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pmid: "32197410"
title: "Potenciais Efeitos Adversos do Resveratrol: Uma Revisão da Literatura."
authors: "Shaito A, Posadino AM, Younes N, Hasan H, Halabi S, Alhababi D, Al-Mohannadi A, Abdel-Rahman WM, Eid AH, Nasrallah GK, Pintus G"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2020 Mar 18"
doi: "10.3390/ijms21062084"
source: "PMC Full Text"

Potenciais Efeitos Adversos do Resveratrol: Uma Revisão da Literatura.

Autores

Shaito A, Posadino AM, Younes N, Hasan H, Halabi S, Alhababi D, Al-Mohannadi A, Abdel-Rahman WM, Eid AH, Nasrallah GK, Pintus G

Periodico

International journal of molecular sciences (2020 Mar 18)

Conteudo

Potenciais Efeitos Adversos do Resveratrol: Uma Revisão da Literatura
Devido aos seus benefícios à saúde, o resveratrol (RE) é um dos polifenóis naturais mais pesquisados. Os benefícios do resveratrol à saúde foram destacados pela primeira vez no início da década de 1990 no estudo do paradoxo francês, que deu início a uma extensa atividade de pesquisa sobre este composto. Desde então, várias atividades farmacológicas, incluindo propriedades antioxidantes, antienvelhecimento, anti-inflamatórias, anticancerígenas, antidiabéticas, cardioprotetoras e neuroprotetoras, foram atribuídas ao RE. No entanto, os resultados dos ensaios clínicos em humanos disponíveis foram controversos quanto aos efeitos protetores do RE contra doenças e suas sequelas. A razão para esses achados conflitantes é variada, mas diferenças nas características dos pacientes incluídos, nas doses de RE utilizadas e na duração da suplementação com RE foram propostas, pelo menos em parte, como possíveis causas. Em particular, a dosagem ideal de RE capaz de maximizar seus benefícios à saúde sem levantar questões de toxicidade continua sendo uma área de extensa pesquisa. Nesse contexto, embora haja um corpo consistente de literatura sobre os efeitos protetores do RE contra doenças, há relativamente poucos relatos investigando sua possível toxicidade. De fato, toxicidade e efeitos adversos foram relatados após o consumo de RE; portanto, são necessários extensos estudos futuros sobre os efeitos a longo prazo, bem como os efeitos adversos in vivo, da suplementação com RE em humanos. Além disso, ainda faltam dados sobre as interações do RE quando combinado com outras terapias, bem como resultados relacionados à sua absorção e biodisponibilidade no corpo humano. Nesta revisão, coletamos e resumimos a literatura disponível sobre a toxicidade e os efeitos colaterais do RE. Nesse processo, analisamos estudos in vitro e in vivo que abordaram este estilbenoide. Esses estudos sugerem que o RE ainda tem um lado inexplorado. Por fim, discutimos os novos métodos de administração que estão sendo empregados para superar a baixa biodisponibilidade do RE.

1. Introdução

O resveratrol (RE; (3,4',5-tri-hidroxiestilbeno)) é um polifenol natural estilbenoide. O RE foi isolado pela primeira vez em 1939 por Takaoka a partir de Veratrum grandiflorum. O RE é encontrado em mais de 70 espécies de plantas, mas está altamente concentrado na casca das uvas vermelhas. Chá, frutas vermelhas, romãs, nozes, mirtilos e chocolate amargo também são relatados como contendo RE em concentrações variadas. O resveratrol existe em duas formas isoméricas (cis e trans), porém a forma trans é a predominante e possui os benefícios terapêuticos mais potentes devido ao menor impedimento estérico de suas cadeias laterais. A forma trans pode ser obtida de forma recombinante a partir de extratos de levedura (Saccharomyces cerevisiae) e é utilizada na indústria como suplemento alimentar ou como ingrediente cosmético. A isomerização para a forma cis pode ocorrer quando a forma trans é exposta ao calor, à luz ou à radiação ultravioleta.
Foi relatado que o resveratrol exibe uma infinidade de benefícios terapêuticos, incluindo efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, antiplaquetários, anti-hiperlipidêmicos, imunomoduladores, anticarcinogênicos, cardioprotetores, vasorelaxantes e neuroprotetores. De fato, foi relatado que o RE é capaz de manter ou melhorar as funções cerebrovasculares humanas, modular a angiogênese in vitro por meio da expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e da formação de novas redes vasculares, estimular as funções das células imunes humanas, promover a viabilidade e proliferação celular em ratos, melhorar a disfunção respiratória mitocondrial e aprimorar a reprogramação celular em fibroblastos humanos derivados de pacientes com doença mitocondrial, um fenômeno potencialmente mediado pela ativação das Sirtuínas. O resveratrol também demonstrou atividades cardioprotetoras, hepatoprotetoras e neuroprotetoras comprovadas. Em particular, este polifenol parece aliviar os principais fatores de risco das doenças cardiovasculares (DCV), pois pode melhorar a função endotelial, eliminar espécies reativas de oxigênio (ROS), reduzir a inflamação, inibir a agregação plaquetária e melhorar o perfil lipídico e outros fatores principais que podem promover a aterosclerose. Além disso, mecanismos associados ao redox foram implicados como vias potenciais pelas quais o RE exerce seus efeitos cardioprotetores. Esses mecanismos associados ao redox incluem a preservação da função mitocondrial sob estresse oxidativo induzido por hipóxia/reoxigenação, a regulação positiva de enzimas antioxidantes como a peroxidase e a superóxido dismutase (SOD) e a modulação da produção de óxido nítrico (NO).

Embora estudos in vitro, ex vivo e em animais tenham indicado que o RE pode exercer vários benefícios à saúde e proteção cardiovascular, em particular, os estudos clínicos em humanos disponíveis até o momento mostraram resultados controversos em relação aos efeitos protetores do RE contra doenças e suas sequelas. As razões por trás desses achados conflitantes são variadas; no entanto, diferenças nas características dos pacientes incluídos, doses de RE utilizadas e duração da suplementação com RE foram propostas, pelo menos em parte, como possíveis causas. Em particular, a dosagem ideal de RE capaz de maximizar os benefícios à saúde do RE sem levantar questões de toxicidade permanece a ser elucidada e é uma área de extensa pesquisa.
Apesar de sua toxicidade poder parecer controversa, a dose de RE, bem como sua interação com o estado redox do ambiente onde está presente, pode determinar, em grande parte, se exercerá efeitos benéficos ou deletérios. Além disso, a chamada propriedade hormética do RE também pode ser responsável por vários resultados controversos associados a essa molécula. Hormese refere-se às respostas bidirecionais (bifásicas) de uma célula/organismo a um agente químico ou outros estressores externos e é caracterizada por estimulação em doses baixas (geralmente associada a efeitos benéficos) e inibição em doses altas (geralmente efeitos tóxicos). Muitas das respostas dependentes de dose desencadeadas pelo RE, in vitro e in vivo, levam a respostas positivas em doses baixas e negativas em doses altas e, portanto, podem ser explicadas por um efeito de dose-resposta hormético.

Atualmente, os efeitos horméticos do RE são objeto de controvérsia. O resveratrol parece ter uma faixa de dosagem eficaz diferente in vitro (faixa micromolar em meios de cultura celular) em comparação com sua biodisponibilidade in vivo (faixa nanomolar no sangue), dificultando a identificação da faixa de concentração biologicamente eficaz real na qual este composto deve ser suplementado em seres humanos. Nesse sentido, foram levantadas preocupações quanto à capacidade de atingir as concentrações eficazes in vitro in vivo. Sugerimos que a faixa de concentração biologicamente eficaz real do RE in vivo ainda precisa ser determinada. Enquanto os níveis reais de RE em órgãos e tecidos humanos permanecem sob investigação, múltiplas linhas de evidência indicam que, em roedores, o RE pode se acumular em tecidos ou órgãos específicos em concentrações relativamente altas, comparáveis às usadas em muitos experimentos in vitro. Por exemplo, foram relatados picos de concentração plasmática de RE de 32 µM em roedores. Além disso, após consumo crônico, o RE foi detectável no plasma até uma semana após a interrupção. Devido à natureza lipofílica da maioria dos antioxidantes naturais, seus níveis nos tecidos, que perduram além de sua presença no plasma, podem fornecer um melhor indicador das concentrações biologicamente ativas in vivo do RE. De fato, as concentrações de RE em tecidos como coração, fígado e rim foram mais altas (~10–30 µM) do que no plasma em ratos alimentados com doses dietéticas relevantes de RE. Embora afetado por um alto grau de variabilidade interindividual, um relatório recente indicou que concentrações picomolares de RE podem se acumular no tecido de câncer de cólon de humanos suplementados com doses dietéticas (5 mg) ou farmacológicas (1 g) de RE por alguns dias. No entanto, os mesmos autores relataram que, após uma hora, a concentração plasmática de RE poderia atingir 137 µM nos indivíduos humanos que receberam a dosagem farmacológica.
Além disso, foi sugerido que as proteínas plasmáticas podem atuar como reservatórios naturais in vivo de antioxidantes. Como resultado, as proteínas plasmáticas podem modular as concentrações plasmáticas e a entrega tecidual de antioxidantes. Ademais, interações entre diferentes antioxidantes naturais também podem influenciar sua cinética e metabolismo no fígado, levando a um aumento nos níveis circulantes de antioxidantes naturais. Curiosamente, estudos indicaram que a meia-vida e as concentrações plasmáticas dos metabólitos do RE são 10 vezes maiores do que as do composto RE nativo. No momento, não se pode excluir a possibilidade de que esses metabólitos sirvam como um reservatório a partir do qual o RE livre possa ser liberado localmente em vários tecidos.
Embora muitos estudos tenham indicado que o RE é um composto bem tolerado e seguro em humanos, outros relataram efeitos tóxicos do RE in vitro e in vivo. Por exemplo, o RE exibiu inibição sistêmica dos citocromos P450, quando administrado em altas doses. Além disso, foi demonstrado que o RE interage com vários fármacos. Essas interações são prejudiciais, pois, na maioria dos casos, podem atenuar as atividades desses fármacos. Adicionalmente, a ingestão prolongada de RE pode atuar como um desregulador da tireoide e um agente bociogênico, sem mencionar todos os efeitos colaterais tóxicos relacionados aos efeitos horméticos associados a altas dosagens de RE in vitro e in vivo, incluindo os efeitos pró-oxidantes associados a altas doses (Figura 1).

2. O Resveratrol Apresenta Farmacocinética In Vivo Insatisfatória

O uso comercial do RE como fármaco enfrenta atualmente várias limitações; em particular, sua baixa biodisponibilidade e metabolismo rápido são apontados como alguns dos mais limitantes. Nesse sentido, os efeitos in vivo do RE parecem ser afetados por sua baixa solubilidade e baixa biodisponibilidade. A ingestão oral de 25 mg de RE revelou que ele tem biodisponibilidade extremamente baixa, onde apenas quantidades vestigiais (<5,0 ng/mL) de RE não metabolizado puderam ser detectadas no plasma. Após o consumo, mais de 70% do RE é absorvido pelo trato gastrointestinal, mas é posteriormente metabolizado por três vias metabólicas distintas, levando à sua biodisponibilidade muito baixa. A conjugação extremamente rápida do RE com sulfato no intestino/fígado parece ser o fator limitante da velocidade na determinação da biodisponibilidade do RE.
O RE também exibe baixa solubilidade em água (<0,05 mg/mL), o que afeta sua absorção. Tanto a estabilidade quanto a solubilidade do RE são fortemente influenciadas pelo pH e pela temperatura. Nesse contexto, Zupančič et al. revelaram que a solubilidade do RE em pH 1,2 é de 64 μg/mL, enquanto se torna 61 e 50 μg/mL em pH 6,8 e acima de pH 7,4, respectivamente. Os mesmos autores também relataram que, uma vez solubilizado em água, o RE é estável à temperatura ambiente ou corporal apenas sob condições ácidas; no entanto, com o aumento do pH, o estilbeno é degradado exponencialmente. Parece que o RE é mais estável, na forma líquida, em pH e temperatura baixos e com exposição limitada ao oxigênio e à luz.
Após a ingestão oral, o RE sofre difusão passiva ou pode formar complexos com transportadores como integrinas, albumina e lipoproteína de baixa densidade (LDL). Sob o ambiente ácido do estômago, o RE parece ser estável, mas pode ser hidrolisado a fenólicos oligoméricos e/ou sofrer conversão isomérica. Além disso, a glicosilação do RE por bactérias residentes no intestino pode originar o piceídeo, que é um glicosídeo estilbenoide (resveratrol-3-O-beta-glicosídeo) que pode ser absorvido no intestino. A modificação do resveratrol também pode ocorrer por meio de reações de conjugação intestinal e hepática. As bactérias intestinais podem degradar o RE a ácidos benzoico, fenilacético e propiônico, enquanto, no fígado, ele sofre metabolismo de fase II, produzindo produtos glicuronidados, sulfatados e metilados, que são conhecidos por reter parte da atividade biológica do composto de origem. Por exemplo, no fígado, o RE é geralmente metabolizado a piceatanol (Figura 2), que pode ser liberado na corrente sanguínea e pode ainda originar glicuronídeos de piceatanol ou sulfatos de piceatanol que podem retornar ao intestino. Curiosamente, o RE também pode causar um aumento de seu próprio metabolismo ao aumentar a atividade das enzimas hepáticas de desintoxicação de fase II.

Apesar de sua controversa baixa biodisponibilidade e metabolismo rápido, há muitos relatos sobre uma infinidade de efeitos biológicos in vivo do RE. Nesse sentido, os efeitos biológicos in vivo do RE também estão relacionados à sua afinidade por proteínas de transporte. Foi amplamente relatado que o RE pode formar complexos com a albumina sérica humana (HSA) e lipoproteínas, uma interação que melhora a estabilidade e o funcionamento do RE, uma vez que as proteínas de transporte plasmático podem atuar como reservatórios naturais in vivo de RE. Os complexos resveratrol–HSA ou RE–LDL facilitam a entrada do RE em diferentes tecidos. Na corrente sanguínea, a HSA é crucial para a ligação, o transporte, a promoção da absorção celular e a distribuição do RE para vários alvos celulares. Nesse contexto, relatamos anteriormente que, sob condições fisiológicas aquosas, a HSA é capaz de se ligar e estabilizar o galato de epigalocatequina (EGCG), outro antioxidante natural biologicamente ativo presente no chá verde. Portanto, a HSA e outras proteínas plasmáticas podem ser de importância primordial na mediação dos efeitos biológicos do RE in vivo. Além disso, sabe-se que o RE induz seu próprio metabolismo, o que aumenta a atividade das enzimas hepáticas de desintoxicação de fase II, e os metabólitos do resveratrol, incluindo glicuronídeos de di-hidro-resveratrol, glicuronídeos de resveratrol e glicosídeos. Esses metabólitos foram encontrados em altas concentrações no plasma e na urina humanos. Nesse sentido, a meia-vida e as concentrações plasmáticas dos metabólitos do RE no sangue foram encontradas como sendo 10 vezes maiores do que as do composto RE nativo, sugerindo que o RE livre pode ser liberado localmente a partir desses metabólitos.
No entanto, apesar de sua baixa biodisponibilidade e metabolismo e eliminação relativamente rápidos, o RE apresenta uma eficácia biológica relevante, o que pode ser devido à sua conversão/interconversão em metabólitos sulfonados e glicuronídeos e/ou sua ligação/desligação às proteínas plasmáticas, dois aspectos primários potenciais na entrega do RE aos locais-alvo nos órgãos.

3. Efeitos Nocivos do Resveratrol: Evidências Moleculares

3.1. Metabólitos do RE Podem Exibir Efeitos Citotóxicos

Semelhante ao RE, seus metabólitos podem desencadear uma ampla gama de bioatividades. Em geral, metabólitos de extratos vegetais fenólicos podem gerar efeitos citoprotetores e benéficos ou, por outro lado, podem gerar efeitos citotóxicos ou imunotóxicos. As o-quinonas são metabólitos reativos comuns que podem ser formados por vários mecanismos metabólicos. No caso do metabolismo do RE, as o-quinonas são formadas por meio de uma reação de hidroxilação pelo citocromo P450 (Figura 2), levando à formação de piceatanol, seguida pela oxidação do catecol para formar um produto o-quinona. Esses metabólitos do RE podem ter diferentes efeitos em vários alvos biológicos.
O piceatanol exibe propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes benéficas. O piceatanol inibe a expressão da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) induzidas por promotor tumoral prototípico, bloqueando a ativação do NF-κB (fator nuclear kappa B). A via Keap1–Nrf2 (proteína 1 associada a ECH semelhante a Kelch — fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2), outro alvo do piceatanol, pode levar à indução de enzimas de desintoxicação. Por exemplo, o piceatanol aumenta a expressão da enzima antioxidante heme-oxigenase-1 (HO-1) em células epiteliais mamárias humanas pela indução do Nrf2. O piceatanol também previne a ativação da quinase c-Jun N-terminal (JNK) e a regulação negativa da proteína anti-apoptótica do linfoma de células B 2 (Bcl-2), o que resulta na inibição da apoptose induzida por peróxido de hidrogênio e peroxinitrito.
Efeitos benéficos causados por metabólitos do RE também foram relatados in vivo. Em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura, o piceatannol foi capaz de reduzir os níveis hepáticos do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e aumentar a expressão de sirtuínas, que são conhecidos participantes da homeostase celular. Ao aumentar as formas fosforiladas da proteína quinase ativada por adenosina 5'-monofosfato (pAMPK) e da acetil-CoA carboxilase (pACC) e ao diminuir os níveis proteicos do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma γ (PPARγ) e da ácido graxo sintase (FAS), o piceatannol foi capaz de diminuir o acúmulo de lipídios nos adipócitos e no fígado, promovendo assim um efeito antiobesidade em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura. Além disso, como evidenciado pela redução de potentes mediadores inflamatórios, como a interleucina-6 (IL-6) e a proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), o RE foi capaz de suprimir a inflamação em um modelo murino de edema inflamatório. Adicionalmente, o piceatannol foi capaz de inibir a fosforilação da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38-MAPK), levando a uma diminuição na deposição de proteínas da matriz extracelular e à melhora da fibrose em um modelo murino de fibrose renal.
Os metabólitos o-quinona do RE estão associados a efeitos tóxicos, particularmente na pele. Esses efeitos tóxicos envolvem estresse oxidativo e mecanismos de alquilação. A inibição induzida por o-quinonas das enzimas oxidativas do P450 ou a alquilação de certas proteínas, como Keap1, Nrf2, I kappa B quinase (IKK) e NF-κB, também pode levar à toxicidade hepática e renal. Além disso, as o-quinonas podem depletar a glutationa (GSH) e afetar a função da NADPH oxidase (NOX), levando, em última análise, à indução de estresse oxidativo.
O rododendrol, um inibidor da tirosinase usado em cosméticos clareadores/branqueadores, pode aumentar a incidência de toxicidade cutânea do tipo leucodermia. O resveratrol, semelhante ao rododendrol, é um fenol p-substituído que é rapidamente convertido em o-quinonas tóxicas. Foi demonstrado que o RE pode atuar como substrato da tirosinase, uma enzima-chave na produção de melanina, para produzir o-quinonas reativas. As o-quinonas geradas pela tirosinase a partir do metabolismo do RE podem se decompor para produzir oligômeros, que atuam como pró-oxidantes causadores de citotoxicidade nos melanócitos, devido à sua capacidade de se ligar a proteínas contendo tiol.

3.2. Mecanismos Citotóxicos do Resveratrol Podem Induzir Quebras no DNA

Durante anos, a noção predominante era de que o aumento do consumo de RE levaria a uma melhor eliminação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e, portanto, o RE poderia oferecer efeitos citoprotetores. No entanto, como destacado na introdução, sob certas condições, um antioxidante pode atuar como pró-oxidante, levando à aceleração da peroxidação lipídica e/ou indução de danos ao DNA. De fato, o RE pode apresentar atividades pró-oxidantes, em vez de antioxidantes, dependendo da concentração de RE, da forma de RE, das condições de tratamento e do tempo de tratamento, bem como do tipo de células utilizadas e de seu estado redox basal. Curiosamente, até mesmo a cronobiologia demonstrou desempenhar um papel nos efeitos variáveis do RE; quando administrado durante o período escuro, o RE exerceu um efeito antioxidante ao diminuir a peroxidação lipídica, enquanto, durante o período claro, o RE aumentou a peroxidação lipídica.

Sempre que o RE atua como uma molécula pró-oxidante in vitro, pode causar danos ao DNA e reduzir várias vias de reparo do DNA, o que pode ativar vias citotóxicas e apoptóticas. A capacidade do RE de induzir quebras no DNA tem um potencial uso terapêutico que pode ser aproveitado quando o RE é usado contra células cancerosas. Os níveis de cobre geralmente estão aumentados em várias neoplasias; isso explica a citotoxicidade preferencial do RE em relação às células malignas em particular. Além disso, a transferência de elétrons entre o RE e os íons de cobre é maior nas células cancerosas. Assim, o dano ao DNA induzido por RE e cobre pode ser um dos mecanismos de citotoxicidade do RE contra células cancerosas (Figura 2). De fato, sabe-se que os efeitos pró-oxidantes do RE evocam uma função pró-apoptótica em diferentes tipos de células cancerosas.

O efeito do RE também pode ser atribuído à sua capacidade de inibir enzimas-chave essenciais para a síntese de DNA, como a ribonucleotídeo redutase e as DNA polimerases. Além disso, foi relatado que o resveratrol induz parada na fase de síntese (S) e senescência celular ao modular o eixo receptor de quimiocina com motivo C-X-C 2 (CXCR2)–p53 em células cancerosas U2OS e A549, bem como em fibroblastos humanos normais. Ademais, foi relatado que o RE provoca danos ao DNA em células de câncer de cólon por meio da topoisomerase II e ativação da quinase ataxia-telangiectasia mutada (ATM) para desencadear apoptose dependente de p53. Um aumento significativo nas quebras de fita dupla do DNA foi encontrado em células cancerosas U2OS e A549 tratadas com RE. Esse fenômeno também parece ser mediado pelos efeitos pró-oxidantes desencadeados pelo RE, bem como pela modulação da via CXCR2–p53.

3.3. Mecanismos Citotóxicos do Resveratrol Podem Induzir Estresse Oxidativo

O estresse oxidativo pode ser causado por uma deficiência no sistema de defesa antioxidante e por um excesso de pró-oxidantes. Enquanto os antioxidantes podem retardar ou bloquear a apoptose, o aumento do estresse oxidativo é fundamental para sobrecarregar a célula e forçá-la a um destino apoptótico. As espécies reativas de oxigênio/espécies reativas de nitrogênio (ERO/ERN) incluem tanto espécies de radicais livres quanto moléculas não radicalares. As ERO compreendem diferentes espécies, como o radical hidroxila (•OH), a espécie mais tóxica devido à sua reatividade extremamente alta, bem como o superóxido (•O2) e o peróxido de hidrogênio (H2O2), que são menos reativos que o •OH. As ERN incluem uma espécie pouco reativa, o óxido nítrico (NO•), e seu derivado, o peroxinitrito (ONOO−), um oxidante potente capaz de destruir muitas biomoléculas.

As moléculas de ERO/ERN geralmente desempenham papéis duplos tanto na saúde quanto na doença; ERO/ERN em concentrações baixas ou moderadas contribuem para a fisiologia básica, como a regulação da pressão arterial, a neurotransmissão e as respostas imunes. No entanto, a produção excessiva de ERO/ERN pode levar ao estresse oxidativo/nitrosativo e resultar em alterações deletérias, incluindo a morte celular.

Várias linhas de evidência indicam que o RE influencia fortemente o estado redox celular. Nesse sentido, doses baixas de RE exercem diversas ações benéficas, como a proteção de células e tecidos contra neurodegeneração, doenças cardiovasculares, câncer, diabetes e distúrbios relacionados à obesidade, além de prolongar a longevidade dos organismos. Essa ampla gama de efeitos biológicos benéficos pode ser explicada, pelo menos em parte, pelas propriedades antioxidantes do RE. O RE também pode modular a liberação de NO, que é crucial para a função endotelial. As ERO diminuem a produção e a biodisponibilidade de NO, enquanto o RE as aumenta.

Além disso, foi demonstrado que o RE pode ativar o sistema de defesa antioxidante Keap-1/Nrf2 em ratos obesos-asmáticos, protegendo-os assim contra o estresse oxidativo. A atividade de Nrf2 induzida pelo RE aprimora o sistema de defesa antioxidante em ratos com síndrome metabólica, evidenciada pelo aumento da expressão de catalase (CAT), isoformas de SOD, peroxidases, glutationa S-transferase e glutationa redutase. O RE também pode atuar como um potente antioxidante por meio da via de sinalização Nrf2/HO-1, aumentando as atividades de SOD, glutationa peroxidase e CAT e os níveis da proteína HO-1, bem como diminuindo a peroxidação lipídica no tecido cerebral de camundongos tratados com RE (Figura 1).
No entanto, tais potentes atividades antioxidantes exercidas pelo RE não são observadas de forma consistente. Como mencionado anteriormente, o RE pode se comportar tanto como antioxidante quanto como pró-oxidante, dependendo de vários parâmetros, incluindo a dose e o microambiente. Muitos estudos demonstraram que o RE apresenta efeitos bifásicos dependentes da concentração, sendo antioxidante em doses baixas e pró-oxidante em doses altas, tanto in vitro quanto in vivo. Parece que os efeitos pró-oxidantes do RE são geralmente seguidos pela regulação negativa da fosfo-PKB/Akt (proteína quinase B/timoma de camundongos AKR), dano celular e apoptose. Curiosamente, os efeitos pró-oxidantes induzidos pelo RE puderam ser neutralizados pela N-acetilcisteína (NAC) e pelo difenilenoiodônio (DPI), sugerindo um papel das flavina oxidases na toxicidade pró-oxidante induzida pelo RE. O dano mitocondrial mediado pelas espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas pela enzima citocromo P450 CYP2C9 também parece estar envolvido no dano oxidativo provocado pelo RE em altas doses. Além disso, foi demonstrado que o RE afeta as funções reprodutivas masculinas. O tratamento com RE levou a uma redução dose-dependente no nível de glutationa (GSH) com um aumento concomitante de dissulfeto de glutationa (GSSG), significando um aumento do estresse oxidativo, em que uma razão plasmática glutationa/dissulfeto de glutationa diminuída reflete aumentos no estresse oxidativo. Concomitantemente, as atividades da CAT e da SOD foram encontradas diminuídas de maneira dose-dependente. Essa alteração no estado redox celular resultou em um quadro de estresse oxidativo que eventualmente causou lesão maciça do tecido testicular (Figura 1).

Curiosamente, foi proposto que a ação pró-oxidante dos polifenóis vegetais, como o RE, poderia ser um mecanismo comum para suas propriedades citotóxicas, capazes de inibir o fenótipo maligno das células cancerígenas. Enquanto doses baixas de RE foram relatadas como tendo como alvo os estágios iniciais do câncer (iniciação e promoção), altas concentrações de RE induzem a morte celular em virtude de sua ação pró-oxidante. Isso oferece uma janela de oportunidade que pode ser aproveitada como uma potencial quimioterapia contra vários tipos de câncer (Figura 1 e Figura 3). De fato, o RE pode levar à apoptose e à parada do ciclo celular de células de melanoma maligno. Recentemente, também foi demonstrado que o RE induz a morte celular dependente de caspase em células de câncer de ovário por meio de um mecanismo dependente de ROS.

3.4. O Resveratrol Suprime a Expressão e a Atividade de COX-1 e COX-2

Múltiplas linhas de evidência sugerem que os efeitos anti-inflamatórios e quimiopreventivos do RE se devem à sua capacidade de reduzir a expressão e a atividade da COX-1 e COX-2. De fato, o RE inibiu a expressão da COX-2 em células Caco-2 tratadas com lipopolissacarídeo, levando a uma redução da produção de prostaglandina E2 (PGE2). Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), que inibem a COX-1 e a COX-2, são amplamente utilizados no manejo de condições inflamatórias, mas não estão isentos de efeitos colaterais gastrointestinais adversos. Curiosamente, efeitos semelhantes foram observados quando o RE foi usado para tratar condições inflamatórias. Guha et al. demonstraram que o tratamento com RE suprimiu a expressão da COX-1 e reduziu a síntese de PGE2 pelo tecido gástrico. Efetivamente, o RE retardou a cicatrização de úlceras em camundongos com úlceras gástricas induzidas por indometacina.

3.5. O Resveratrol Interage e Atenua a Ação de Outros Fármacos

Apesar da considerável literatura sobre o RE, pouco se sabe sobre potenciais interações medicamentosas com o RE. Uma busca na base de dados de ensaios clínicos () revelou que há um total de 244 ensaios clínicos em humanos utilizando RE. Esses ensaios clínicos investigaram os potenciais efeitos benéficos do RE no manejo de diabetes mellitus, obesidade, doença de Alzheimer, dislipidemia, hipertensão, acidente vascular cerebral, doenças cardiovasculares, doenças renais, doenças pulmonares, doenças oculares, rinofaringite, doenças inflamatórias, síndromes metabólicas e cânceres. Foi documentado que o RE exibiu efeitos adversos na maioria desses ensaios. Está se tornando evidente que o RE interage indiretamente com outros medicamentos, levando à atenuação da atividade ou à superexpressão de transportadores de fármacos e enzimas CYP450, o principal sistema celular envolvido no metabolismo de fármacos. Entre as enzimas P450, a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo de mais de 50% dos fármacos comercializados que dependem de eliminação metabólica. Diferentes estudos sugerem que o RE altera ou inibe a atividade da enzima CYP3A4.

Os transportadores de fármacos, juntamente com as enzimas metabólicas, são os principais determinantes que governam a disposição dos fármacos. Estudos anteriores indicaram que o RE poderia atenuar a função e a expressão de transportadores de fármacos, melhorando assim a atividade antiproliferativa e a baixa biodisponibilidade de vários fármacos. Por exemplo, o tratamento com RE pode aumentar a biodisponibilidade oral do nicardipino, e isso foi associado a uma diminuição do efluxo mediado pela glicoproteína P, sendo a glicoproteína P um importante transportador de fármacos. Além disso, foi demonstrado (in vivo e in vitro) que o RE aumentou a absorção intestinal do metotrexato e diminuiu a eliminação renal do metotrexato ao inibir transportadores de fármacos que incluíam a glicoproteína P, a proteína 2 associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP2) e transportadores de ânions orgânicos (OAT1/OAT3). Esse efeito do RE pode aumentar o risco de hepatotoxicidade. Ademais, o RE pode aumentar a atividade anticoagulante da varfarina, o que pode aumentar o risco de sangramento.
O co-tratamento com RE também foi relatado como atenuador dos efeitos de vários outros fármacos. Por exemplo, o RE pode atenuar os efeitos dos inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e pode interagir com inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), agentes antiarrítmicos, agonistas dos canais de cálcio, anti-histamínicos e imunossupressores.

4. Evidências In Vitro dos Efeitos Nocivos Induzidos pelo RE

4.1. Citotoxicidade Dependente da Concentração do Resveratrol em Diferentes Modelos Celulares

O RE pode manipular de forma dose-dependente os níveis de estresse oxidativo celular e induzir danos ao DNA, oferecendo assim uma potencial oportunidade terapêutica contra células cancerosas (Figura 3). Altas concentrações de RE (50 µM) inibiram a proliferação de macrófagos transformados, células T derivadas de tumor e células de carcinoma epidermoide. No entanto, baixas concentrações de RE (5 µM) estimularam a proliferação dessas células. Da mesma forma, baixas concentrações de RE (0,5 µM–5 µM) não alteraram a viabilidade ou a função das células pancreáticas INS-1 de rato, enquanto concentrações mais altas (50 µM) aumentaram a morte celular por apoptose.
O resveratrol, em concentrações entre 0,1 e 1 µM, provocou efeitos antiproliferativos em células GRX, um modelo de cultura celular de células estreladas hepáticas (HSCs) ativadas. De fato, altas concentrações de RE desencadearam um aumento dose- e tempo-dependente de ROS, levando finalmente à morte celular em uma dosagem de 50 µM de RE ou superior. in vitro, altas doses de RE (50 µM) reduziram a proliferação das células GRX, enquanto doses mais altas de RE (70–100 µM) foram citotóxicas para as células. Isso é consistente com achados que mostram que as altas, mas não as baixas, concentrações de RE (≥25 µM) induziram a produção de glutationa reduzida e causaram toxicidade celular, in vitro.
Em virtude de sua capacidade de modular o estresse oxidativo, o RE pode sensibilizar as células cancerosas à quimioterapia. De fato, a atividade anticâncer do paclitaxel foi significativamente aumentada quando as células de glioblastoma foram tratadas com 50 μM de RE. A potência do RE em inibir fenótipos malignos também pode ser observada com altas concentrações in vitro de RE (>50 μM). De fato, o RE induziu senescência em células de osteossarcoma e carcinoma pulmonar (Figura 3). Além disso, estudos mostraram que o RE exerce um efeito genotóxico ao induzir aberrações cromossômicas, células micronucleadas e células polinucleares e cariorréticas.

4.2. O Resveratrol Altera o Estado Redox de Células Endoteliais Humanas

A alteração do estado redox das células endoteliais é uma etapa crítica no início e na progressão das DCV. Há um interesse crescente em antioxidantes naturais e seu impacto particular na saúde endotelial. Nesse contexto, o RE parece fornecer proteção cardiovascular em virtude de seu impacto antioxidante no endotélio. No entanto, vários estudos relataram um lado obscuro do RE. Posadino et al. relataram que o RE, em doses alcançáveis in vivo nos tecidos, pode aumentar o estado oxidativo intracelular. Isso causou despolarização da membrana mitocondrial, provocou danos mitocondriais e induziu a morte de células endoteliais. Além disso, eles mostraram que as enzimas do citocromo P450 foram a principal fonte de estresse oxidativo induzido pelo RE. Eles também demonstraram que o RE exibiu um efeito bifásico dependente da concentração nas células endoteliais. Baixas concentrações in vitro de RE (0,5 μM) exibiram efeitos antioxidantes ao diminuir o estado oxidativo das células endoteliais. No entanto, concentrações in vitro mais altas de RE (≥10 μM e 25 μM) aumentaram o estado de oxidação das células endoteliais (Figura 1). Consistente com os efeitos pró-oxidantes observados, o aumento da dosagem de RE exerceu uma diminuição significativa na atividade metabólica das células endoteliais e em sua taxa de sobrevivência, o que sugere uma correlação robusta entre o efeito pró-oxidante do RE e o dano celular observado. Em consonância, o RE promoveu o rápido aumento nos níveis de ERO, o que resultou em uma atividade pró-oxidante significativa e apoptose das células endoteliais.

4.3. Doses Quimioterápicas de Resveratrol São Citotóxicas para Células Saudáveis Normais

Foi demonstrado que o RE diminui o volume, a frequência e a incidência do tumor, além de aumentar a latência tumoral. Molecularmente, acredita-se que a promessa quimioterápica do RE seja alcançada clinicamente pela indução de estresse oxidativo e apoptose em diferentes tipos de células cancerígenas. No entanto, havia preocupações sobre possíveis efeitos tóxicos exercidos pelas doses quimioterápicas recomendadas de RE e outros polifenóis em células normais. A toxicidade de diferentes polifenóis, incluindo o RE, foi estudada em timócitos de rato. Entre os diferentes polifenóis testados, o RE foi o mais citotóxico para os timócitos normais de rato. O resveratrol a 10 μM ou mais levou a um aumento significativo dependente da concentração de células apoptóticas. O RE também diminuiu a viabilidade de fibroblastos 3T6 e células tumorais HL60. Em células-tronco mesenquimais, 0,1 μM de RE promoveu a autorrenovação, enquanto concentrações acima de 5 mM aumentaram a taxa de senescência e inibiram a autorrenovação. Assim, mais estudos são necessários para afirmar a segurança do RE contra linhagens celulares saudáveis normais, especialmente antes de promover o RE como um agente anticancerígeno.

5. Evidências In Vivo Não Humanas dos Efeitos Nocivos do Resveratrol

O RE é muito bem tolerado por modelos experimentais, sem grandes efeitos adversos. O RE administrado por via oral, em doses de 200 mg/kg/dia em ratos e 600 mg/kg/dia em cães por 90 dias, não apresentou nenhum efeito colateral aparente. No entanto, vários estudos relataram que o RE pode exercer efeitos tóxicos em modelos animais experimentais.
Toxicidade Associada ao Resveratrol em Roedores
Vários estudos relataram a toxicidade in vivo do RE em ratos. Por exemplo, quando administrado em altas doses, o RE poderia levar à morte devido a inflamação cardíaca, dilatação dos túbulos renais, necrose papilar, inflamação aguda na região pélvica e nefropatia grave. Além disso, altas doses de RE poderiam causar aumentos significativos nos níveis de nitrogênio ureico no sangue (BUN) e creatinina, bem como nas enzimas hepáticas.
O efeito cardioprotetor de doses crescentes de RE em paralelo com outra formulação de resveratrol, a Longevinex, também foi estudado. Três doses diferentes de ambos RE e Longevinex (2,5 mg/kg, 25 mg/kg e 100 mg/kg) foram administradas a um grupo de ratos por 30 dias, enquanto placebo foi administrado ao grupo controle. Os dados mostraram uma resposta hormética para o RE puro, que proporcionou cardioproteção em doses mais baixas e efeitos prejudiciais em doses mais altas. Curiosamente, a Longevinex não apresentou nenhuma ação hormética, permanecendo cardioprotetora mesmo a 100 mg/100 g de peso corporal, uma dose que induziu 100% de morte cardíaca quando testada com resveratrol puro.
Os efeitos tóxicos do RE também foram estudados em camundongos. Foi utilizado um modelo de úlceras gástricas induzidas por indometacina em camundongos, um fenômeno em que a COX-1 e a eNOS atuam como peças-chave na mudança dos efeitos bifásicos do RE de positivo (cicatrização do dano ulcerativo) para negativo (promoção do dano ulcerativo). Nesse modelo, enquanto uma dose baixa de RE (2 mg∙kg−1) aumentou a expressão da eNOS sem afetar a expressão da COX-1, uma dose alta de RE (10 mg∙kg−1) suprimiu significativamente a expressão da COX-1, reduzindo, em última análise, a síntese de PGE2 e a angiogênese reparadora em camundongos ulcerados. A administração de L-arginina antes do RE aumentou significativamente a síntese tecidual de NO e melhorou a cicatrização ulcerativa, confirmando o efeito pró-oxidante da alta dose de RE como responsável pela promoção do dano ulcerativo.
O papel do RE na fibrose renal também foi estudado em camundongos. in vivo, a administração de baixa dose de RE (≤25 mg/kg) melhorou parcialmente a função renal em camundongos com dano renal causado por obstrução ureteral unilateral (UUO); a administração de alta dose de RE (≥50 mg/kg) perdeu seu efeito antifibrótico, agravando a fibrose renal. Vale ressaltar que camundongos com dano renal causado por UUO unilateral foram mais suscetíveis à lesão renal induzida por altas doses de RE do que camundongos normais.
The potential toxicity and anti-angiogenic activity of RE was also evaluated in zebrafish. Different doses of RE (10, 50, and 100 μM), considered relatively high in in vitro models, were used to treat zebrafish embryos. RE (100 μM) inhibited the formation of major blood vessels by downregulating VEGF. This dose-dependent toxicity was concomitant with teratogenic deformities, reduction in the survival rate, heart edema, and reduction in the hatching rate. The lethal dose 50 (LD50) of zebrafish embryos treated with RE for 96 hours was 75.3 mg/L. Moreover, the short-term in vivo chorionic ecotoxicity of zebrafish treated with RE showed an LD50 of 51.4 mg/L.
Given the reports about the toxicity of RE in rodents and zebrafish, combined with the lack of full data on RE systemic toxicity in other species, the toxicity of RE on target organs remains mostly not well defined and is pending further studies.

6. In Vivo and In Vitro Human Evidence of the Harmful Effects of Resveratrol

6.1. Resveratrol Can Lead to Hypersensitivity and Alteration of Human Cytokine, Blood, and Liver Parameters

Currently, RE supplementation is widely used in humans, because of its reported potential antitumor and anti-inflammatory properties; however, its harmful effects are not well characterized.
Here, we stress that RE doses that are considered high and toxic in vitro (above 25 µM) may not be high in vivo and that the optimal effective dose for human supplementation remains to be determined. Human subjects are yet to show any adverse effects following their supplementation with high doses of RE. Nonetheless, Cottart et al. confirmed that, despite the extensive research on the benefits derived from RE, there was not enough research conducted to assess its harmful effects, especially since human clinical studies are limited. For instance, RE can cause considerable reductions in white blood cell (WBC) counts and plasma IL-6 or TNF levels, as well as elevations of plasma alanine aminotransferase (ALT) levels. In addition, high doses of RE (2–5 g per day) can lead to episodes of light and mild diarrhea, nausea, hypersensitivity, and anal pruritus. To the average healthy individual, these side effects may not be important to mention, but they may be a major disadvantage in individuals suffering from certain pathologic conditions.

6.2. Resveratrol Can Increase DNA Damage and Proteolysis

There is an abundance of published research that suggests vast health benefits of RE. Yet, adverse effects of RE in humans were also reported. These effects could be due to RE-increased ROS levels which may evoke proteolysis and DNA damage. Although the actual biologically effective dose range of RE in vivo remains to be determined, it is important to differentiate the in vitro toxic concentrations (e.g. above 25 µM) from what may be the RE toxic dose in vivo. For instance, administration of an RE dosage of 20 mg/kg/day for 28 days to rats showed no adverse effects in the animals. It is worth mentioning that this dose is 1000 times the amount consumed by a 70-kg human taking 1.4 g of trans-resveratrol/day. Using the same dosage, another study reported that RE enhanced sperm production in rats without any adverse effects. However, when RE was administered, also to rats, for the same time, at a dosage of (0.3, 1.0, or 3.0 g/kg/day), aberrant expression of hepatic genes was noted, likely indicative of liver damage. Four-week administration of RE at 0, 300, 1000, and 3000 mg/kg/day failed to induce adverse effects up to 300 mg/kg/day, while dosage of 1000 and 3000 mg/kg/day induced renal toxicity. A significant increase in bilirubin levels was observed in rats administered with the 1000 (mg/kg)/day dose of RE, while 200 (mg/kg)/day in rats and 600 mg/kg/day in dogs did not cause adverse effects. As such, it appears that RE needs to be administered in extremely high doses for it to elicit a significant toxic effect in vivo.

6.3. Human Trials with Resveratrol

RE intake has pleiotropic effects in humans. Although it is generally well tolerated, some adverse effects including nephrotoxicity and gastrointestinal problems were reported in human subjects. A 450 mg/day dose of RE was reported to be a safe dose for a 60-kg person. However, RE at a dosage of 1000 mg/day or above was reported to inhibit cytochrome P450 isoenzymes such as CYP3A4, CYP2C9, and CYP2D6, while activating CYP1A2, thus leading to interactions with many other drugs. Therefore, orally administered high doses (more than 1000 mg/day) of RE indicate differences in pharmacokinetics of concomitantly administered drugs.
Despite the fact that RE seems to have beneficial antioxidant activity in human patients, there seems to be negative effects associated with RE intake on the metabolic status, endothelial health, inflammation, and cardiovascular markers in human patients. In this context, a higher dose of RE (1000mg/day) was recently shown to elevate biomarkers of CVD risk (oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL), soluble E-selectin 1 (sE-selectin 1), soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), and total plasminogen activator inhibitor (tPAI-1) in overweight older adults, while lower doses did not have any effect on the same biomarkers. These results are conformant with the hormetic effect of RE. Similarly, administration of 300 mg/day of RE failed to induce changes in the cognitive function, while the dosage of 1000/mg/day was able to selectively improve only the psychomotor speed (Trail Making Test) without affecting the other battery test. The contradiction of the results is proposed to be due to the dose, varying gut microbiota, health status, and the bioavailability and pharmacokinetics of RE. Other causes for such differing results could be due to age, gender, lifestyle, the administration of RE with or without food, and the form of administration (caplet, tablet, powder, gel caps). As such, future research should conduct more uniform studies with similar study designs in order to eliminate the high level of unrelated variability.
Overall, RE is well tolerated in healthy individuals; however, not much research was conducted on patients with certain health conditions prior to administering RE. This could be one reason for the loss of a multiple myeloma patient in one clinical trial of RE intake. In a phase II clinical trial on patients with refractory multiple myeloma, a daily dose of 5.0 g of RE was administered. Side effects of RE including nausea, diarrhea, fatigue, and renal toxicity might have caused the loss of this patient. Hence, more in vivo research involving animal models of varying health status must be conducted prior to performing human studies to prevent the likelihood of the loss of patients during human trials. More clinical trials on RE are needed in humans before it can be considered for human therapeutic or preventative use. According to clinicaltrails.gov, several clinical trials were completed, but are yet to be published. When published, the results of such trials are expected to unravel more data into the use of RE in humans.

6.4. Resveratrol Impacts Cancer Onset: Clinical Studies

A role for RE in cancer was proposed, stemming mainly from in vitro studies looking at RE actions on cancer cells and their signaling pathways. There are, however, comparatively fewer studies that investigated the effect of RE treatment and its consequent outcomes on cancer patients in vivo. The main limitation in such studies is poor bioavailability of RE when orally administered. Indeed, despite the fact that in vitro studies showed promising results, a number of in vivo studies failed to attribute beneficial effects to RE. Poor RE pharmacokinetics could be a reasonable explanation for this phenomenon. For instance, it was found that 70% of a 25-mg oral dose of RE was absorbed in the intestines, but only trace amounts of RE were found in blood plasma. Another reason could be the metabolism of RE into RE sulfate and glucuronide conjugates. Gut microbiota is another variation that can lead to different in vivo effects of RE, whereby the gut bacteria can metabolize dietary RE into active and bioavailable metabolites. To add, genetic background is another variation that can lead to variability of the enzymes involved in the sulfation and subsequent activation of xenobiotics, such as RE, in human subjects.
Administration of RE in animal cancer models showed variable effects: positive, negative, or completely neutral. This depended on the dosage, the tumor model itself, and the species of animals, amongst other variables like sex and strain of animals, method or timing of RE administration. Thus, it is of utmost importance to homogenize the results of animal testing by conducting experiments with similar study designs prior to even attempting to study the effects of RE in humans. As a result, clinical evidence for the use of RE as an effective supplement in cancer prevention or treatment in humans is scarce. The first phase I clinical trial looking at RE as a therapy in human cancer patients was published in 2009. Patients with colorectal cancer had normal and cancerous intestinal mucosal samples biopsied at the time of diagnosis and 14 days following daily oral administration of RE (20 and 80 mg/day; n = 2 and 1, respectively) or grape powder (80 and 120 g/day; n = 3 and 2, respectively). Neither RE nor grape powder administration had an effect on Wnt signaling in the cancerous mucosa, but their supplementation resulted in decreased Wnt target gene expression in adjacent normal mucosa. Interestingly, the most significant effects were observed using low doses of grape powder. This led the authors to conclude that RE in combination with other compounds present in grapes could possibly be used to decrease the risk of colon cancer development by reducing Wnt pathway signaling. However, this treatment may not be as effective against an already established colon cancer.
In a similar context, it is known that the increase in insulin-like growth factor 1 (IGF1) and the decrease in IGF-binding protein 3 (IGFBP3) are correlated with tumor formation and metastasis. Supplementation of 2.5 g/day RE for 29 days significantly reduced IGF1 and IGFBP3 levels in plasma. This advances the notion that RE has chemopreventive activities. Moreover, when healthy subjects were given 1.0 g of RE for four -weeks, lymphocyte counts and levels of enzymes involved in carcinogenesis and drug metabolism were favorably modulated with no significant adverse effects. Hence, we believe that the safety of RE needs to be further investigated especially when considering the co-administration of RE with other medications.
Until now, the most promising use of RE, in cancer therapy, seems to be in cancer prevention rather than cancer treatment (Figure 3 and Figure 4).

7. Enhancement of Pharmacokinetics Using Bio-Enhancers and Nano-Formulations May Overcome RE Adverse Effects

To enhance poor bioavailability and stability of RE, which consequently means lower need for intake of high RE doses and lower adverse effects, different kinds of drug carriers were tested and are being employed. These include nanoparticles, liposomes, and emulsions. Solid lipid nanoparticles are novel drug carriers that can incorporate lipophilic drugs and improve their stability and bioavailability, water solubility, safety, bio-distribution, and biocompatibility. Loading RE into poly-lactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles increased RE oral bioavailability up to 335.7%, in comparison to RE, alone following administration in rats. Nanoparticle formulations even enhanced the therapeutic potential and efficacy of RE, especially its in vivo anti-cancer activities in several cancer types. RE was able to increase RE bio-distribution and decrease the tumor size of gliomas, as well as ovarian and colorectal cancers. Further advancements in RE carrier delivery should help alleviate the harmful effects of high doses of RE, not only in cancer treatment but also in other diseases where RE showed therapeutic effects.

8. Resveratrol as a Complementary Therapy

Evidence obtained from literature analysis points to the fact that the contradictory results from RE in vivo studies may be due to its poor bioavailability. However, RE poor bioavailability can be addressed by the employment of complementary therapy. Combining polyphenols with other bioactive components and micronutrients was reported to produce synergic therapeutic effects probably by enhancing bioavailability of polyphenols and expanding the metabolic effects of the combined agents. Using their hydroxyl groups, polyphenols (Figure 2) can interact and associate with other compounds such as proteins and other nutrients, and this ultimately modulates their efficacy. Polyphenol complexes may have a better stabilized chemical structure, enhanced solubility, and absorption into the small intestine in contrast to free polyphenols. Polyphenol complexes have the ability to target multiple metabolic pathways, which could be another reason for employment of RE with other therapeutic combinations. Indeed, RE with different therapeutic combinations was reported to exert beneficial effects in different disorders and diseases, especially cancer. This is despite the fact that RE can decrease the efficacy of certain drugs as mentioned above.
A tri-combination (TriCurin) of three polyphenols (curcumin obtained from spice turmeric, RE, and epicatechin gallate from green tea) was tested for its anti-cancer properties against human papillomavirus (HPV)-positive head and neck squamous cell carcinoma. When injected intratumorally in vivo, TriCurin was able to inhibit tumor growth by 85% as compared to the control, while, in vitro, it decreased cell viability, clonogenic survival, and tumor sphere formation, as well as significantly increased apoptosis. Furthermore, TriCurin was able to decrease HPV16 E6 and HPV16 E7 and increase p53 protein levels. In another study, relatively low doses of RE and epicatechin gallate were reported to inhibit casein kinase 2, which in turn can induce apoptosis in prostate cancer cells. A combination of several polyphenols including RE, formulated as Cruciferex™, a compound obtained from cruciferous vegetables, was tested on human Fanconi anemia head and neck squamous carcinoma. The polyphenol mixture was able to significantly inhibit cell proliferation cell migration and matrix metalloproteinases (MMP) secretion.
Aside from achieving synergistic biological effects, combing vitamins with polyphenols was reported to stabilize, maintain, and support the activity of polyphenols, which could be an essential parameter for achieving the sought-after cooperative effects. A combination of RE and vitamin D3 was reported to enhance the estrogenic action of RE and its ability to modulate estrogen receptor (ER)-mediated transcription. Such cooperative effects of RE and vitamin D3 were even reported in diabetic nephropathy. A combination of RE and vitamin D3 was shown to effectively reduce TNF-α and IL-6 expression when compared to individual drug treatments. A combination of glucan, vitamin C, and RE demonstrated a strong anti-tumor potential by suppressing the growth of breast and lung tumors in in vivo models, which was superior to that of the individual agents. These findings provide evidence that the combination of polyphenols, nutrients, and other agents with additive and/or complementary effects may be the way to achieve synergic actions in the face of cancer and other diseases that need to be targeted at different molecular pathways.

9. Current Concerns and Recommendations

The biological effects of RE, as well as its in vitro and in vivo outcomes, appear to be strongly associated with a hormetic effect where RE low doses usually are associated with beneficial effects while high doses usually have a toxic effect. In this regard, evidence suggests that RE’s hormetic property may be due to its dose-associated biphasic effect on the cellular redox state, which was reported to be antioxidant at low doses and a pro-oxidant at high doses. As such, there are concerns that studies on the compound mostly focused on the short-term outcomes of RE intake. Given that we suggest that many of the controversial results present in the literature may be due to this hermetic aspect, it is suggested that RE dosage and RE interaction with the redox state of the environment appear to be of primary importance; especially when precise redox modulation is needed to allow a physiological function or to promote a deleterious effect. Other aspects related to RE controversial data appear to be differences in the characteristics of the enrolled patients, RE doses used, and the duration of RE supplementation; therefore, more extensive studies in more complex models are warranted in order to validate the current findings.
Notwithstanding the substantial number of human and animal studies that support the beneficial and protective properties of RE, there are not enough clinical studies that report on RE’s harmful effects, which are indeed full of controversy. Moreover, the molecular mechanism of RE action needs to be better identified. All of these contradictions call for an urgent need to appraise and investigate the adverse outcomes of this compound despite its documented benefits. Above all, the high level of variability among all the different studies calls for a more uniform design of clinical trials to properly investigate the effects of RE and define its mechanisms of disease therapy and prevention.

Funding

This work was made possible thanks to Qatar University grants [IRCC-2019-007] to G.K.N. and G.P., as well as [Ager S.O.S.] and [fondo UNISS di Ateneo per la ricerca 2019] to G.P.
Conflicts of Interest
The authors declare no conflict of interest.

References

Resveratrol, a new phenolic compound, from Veratrum grandiflorum
Drug interaction potential of resveratrol
Antiproliferative activity of methylated analogues of E- and Z-resveratrol
Resveratrol: How Much Wine Do You Have to Drink to Stay Healthy?
Therapeutic Versatility of Resveratrol Derivatives
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Stereospecific determination of cis- and trans-resveratrol in rat plasma by HPLC: application to pharmacokinetic studies
Simple spectrophotometric assessment of the trans-/cis-resveratrol ratio in aqueous solutions
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Resveratrol has anti-thyroid effects both in vitro and in vivo
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Pharmacokinetics of resveratrol metabolic profile in healthy humans after moderate consumption of red wine and grape extract tablets
Metabolism and pharmacokinetics of resveratrol and pterostilbene
Resveratrol, Metabolic Syndrome, and Gut Microbiota
Human hepatic cell uptake of resveratrol: involvement of both passive diffusion and carrier-mediated process
Resveratrol binding to human serum albumin
Improved chemical stability and cellular antioxidant activity of resveratrol in zein nanoparticle with bovine serum albumin-caffeic acid conjugate
Resveratrol-Loaded Albumin Nanoparticles with Prolonged Blood Circulation and Improved Biocompatibility for Highly Effective Targeted Pancreatic Tumor Therapy
Uptake of diet resveratrol into the human low-density lipoprotein. Identification and quantification of resveratrol metabolites by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry
Stability of trans-resveratrol associated with transport proteins
Quantitation of trans-resveratrol and detection of its metabolites in human plasma and urine by high performance liquid chromatography
Bioavailability of trans-resveratrol from red wine in humans
Formation and Biological Targets of Quinones: Cytotoxic versus Cytoprotective Effects
Prodrugs Bioactivated to Quinones Target NF-kappaB and Multiple Protein Networks: Identification of the Quinonome
Involvement of cytochrome P450 1A2 in the biotransformation of trans-resveratrol in human liver microsomes
Piceatannol inhibits phorbol ester-induced expression of COX-2 and iNOS in HR-1 hairless mouse skin by blocking the activation of NF-kappaB and AP-1
Piceatannol induces heme oxygenase-1 expression in human mammary epithelial cells through activation of ARE-driven Nrf2 signaling
Piceatannol attenuates hydrogen-peroxide- and peroxynitrite-induced apoptosis of PC12 cells by blocking down-regulation of Bcl-XL and activation of JNK
Effects of Piceatannol and Resveratrol on Sirtuins and Hepatic Inflammation in High-Fat Diet-Fed Mice
Piceatannol Exerts Anti-Obesity Effects in C57BL/6 Mice through Modulating Adipogenic Proteins and Gut Microbiota
Natural Stilbenoids Have Anti-Inflammatory Properties in Vivo and Down-Regulate the Production of Inflammatory Mediators NO, IL6, and MCP1 Possibly in a PI3K/Akt-Dependent Manner
Piceatannol Attenuates Renal Fibrosis Induced by Unilateral Ureteral Obstruction via Downregulation of Histone Deacetylase 4/5 or p38-MAPK Signaling
Formation and biological targets of botanical o-quinones
Tyrosinase-catalyzed oxidation of resveratrol produces a highly reactive ortho-quinone: Implications for melanocyte toxicity
The haptenation theory of vitiligo and melanoma rejection: A close-up
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Resveratrol as a Multifunctional Topical Hypopigmenting Agent
Resveratrol scavenges reactive oxygen species and effects radical-induced cellular responses
Resveratrol inhibits alpha-melanocyte-stimulating hormone signaling, viability, and invasiveness in melanoma cells
Correlation of Reactive Oxygen Species Levels with Resveratrol Sensitivities of Anaplastic Thyroid Cancer Cells
Pro-oxidant activity of low doses of resveratrol inhibits hydrogen peroxide-induced apoptosis
Antioxidant and pro-oxidant actions of resveratrol on human serum albumin in the presence of toxic diabetes metabolites: Glyoxal and methyl-glyoxal
Lycopene, resveratrol, vitamin C and FeSO4 increase damage produced by pro-oxidant carcinogen 4-nitroquinoline-1-oxide in Drosophila melanogaster: Xenobiotic metabolism implications
Resveratrol induces membrane and DNA disruption via pro-oxidant activity against Salmonella typhimurium
Resveratrol induces pro-oxidant effects and time-dependent resistance to cytotoxicity in activated hepatic stellate cells
Resveratrol as an antioxidant and pro-oxidant agent: mechanisms and clinical implications
Multiple repair pathways mediate cellular tolerance to resveratrol-induced DNA damage
Comparison of trace element concentrations in cancerous and noncancerous human endometrial and ovary tissues
Levels of selenium, zinc, copper, and antioxidant enzyme activity in patients with leukemia
Resveratrol mobilizes endogenous copper in human peripheral lymphocytes leading to oxidative DNA breakage: a putative mechanism for chemoprevention of cancer
Pro-oxidant and pro-apoptotic activity of polyphenol extract from Annurca apple and its underlying mechanisms in human breast cancer cells
Resveratrol, a remarkable inhibitor of ribonucleotide reductase
Inhibition of mammalian DNA polymerases by resveratrol: Mechanism and structural determinants
Resveratrol induces downregulation of DNA repair genes in MCF-7 human breast cancer cells
Resveratrol induces DNA damage in colon cancer cells by poisoning topoisomerase II and activates the ATM kinase to trigger p53-dependent apoptosis
Resveratrol sequentially induces replication and oxidative stresses to drive p53-CXCR2 mediated cellular senescence in cancer cells
Oxidative stress and apoptosis
Oxidants and human disease: some new concepts
Role of ROS and RNS Sources in Physiological and Pathological Conditions
Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer
Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet
Resveratrol promotes neuroprotection and attenuates oxidative and nitrosative stress in the small intestine in diabetic rats
Resveratrol protects primary rat hepatocytes against oxidative stress damage: activation of the Nrf2 transcription factor and augmented activities of antioxidant enzymes
Resveratrol attenuates oxidative stress induced by balloon injury in the rat carotid artery through actions on the ERK1/2 and NF-kappa B pathway
The role of nitric oxide on endothelial function
Oxygen radical-mediated reduction in basal and agonist-evoked NO release in isolated rat heart
Effects of resveratrol on eNOS in the endothelium and the perivascular adipose tissue
Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production
Resveratrol and Quercetin Administration Improves Antioxidant DEFENSES and reduces Fatty Liver in Metabolic Syndrome Rats
Effects of Resveratrol on the Mechanisms of Antioxidants and Estrogen in Alzheimer’s Disease
Resveratrol - an ingredient of red wine abrogates the reproductive capacity in male mice
Resveratrol promotes oxidative stress to drive DLC1 mediated cellular senescence in cancer cells
Resveratrol induced reactive oxygen species and endoplasmic reticulum stressmediated apoptosis, and cell cycle arrest in the A375SM malignant melanoma cell line
Resveratrol induces cell death through ROSdependent downregulation of Notch1/PTEN/Akt signaling in ovarian cancer cells
Resveratrol directly targets COX-2 to inhibit carcinogenesis
Resveratrol-induced cyclooxygenase-2 facilitates p53-dependent apoptosis in human breast cancer cells
Resveratrol is a peroxidase-mediated inactivator of COX-1 but not COX-2: A mechanistic approach to the design of COX-1 selective agents
Modulation of NF-kappaB activation by resveratrol in LPS treated human intestinal cells results in downregulation of PGE2 production and COX-2 expression
Health benefits of resveratrol: Evidence from clinical studies
In silico and in vitro inhibition of cytochrome P450 3A by synthetic stilbenoids
Resveratrol suppresses the inducible expression of CYP3A4 through the pregnane X receptor
Inhibition of cytochrome P450 3A by acetoxylated analogues of resveratrol in in vitro and in silico models
Resveratrol Increases Anti-Proliferative Activity of Bestatin Through Downregulating P-Glycoprotein Expression Via Inhibiting PI3K/Akt/mTOR Pathway in K562/ADR Cells
Effect of resveratrol on the pharmacokinetics of oral and intravenous nicardipine in rats: possible role of P-glycoprotein inhibition by resveratrol
P-gp, MRP2 and OAT1/OAT3 mediate the drug-drug interaction between resveratrol and methotrexate
Methotrexate hepatotoxicity in patients with rheumatoid arthritis
Trans-Resveratrol Enhances the Anticoagulant Activity of Warfarin in a Mouse Model
Resveratrol Co-Treatment Attenuates the Effects of HIV Protease Inhibitors on Rat Body Weight and Enhances Cardiac Mitochondrial Respiration
Resveratrol potentiates effect of simvastatin on inhibition of mevalonate pathway in human endometrial stromal cells
Red Wine, Resveratrol and Atrial Fibrillation
Identification of Resveratrol, an Herbal Compound, as an Activator of the Calcium-Activated Chloride Channel, TMEM16A
Effect of resveratrol on the pharmacokinetics of fexofenadine in rats: Involvement of P-glycoprotein inhibition
The impact of agonists and antagonists of TLR3 and TLR9 on concentrations of IL-6, IL10 and sIL-2R in culture supernatants of peripheral blood mononuclear cells derived from patients with systemic lupus erythematosus
Effect of various concentrations of resveratrol on pancreatic beta-cell
Resveratrol inhibits cell growth by inducing cell cycle arrest in activated hepatic stellate cells
Evaluation of resveratrol and piceatannol cytotoxicity in macrophages, T cells, and skin cells
Resveratrol Enhances Apoptotic and Oxidant Effects of Paclitaxel through TRPM2 Channel Activation in DBTRG Glioblastoma Cells
Effects of berberine, curcumin, resveratrol alone and in combination with chemotherapeutic drugs and signal transduction inhibitors on cancer cells-Power of nutraceuticals
Resveratrol, a naturally occurring polyphenol, induces sister chromatid exchanges in a Chinese hamster lung (CHL) cell line
Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: The role of oxidant stress
Resveratrol protects vascular endothelial cells from high glucose-induced apoptosis through inhibition of NADPH oxidase activation-driven oxidative stress
Potent induction of cellular antioxidants and phase 2 enzymes by resveratrol in cardiomyocytes: protection against oxidative and electrophilic injury
Nocturnal resveratrol administration inhibits chemically induced breast cancer formation in rats
Resveratrol as an anti-cancer agent: A review
Cancer chemoprevention and apoptosis mechanisms induced by dietary polyphenolics
Cytometric analysis of cytotoxicity of polyphenols and related phenolics to rat thymocytes: Potent cytotoxicity of resveratrol to normal cells
Resveratrol exhibits a strong cytotoxic activity in cultured cells and has an antiviral action against polyomavirus: Potential clinical use
Resveratrol exerts dosage and duration dependent effect on human mesenchymal stem cell development
High doses of synthetic antioxidants induce premature senescence in cultivated mesenchymal stem cells
Subchronic oral toxicity and cardiovascular safety pharmacology studies of resveratrol, a naturally occurring polyphenol with cancer preventive activity
Resveratrol exerts dose-dependent anti-fibrotic or pro-fibrotic effects in kidneys: A potential risk to individuals with impaired kidney function
Resveratrol suppresses angiogenesis by down-regulating Vegf/Vegfr2 in Zebrafish (Danio rerio) embryos
Evaluation of resveratrol toxicity in the embryolarval stage of Danio rerio fish
Repeat dose study of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: Safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin-like growth factor axis
Effect of Resveratrol on Hematological and Biochemical Alterations in Rats Exposed to Fluoride
Effect of Resveratrol on Blood Rheological Properties in LPS-Challenged Rats
Pharmacological Properties of Resveratrol. A Pre-Clinical and Clinical Review
NADPH oxidases 1 and 4 mediate cellular senescence induced by resveratrol in human endothelial cells
High-throughput genotoxicity assay identifies antioxidants as inducers of DNA damage response and cell death
The daily oral administration of high doses of trans-resveratrol to rats for 28 days is not harmful
trans-Resveratrol, a natural antioxidant from grapes, increases sperm output in healthy rats
Toxicogenomics of resveratrol in rat liver
Health Effects of Resveratrol: Results from Human Intervention Trials
Phase I randomized, double-blind pilot study of micronized resveratrol (SRT501) in patients with hepatic metastases--safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics
High-dose resveratrol supplementation in obese men: an investigator-initiated, randomized, placebo-controlled clinical trial of substrate metabolism, insulin sensitivity, and body composition
WNT and beta-catenin signalling: Diseases and therapies
Effects of 90 Days of Resveratrol Supplementation on Cognitive Function in Elders: A Pilot Study
A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma
Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. II. Review of 93 intervention studies
Combination of glucan, resveratrol and vitamin C demonstrates strong anti-tumor potential
Ameliorative effect of a combination of vitamin E, vitamin C, alpha-lipoic acid and stilbene resveratrol on lindane induced toxicity in mice olfactory lobe and cerebrum
Biological effects of combined resveratrol and vitamin D3 on ovarian tissue
Bioavailability of resveratrol: Possibilities for enhancement
Resveratrol as Add-on Therapy in Subjects With Well-Controlled Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial
Human, rat, and mouse metabolism of resveratrol
Involvement of UDP-Glucuronosyltransferases and Sulfotransferases in the Excretion and Tissue Distribution of Resveratrol in Mice
In vivo and in vitro metabolism of trans-resveratrol by human gut microbiota
Interactions of gut microbiota with dietary polyphenols and consequences to human health
Intestinal UGTs as potential modifiers of pharmacokinetics and biological responses to drugs and xenobiotics
Mechanism of sulfotransferase pharmacogenetics in altered xenobiotic metabolism
Resveratrol and cancer: Focus on in vivo evidence
Results of a phase I pilot clinical trial examining the effect of plant-derived resveratrol and grape powder on Wnt pathway target gene expression in colonic mucosa and colon cancer
Resveratrol modulates drug- and carcinogen-metabolizing enzymes in a healthy volunteer study
Effects of Resveratrol against Lung Cancer: In Vitro and In Vivo Studies
Resveratrol for breast cancer prevention and therapy: Preclinical evidence and molecular mechanisms
3,5,4’-Trimethoxystilbene, a natural methoxylated analog of resveratrol, inhibits breast cancer cell invasiveness by downregulation of PI3K/Akt and Wnt/beta-catenin signaling cascades and reversal of epithelial-mesenchymal transition
Cancer chemopreventive and therapeutic potential of resveratrol: Mechanistic perspectives
Resveratrol Inhibits the Migration and Metastasis of MDA-MB-231 Human Breast Cancer by Reversing TGF-beta1-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition
Strategies to Improve Resveratrol Systemic and Topical Bioavailability: An Update
Resveratrol-loaded PLGA nanoparticles: Enhanced stability, solubility and bioactivity of resveratrol for non-alcoholic fatty liver disease therapy
Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations
Galactosylated PLGA nanoparticles for the oral delivery of resveratrol: Enhanced bioavailability and in vitro anti-inflammatory activity
Development of resveratrol-conjugated gold nanoparticles: interrelationship of increased resveratrol corona on anti-tumor efficacy against breast, pancreatic and prostate cancers
Targeting Cancer Via Resveratrol-Loaded Nanoparticles Administration: Focusing on In Vivo Evidence
Properties of Resveratrol: In Vitro and In Vivo Studies about Metabolism, Bioavailability, and Biological Effects in Animal Models and Humans
Unique synergistic formulation of curcumin, epicatechin gallate and resveratrol, tricurin, suppresses HPV E6, eliminates HPV+ cancer cells, and inhibits tumor progression
TriCurin, a novel formulation of curcumin, epicatechin gallate, and resveratrol, inhibits the tumorigenicity of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma
Protein kinase CK2 modulates apoptosis induced by resveratrol and epigallocatechin-3-gallate in prostate cancer cells
In vitro and in vivo inhibition of human Fanconi anemia head and neck squamous carcinoma by a phytonutrient combination
An effect of combination of resveratrol with vitamin D3 on modulation of proinflammatory cytokines in diabetic nephropathy induces rat
Health benefits of resveratrol administration
Resveratrol and Cardiovascular Diseases
Resveratrol: Twenty Years of Growth, Development and Controversy
The therapeutic potential of resveratrol: a review of clinical trials
Biphasic hormetic dose-dependent effects of resveratrol (RE). Resveratrol exhibits biphasic dose-dependent effects. At low concentrations, RE acts as an antioxidant which can protect from DNA damage and oxidative stress. On the other hand, at high concentrations, RE acts as a pro-oxidant promoting DNA damage while increasing oxidative stress. Low and high concentrations offer beneficial effects in the prevention of cancer formation (chemo-preventive) and in the treatment of cancer (cytotoxic), respectively.
Metabolism of resveratrol in the liver.
Resveratrol- and copper-induced cytotoxicity. The cytotoxic mechanisms of RE include the mobilization of endogenous copper ions, including chromatin-bound copper. Resveratrol undergoes oxidation in the presence of Cu(II) (which is substantially increased in the malignant cells) to a dimer. This electron transfer reduces Cu(II) to Cu(I). The dimer is capable of binding DNA to form a DNA–RE–Cu(II) ternary complex which allows the efficient cleavage of DNA. Considering that RE and copper-induced DNA damage will be considerably greater in cancer cells, this mechanism offers a way for the selective killing of cancer cells by using high concentrations of RE.
RE can affect all stages of carcinogenesis. RE can attenuate the various stages of cancer development, depending on its concentration. At low to moderate concentrations, RE, by acting as a chemopreventive agent, can block cancer initiation. This is achieved by suppression of spontaneous mutations and a reduction of cancer promotion that can lead to decreased tumor growth rate. At higher concentrations, RE can alter the late stages of carcinogenesis. By acting as a cytotoxic agent, RE can halt the progression and metastasis of cancer cells through the inhibition of angiogenesis and invasion of primary tumor cells. Hence, RE can be used to prevent cancer formation at its early stages or halt the progression and subsequent metastasis by acting as a cytotoxic agent.