pmid: "33599772"
title: "Avaliação de Terapias Combinadas vs Monoterapia para Disfunção Erétil: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise."
authors: "Mykoniatis I, Pyrgidis N, Sokolakis I, Ouranidis A, Sountoulides P, Haidich AB, van Renterghem K, Hatzichristodoulou G, Hatzichristou D"
journal: "JAMA network open"
pubdate: "2021 Feb 01"
doi: "10.1001/jamanetworkopen.2020.36337"
source: "PMC Full Text"

Avaliação de Terapias Combinadas vs Monoterapia para Disfunção Erétil: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise.

Autores

Mykoniatis I, Pyrgidis N, Sokolakis I, Ouranidis A, Sountoulides P, Haidich AB, van Renterghem K, Hatzichristodoulou G, Hatzichristou D

Periodico

JAMA network open (2021 Feb 01)

Conteudo

Assessment of Combination Therapies vs Monotherapy for Erectile Dysfunction
This systematic review and meta-analysis compares the outcomes of monotherapy and combination treatments according to self-reports of erectile function by men with erectile dysfunction.
Key Points
Question
Are different combination therapies associated with improved outcomes compared with first-line monotherapy in various subgroups of individuals with erectile dysfunction?
Findings
This systematic review and meta-analysis of 44 studies with 3853 men found that combination therapy with phosphodiesterase type 5 inhibitors and antioxidants was associated with improved erectile dysfunction without increasing the number of adverse events. Treatment with phosphodiesterase type 5 inhibitors and daily tadalafil, low-intensity shockwave therapy, or a vacuum erectile device were associated with additional improvement based on limited data.
Meaning
Results of this study suggest that combination therapy should be considered as a first-line treatment for difficult-to-treat cases of erectile dysfunction.
Importance
Combining 2 first-line treatments for erectile dysfunction (ED) or initiating other modalities in addition to a first-line therapy may produce beneficial outcomes.
Objective
To assess whether different ED combination therapies were associated with improved outcomes compared with first-line ED monotherapy in various subgroups of patients with ED.
Data Sources
Studies were identified through a systematic search in MEDLINE, Cochrane Library, and Scopus from inception of these databases to October 10, 2020.
Study Selection
Randomized clinical trials or prospective interventional studies of the outcomes of combination therapy vs recommended monotherapy in men with ED were identified. Only comparative human studies, which evaluated the change from baseline of self-reported erectile function using validated questionnaires, that were published in any language were included.
Data Extraction and Synthesis
Data extraction and synthesis were performed according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) reporting guideline.
Main Outcomes and Measures
A meta-analysis was conducted that included randomized clinical trials that compared outcomes of combination therapy with phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors plus another agent vs PDE5 inhibitor monotherapy. Separate analyses were performed for the mean International Index of Erectile Function (IIEF) score change from baseline and the number of adverse events (AEs) by different treatment modalities and subgroups of patients.
Um total de 44 estudos incluiu 3853 homens com idade média (DP) de 55,8 (11,9) anos. A terapia combinada em comparação com a monoterapia foi associada a uma melhora média no escore IIEF de 1,76 pontos (IC 95%, 1,27-2,24; I2 = 77%; IP 95%, −0,56 a 4,08). A adição de tadalafila diária, terapia por ondas de choque de baixa intensidade, dispositivo de ereção a vácuo, ácido fólico, cloridrato de metformina ou inibidores da enzima conversora de angiotensina foi associada a uma melhora significativa no escore IIEF, mas cada medida foi baseada em apenas 1 estudo. Especificamente, a diferença média ponderada (DMP) no escore IIEF foi de 1,70 (IC 95%, 0,79-2,61) para a adição de tadalafila diária, 3,50 (IC 95%, 0,22-6,78) para a adição de terapia por ondas de choque de baixa intensidade, 8,40 (IC 95%, 4,90-11,90) para a adição de um dispositivo de ereção a vácuo, 3,46 (IC 95%, 2,16-4,76) para a adição de ácido fólico, 4,90 (IC 95%, 2,82-6,98) para a adição de cloridrato de metformina e 2,07 (IC 95%, 1,37-2,77) para a adição de inibidores da enzima conversora de angiotensina. A adição de α-bloqueadores aos inibidores da PDE5 não foi associada à melhora no escore IIEF (DMP, 0,80; IC 95%, −0,06 a 1,65; I2 = 72%). Em comparação com a monoterapia, a terapia combinada foi associada a um escore IIEF melhorado em pacientes com hipogonadismo (DMP, 1,61; IC 95%, 0,99-2,23; I2 = 0%), DE resistente à monoterapia (DMP, 4,38; IC 95%, 2,37-6,40; I2 = 52%) ou DE induzida por prostatectomia (DMP, 5,47; IC 95%, 3,11-7,83; I2 = 53%). Os eventos adversos relacionados ao tratamento não diferiram entre a terapia combinada e a monoterapia (razão de chances, 1,10; IC 95%, 0,66-1,85; I2 = 78%). Apesar de múltiplas análises de subgrupo e de sensibilidade, os níveis de heterogeneidade permaneceram altos.
Conclusões e Relevância
Este estudo constatou que a terapia combinada de inibidores da PDE5 e antioxidantes foi associada à melhora da DE sem aumentar os eventos adversos. O tratamento com inibidores da PDE5 e tadalafila diária, ondas de choque ou dispositivo a vácuo foi associado a uma melhora adicional, mas esse resultado foi baseado em dados limitados. Esses achados sugerem que a terapia combinada é segura, associada a melhores desfechos e deve ser considerada como terapia de primeira linha para casos refratários, complexos ou de difícil tratamento da DE.
Introdução
A disfunção erétil (DE) tem uma prevalência mundial crescente e está associada a um mecanismo fisiopatológico complexo. Em pacientes com causas orgânicas primárias, os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) são considerados a monoterapia de primeira linha devido ao seu perfil de segurança, eficácia rápida e administração oral conveniente. Outras modalidades de tratamento de primeira linha recomendadas incluem injeções intracavernosas, alprostadil tópico ou intrauretral, dispositivo de ereção a vácuo e terapia por ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade (Li-ESWT).
Os inibidores da PDE5 e outros tratamentos de primeira linha para DE proporcionam grandes benefícios iniciais para a maioria dos pacientes. A troca entre os tratamentos de primeira linha para DE pode ser útil para alguns não respondedores. No entanto, mais da metade dos pacientes relataram insatisfação, apresentaram baixas taxas de adesão ou até abandonaram as opções terapêuticas de primeira linha para DE devido à falta de eficácia, administração inconveniente, eventos adversos (EAs) ou contraindicações. Antes de considerar o implante de prótese peniana, os indivíduos podem usar uma combinação de 2 ou mais tratamentos de primeira linha para DE ou outras modalidades além dos tratamentos de primeira linha, o que parece, neste contexto, estar associado a desfechos benéficos. Além disso, em alguns indivíduos com causas curáveis de DE, como hipogonadismo, a coadministração de tratamentos para DE e terapias direcionadas à população, como testosterona, pode ser bem-sucedida. Por outro lado, o benefício da terapia combinada pode inevitavelmente vir acompanhado de mais EAs relacionados ao tratamento.

Dentro deste contexto, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise para comparar os desfechos de diferentes terapias combinadas para DE com os da monoterapia de primeira linha em vários subgrupos de pacientes com DE.

Métodos
Fontes de Dados e Pesquisas
Pré-definimos os objetivos e métodos em um protocolo registrado no PROSPERO (CRD42020193401), revisamos alguns métodos com base nos comentários do editor e dos revisores, e seguimos a diretriz de relato Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA). Dois de nós (I.M. e N.P.) realizaram uma busca sistemática no MEDLINE, Scopus e Cochrane Library desde o início dessas bases de dados até 10 de outubro de 2020. Além disso, pesquisamos manualmente fontes de literatura cinzenta, incluindo registros de ensaios clínicos e resumos de conferências publicados em importantes revistas de urologia e medicina sexual. Examinamos as listas de referências de todos os estudos elegíveis, bem como de revisões relevantes. A sintaxe detalhada da busca e a string de pesquisa são apresentadas no eApêndice 1 do Suplemento.

Critérios de Seleção
Incluímos ensaios clínicos randomizados (ECRs) ou estudos prospectivos de intervenção sobre os desfechos da terapia combinada versus monoterapia recomendada (inibidores da PDE5, injeções intracavernosas, alprostadil tópico ou intrauretral, dispositivo de ereção a vácuo ou Li-ESWT) em homens com DE. Consideramos apenas estudos comparativos em humanos, que avaliaram a mudança desde o início da função erétil autorrelatada usando questionários validados, publicados em qualquer idioma. Por outro lado, estudos que compararam terapia combinada com placebo ou com uma monoterapia não recomendada foram excluídos. Consequentemente, não incluímos artigos que avaliaram o tratamento da DE psicogênica com intervenções psicossociais e comportamentais. Da mesma forma, não consideramos estudos sobre o papel da acupuntura ou da medicina tradicional chinesa. Estudos que avaliaram o tratamento combinado em pacientes com doença de Peyronie e ensaios clínicos de fase 1 também foram excluídos. Quando múltiplos registros com potenciais sobreposições de populações foram identificados, apenas o estudo mais recente foi incluído.

Extração de Dados e Avaliação do Risco de Viés

Dois de nós (I.M. e N.P.) avaliaram os títulos e resumos de todos os artigos recuperados. O texto completo dos artigos potencialmente elegíveis foi avaliado de acordo com os critérios de seleção. A extração de dados foi realizada de forma independente em uma planilha pré-projetada (Microsoft Excel; Microsoft Corp). Para cada artigo incluído, tabulamos os dados das características do estudo e dos participantes, bem como os desfechos da terapia combinada e da monoterapia. Quaisquer discordâncias foram resolvidas por consenso entre dois de nós (I.M. e N.P.).

Em estudos que avaliaram a função erétil em múltiplos momentos, apenas os dados da avaliação inicial e da última avaliação foram extraídos. Da mesma forma, em estudos sobre o desfecho de diferentes doses terapêuticas, usamos apenas os dados dos pacientes designados para a dose aprovada mais alta disponível. Quando o DP para a mudança média da função erétil desde o início não foi relatado, o DP foi obtido a partir do EP, IC ou valor de P relevante. Quando não havia dados suficientes para calcular os DPs, os dados foram imputados a partir do coeficiente de correlação relatado em outros ensaios incluídos. Com uma análise de sensibilidade de diferentes valores do coeficiente de correlação, descobrimos que o resultado geral da análise não se alterou pelos DPs imputados. Em relação aos EAs, iniciamos uma abordagem exploratória sintetizando os dados sobre quaisquer EAs relatados nos estudos incluídos. Os autores dos estudos foram contatados diretamente para dados ausentes ou informações adicionais.

Para avaliar o risco de viés em cada estudo, usamos a ferramenta RoB-2, uma ferramenta de risco de viés, para ECRs e a ferramenta Robins-I para ensaios não randomizados. As discrepâncias foram resolvidas por consenso entre dois de nós (I.M. e N.P.). Assim, avaliamos o viés de publicação e o viés de estudos pequenos por meio de uma avaliação visual da assimetria do gráfico de funil e pelo teste de Egger.

Síntese de Dados, Análise Estatística e Graduação da Evidência
Devido à escassez de monoterapias e terapias combinadas identificadas sem inibidores da PDE5, realizamos uma metanálise de efeitos aleatórios com variância inversa que incluiu ECRs que compararam o tratamento combinado de inibidores da PDE5 mais outro agente com a monoterapia com inibidor da PDE5. Calculamos as diferenças médias ponderadas (DMPs) para a mudança média no escore do Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) e as razões de chances para o número de EAs com os correspondentes ICs de 95% e intervalos de predição (IPs) de 95%. Os IPs visam estimar o intervalo do desfecho observado do tratamento de futuros estudos relevantes. Realizamos análises separadas para a mudança média no escore IIEF e o número de EAs por diferentes modalidades de tratamento e subgrupos de pacientes com DE. Para a mudança média no escore IIEF, realizamos uma análise de subgrupo com ECRs que incluíram respondedores ou não respondedores aos inibidores da PDE5. Consequentemente, conduzimos análises de sensibilidade com ECRs controlados por placebo e com estudos com baixo risco de viés.
A heterogeneidade foi estimada com o I2, e sua significância estatística foi calculada com o teste Q de Cochran. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o pacote meta no R, versão 3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing).
Utilizamos a abordagem GRADE para determinar a força geral da evidência entre os ensaios. Dois de nós (I.M. e N.P.) classificaram o risco de viés, inconsistência, evidência indireta, imprecisão e viés de publicação para a mudança média no escore IIEF desde o início e o número de EAs.
Resultados
Um total de 44 estudos com 3853 homens foram incluídos na síntese qualitativa. A idade média (DP) dos pacientes foi de 55,8 (11,9) anos. Os participantes foram acompanhados por uma duração média (DP) de 13,6 (7,8) semanas e tinham uma duração média de DE de 2,9 anos. Todos os autores dos estudos avaliaram a DE no início e no final de cada acompanhamento do estudo usando o domínio de função erétil do IIEF-15 (IIEF-ED) ou o questionário IIEF-5. Exceto por 1 ensaio que avaliou Li-ESWT vs plasma rico em plaquetas, todos os outros estudos avaliaram os desfechos dos inibidores da PDE5 como parte da terapia combinada e/ou monoterapia. Entre os ensaios incluídos, o citrato de sildenafila e a tadalafila foram os inibidores da PDE5 preferidos. Alguns estudos examinaram os inibidores da PDE5 como um medicamento contínuo diário de baixa dose, enquanto outros estudos os avaliaram como um agente sob demanda de alta dose tomado antes da relação sexual. O processo de seleção dos estudos está ilustrado no eApêndice 2 e 3 no Suplemento, e as características de todos os estudos incluídos estão descritas na Tabela.
Características de Todos os Estudos Incluídosa
Fonte; local do estudo Desenho do estudo População Terapia combinada Monoterapia Participantes, Nº Seguimento, sem. Média (DP), anos Eventos adversos Idade do participante Duração da DE
Abolyosr et al, 2013; Egito ECR aberto Pacientes com STUI relacionado à HPB + DE Citrato de sildenafila 50 mg/d + mesilato de doxazosina 2 mg/d Sildenafila 50 mg/d 100 16 NA NA Leve tontura e visão turva, especialmente no grupo ativo. Nenhum abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos.
Aversa et al, 2003; Itália ECR controlado por placebo Não respondedores a iPDE5 Sildenafila 100 mg sob demanda + adesivo transdérmico de testosterona 5 mg/d Sildenafila 100 mg sob demanda + adesivo transdérmico de placebo 20 4 Ativo: 54,0 (2,0) Controle: 56,0 (4,0) NA Nenhum EA perceptível ou abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos.
Baccaglini et al, 2020; Brasil ECR aberto Pacientes com DE induzida após prostatectomia radical aberta ou laparoscópica Tadalafila 5 mg/d + 8 sessões de Li-ESWT (uma vez/sem.) Tadalafila 5 mg/d 92 16 Ativo: 64,6 (5,3) Controle: 64,6 (5,3) NA Nenhum EA foi relatado durante a Li-ESWT. Nenhum abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos.
Bayraktar e Albayrak, 2019; Turquia ECR aberto Pacientes com DE Tadalafila 5 mg/d + aspirina 100 mg/d Tadalafila 5 mg/d 144 6 Ativo: 47,1 (14,3) Controle: 46,5 (13,7) NA Ativo: dispepsia: 5; cefaleia: 3; rubor: 2. Controle: cefaleia: 10; rubor: 7; dispepsia: 4. 2 abandonos relacionados a EA no grupo ativo e 5 no grupo controle.
Buvat et al, 2011; França, Itália, Alemanha, Finlândia, Espanha, Holanda, Reino Unido e EUA ECR controlado por placebo Pacientes com hipogonadismo + não respondedores a iPDE5 Tadalafila 10 mg/d + gel de testosterona 50-100 mg/d Tadalafila 10 mg/d + gel placebo 173 12 Ativo: 58,3 (7,56) Controle: 59,9 (7,38) Ativo: 5,1 (4,4) Controle: 5,9 (4,9) Nenhum EA grave relacionado ao tratamento em ambos os grupos. 4 abandonos relacionados a EA no grupo ativo e 7 no grupo controle.
Cavallini et al, 2005; Itália ECR controlado por placebo Pacientes com DE induzida após prostatectomia radical Sildenafila 100 mg sob demanda + propionil-L-carnitina 2 g/d + acetil-L-carnitina 2 g/d Sildenafila 100 mg sob demanda + placebo 77 16 Ativo: 63,0 (3,9) Controle: 61,0 (4,4) Ativo: 1,3 (0,33) Controle: 1,2 (0,36) Ativo: cefaleia: 8; rubor: 7; tontura: 3. Controle: cefaleia: 9; rubor: 8; tontura: 3.
Não foram relatadas desistências relacionadas a eventos adversos em ambos os grupos. Chen et al, 2004; Israel Ensaio clínico randomizado aberto pré/pós-prospectivo Não respondedores à monoterapia que subsequentemente receberam terapia combinada Sildenafila 100 mg/d + VED Sildenafila 100 mg ou VED em um desenho cruzado para não respondedores 161 24 NA NA Não foram relatadas desistências relacionadas a eventos adversos em ambos os grupos. Chen et al, 2012; China Ensaio clínico randomizado aberto Pacientes com disfunção erétil diabética Tadalafila 5 mg/d + losartana potássica 50 mg/d Tadalafila 5 mg/d 62 12 Ativo: 45,4 (14,9) Controle: 46,1 (12,9) Ativo: 2,1 (0,97) Controle: 2,2 (0,98) Ativo: hipotensão: 2; tontura: 2; cefaleia: 1. Controle: cefaleia: 1; rinorragia: 1. Não foram relatadas desistências relacionadas a eventos adversos em ambos os grupos. Cui et al, 2015; China Ensaio clínico randomizado aberto Pacientes com disfunção erétil Tadalafila 5 mg/d + sildenafila 50 mg sob demanda Tadalafila 5 mg/d 180 12 Ativo: 32,4 (10,6) Controle: 33,4 (9,9) Ativo: 1,2 (1,59) Controle: 1,1 (0,98) Ativo: rubor facial: 7; cefaleia: 4; dispepsia: 4. Controle: rubor facial: 6; cefaleia: 5; dor muscular: 4. Não foram relatadas desistências relacionadas a eventos adversos em ambos os grupos. El Taieb et al, 2019; Egito Ensaio clínico randomizado controlado por placebo Pacientes com disfunção erétil diabética Tadalafila 10 mg/d + l-arginina 5 g/d Tadalafila 10 mg/d + placebo 54 8 Ativo: 45,3 (4,3) Controle: 43,0 (5,9) Ativo: 4,4 (0,3) Controle: 5,0 (0,5) Não foram relatadas desistências relacionadas a eventos adversos em ambos os grupos. Abu El-Hamd e Hegazy, 2020; Egito Ensaio clínico randomizado controlado por placebo Pacientes com disfunção erétil com idade ≥60 anos Tadalafila 5 mg/d + l-arginina 5 g/d Tadalafila 5 mg/d + placebo 60 6 Ativo: 66,3 (6,13) Controle: 66,1 (6,1) Ativo: 4,3 (1,95) Controle: 4,2 (1,92) Não foram relatadas desistências relacionadas a eventos adversos em ambos os grupos. El-Wakeel et al, 2020; Egito Ensaio clínico randomizado aberto Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos com mais de 50 anos com disfunção erétil orgânica Sildenafila 50 mg sob demanda + l-arginina 3 g/d Sildenafila 50 mg sob demanda 70 8 Ativo: 56,2 (4,4) Controle: 56,3 (5,1) Ativo: 1,1 (1,89) Controle: 1,9 (2,16) Eventos adversos leves e semelhantes em ambos os grupos, exceto por gastrite, que foi mais comum no grupo ativo. Não foram relatadas desistências relacionadas a eventos adversos em ambos os grupos. Engel, 2011; EUA Ensaio clínico randomizado aberto Pacientes com disfunção erétil induzida após prostatectomia radical robótica bilateral com preservação de nervos Tadalafila 20 mg 3 vezes/semana + VED pelo menos 5 vezes/semana Tadalafila 20 mg 3 vezes/semana 23 48 NA NA Os eventos adversos após tadalafila foram cefaleia, rubor facial e dor muscular, e os eventos adversos após VED foram desconforto local leve.
Foram relatados 3 abandonos no grupo controle devido à falta de eficácia ou efeitos adversos. Gallo et al, 2020; Itália ECA aberto Pacientes com DE Tadalafila 5 mg/dia + L-arginina 2,5 g/dia Tadalafila 5 mg/dia 200 12 Ativo: 56,7 (9,9)Controle: 56,2 (9,8) ND Ativo: dispepsia: 14; cefaleia: 11; mialgia: 9. Controle: dispepsia: 11; cefaleia: 8; mialgia: 8. Nenhum abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos. Gentile et al, 2004; Itália ECA controlado por placebo Pacientes com DE diabética Sildenafila 50 mg duas vezes/semana + propionil-L-carnitina 2 g/dia Sildenafila 50 mg duas vezes/semana + placebo 40 24 Ativo: 63,7 (4,5)Controle: 64,1 (9,0) Ativo: 5,7 (5,33)Controle: 5,3 (6,3) Ativo: dor gástrica leve: 2. Controle: nenhum relatado. Nenhum abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos. Gutierrez et al, 2005; Espanha Estudo intervencional prospectivo, cruzado, controlado por placebo Não respondedores a iPDE5 Sildenafila 50 mg sob demanda + injeções intracavernosas de PGE1 20 μg/2 semanas Injeções intracavernosas de PGE1 20 μg/2 semanas + placebo 40 8 ND ND Nenhum EA perceptível ou abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos. Hamidi Madani et al, 2013; Irã ECA controlado por placebo Pacientes com DE diabética Tadalafila 10 mg sob demanda + ácido fólico 5 mg/dia Tadalafila 10 mg sob demanda + placebo 83 12 Ativo: 55,7 (6,22)Controle: 57,7 (5,98) Ativo: 2,0 (1,5)Controle: 1,6 (0,9) Ativo: ácido fólico + tadalafila foram bem tolerados. Controle: cefaleia: 3; dor lombar: 3; rubor: 1. Nenhum abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos. Herrmann et al, 2006; EUA ECA controlado por placebo Não respondedores a iPDE5 Sildenafila 100 mg sob demanda + atorvastatina 80 mg/dia Sildenafila 100 mg sob demanda + placebo 16 12 Ativo: 57,0 (14,0)Controle: 61,0 (9,0) Ativo: 4,2 (4,8)Controle: 2,6 (2,9) 1 abandono devido a EA relacionado à atorvastatina. Hwang et al, 2006; Taiwan Estudo intervencional prospectivo pré/pós Pacientes com hipogonadismo + não respondedores a iPDE5 Sildenafila 100 mg sob demanda + undecanoato de testosterona oral 160 ou 240 mg/dia Sildenafila 100 mg sob demanda 32 16 ND ND Nenhum abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos. Jin et al, 2011; China ECA aberto Pacientes com STUI relacionado à HPB + DE Sildenafila 25-100 mg sob demanda + doxazosina 4 mg/dia Sildenafila 25-100 mg sob demanda 250 24 Ativo: 61,7 (5,3)Controle: 60,8 (5,9) ND Ativo: cefaleia: 9; tontura: 8; rubor: 6 Controle: cefaleia: 5; tontura: 4; rubor: 4.
Não foram relatados abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Jung e Heo, 2008; Coreia do Sul ECR aberto Pacientes com STUI + DE não tratados previamente Tadalafila 20 mg 3 vezes/semana + cloridrato de alfuzosina 10 mg/dia Tadalafila 20 mg 3 vezes/semana 101 12 NA NA Não foram relatados abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Kaplan et al, 2007; EUA ECR aberto Pacientes com STUI moderados a graves não tratados Sildenafila 25 mg/dia + alfuzosina 10 mg/dia Sildenafila 25 mg/dia 42 12 Ativo: 63,1 (6,9) Controle: 64,5 (5,9) Ativo: 2,2 (0,45) Controle: 2,1 (0,45) Nenhum EA grave relatado durante o estudo. 3 abandonos relacionados a EAs no grupo ativo (desconforto gástrico: 2; tontura: 1) e 2 no grupo controle (rubor: 1; dispepsia: 1). Karami et al, 2016; Irã ECR aberto Pacientes com STUI relacionados à HPB + DE Tadalafila 20 mg/dia + cloridrato de tansulosina 0,4 mg/dia Tadalafila 20 mg/dia 122 12 Ativo: 67,9 (8,8) Controle: 68,2 (7,8) NA Ativo: mialgia: 4; dor nas costas: 3; cefaleia: 3. Controle: dor nas costas: 4; mialgia: 3; cefaleia: 3. 3 abandonos relacionados a EAs no grupo ativo e 1 no grupo controle. Kim et al, 2013; Coreia do Sul Estudo intervencional prospectivo pré-/pós Pacientes com hipogonadismo + DE Tadalafila 5 mg/dia + enantato de testosterona intramuscular a cada 4 semanas Tadalafila 5 mg/dia 46 24 NA NA Não foram relatados EAs perceptíveis ou abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Kim et al, 2017; Coreia do Sul ECR controlado por placebo Pacientes com STUI relacionados à HPB + DE Tadalafila 5 mg/dia + tansulosina 0,4 mg/dia Tadalafila 5 mg/dia + placebo 315 12 Ativo: 61,8 (5,71) Controle: 61,9 (6,83) NA Ativo: cefaleia: 8; congestão nasal: 5; hiperemia ocular: 5. 2 EAs graves. Controle: cefaleia: 3; gastrite: 2; rubor: 1. 1 EA grave. Não foram relatados abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Kumar et al, 2015; Índia ECR aberto Pacientes com DE Tadalafila 10 mg/dia + pentoxifilina 1200 mg/dia Tadalafila 10 mg/dia 237 8 Ativo: 47,0 (7,0) Controle: 46,7 (6,7) NA Ativo: cefaleia: 11; dor nas costas: 3; congestão nasal: 2. Controle: cefaleia: 9; dor nas costas: 4; congestão nasal: 2. Não foram relatados abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Law et al, 2020; Singapura ECR controlado por placebo Pacientes com DE Sildenafila 100 mg sob demanda + pentoxifilina 1200 mg/dia Sildenafila 100 mg sob demanda + placebo 58 8 Ativo: 59,3 (12,85) Controle: 60,1 (8,03) NA Ativo: gastrointestinal: 4; neurológico: 4; musculoesquelético: 2. Controle: gastrointestinal: 2; neurológico: 1.
3 abandonos relacionados a EA no grupo ativo e 1 no grupo controle. Liguori et al, 2009; Italy ECA aberto Pacientes com STUI relacionados à HPB + DE Tadalafila 20 mg sob demanda + alfuzosina 10 mg/d Tadalafila 20 mg sob demanda 44 12 Ativo: 61,5 (5,8)Controle: 60,8 (8,0) ND Nenhum EA grave foi relatado durante o estudo. 2 abandonos relacionados a EA no grupo ativo (mialgia, tontura e sensação de peso) e 1 no grupo controle (dor nas costas e cefaleias). McMahon et al, 1999; Australia Estudo intervencional prospectivo pré/pós Não respondedores a injeções IC Sildenafila 100 mg sob demanda + injeções IC de alprostadil, papaverina e mesilato de fentolamina sob demanda Sildenafila 100 mg sob demanda 93 ND ND ND Ativo: cefaleia: 15; dor peniana: 15; rubor: 12. Controle: cefaleia: 30; rubor: 25; dispepsia: 12. 4 abandonos relacionados a EA no grupo ativo (cefaleia, tontura, dispepsia e rubor) e 3 no grupo controle (cefaleia e dispepsia). Morano et al, 2007; Italy ECA controlado por placebo Pacientes com DE diabética Sildenafila 50 mg duas vezes/semana + propionil-L-carnitina 2 g/d Sildenafila 50 mg duas vezes/semana + placebo 16 12 Ativo: 57,8 (7,0)Controle: 54,0 (7,4) ND Nenhum abandono relacionado a EA foi relatado em ambos os grupos. Nandipati et al, 2006; US Estudo intervencional prospectivo pré/pós Pacientes com DE induzida após prostatectomia radical robótica bilateral com preservação de nervos Sildenafila 50 mg/d + injeções IC de alprostadil ou mistura de alprostadil, papaverina e fentolamina sob demanda Injeções IC de alprostadil ou mistura de alprostadil, papaverina e fentolamina sob demanda 22 24 ND ND Injeções IC: desconforto peniano: 2. Sildenafila: cefaleia: 2.
Não foram relatados abandonos relacionados a EA em ambos os grupos. Ozdal et al, 2008; Turkey Estudo intervencional prospectivo pré/pós Pacientes com DE Sildenafil sob demanda + pentoxifilina 1200 mg/d Sildenafil sob demanda 68 8 NA NA Não foram relatados EAs perceptíveis ou abandonos relacionados a EA em ambos os grupos. Palmieri et al, 2020; Italy Estudo intervencional prospectivo pré/pós Não respondedores a iPDE5 + pelo menos 1 fator de risco cardiovascular 6 sessões de Li-ESWT (duas vezes/semana) + dose máxima de iPDE5 sob demanda ou diário Dose máxima de iPDE5 sob demanda ou diário 109 4 57,9 (10,7) 2,8 (2,4) 1 paciente desenvolveu doença de Peyronie. Raina et al, 2005; US ECR aberto prospectivo pré/pós Não respondedores à monoterapia que subsequentemente receberam terapia combinada Sildenafil 100 mg sob demanda + VED sob demanda VED sob demanda 72 NA NA NA Não foram relatados abandonos relacionados a EA em ambos os grupos. Rey-Valzacchi et al, 2012; Argentina ECR controlado por placebo Não respondedores a iPDE5 + pacientes não diabéticos, resistentes à insulina Sildenafil 100 mg sob demanda + cloridrato de metformina 1700 mg/d Sildenafil 100 mg sob demanda + placebo 30 16 Ativo: 65,7 (5,2)Controle: 62,6 (6,6) NA Ativo: EAs gastrointestinais leves: 9. Controle: EAs gastrointestinais leves: 1. Não foram relatados abandonos relacionados a EA em ambos os grupos. Ruffo et al, 2020; Italy ECR aberto Pacientes com DE 6 sessões de Li-ESWT (uma vez/semana) + 3 injeções intracavernosas de PRP (uma vez/2 semanas) 6 sessões de Li-ESWT (uma vez/semana) 112 12 NA NA Não foram relatados EAs ou abandonos relacionados a EA em ambos os grupos. Sebastianelli et al, 2019; Italy Estudo intervencional prospectivo, controlado por placebo Pacientes com STUI relacionados à HPB + DE Tadalafila 5 mg/d + cloridrato de tansulosina 0,4 mg/dia Tadalafila 5 mg/d + placebo 75 12 Ativo: 65,7 (9,1)Controle: 65,5 (6,3) NA Ativo: cefaleia: 4; dor nas costas: 3; disfunção ejaculatória: 2. Controle: cefaleia: 2; nasofaringite: 1; dor nas costas: 1.
Não foram relatados EAs graves ou abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Shabsigh et al, 2004: EUA ECR controlado por placebo Pacientes com hipogonadismo + não respondedores a PDE5i Sildenafil 100 mg sob demanda + gel transdérmico de testosterona 5 g/d Sildenafil 100 mg sob demanda + gel transdérmico placebo 75 12 Ativo: 56,8 (10,2)Controle: 59,1 (9,4) NA 1 abandono relacionado a EA no grupo ativo e nenhum no grupo controle. Shamloul et al, 2005; Egito ECR aberto Pacientes com hipogonadismo + respondedores parciais a PDE5i Sildenafil sob demanda + undecanoato de testosterona oral 120 mg/d Sildenafil sob demanda 20 8 NA NA 3 pacientes em uso de sildenafil relataram cefaleia leve. Não foram relatados abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Shirai et al, 2018; Japão ECR cruzado, controlado por placebo Não respondedores a PDE5i PDE5i sob demanda + l-citrulina 800 mg/d + transresveratrol 300 mg/d PDE5i sob demanda + placebo 20 8 NA NA 13 pacientes concluíram o estudo sem EAs. Spitzer et al, 2012; EUA ECR controlado por placebo Pacientes com hipogonadismo + DE Sildenafil sob demanda + gel transdérmico de testosterona até 15 g/d Sildenafil sob demanda + gel transdérmico placebo 140 14 Ativo: 55,1 (8,3)Controle: 54,6 (8,5) NA Ativo: respiratório: 14; musculoesquelético: 14; dermatológico: 12. 2 EAs graves. Controle: dermatológico: 15; respiratório: 14; musculoesquelético: 14. 4 EAs graves. 5 abandonos relacionados a EAs no grupo ativo e 1 no grupo controle. Sun et al, 2014; China ECR aberto Não respondedores diabéticos a PDE5i Sildenafil 100 mg/d + VED sob demanda VED sob demanda 66 12 Ativo: 43,0 (9,5)Controle: 45,0 (9,2) Ativo: 2,63 (1,89)Controle: 2,85 (1,77) Todos os EAs foram em sua maioria leves. Sildenafil: rubor: 6; náusea: 5; cefaleia: 5. VED: hematoma peniano: 6; dormência: 5. Não foram relatados abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Tuncel et al, 2010; Turquia ECR aberto Pacientes com LUTS relacionado a HPB + DE Sildenafil 25 mg 4 d/sem + tansulosina 0,4 mg/d Sildenafil 25 mg 4 d/sem 40 8 NA NA Não foram relatados abandonos relacionados a EAs em ambos os grupos. Vicari et al, 2010; Itália ECR aberto, cruzado Pacientes com DE diabética Sildenafil 100 mg 2x/sem + l-arginina, propionil-l-carnitina e ácido nicotínico 1x/d Sildenafil 100 mg 2x/sem 53 24 NA NA Ativo: cefaleia: 4; dispepsia: 1. Controle: cefaleia: 14; rubor: 12; dispepsia: 3. A frequência de EAs do sildenafil foi reduzida durante a terapia combinada.
Abbreviations: AE, evento adverso; BPH, hiperplasia prostática benigna; ED, disfunção erétil; IC, intracavernoso; Li-ESWT, terapia por ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade; LUTS, sintomas do trato urinário inferior; NA, não disponível; PDE5i, inibidores da fosfodiesterase tipo 5; PGE1, prostaglandina E1; PRP, plasma rico em plaquetas; RCT, ensaio clínico randomizado; VED, dispositivo de ereção a vácuo.
Os dados são apresentados como média (DP).
Risco de Viés e Viés de Publicação
O risco geral de viés foi baixo em 12 RCTs, com algumas preocupações encontradas em 16 RCTs e alto risco de viés em 8 RCTs (eApêndice 4 no Suplemento). Consequentemente, 3 estudos não randomizados foram considerados como tendo baixo risco de viés e 5 estudos não randomizados como tendo risco moderado de viés (eApêndice 5 no Suplemento). A inspeção do gráfico de funil e o teste de Egger indicaram potencial viés de publicação e viés de estudo pequeno (eApêndice 6 no Suplemento).
Modalidades de Tratamento
Na meta-análise, incluímos 32 RCTs que compararam o tratamento combinado de inibidores da PDE5 mais outro agente com a monoterapia com inibidores da PDE5. Um total de 1428 participantes foram tratados com uma combinação de inibidores da PDE5 mais outro agente, e 1360 participantes receberam monoterapia com inibidores da PDE5. A terapia combinada em comparação com a monoterapia foi associada a uma melhora média no escore IIEF de 1,76 pontos (IC 95%, 1,27-2,24; I2 = 77%; IP 95%, −0,56 a 4,08). A adição de testosterona aos inibidores da PDE5 foi associada a uma melhora média no escore IIEF de 2,27 pontos (IC 95%, 0,9-3,65; I2 = 71), e a adição de antioxidantes foi associada a uma melhora de 1,99 pontos (IC 95%, 1,34-2,63; I2 = 59%). A combinação do tratamento com inibidores da PDE5 com tadalafila diária, Li-ESWT, dispositivo de ereção a vácuo, ácido fólico, cloridrato de metformina ou inibidores da enzima conversora de angiotensina foi associada a um aumento significativo no escore IIEF médio em comparação com a monoterapia com inibidores da PDE5, mas cada medida foi baseada em apenas 1 estudo. Especificamente, a diferença média ponderada (DMP) no escore IIEF para a adição de tadalafila diária foi de 1,70 (IC 95%, 0,79-2,61), 3,50 (IC 95%, 0,22-6,78) para a adição de terapia por ondas de choque de baixa intensidade, 8,40 (IC 95%, 4,90-11,90) para a adição de um dispositivo de ereção a vácuo, 3,46 (IC 95%, 2,16-4,76) para a adição de ácido fólico, 4,90 (IC 95%, 2,82-6,98) para a adição de cloridrato de metformina e 2,07 (IC 95%, 1,37-2,77) para a adição de inibidores da enzima conversora de angiotensina.
Em contraste, a pontuação média do IIEF não melhorou significativamente com a adição de α-bloqueadores (WMD, 0,80; IC 95%, −0,06 a 1,65; I2 = 72%) ou pentoxifilina (WMD, 0,56; IC 95%, −0,26 a 1,38; I2 = 4%) aos inibidores da PDE5. A comparação dos desfechos de todas as modalidades de combinação versus monoterapia com inibidores da PDE5 é apresentada na Figura 1 e no eApêndice 7 do Suplemento. Entre os estudos que relataram dados sobre EAs entre os 2 grupos, os EAs relacionados ao tratamento não diferiram significativamente entre o tratamento combinado e a monoterapia com inibidores da PDE5 (razão de chances, 1,10; IC 95%, 0,66-1,85; I2 = 78%) (eApêndice 8 do Suplemento).

Gráfico de Floresta da Diferença Média na Pontuação do Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) de Diferentes Terapias Combinadas vs Monoterapia com Inibidores da Fosfodiesterase Tipo 5 (PDE5i)
ACEI indica inibidor da enzima conversora de angiotensina; Li-ESWT, terapia por ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade; VED, dispositivo de ereção a vácuo; e WMD, diferença média ponderada.

Subgrupos de Pacientes com DE
Os participantes com DE foram ainda classificados naqueles com sintomas do trato urinário inferior (LUTS), hipogonadismo, DE induzida por prostatectomia ou DE resistente à monoterapia ou outros subgrupos. Outros subgrupos incluíram indivíduos virgens de monoterapia com diabetes, hipertensão ou outra DE primária de causas orgânicas.

Em comparação com a monoterapia, o tratamento combinado foi associado a uma melhora significativa na pontuação do IIEF em pacientes com hipogonadismo (WMD, 1,61; IC 95%, 0,99-2,23; I2 = 0%), com DE resistente à monoterapia (WMD, 4,38; IC 95%, 2,37-6,40; I2 = 52%), ou com DE induzida por prostatectomia (WMD, 5,47; IC 95%, 3,11-7,83; I2 = 53%) e naqueles em outros subgrupos de DE (WMD, 1,52; IC 95%, 1,04-2,00; I2 = 61%). Por outro lado, pacientes com LUTS, que foram todos tratados com um α-bloqueador em adição a um inibidor da PDE5, não relataram uma alteração estatisticamente significativa na função erétil. Os desfechos da terapia combinada em comparação com a monoterapia com inibidores da PDE5 em todos os subgrupos identificados são exibidos na Figura 2 e no eApêndice 9 do Suplemento. Além disso, entre todos os subgrupos de pacientes com DE, os EAs relacionados ao tratamento não diferiram significativamente entre os grupos de terapia combinada e monoterapia (eApêndice 10 do Suplemento).

Gráfico de Floresta da Diferença Média na Pontuação do Índice Internacional de Função Erétil (IIEF) com Terapias Combinadas vs Monoterapia com Inibidores da Fosfodiesterase Tipo 5 (PDE5i) em Todos os Subgrupos Identificados
DE indica disfunção erétil; LUTS, sintomas do trato urinário inferior; e WMD, diferença média ponderada.
Para explorar a heterogeneidade substancial, realizamos análises de subgrupo e de sensibilidade. A terapia combinada foi associada a uma melhora significativa na pontuação média do IIEF tanto em respondedores (WMD, 1,55; IC 95%, 1,06-2,04) quanto em não respondedores (WMD, 3,02; IC 95%, 1,17-4,87) aos inibidores da PDE5 (Apêndice Eletrônico 11 no Suplemento). Além disso, a melhora significativa na pontuação do IIEF associada à terapia combinada de testosterona e antioxidantes foi mantida quando incluímos apenas ECRs controlados por placebo ou estudos com baixo risco de viés (Apêndices Eletrônicos 12 e 13 no Suplemento).
Classificação da Qualidade da Evidência
A qualidade da evidência foi rebaixada para moderada para a mudança média na pontuação do IIEF em relação ao valor basal devido a inconsistência grave (atribuída a altos níveis de heterogeneidade) e indiretividade (atribuída a vários critérios de seleção dos estudos). Por razões semelhantes, a qualidade da evidência para o número de EAs também foi rebaixada para moderada. Detalhes sobre a classificação da evidência para ambos os desfechos são fornecidos no Apêndice Eletrônico 14 no Suplemento.
Discussão
Esta revisão sistemática e metanálise demonstrou que a terapia combinada de dois tratamentos de primeira linha para DE ou outras modalidades de tratamento mais inibidores da PDE5 foi associada à melhora da função erétil sem aumento de EAs relacionados ao tratamento, em comparação com a monoterapia com inibidores da PDE5. Com base nesses achados, pacientes com DE resistente podem apresentar bons resultados após receberem terapia combinada sem o risco de aumento de EAs. Em pacientes submetidos à prostatectomia radical, o início pós-operatório do tratamento combinado pode estar associado à melhora da função erétil. A combinação de inibidor da PDE5 com antioxidantes, como propionil-L-carnitina ou L-arginina, foi associada a melhores desfechos em comparação com a monoterapia com inibidores da PDE5. Por outro lado, em pacientes com STUI, os alfabloqueadores não pareceram estar associados a maiores vantagens quando coadministrados com inibidores da PDE5. Apesar das múltiplas análises de subgrupo e de sensibilidade, os níveis de heterogeneidade permaneceram altos para todos os desfechos e os IPs de 95% foram amplos para todas as medidas, indicando alta variabilidade nos desfechos de diferentes terapias combinadas em estudos futuros.
Esses achados não são apenas estatisticamente significativos, mas também clinicamente importantes. Em particular, o escore IIEF-ED apresenta uma diferença mínima clinicamente importante (MCID), definida como a menor diferença que os pacientes podem realmente perceber como benéfica após o tratamento. Para atingir uma MCID, deve ser relatada uma melhora mínima no escore IIEF-ED em relação ao basal de 2 pontos para pacientes com DE leve, 5 pontos para DE moderada e 7 pontos para DE grave. No presente estudo, como comparamos a diferença média dos escores IIEF-ED e IIEF-5 entre a terapia combinada e a monoterapia com inibidores da PDE5, e não cada grupo com seu escore IIEF basal, não pudemos realizar uma análise baseada na MCID. Ainda assim, a melhora média adicional fenomenalmente modesta no escore IIEF de 1,76 pontos após a terapia combinada, em comparação com a monoterapia com inibidores da PDE5, poderia impulsionar a função erétil para uma MCID em muitos pacientes. Com base nos achados anteriores, nos 2 subgrupos mais difíceis de tratar (DE resistente à monoterapia com inibidores da PDE5 e DE induzida por prostatectomia), a terapia combinada apresentou os melhores resultados e levou a um aumento adicional no escore IIEF de mais de 4 pontos em comparação com a monoterapia com inibidores da PDE5.

Disfunção erétil e LUTS são duas das condições mais frequentes em populações masculinas idosas e, portanto, têm implicações na qualidade de vida. A associação direta dos alfa-bloqueadores com o relaxamento da musculatura lisa cavernosa foi comprovada tanto em animais quanto em humanos. Além disso, foi relatado que a combinação de alfa-bloqueadores e inibidores da PDE5 leva a um relaxamento tecidual substancial no tecido cavernoso e prostático. Os achados deste estudo estão de acordo com os da meta-análise mais recente, que não relatou diferença significativa na mudança média do escore IIEF entre a terapia combinada e a monoterapia com inibidores da PDE5. Da mesma forma, os resultados não benéficos da pentoxifilina para a função erétil eram um tanto esperados, porque a pentoxifilina também apresenta eficácia controversa quando usada como monoterapia para o manejo da DE. Portanto, era improvável que a pentoxifilina melhorasse ainda mais a DE quando administrada em adição aos inibidores da PDE5.

Disfunção erétil e hipogonadismo frequentemente coexistem em homens idosos, e os andrógenos também podem ter uma associação direta com os corpos cavernosos. Este último levou alguns pesquisadores a avaliar a melhora da função erétil após a terapia combinada de testosterona e inibidores da PDE5 em pacientes com hipogonadismo. Os resultados deste estudo apontam para uma eficácia aditiva do tratamento combinado em comparação com a monoterapia. Portanto, a terapia de reposição de testosterona e os inibidores da PDE5 podem ser preferidos desde o início dos sintomas de DE em pacientes com hipogonadismo.
Esta meta-análise também destacou a superioridade da administração concomitante de substâncias com propriedades antioxidantes (como l-arginina ou propionil-l-carnitina) e inibidores da PDE5. Considerando que os inibidores da PDE5 melhoram a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), o aumento do estresse oxidativo pode diminuir os níveis de NO e, por sua vez, pode estar associado a menores taxas de resposta à monoterapia com inibidores da PDE5. Foi relatado que a l-arginina aumenta os níveis de NO e que a propionil-l-carnitina, por meio de sua atividade antioxidante, diminui a desativação do NO mediada por espécies reativas de oxigênio. Portanto, a administração concomitante de antioxidantes com inibidores da PDE5 pode representar um tratamento para DE que poderia melhorar os resultados dos inibidores da PDE5. Ainda assim, mais pesquisas sobre esse tratamento são necessárias.

Dados recentes de um centro de alto volume demonstraram que, apesar dos avanços nas técnicas cirúrgicas e nos cuidados pós-operatórios, a recuperação da DE induzida por prostatectomia não melhorou substancialmente na última década, destacando a necessidade de novas estratégias de tratamento. Os achados do presente estudo sugerem que, em comparação com a monoterapia, o tratamento combinado melhorou significativamente a função erétil em homens submetidos à prostatectomia radical. Nesse contexto, as abordagens terapêuticas combinadas podem ser uma boa solução para esse subgrupo de pacientes de difícil tratamento.

Nos últimos anos, novas modalidades de tratamento para DE, como a Li-ESWT, têm avançado no cenário clínico, e outros tratamentos, como injeções de plasma rico em plaquetas e terapia com células-tronco, têm ganhado atenção clínica. Os inibidores da PDE5 em combinação com a Li-ESWT parecem proporcionar resultados benéficos para não respondedores aos inibidores da PDE5. Da mesma forma, foi relatada a superioridade do plasma rico em plaquetas mais Li-ESWT sobre a monoterapia com Li-ESWT. Além disso, achados de um estudo em animais sugeriram que a Li-ESWT combinada com terapia com células-tronco está associada a uma melhora na neoangiogênese e à diminuição da autofagia nos corpos cavernosos do pênis, em comparação com cada tratamento isoladamente. Todos esses relatos apontam para essas terapias emergentes como modalidades de tratamento potencialmente eficazes para o manejo da DE. Ainda assim, ECRs que comparem diferentes estratégias de combinação são necessários para produzir evidências sobre o tratamento combinado ideal.

Limitações
Este estudo apresenta algumas limitações. Primeiro, imputamos os desvios padrão (DP) ausentes com base nos coeficientes de correlação relatados nos estudos incluídos. Embora esse método seja recomendado pela Colaboração Cochrane e a robustez dos resultados tenha sido validada por uma análise de sensibilidade, os achados devem ser interpretados com cautela. Além disso, devido à escassez de dados disponíveis, não foi possível realizar uma análise de subgrupo por gravidade da DE; portanto, conclusões firmes sobre a associação entre melhores desfechos e algumas modalidades de tratamento combinado em certos subgrupos de pacientes não devem ser tiradas. Segundo, não pudemos avaliar as vantagens de longo prazo da terapia combinada devido ao curto período de acompanhamento em todos os estudos identificados. Terceiro, não identificamos nenhum estudo que comparasse diferentes tipos de tratamentos combinados. Os intervalos de predição de 95% e os níveis de heterogeneidade permaneceram elevados após as análises de subgrupo e de sensibilidade. Os altos níveis de heterogeneidade foram atribuídos aos diferentes desenhos de estudo e critérios de seleção entre os estudos incluídos. Consequentemente, o potencial viés de publicação também limitou a extrapolação desses resultados.
Conclusões
Os achados desta revisão sistemática e meta-análise demonstraram que a terapia combinada foi uma opção segura e eficaz para o manejo da DE em indivíduos que relataram resposta limitada ou ausente após o uso de inibidores da PDE5. A adição de antioxidantes aos inibidores da PDE5 foi associada à melhora da DE sem aumento dos eventos adversos (EAs), e a adição de tadalafila diária, Li-ESWT ou dispositivo de ereção a vácuo pareceu ser eficaz, mas os dados de pesquisa são escassos. Por outro lado, a combinação de inibidores da PDE5 e α-bloqueadores não foi associada a melhores desfechos em comparação com a monoterapia com inibidores da PDE5 em pacientes com STUI. Esses resultados sugerem que a terapia combinada deve ser a preferência inicial em pacientes com hipogonadismo ou DE induzida por prostatectomia. No entanto, foi detectada heterogeneidade substancial em todas as análises. Os algoritmos terapêuticos estabelecidos para a DE devem ser reavaliados para considerar a terapia combinada como tratamento de primeira linha para casos refratários, complexos ou de difícil tratamento da DE.
Referências
Impotência e seus correlatos médicos e psicossociais: resultados do Massachusetts Male Aging Study
Anatomia, fisiologia e fisiopatologia da disfunção erétil
Inibidores da fosfodiesterase 5 para o tratamento da disfunção erétil: uma meta-análise de rede de trade-off
Disfunção erétil: Diretriz da AUA
A revisão de 2018 do modelo de processo de cuidado para avaliação da disfunção erétil
Abandono dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5 de primeira geração: uma revisão abrangente e meta-análise
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Respostas ao placebo entre homens com disfunção erétil inscritos em ensaios com inibidores da fosfodiesterase 5: uma revisão sistemática e meta-análise
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Revisão sistemática da terapia combinada oral para disfunção erétil quando a monoterapia com inibidor da fosfodiesterase tipo 5 falha
Terapia combinada para disfunção erétil envolvendo um inibidor da PDE5 e alprostadil
Itens de relato preferenciais para revisões sistemáticas e meta-análises: a declaração PRISMA
RoB 2: uma ferramenta revisada para avaliar o risco de viés em ensaios randomizados
ROBINS-I: uma ferramenta para avaliar o risco de viés em estudos não randomizados de intervenções
Viés em meta-análise detectado por um teste gráfico simples
Medindo a inconsistência em meta-análises
GRADE: um consenso emergente sobre a classificação da qualidade da evidência e força das recomendações
Avaliação do efeito do sildenafil e/ou doxazosina nos sintomas do trato urinário inferior relacionados à hiperplasia prostática benigna e na disfunção erétil
Andrógenos melhoram a vasodilatação cavernosa e a resposta ao sildenafil em pacientes com disfunção erétil
O papel da terapia por ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade na reabilitação peniana após prostatectomia radical: um ensaio clínico randomizado
Eficácia e segurança da combinação de tadalafil e aspirina versus tadalafil ou aspirina isolados em pacientes com disfunção erétil vascular: um estudo comparativo randomizado prospectivo
Homens hipogonádicos não respondedores ao inibidor da PDE5 tadalafil se beneficiam da normalização dos níveis de testosterona com gel hidroalcoólico de testosterona a 1% no tratamento da disfunção erétil (estudo TADTEST)
Acetil-L-carnitina mais propionil-L-carnitina melhoram a eficácia do sildenafil no tratamento da disfunção erétil após prostatectomia radical retropúbica com preservação bilateral dos nervos
Losartana melhora a disfunção erétil em pacientes diabéticos: um ensaio clínico
Eficácia e segurança do uso prolongado de tadalafil 5 mg uma vez ao dia combinado com sildenafil 50 mg conforme necessário na fase inicial do tratamento para pacientes com disfunção erétil
L-arginina oral diária mais tadalafil em pacientes diabéticos com disfunção erétil: um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado
Comparação da eficácia clínica do uso diário de L-arginina, tadalafil e da combinação de L-arginina com tadalafil no tratamento de pacientes idosos com disfunção erétil
Eficácia e tolerabilidade da combinação sildenafil/L-arginina em relação ao sildenafil isolado em pacientes com disfunção erétil orgânica
Efeito na função sexual de um dispositivo de ereção a vácuo pós-prostatectomia
A terapia diária com L-arginina 2.500 mg e tadalafil 5 mg em combinação e em monoterapia para o tratamento da disfunção erétil: um estudo multicêntrico prospectivo e randomizado
Observações preliminares sobre o uso de propionil-L-carnitina em combinação com sildenafil em pacientes com disfunção erétil e diabetes
Avaliação da eficácia da terapia combinada com ácido fólico e tadalafila para o manejo da disfunção erétil em homens com diabetes mellitus tipo 2
A atorvastatina pode melhorar a resposta ao sildenafil em homens com disfunção erétil que não respondem inicialmente ao sildenafil? Hipótese e resultados de um estudo piloto
Estudo clínico aberto, comparativo e multicêntrico de terapia oral combinada com sildenafil e doxazosina GITS para o tratamento de pacientes chineses com disfunção erétil e sintomas do trato urinário inferior secundários à hiperplasia prostática benigna
A combinação de alfuzosina XL e tadalafila é superior à monoterapia no tratamento da disfunção erétil (DE) e dos sintomas do trato urinário inferior (STUI)
A combinação de alfuzosina e sildenafil é superior à monoterapia no tratamento dos sintomas do trato urinário inferior e da disfunção erétil
Comparação da monoterapia com tadalafila ou tansulosina e sua terapia combinada em homens com hiperplasia prostática benigna: um ensaio clínico randomizado
Eficácia e segurança de uma terapia combinada de dose fixa de tansulosina e tadalafila para pacientes com sintomas do trato urinário inferior e disfunção erétil: resultados de um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por ativo
Terapia combinada de tadalafila e pentoxifilina na disfunção erétil grave; um ensaio prospectivo randomizado
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de pequeno grupo para avaliar a eficácia da pentoxifilina diária no manejo de pacientes com disfunção erétil com resposta subótima ao tratamento com sildenafil
Eficácia e segurança da terapia oral combinada com tadalafila e alfuzosina: uma abordagem integrada para o manejo de pacientes com sintomas do trato urinário inferior e disfunção erétil. Relatório preliminar
O tratamento antioxidante associado ao sildenafil reduz a ativação de monócitos e marcadores de dano endotelial em pacientes com disfunção erétil diabética: um estudo duplo-cego, controlado por placebo
Adição de metformina ao tratamento com sildenafil para disfunção erétil em homens eugonadais não diabéticos com resistência à insulina: um estudo piloto prospectivo, randomizado e duplo-cego
Estudo randomizado de gel de testosterona como terapia adjuvante ao sildenafil em homens hipogonadais com disfunção erétil que não respondem ao sildenafil isolado
A terapia com testosterona pode melhorar a resposta da função erétil ao sildenafil em pacientes com PADAM: um estudo piloto
A suplementação oral de L-citrulina e transresveratrol melhora a função erétil em homens com inibidores da fosfodiesterase 5: um estudo piloto cruzado, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
Efeito da reposição de testosterona na resposta ao citrato de sildenafil em homens com disfunção erétil: um ensaio paralelo e randomizado
A combinação de citrato de sildenafil e tansulosina não é superior à monoterapia no tratamento dos sintomas do trato urinário inferior e da disfunção erétil
A administração de antioxidante endotelial melhora a resposta erétil ao PDE5 independentemente da extensão do processo aterosclerótico
Uso concomitante de sildenafil e dispositivo de vácuo para o tratamento da disfunção erétil
Combinação de injeções intracavernosas programadas de PGE1 e sildenafil sob demanda para resgatar não respondedores ao sildenafil
Uso combinado de androgênio e sildenafil para pacientes hipogonádicos não responsivos ao sildenafil isolado
Terapia combinada de enantato de testosterona e tadalafil em não respondedores a inibidores da PDE5 com deficiência grave e intermediária de testosterona
Tratamento da não resposta à injeção intracorpórea com sildenafil isolado ou em combinação com terapia de injeção intracorpórea tripla
Terapia combinada precoce: injeções intracavernosas e sildenafil após prostatectomia radical aumenta a atividade sexual e o retorno das ereções naturais
O efeito do tratamento combinado de citrato de sildenafil e pentoxifilina no manejo da disfunção erétil
Terapia por ondas de choque de baixa intensidade em combinação com inibidores da fosfodiesterase-5 é uma opção de tratamento eficaz e segura em pacientes com DE vasculogênica que são não respondedores aos iPDE5: um ensaio clínico multicêntrico de braço único
A combinação de citrato de sildenafil e dispositivo de constrição a vácuo melhora a satisfação sexual na disfunção erétil após prostatectomia radical
Manejo da disfunção erétil usando tratamento combinado de ondas de choque de baixa intensidade (LISW) e injeções intracavernosas de plasma rico em plaquetas (PRP)
Tadalafil 5 mg isolado ou em combinação com tamsulosina 0,4 mg para o manejo de homens com sintomas do trato urinário inferior e disfunção erétil: resultados de um estudo observacional prospectivo
Terapia combinada de sildenafil com dispositivo de ereção a vácuo no manejo de homens diabéticos com disfunção erétil após falha da monoterapia de primeira linha com sildenafil
Avaliação diagnóstica do domínio da função erétil do Índice Internacional de Função Erétil
Desenvolvimento e avaliação de uma versão abreviada de 5 itens do Índice Internacional de Função Erétil (IIEF-5) como ferramenta diagnóstica para disfunção erétil
Diferenças mínimas clinicamente importantes no domínio da função erétil da escala do Índice Internacional de Função Erétil
Disfunção erétil e sintomas do trato urinário inferior secundários à HPB
Comparação dos efeitos relaxantes de alfuzosina, fentolamina e sildenafil em corpo cavernoso isolado de coelho
A combinação de doxazosina e sildenafil exerce um efeito relaxante aditivo em comparação com cada composto isolado em tecido cavernoso e prostático humano
Terapia combinada com alfabloqueador e inibidor da fosfodiesterase-5 para melhorar sintomas do trato urinário inferior e disfunção erétil em comparação com a monoterapia: uma revisão sistemática e meta-análise
Um estudo cruzado randomizado usando ioimbina e isoxsuprina versus pentoxifilina no manejo da impotência vasculogênica
Estratégias terapêuticas para otimizar a terapia com inibidores da PDE-5 em pacientes com disfunção erétil considerados difíceis ou desafiadores de tratar
O papel potencial dos suplementos de arginina na disfunção erétil: uma revisão sistêmica e meta-análise
Estamos melhorando a recuperação da função erétil após prostatectomia radical? Análise de pacientes tratados na última década
Estudos clínicos sobre terapia por ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade para disfunção erétil: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Terapia com plasma rico em plaquetas para disfunção sexual masculina: mito ou realidade?
Eficácia e segurança da terapia por ondas de choque de baixa intensidade mais tadalafila 5 mg uma vez ao dia em homens com diabetes mellitus tipo 2 e disfunção erétil: um estudo de comparação pareada
Promoção eficiente da autofagia e angiogênese usando terapia com células-tronco mesenquimais potencializada por ondas de choque de baixa energia no tratamento da disfunção erétil