a Capacidade Aeróbica dos Músculos e Alivia a Disfunção Endotelial Induzida por Diabetes e Obesidade
A administração oral de resveratrol a camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura aumentou sua capacidade aeróbica, conforme demonstrado por tempos de corrida prolongados e maior consumo de oxigênio muscular. Tais alterações foram associadas a um aumento da expressão de genes envolvidos na fosforilação oxidativa e na biogênese mitocondrial (no coração, músculos e tecido adiposo marrom), e foram ligadas à expressão de SIRT1 controlando a homeostase energética e metabólica. O resveratrol também manteve a função mitocondrial e estimulou a biogênese mitocondrial em células T reguladoras em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura, apontando para o fato de que os efeitos do resveratrol no metabolismo oxidativo das mitocôndrias não estão restritos a certos tecidos.
Além disso, o resveratrol neutralizou alguns efeitos nocivos da obesidade induzida por dieta e reduziu a resistência à insulina em modelos animais. Sua administração a camundongos de meia-idade alimentados com uma dieta hipercalórica melhorou a função motora e aumentou o número de mitocôndrias. Esse tratamento também afetou inúmeras vias de sinalização e resultou em maior sensibilidade à insulina, diminuição dos níveis do fator de crescimento semelhante à insulina-1 e elevação da atividade do coativador 1α do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PGC-1α) e da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Esta última proteína é conhecida como um importante sensor de nutrientes e energia que mantém a homeostase energética do organismo.
No miocárdio de ratos com diabetes induzida por estreptozotocina, o resveratrol estimulou a translocação do GLUT-4 para a membrana celular, e essa alteração foi mediada pela via AMPK/Akt/eNOS. O resveratrol também retardou o envelhecimento vascular em ratos sem prolongar seu tempo de vida. Em macacos rhesus alimentados com uma dieta rica em gordura e açúcar, a suplementação com resveratrol por dois anos reduziu o tamanho dos adipócitos, bem como a resposta inflamatória nos tecidos adiposos. Esse tratamento também melhorou a sinalização da insulina. Os efeitos protetores da administração de resveratrol em macacos rhesus alimentados com dieta rica em gordura e açúcar também incluíram a prevenção da desdiferenciação das células beta. Além disso, o resveratrol suprimiu, em macacos rhesus alimentados com dieta rica em gordura e sacarose, a inflamação e o enrijecimento da parede arterial. A alimentação de ratos com resveratrol também aumentou os níveis de SIRT1 e adiponectina no soro.
Em células endoteliais arteriais coronarianas humanas cultivadas, o tratamento com resveratrol atenuou o estresse oxidativo mitocondrial induzido por alta glicose. Esses efeitos protetores foram potencializados pela superexpressão de SIRT1 e diminuídos por sua regulação negativa. Nas células endoteliais arteriais coronarianas humanas, o resveratrol também aumentou a massa mitocondrial e o DNA mitocondrial. Tais efeitos foram dependentes da expressão de SIRT1 e do fator de transcrição antioxidante Nrf2. O impacto desses achados foi ainda reforçado pelo fato de que o tratamento prolongado com resveratrol normalizou a biogênese mitocondrial nas aortas de camundongos diabéticos tipo 2 (db/db), bem como de camundongos selvagens alimentados com uma dieta rica em gordura. Vários estudos também mostraram que o resveratrol inibe a lipogênese, assim como a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos maduros. O resveratrol também atenuou as consequências da neuropatia diabética induzida experimentalmente em ratos. Especificamente, um tratamento de duas semanas de ratos com resveratrol, iniciado seis semanas após a indução do diabetes por estreptozotocina, contrapôs significativamente a redução na velocidade de condução nervosa motora e no fluxo sanguíneo nervoso, e diminuiu a hiperalgesia térmica dos ratos. Efeitos protetores da ingestão de resveratrol também foram relatados em camundongos db/db e incluíram diminuição nos níveis de glicose sanguínea, ácidos graxos livres e triglicerídeos. Esses efeitos foram associados ao aumento da expressão da proteína GLUT4 no músculo esquelético e à ativação da AMPK e de seus alvos downstream.
2.3. O Resveratrol Promove a Autofagia e Pode Proteger Contra a Senescência Celular
O resveratrol estimulou a autofagia, o processo de remoção e reciclagem de componentes celulares danificados, como organelas, membranas ou proteínas, em diferentes tipos celulares, por exemplo, em células endoteliais expostas ao fator de necrose tumoral-α (TNF-α), onde seus efeitos foram mediados pela via de sinalização do AMPc. Como se sabe que a autofagia operando de forma insuficiente promove disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, os estudos acima fornecem suporte adicional para o papel vasculoprotetor do resveratrol.
Resultados conflitantes foram, no entanto, relatados sobre o papel do resveratrol na mediação da senescência celular, o estado em que as células perderam sua capacidade de se dividir, mas secretam citocinas inflamatórias. Essas células senescentes pró-inflamatórias, que se acumulam com a idade nos tecidos afetados, contribuem para a perda da homeostase tecidual e para o desenvolvimento de patologias associadas à idade. Na tentativa de investigar os supostos efeitos benéficos do resveratrol, surpreendentemente, o tratamento contínuo de HUVECs com 10 µM de resveratrol durante a propagação celular prolongada resultou na senescência replicativa prematura dessas células. Elas foram encontradas paradas na fase S do ciclo celular, causada, aparentemente, por níveis elevados de ROS. Essa produção aumentada de ROS, detectada em HUVECs tratadas com resveratrol, foi mediada pelas NADPH oxidases Nox1 e Nox4, e o bloqueio dessas enzimas preveniu a senescência celular induzida pelo resveratrol. Por outro lado, outro grupo relatou que o resveratrol protege o endotélio humano contra a senescência induzida por H2O2, especificamente reduzindo o estresse oxidativo induzido por H2O2 via ativação da SIRT1. Em consonância com a visão de um efeito protetor geral do resveratrol estão os dados obtidos in vivo, em ratos alimentados com uma dieta rica em gordura/sacarose e tratados concomitantemente com resveratrol. Nas aortas desses animais, o resveratrol preveniu o aumento de células senescentes. Além disso, o resveratrol atenuou a indução de senescência em células endoteliais aórticas bovinas cultivadas em meio com alta concentração de glicose. Os efeitos protetores do tratamento com resveratrol neste estudo foram atribuídos à sua capacidade de diminuir o aumento da expressão da subunidade p47phox da NADPH oxidase e de neutralizar a diminuição da expressão de SIRT1 causada pelo tratamento com dieta rica em gordura/sacarose.
2.4. O Resveratrol Alivia o Estresse Oxidativo em Células Cardíacas e Macrófagos
O resveratrol também afetou outros tipos celulares. Na linhagem celular H9C2 derivada do ventrículo cardíaco de embrião de rato, ele estimulou a expressão de antioxidantes celulares, bem como de enzimas de fase 2, e diminuiu os níveis intracelulares de ROS que haviam sido induzidos por lesão oxidativa ou eletrofílica. Em macrófagos estimulados por LPS, o resveratrol suprimiu sua transição para células espumosas e aliviou o estresse oxidativo, suprimindo a expressão de Nox1 e a produção de ROS. Outras alterações mediadas pelo resveratrol em macrófagos estimulados por LPS incluíram uma expressão diminuída da proteína quimiotática de monócitos-1, MCP-1.
2.5. O Resveratrol Suprime a Proliferação de VSMC e a Agregação Plaquetária
A proliferação desregulada e excessiva das CMLV é conhecida por contribuir para o desenvolvimento da aterosclerose, bem como para a reestenose após cirurgia vascular. Vários estudos in vitro e in vivo demonstraram que o resveratrol reduz a proliferação das CMLV. O tratamento de CMLV derivadas de ratos espontaneamente hipertensos com resveratrol suprimiu a proliferação induzida por produtos finais de glicação avançada (AGEs), além de reduzir a síntese de colágeno. O resveratrol também inibiu a proliferação de CMLV aórticas de rato induzida por soro, e esse efeito foi sinergicamente potencializado na presença de outros polifenóis presentes no vinho tinto (quercetina, (+)-catequina e galato de etila). Ademais, o resveratrol suprimiu a proliferação de CMLV aórticas bovinas cultivadas induzida por lipoproteína de baixa densidade oxidada (ox-LDL). Mecanisticamente, os efeitos inibitórios do resveratrol foram associados à supressão da MAPK ERK1/2 e à atenuação da produção de ROS e H2O2 induzida por oxLDL. Além disso, o resveratrol atenuou a proliferação de CMLV coronárias humanas induzida por ET-1, e esses efeitos foram associados à ativação da quinase-G e à supressão da ativação de ERK1/2. A administração subcutânea de resveratrol a ratos neonatos colocados em câmara hipobárica hipóxica aliviou o remodelamento do ventrículo direito e da artéria pulmonar, uma característica marcante da hipertensão pulmonar. In vitro, o resveratrol reduziu a proliferação de CMLV da artéria pulmonar humana induzida por hipóxia, por meio da inibição da arginase II, enzima que se sabe estar supraregulada em pacientes com hipertensão pulmonar, e esses efeitos foram mediados pela via de sinalização PI3K-Akt. O resveratrol também atenuou a proliferação de CMLV induzida por homocisteína, reduzindo a hipermetilação do homólogo da fosfatase e tensina no cromossomo 10, PTEN. Adicionalmente, em ratos submetidos a um modelo de isquemia miocárdica crônica, o resveratrol induziu a expressão do fator 15 semelhante a Krüppel (KLF15), conhecido por desempenhar um papel protetor no miocárdio isquêmico.
É importante destacar que alguns efeitos vasculoprotetores do resveratrol podem ser atribuídos à inibição da agregação plaquetária, uma vez que a agregação/ativação plaquetária exacerbada é um importante fator de risco para aterosclerose. O tratamento de plaquetas humanas com resveratrol suprimiu significativamente sua agregação induzida por colágeno, trombina ou ADP. A administração de resveratrol (4 mg/kg/dia) a coelhos alimentados com dieta rica em colesterol reduziu a agregação plaquetária induzida por ADP ex vivo.
2.6. O Resveratrol Possui Efeitos Protetores em Modelos de Lesão Cardíaca, Pulmonar, Cerebral e Cutânea
O resveratrol também foi protetor em modelos pré-clínicos de lesão/infarto cardíaco e lesão hemorrágica pulmonar, cerebral e cutânea, e esses efeitos foram mediados pela supressão do estresse oxidativo e da inflamação, aumento dos níveis de NO, mediação da ativação de canais iônicos e promoção da autofagia.
Os efeitos benéficos do resveratrol sobre os cardiomiócitos observados em um modelo de isquemia-reperfusão incluíram a supressão dos níveis de superóxido, a ativação de canais de potássio, bem como um aumento na vasodilatação dependente do endotélio. Em ratos alimentados com uma dieta hipercolesterolêmica e submetidos a infarto do miocárdio induzido experimentalmente, a ingestão oral de resveratrol melhorou certos parâmetros cardiológicos, como fração de ejeção e encurtamento fracional, e promoveu a neovascularização no miocárdio lesionado. Esses benefícios foram associados ao aumento das expressões de heme oxigenase-1 (HO-1), eNOS e VEGF nos animais tratados com resveratrol. Além disso, a administração de resveratrol a ratos por três semanas foi protetora contra a lesão de isquemia/reperfusão e normalizou um padrão alterado de microRNA. O resveratrol aumentou a sobrevida, a hemodinâmica e a energética em ratos, em um modelo de hipertensão que leva à insuficiência cardíaca. Especificamente, ratos Dahl sensíveis ao sal foram alimentados com uma dieta rica em sal, e o resveratrol foi administrado por oito semanas após a indução de hipertensão e hipertrofia cardíaca. Tal tratamento aumentou a sobrevida dos ratos, ao contrapor a disfunção cardíaca. As alterações observadas também incluíram a preservação da massa mitocondrial e um aumento na expressão de PPARα.
A administração intraperitoneal de resveratrol a ratos recém-nascidos submetidos à lesão pulmonar induzida por hiperóxia diminuiu significativamente os níveis de TNF-α e aumentou a expressão de antioxidantes cruciais, glutationa e superóxido dismutase (SOD). O resveratrol também suprimiu a inflamação e a fibrose nos pulmões de ratos neonatos expostos ao estresse oxidativo induzido por hiperóxia, e esses efeitos foram acompanhados pela inibição da sinalização Wnt/beta-catenina. A administração intraperitoneal de resveratrol preveniu a expressão de marcadores inflamatórios em um modelo de lesão pulmonar aguda em ratos.
A administração prolongada de resveratrol em ratos também foi neuroprotetora, uma vez que esse tratamento preveniu parcialmente o dano tecidual no córtex olfatório e no hipocampo, causado pela injeção sistêmica da excitotoxina ácido caínico. O resveratrol também se mostrou neuroprotetor em um modelo de acidente vascular cerebral em ratos, no qual seus benefícios foram atribuídos à supressão das fosfodiesterases e à influência sobre a via cAMP/AMPK/SIRT1. O tratamento de ratos com resveratrol imediatamente após lesão hemorrágica subaracnóidea reduziu a mortalidade e o edema cerebral. Nesse modelo, os efeitos protetores do resveratrol foram mediados pela via Akt/mTOR.
Por fim, o tratamento local prolongado de feridas cutâneas de ratos com resveratrol causou cicatrização acelerada devido à vascularização aumentada. Esses efeitos foram mediados via estimulação da via AMPK.
3. Estudos Clínicos sobre o Resveratrol no Contexto das Doenças Cardiovasculares
Muitos estudos clínicos investigaram os efeitos da ingestão de resveratrol no contexto de doenças cardiovasculares. Esses estudos diferem amplamente nas quantidades utilizadas de resveratrol (cerca de 5 a 5.000 mg/dia) e nos períodos de tratamento (variando de alguns dias a meses). Os resultados de alguns desses trabalhos estão destacados na Tabela 1.
O consumo controlado de vinho (300 mL/dia) por 15 dias por indivíduos testados levou a um aumento da concentração plasmática de resveratrol. Além disso, o tratamento de plaquetas com resveratrol in vitro aumentou a atividade da NO sintase (NOS) plaquetária e causou uma diminuição na fosforilação da p38 MAPK pró-inflamatória, e redução na atividade da NADPH oxidase.
O tratamento agudo de voluntários saudáveis com resveratrol aumentou o fluxo sanguíneo cerebral. O tratamento prolongado de pacientes com doença de Alzheimer com resveratrol administrado por via oral (500 mg uma vez ao dia com escalonamento de dose até uma dose final de 1.000 mg duas vezes ao dia) causou uma diminuição nos níveis de metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9), bem como melhor responsividade da microglia/macrófagos no líquido cefalorraquidiano. Além disso, nesses indivíduos, foram encontrados níveis plasmáticos reduzidos dos fatores pró-inflamatórios interleucina (IL)-1R4, IL-12p40, IL-12p70 e TNF-α.
Ensaios clínicos investigaram os efeitos do resveratrol em pacientes obesos com síndrome metabólica e focaram principalmente na investigação de alterações metabólicas e parâmetros, como massa corporal, índice de massa corporal (IMC), pressão arterial, perfil lipídico, glicose e estado inflamatório. Por exemplo, a ingestão de resveratrol por 30 dias, por humanos obesos, provocou alterações metabólicas nos músculos, como a ativação da AMPK e aumento nos níveis das proteínas SIRT1 e PGC-1α. Além disso, a glicose plasmática, os triglicerídeos e os marcadores de inflamação foram reduzidos após o tratamento com resveratrol, e as alterações metabólicas observadas neste estudo mimetizaram os efeitos da restrição calórica. A análise combinada de 21 estudos clínicos que recrutaram participantes com sobrepeso e obesidade mostrou que o tratamento com resveratrol diminuiu significativamente o colesterol total, a pressão arterial sistólica e a glicemia de jejum. Esses efeitos foram mais proeminentes em indivíduos que ingeriram mais de 300 mg de resveratrol por dia. Um estudo mais recente que avaliou 28 ensaios clínicos randomizados concluídos até abril de 2018 revelou o impacto significativo da ingestão de resveratrol na diminuição do peso corporal, IMC e circunferência da cintura. Esses efeitos foram mais proeminentes em estudos com duração superior a três meses e realizados em pessoas obesas. Conclusões semelhantes foram obtidas em uma metanálise que englobou 36 ensaios clínicos randomizados concluídos até julho de 2018. Nela, a ingestão de resveratrol diminuiu significativamente o peso corporal, o IMC, a massa gorda e a circunferência da cintura, demonstrando, em conjunto, os efeitos positivos da suplementação com resveratrol na perda de peso. Embora os dados sobre como o resveratrol afeta a pressão arterial sejam bastante heterogêneos e parcialmente controversos, efeitos positivos na redução da pressão arterial foram concluídos em uma análise recente de 17 ensaios clínicos controlados randomizados, tanto em indivíduos que receberam mais de 300 mg por dia de resveratrol quanto em pacientes diabéticos. Metanálises de ensaios clínicos randomizados concluíram ainda que a ingestão de resveratrol não influencia os níveis de colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL), mas pode diminuir os triglicerídeos. No entanto, não foram encontrados efeitos benéficos da ingestão de resveratrol na redução do marcador inflamatório proteína C-reativa (PCR), nem em uma metanálise de ensaios controlados randomizados nem em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo realizado posteriormente. Esses dados contrastam, porém, com duas metanálises mais recentes que concluíram haver efeitos de redução da PCR com o uso de resveratrol.
O tratamento com resveratrol aliviou alguns parâmetros clínicos do diabetes mellitus em vários estudos. Por exemplo, o consumo diário de um extrato de uva enriquecido com resveratrol por um ano reduziu a expressão das citocinas pró-inflamatórias CCL3, IL-1β e TNF-α, e modificou o padrão de microRNAs relacionados à inflamação em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com diabetes tipo 2 e pacientes hipertensos com doença arterial coronariana. Em outro estudo, a administração de resveratrol por 30 dias a indivíduos obesos suprimiu os níveis de glucagon pós-prandial. A ingestão de resveratrol (250 mg por dia) por três meses por pacientes diabéticos tipo 2 reduziu a pressão arterial sistólica, bem como os níveis de colesterol total, embora não tenha alterado o peso corporal e os níveis de colesterol LDL e HDL em comparação com um grupo placebo. O tratamento de pacientes diabéticos tipo 2 com resveratrol (um grama por dia durante 45 dias) reduziu os níveis de glicemia de jejum, bem como a HbA1c, e melhorou a resistência à insulina. Metanálises de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo encontraram efeitos positivos da ingestão prolongada de resveratrol em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 na redução da pressão arterial sistólica, dos níveis de triglicerídeos, bem como da HbA1c e dos níveis de creatinina. Não foram encontrados aqui efeitos da ingestão de resveratrol sobre a glicemia de jejum, pressão arterial diastólica, insulina, níveis de colesterol LDL e HDL, ao contrário de outras metanálises que relataram efeitos de redução da glicose pela administração de resveratrol. A metanálise de seis estudos envolvendo pacientes tratados com resveratrol não encontrou efeitos de redução da pressão arterial do resveratrol. No entanto, foi observada redução na pressão arterial sistólica em um subgrupo tratado com uma dose alta de resveratrol (≥ 150 mg por dia).
Ao contrário do treinamento físico, a ingestão de resveratrol surpreendentemente não melhorou o estado metabólico ou inflamatório nos músculos esqueléticos de pessoas idosas, e os autores concluíram ainda que o uso de resveratrol pode não ser benéfico para o sistema cardiovascular em homens idosos. Esses estudos estimularam discussões intensas na comunidade científica e médica. Os efeitos da ingestão de resveratrol e do exercício estão sendo investigados atualmente em um ensaio clínico envolvendo 60 pessoas sedentárias com idade superior a 65 anos.
Além das condições descritas acima, futuros estudos clínicos também podem se concentrar em investigar os efeitos do resveratrol na doença cardíaca isquêmica e/ou fibrilação atrial. Além disso, estudos futuros também podem ser necessários para determinar com mais detalhes os efeitos do resveratrol na doença pulmonar obstrutiva crônica, que representa um problema clínico sério.
Revisões adicionais destacando diferentes aspectos do resveratrol na vasculatura são, por exemplo, as Referências.
4. Conclusões
Numerosos estudos in vitro e estudos em modelos pré-clínicos demonstraram efeitos vasculoprotetores do resveratrol. O resveratrol é bem tolerado, tanto em animais experimentais quanto em humanos, e os efeitos positivos do resveratrol observados em modelos pré-clínicos incluíram, por exemplo, alívio do estresse oxidativo e da inflamação, aumento da capacidade metabólica, aumento da síntese de NO, supressão da proliferação de VSMC e elevação da autofagia. Os estudos clínicos em humanos diferem marcadamente nas doses de resveratrol administradas, bem como na duração do tratamento. De modo geral, os efeitos mais pronunciados do resveratrol incluíram redução do peso corporal em pacientes obesos e, em alguns ensaios clínicos, diminuição parcial da pressão arterial sistólica, bem como dos níveis de glicemia de jejum e HbA1c em pacientes com diabetes mellitus. Os tópicos atualmente estudados de forma intensiva incluem, por exemplo, a avaliação dos efeitos do uso combinado de resveratrol e exercício físico em pessoas idosas sedentárias, bem como a otimização da dose e do período de uso do resveratrol.
Contribuições dos Autores
P.U. redigiu o primeiro rascunho do manuscrito e J.M.B. e A.G.A. revisaram o primeiro rascunho e os subsequentes.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Resveratrol, um novo composto fenólico, de Veratrum grandiflorum
Alimentos vegetais e fontes herbais de resveratrol
Uma revisão do conteúdo da fitoalexina quimiopreventiva putativa resveratrol no vinho tinto
Resveratrol em amendoins
Resveratrol elimina espécies reativas de oxigênio e afeta respostas celulares induzidas por radicais
Papel do resveratrol na regulação dos sistemas de defesa celular contra o estresse oxidativo
Extensão da longevidade e do período de saúde pelo resveratrol
Efeito do resveratrol e do pterostilbeno no envelhecimento e na longevidade
Resveratrol e câncer: foco nas evidências in vivo
Uma perspectiva sobre a quimioprevenção pelo resveratrol no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço
Resveratrol no tratamento do câncer de pâncreas
Mecanismos Moleculares Anticâncer do Resveratrol
Potencial antimetastático do resveratrol e seus metabólitos pela inibição da transição epitélio-mesenquimal, migração e invasão de células cancerosas malignas
Resveratrol e tratamento do câncer: atualizações
Resveratrol como molécula de reversão da MDR no câncer de mama: uma visão geral
O Papel do Resveratrol na Terapia do Câncer
Fundamentação para avaliar o potencial terapêutico do resveratrol em neoplasias hematológicas
Ativadores de sirtuínas de pequenas moléculas prolongam a longevidade de Saccharomyces cerevisiae
Ativadores de sirtuínas mimetizam a restrição calórica e retardam o envelhecimento em metazoários
Os efeitos de extensão da longevidade do resveratrol são conservados na abelha melífera e podem ser impulsionados por um mecanismo relacionado à restrição calórica
Resveratrol prolonga a longevidade e retarda o aparecimento de marcadores relacionados à idade em um vertebrado de vida curta
Resveratrol retarda a deterioração relacionada à idade e mimetiza aspectos transcricionais da restrição alimentar sem prolongar a longevidade
Uma dose baixa de resveratrol dietético mimetiza parcialmente a restrição calórica e retarda parâmetros de envelhecimento em camundongos
Sirt1 melhora o envelhecimento saudável e protege contra o câncer associado à síndrome metabólica
Ativadores de SIRT1 de pequena molécula para o tratamento do envelhecimento e doenças relacionadas à idade
Estudo de dose repetida do agente quimiopreventivo do câncer resveratrol em voluntários saudáveis: segurança, farmacocinética e efeito sobre o eixo do fator de crescimento semelhante à insulina
Os efeitos do resveratrol sobre marcadores de estresse oxidativo em pacientes com diabetes tipo 2: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Estudo de biodisponibilidade e segurança de comprimidos de resveratrol 500 mg em voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino
Farmacocinética no estado de equilíbrio e tolerabilidade do trans-resveratrol 2000 mg duas vezes ao dia com alimentos, quercetina e álcool (etanol) em indivíduos humanos saudáveis
Estudos de toxicidade oral subcrônica e farmacologia de segurança cardiovascular do resveratrol, um polifenol natural com atividade preventiva do câncer
A inibição do crescimento do câncer pelo resveratrol está relacionada à sua baixa biodisponibilidade
Melhorando a entrega de resveratrol em humanos: se a baixa biodisponibilidade é o problema, qual é a solução?
A farmacologia do resveratrol em animais e humanos
Propriedades do Resveratrol: Estudos In Vitro e In Vivo sobre Metabolismo, Biodisponibilidade e Efeitos Biológicos em Modelos Animais e Humanos
Aumentando a biodisponibilidade do resveratrol combinando-o com piperina
Resveratrol: revisão sobre o potencial terapêutico e avanços recentes na entrega de fármacos
Nanoformulações de resveratrol: desafios e oportunidades
Sistema de entrega oral aumentou a biodisponibilidade de estilbenos: Resveratrol e pterostilbeno
Alta absorção, mas biodisponibilidade muito baixa do resveratrol oral em humanos
Os sulfatos de resveratrol fornecem um reservatório intracelular para a geração do resveratrol original, que induz autofagia em células cancerígenas
Biologia da resposta à dose: o caso do resveratrol
Resposta hormética do resveratrol na cardioproteção
Vinho, álcool, plaquetas e o paradoxo francês para doença coronariana
Efeito do vinho tinto e do polifenol do vinho resveratrol na função endotelial em coelhos hipercolesterolêmicos
Vinho tinto desalcoolizado contendo quantidades conhecidas de resveratrol suprime a aterosclerose em coelhos hipercolesterolêmicos sem afetar os níveis lipídicos plasmáticos
Consumo moderado de vinho tinto e risco de doença cardiovascular: além do “paradoxo francês”
Resveratrol, saúde humana e perspectivas da vinificação
Impacto do consumo de vinho tinto na saúde cardiovascular
Inibição da oxidação do LDL humano pelo resveratrol
Inibição da peroxidação lipídica pelo resveratrol
Prevenção da letalidade induzida por lipopolissacarídeo em camundongos pelo resveratrol
Resveratrol e óleo de peixe reduzem a mortalidade induzida por catecolaminas em ratos obesos: papel do estresse oxidativo no miocárdio e na aorta
Efeitos antioxidantes do resveratrol no sistema cardiovascular
O resveratrol atenua os danos causados pela radiação em Caenorhabditis elegans ao prevenir o estresse oxidativo
Nanopartículas carregadas com resveratrol reduzem o estresse oxidativo induzido por radiação ou beta-amiloide em Caenorhabditis elegans transgênico
Atividade quimiopreventiva do câncer do resveratrol, um produto natural derivado de uvas
Respostas anti-inflamatórias do resveratrol
Modulação da transcrição dependente de NF-kappaB e da sobrevivência celular pela desacetilase SIRT1
O resveratrol modula as vias de transdução de sinal pró-inflamatórias induzidas por éster de forbol na pele de camundongos in vivo: NF-kappaB e AP-1 como alvos principais
O resveratrol inibe a expressão de COX-2 induzida por éster de forbol e a ativação de NF-kappaB na pele de camundongos ao bloquear a atividade da quinase IkappaB
O resveratrol atenua a esteatose hepática em camundongos alimentados com dieta rica em gordura ao diminuir a lipogênese e a inflamação
Os polifenóis do vinho tinto aumentam a expressão da óxido nítrico sintase endotelial e a subsequente liberação de óxido nítrico pelas células endoteliais
O resveratrol, uma fitoalexina polifenólica presente no vinho tinto, aumenta a expressão e a atividade da óxido nítrico sintase endotelial
O resveratrol e o estradiol ativam rapidamente a sinalização da MAPK através dos receptores de estrogênio alfa e beta em células endoteliais
Papel da SIRT1 e dos fatores FOXO na ativação transcricional da eNOS pelo resveratrol
O tratamento repetido e de longo prazo com concentrações fisiológicas de resveratrol promove a produção de NO em células endoteliais vasculares
A ativação da SIRT1 pelo resveratrol induz a expressão de KLF2, conferindo um fenótipo vasoprotetor endotelial
Indução coordenada de iNOS-VEGF-KDR-eNOS após o consumo de resveratrol: um mecanismo potencial para o pré-condicionamento cardíaco pelo resveratrol
O resveratrol melhora a função mitocondrial e protege contra doenças metabólicas ao ativar SIRT1 e PGC-1alfa
O resveratrol preserva a função mitocondrial, estimula a biogênese mitocondrial e atenua o estresse oxidativo em células T reguladoras de camundongos alimentados com dieta rica em gordura
O resveratrol melhora a saúde e a sobrevivência de camundongos em dieta hipercalórica
AMPK: um sensor de nutrientes e energia que mantém a homeostase energética
O resveratrol aumenta a translocação de GLUT-4 para as frações de balsas lipídicas caveolares através da via de sinalização AMPK/Akt/eNOS no miocárdio diabético
O vinho tinto e doses farmacológicas orais equivalentes de resveratrol retardam o envelhecimento vascular, mas não prolongam a expectativa de vida em ratos
O resveratrol melhora a sinalização da insulina no tecido adiposo e reduz a resposta inflamatória no tecido adiposo de macacos rhesus em dieta rica em gordura e açúcar
O resveratrol previne a desdiferenciação das células beta em primatas não humanos submetidos a uma dieta rica em gordura/açúcar
O resveratrol previne a inflamação e o enrijecimento da parede arterial central induzidos por dieta rica em gordura/sacarose em primatas não humanos
Propriedades antiaterogênicas do resveratrol: administração de resveratrol por 4 semanas associada a concentrações séricas de SIRT1, adiponectina, S100A8/A9 e contratilidade das células musculares lisas vasculares (VSMCs) em um modelo de rato
Resveratrol attenuates mitochondrial oxidative stress in coronary arterial endothelial cells
Resveratrol induces mitochondrial biogenesis in endothelial cells
Resveratrol confers endothelial protection via activation of the antioxidant transcription factor Nrf2
Resveratrol: anti-obesity mechanisms of action
The Beneficial Effects of Quercetin, Curcumin, and Resveratrol in Obesity
Antiobesity effects of resveratrol: which tissues are involved?
Effects of resveratrol on nerve functions, oxidative stress and DNA fragmentation in experimental diabetic neuropathy
Resveratrol ameliorates diabetes-related metabolic changes via activation of AMP-activated protein kinase and its downstream targets in db/db mice
The effects of resveratrol on aging vessels
Resveratrol attenuates vascular endothelial inflammation by inducing autophagy through the cAMP signaling pathway
Role of mitochondrial dysfunction and altered autophagy in cardiovascular aging and disease: from mechanisms to therapeutics
The interplay between autophagy and mitochondrial dysfunction in oxidative stress-induced cardiac aging and pathology
Targeting Autophagy in Aging and Aging-Related Cardiovascular Diseases
The Limited in Vitro Lifetime of Human Diploid Cell Strains
Replicative senescence: an old lives’ tale?
Inflammatory networks in ageing, age-related diseases and longevity
Cellular senescence: from physiology to pathology
NADPH oxidases 1 and 4 mediate cellular senescence induced by resveratrol in human endothelial cells
Resveratrol protects human endothelium from H(2)O(2)-induced oxidative stress and senescence via SirT1 activation
Resveratrol reduces vascular cell senescence through attenuation of oxidative stress by SIRT1/NADPH oxidase-dependent mechanisms
Potent induction of cellular antioxidants and phase 2 enzymes by resveratrol in cardiomyocytes: protection against oxidative and electrophilic injury
Resveratrol inhibits foam cell formation via NADPH oxidase 1- mediated reactive oxygen species and monocyte chemotactic protein-1
Vascular smooth muscle cell proliferation as a therapeutic target. Part 1: molecular targets and pathways
Vascular smooth muscle cell proliferation as a therapeutic target. Part 2: Natural products inhibiting proliferation
Resveratrol inhibits AGEs-induced proliferation and collagen synthesis activity in vascular smooth muscle cells from stroke-prone spontaneously hypertensive rats
Synergy study of the inhibitory potential of red wine polyphenols on vascular smooth muscle cell proliferation
Isorhapontigenin and resveratrol suppress oxLDL-induced proliferation and activation of ERK1/2 mitogen-activated protein kinases of bovine aortic smooth muscle cells
Resveratrol reverses ET-1-evoked mitogenic effects in human coronary arterial cells by activating the kinase-G to inhibit ERK-enzymes
Resveratrol prevents hypoxia-induced arginase II expression and proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells via Akt-dependent signaling
[Pulmonary (Arterial) Hypertension]
Homocysteine-induced proliferation of vascular smooth muscle cells occurs via PTEN hypermethylation and is mitigated by Resveratrol
Resveratrol-Mediated Expression of KLF15 in the Ischemic Myocardium is Associated with an Improved Cardiac Phenotype
Platelets in inflammation and atherogenesis
Effects of red wine and wine polyphenol resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro
The red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis: implications for protection against coronary heart disease
The red wine antioxidant resveratrol prevents cardiomyocyte injury following ischemia-reperfusion via multiple sites and mechanisms
Strategic targets to induce neovascularization by resveratrol in hypercholesterolemic rat myocardium: role of caveolin-1, endothelial nitric oxide synthase, hemeoxygenase-1, and vascular endothelial growth factor
Restoration of altered microRNA expression in the ischemic heart with resveratrol
Resveratrol improves survival, hemodynamics and energetics in a rat model of hypertension leading to heart failure
The effects of resveratrol on hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats
Resveratrol attenuates hyperoxia-induced oxidative stress, inflammation and fibrosis and suppresses Wnt/beta-catenin signalling in lungs of neonatal rats
A Study of the Therapeutic Effects of Resveratrol on Blunt Chest Trauma-Induced Acute Lung Injury in Rats and the Potential Role of Endocan as a Biomarker of Inflammation
Partial neuroprotection of in vivo excitotoxic brain damage by chronic administration of the red wine antioxidant agent, trans-resveratrol in rats
Resveratrol provides neuroprotection by inhibiting phosphodiesterases and regulating the cAMP/AMPK/SIRT1 pathway after stroke in rats
Resveratrol protects early brain injury after subarachnoid hemorrhage by activating autophagy and inhibiting apoptosis mediated by the Akt/mTOR pathway
Anti-aging pharmacology in cutaneous wound healing: effects of metformin, resveratrol, and rapamycin by local application
ClinicalTrials.gov
Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production
Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation
Resveratrol for Alzheimer’s disease
Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans
The effects of resveratrol intervention on risk markers of cardiovascular health in overweight and obese subjects: a pooled analysis of randomized controlled trials
Resveratrol supplementation significantly influences obesity measures: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials
The effects of resveratrol intake on weight loss: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Effect of resveratrol on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled, clinical trials
Effect of resveratrol on lipid profile: An updated systematic review and meta-analysis on randomized clinical trials
Lack of efficacy of resveratrol on C-reactive protein and selected cardiovascular risk factors--Results from a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
No Beneficial Effects of Resveratrol on the Metabolic Syndrome: A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial
Can resveratrol supplement change inflammatory mediators? A systematic review and meta-analysis on randomized clinical trials
Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials
One-year supplementation with a grape extract containing resveratrol modulates inflammatory-related microRNAs and cytokines expression in peripheral blood mononuclear cells of type 2 diabetes and hypertensive patients with coronary artery disease
Thirty days of resveratrol supplementation does not affect postprandial incretin hormone responses, but suppresses postprandial glucagon in obese subjects
Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus
Antihyperglycemic effects of short term resveratrol supplementation in type 2 diabetic patients
Resveratrol treatment as an adjunct to pharmacological management in type 2 diabetes mellitus--systematic review and meta-analysis
Effect of Resveratrol on Blood Lipid Levels in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis
Effects of resveratrol on glucose control and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis
Effect of resveratrol on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials
Resveratrol blunts the positive effects of exercise training on cardiovascular health in aged men
Resveratrol modulates the angiogenic response to exercise training in skeletal muscles of aged men
Resveratrol and Exercise to Treat Functional Limnitation in Late Life
Exercise training, but not resveratrol, improves metabolic and inflammatory status in skeletal muscle of aged men
Recent data do not provide evidence that resveratrol causes ‘mainly negative’ or ‘adverse’ effects on exercise training in humans
A healthier approach to clinical trials evaluating resveratrol for primary prevention of age-related diseases in healthy populations
Exercise- and resveratrol-mediated alterations in adipose tissue metabolism
Metabolic effects of resveratrol: addressing the controversies
Well-Known Antioxidants and Newcomers in Sport Nutrition: Coenzyme Q10, Quercetin, Resveratrol, Pterostilbene, Pycnogenol and Astaxanthin
Effects of exercise training and resveratrol on vascular health in aging
Oxidative stress: role of physical exercise and antioxidant nutraceuticals in adulthood and aging
Potential of resveratrol in the treatment of heart failure
An overview of the efficacy of resveratrol in the management of ischemic heart disease
Resveratrol and derivatives for the treatment of atrial fibrillation
The more effective treatment of atrial fibrillation applying the natural compounds; as NADPH oxidase and ion channel inhibitors
Resveratrol for patients with chronic obstructive pulmonary disease: hype or hope?
Cardiovascular protective effects of resveratrol
What is new for an old molecule? Systematic review and recommendations on the use of resveratrol
Resveratrol and cardiovascular health-promising therapeutic or hopeless illusion?
Resveratrol supplementation: Where are we now and where should we go?
Resveratrol and anti-atherogenic effects
Preclinical and clinical evidence for the role of resveratrol in the treatment of cardiovascular diseases
Resveratrol and Cardiovascular Diseases
Antidiabetic Effects of Resveratrol: The Way Forward in Its Clinical Utility
Cardiovascular Protective Effects and Clinical Applications of Resveratrol
Resveratrol: Twenty Years of Growth, Development and Controversy
Health Effects of Resveratrol: Results from Human Intervention Trials
Resveratrol Counteracts Insulin Resistance-Potential Role of the Circulation
Outcome of clinical studies involving intake of resveratrol.
Type of the Study/Number of Probands Clinical Outcome References Healthy volunteers (N = 20) tested before and after 15 days of controlled wine consumption (300 mL/day) Increase in resveratrol concentration in plasma after wine consumption. Enhancement of platelet NO synthase (NOS) activity, decrease in phosphorylation of p38 MAPK and reduction in NADPH oxidase activity after treatment of platelets with resveratrol in vitro Healthy volunteers (N = 22) who received orally placebo and two doses of resveratrol (250 and 500 mg) on separate days Enhancement in cerebral blood-flow after resveratrol intake (cognitive functions stayed not affected) Patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease (N = 119) randomized to placebo or resveratrol group and treated for 52 weeks (the latter group was receiving orally 500 mg of resveratrol once daily with dose escalation until a final dose of 1000 mg twice daily) Presence of low nanomolar concentration of resveratrol in the cerebrospinal fluid of resveratrol- treated group; a 50% decrease of MMP-9 level and increase in activation of microglia/macrophages; reduced plasma levels of proinflammatory interleukin (IL)-1R4, IL-12p40, IL-12p70, and TNF; weight loss in resveratrol-treated group Healthy obese men (N = 11) treated with placebo and subsequently with 150 mg/day resveratrol for 30 days Significant reduction in sleeping- and resting metabolic rates due to resveratrol-treatment. Activation of AMPK, enhancement of SIRT1 and PGC-1α protein levels in muscle, and decrease in plasma glucose, triglycerides levels and inflammation markers Pooled analysis of 21 clinical studies that included overweight and obese human Resveratrol-treatment significantly decreased total cholesterol, systolic blood pressure and fasting glucose, effects more pronounced in individuals ingesting more than 300 mg of resveratrol per day Meta-analysis of 28 randomized controlled trials Significant reduction in body weight, BMI and waist circumference; effects of resveratrol most prominent in obese patients and in trials longer than three months Meta-analysis of 36 randomized controlled trials Significant reduction in body weight, BMI, fat mass and waist circumference; no significant effect of resveratrol intake on leptin and adiponectin levels Meta-analysis of 17 randomized controlled trials Intake of resveratrol did not significantly affect systolic, diastolic or mean blood pressure.
However, significant blood pressure lowering effects were found in individuals treated with resveratrol daily at dosage ≥ 300 mg per day and in diabetic patients Meta-analysis of 21 randomized clinical trials Resveratrol could not significantly change total cholesterol, LDL and HDL cholesterol levels, but it might decrease blood triglycerides levels Meta-analysis of 10 randomized clinical trials No changes in C-reactive protein (CRP) blood levels. In addition, no alterations in total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides plasma levels upon resveratrol treatment A randomized placebo-controlled clinical trial including middle-aged men (N = 74) with metabolic syndrome receiving daily 1000 mg, 150 mg of resveratrol, or placebo for 16 weeks No lowering of CRP, interleukin 6, or soluble urokinase plasminogen activator receptor plasma levels. No change in analyzed inflammatory gene expression in adipose and muscle tissues. No effect on blood pressure. A striking increase in total cholesterol and LDL cholesterol plasma levels in resveratrol-treated compared to placebo-treated men Meta-analysis of 15 randomized clinical trials (N = 658) Resveratrol decreased serum CRP levels; no significant change in serum IL-6 and TNF-α levels Meta-analysis of 17 randomized clinical trials (N = 736) Significant reduction in CRP- and TNF-α levels; no significant change in IL-6 in serum upon resveratrol treatment Type 2 diabetes mellitus and hypertensive patients consuming daily resveratrol’s enriched (8 mg) grape extract Reduced expression of pro-inflammatory cytokines CCL3, IL-1β and TNF-α;
modified pattern of inflammatory-related microRNAs in peripheral blood mononuclear cells due to resveratrol enriched grape extract consumption Obese human subjects (N = 10) treated with resveratrol for 30 days Decrease in postprandial glucagon levels due to resveratrol’s intake, no changes in fasting plasma glucagon levels A randomized clinical trial including a three month treatment of type 2 diabetic patients (N = 62) with 250 mg per day of resveratrol or placebo Reduction in systolic blood pressure and total cholesterol levels, no change in body weight and LDL and HDL cholesterol levels in comparison with placebo group Type 2 diabetic patients taking resveratrol orally (1 gram per day for 45 days) in the presence of standard antidiabetic treatment (N = 34 resveratrol, N = 32 placebo) Reduction in systolic blood pressure, fasting blood glucose and HbA1c levels and improvement in insulin resistance in the resveratrol group Meta-analyses of six randomized controlled clinical trials of type 2 diabetes mellitus patients (N=104 resveratrol, N = 92 placebo) Reduction in systolic blood pressure, HbA1c, and creatinine levels in the resveratrol group. No change in other clinical parameters (fasting glucose, insulin resistance, triglycerides, LDL and HDL cholesterol) Meta-analysis of 10 randomized clinical trials including patients with type 2 diabetes mellitus (N = 363) Prolonged treatment of diabetic patients (≥ 6 months) with resveratrol reduced triglyceride levels Meta-analysis of nine randomized clinical trials including patients with type 2 diabetes mellitus (N = 283) Significant improvement of the fasting plasma glucose and insulin levels (especially at a dose of resveratrol ≥ 100 mg per day) as well as reduction of blood pressure. No significant changes in HbA1c, LDL and HDL cholesterol Meta-analysis of six studies involving patients treated with resveratrol (N = 247) No significant reduction in systolic blood pressure in the whole resveratrol group. Reduction in systolic blood pressure in a subgroup treated at a high dose of resveratrol (≥ 150 mg per day). No changes in diastolic blood pressure Healthy physically inactive 65 years old men subjected to eight week exercise training and additionally taking 250 mg per day of trans-resveratrol (N = 14) or placebo (N = 13) In the trained placebo group: a ~45% higher increase in maximal oxygen uptake when compared to the trained resveratrol group.
Reduction in the mean arterial pressure detected only in the trained placebo group. Lower interstitial levels of vasodilator prostacyclin and higher levels of muscle thromboxane synthase in the trained resveratrol group than in trained placebo group. Reduction in LDL, total cholesterol/HDL ratio and triglyceride concentrations in the blood detected only in the trained placebo group (not in the trained resveratrol group) Healthy physically inactive 65 years old men subjected to eight week intense exercise training and additionally taking 250 mg per day of trans-resveratrol (N = 14) or placebo (N = 13). Non trained group received 250 mg per day of trans-resveratrol (N = 9) or placebo (N = 7) In the trained placebo group: a ~20% increase in the ratio of capillary to muscle fibers as well as increase in levels of VEGF, VEGF receptor-2, and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-1). In the trained resveratrol group: no increase in the ratio of capillary to muscle fibers as well as no increase in VEGF levels 60 sedentary persons aged > 65 years will be exercising three times weekly during three months. Participants are being/will be assigned to three groups: consuming 1) placebo, 2) 250 mg/day resveratrol, or 3) 1000 mg/day resveratrol. This running clinical trial should provide an important information on the skeletal muscle mitochondrial function induced by a combined use of resveratrol and exercise in older sedentary persons