pmid: "38966990"
title: "Terapia combinada inicial com macitentana e tadalafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, com e sem comorbidades cardíacas."
authors: "McLaughlin VV, Sitbon O, Chin KM, Galiè N, Hoeper MM, Kiely DG, MacDonald G, Martin N, Mathai SC, Peacock A, Tawakol A, Torbicki A, Vonk Noordegraaf A, Rosenkranz S"
journal: "European journal of heart failure"
pubdate: "2024 Nov"
doi: "10.1002/ejhf.3319"
source: "PMC Full Text"

Terapia combinada inicial com macitentana e tadalafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, com e sem comorbidades cardíacas.

Autores

McLaughlin VV, Sitbon O, Chin KM, Galiè N, Hoeper MM, Kiely DG, MacDonald G, Martin N, Mathai SC, Peacock A, Tawakol A, Torbicki A, Vonk Noordegraaf A, Rosenkranz S

Periodico

European journal of heart failure (2024 Nov)

Conteudo

Terapia combinada inicial com macitentan e tadalafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, com e sem comorbidades cardíacas
RESUMO
Objetivos
De acordo com as diretrizes atuais, a monoterapia inicial deve ser considerada para pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) com comorbidades cardiopulmonares. Esta análise de dados combinados dos ensaios clínicos TRITON e REPAIR avalia a eficácia e a segurança da terapia dupla inicial em pacientes sem vs. com 1–2 comorbidades cardíacas.
Métodos e resultados
Os dados foram combinados para pacientes do TRITON (NCT02558231) e REPAIR (NCT02310672) em terapia dupla inicial com macitentan e tadalafila (conjunto geral, n = 148) e dois subgrupos definidos como pacientes sem comorbidades cardíacas (n = 62) e aqueles com 1–2 comorbidades cardíacas (n = 78). Pacientes com ≥3 comorbidades foram excluídos desses estudos. Para o conjunto geral, a duração mediana (Q1–Q3) da exposição combinada a macitentan e tadalafila foi de 513,0 (364,0–778,0) dias, e foi semelhante entre os subgrupos. A variação do basal até a Semana 26 para a resistência vascular pulmonar foi de −55% e −50% para pacientes sem e com 1–2 comorbidades cardíacas, respectivamente; melhoras acentuadas em outros parâmetros hemodinâmicos e funcionais também foram observadas, embora os parâmetros funcionais tenham melhorado em menor grau nos pacientes com comorbidades. Na Semana 26, a maioria dos pacientes apresentou melhora no estado de risco de HAP, de acordo com os métodos não invasivos de quatro estratos e REVEAL Lite 2.0. O perfil de segurança da terapia combinada inicial com macitentan mais tadalafila foi consistente com os perfis conhecidos dos dois medicamentos, e semelhante entre os subgrupos.
Conclusões
A terapia dupla inicial com macitentan mais tadalafila é eficaz em pacientes com HAP com 1–2 comorbidades cardíacas e naqueles sem, com perfis de segurança e tolerabilidade semelhantes entre os dois grupos.
Terapia combinada inicial com macitentan e tadalafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) com ou sem comorbidades cardíacas. 6MWD, distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos; NT‐proBNP, peptídeo natriurético cerebral N‐terminal; PVR, resistência vascular pulmonar; WHO FC, classe funcional da Organização Mundial da Saúde.
Introdução
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva caracterizada por remodelamento deletério da vasculatura pulmonar que pode levar à morte por insuficiência cardíaca direita. As terapias atuais para pacientes com HAP avançaram substancialmente na última década, com o benefício da terapia dupla inicial com um antagonista do receptor de endotelina (ERA) e um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE5i) demonstrado em vários estudos; no entanto, na prática clínica do mundo real, muitos pacientes são iniciados e mantidos em monoterapia.
Dados de registros mostram que o perfil dos pacientes com PAH mudou ao longo dos anos, com pacientes agora mais velhos e apresentando mais comorbidades cardiopulmonares. No contexto do diagnóstico de PAH, as comorbidades cardíacas foram definidas como condições associadas a um risco aumentado de disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, incluindo obesidade, hipertensão, diabetes mellitus e doença coronariana. As comorbidades pulmonares incluem sinais de doença pulmonar parenquimatosa leve e baixa capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO; <45% do valor previsto).
De acordo com as diretrizes atuais, a monoterapia inicial com um PDE5i ou ERA deve ser considerada para pacientes com PAH com comorbidades cardiopulmonares, e escalonamentos do tratamento podem ser considerados de forma individualizada, citando dados limitados para apoiar o uso de terapia combinada inicial nesses pacientes. Embora essa abordagem gradual possa ser particularmente adequada para pacientes mais velhos com alta carga de comorbidades cardiopulmonares, permanece a questão se uma estratégia de tratamento mais agressiva com terapia combinada inicial seria benéfica para pacientes mais jovens com menor carga de comorbidades. Dados sobre a segurança, tolerabilidade e eficácia da terapia combinada nesses pacientes são, portanto, necessários.
Pacientes com comorbidades pulmonares ou um número elevado (≥3) de comorbidades cardíacas são agora amplamente excluídos de ensaios clínicos randomizados (ECRs). Em contraste, pacientes com um número menor de comorbidades cardíacas (1–2) foram incluídos na maioria dos ECRs de PAH, embora o status de comorbidade não tenha sido o foco dos ensaios. Esta análise post‐hoc combina dados dos estudos TRITON e REPAIR de pacientes que receberam macitentana e tadalafila como terapia combinada dupla inicial para avaliar a eficácia e a segurança desse regime de tratamento em pacientes com PAH com e sem comorbidades cardíacas.
Métodos
Desenhos dos estudos
Os desenhos dos estudos TRITON (NCT02558231) e REPAIR (NCT02310672) foram descritos anteriormente; os elementos-chave estão resumidos na Tabela Suplementar online S 1 . Ambos os estudos foram conduzidos em conformidade com a Declaração de Helsinque, os protocolos foram aprovados pelos conselhos de revisão institucional/comitês de ética independentes em cada centro do estudo e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes. Resumidamente, TRITON foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, de fase 3b; os pacientes elegíveis eram adultos virgens de tratamento para HAP com distância de caminhada de 6 minutos (DC6M) ≥50 m e resistência vascular pulmonar (RVP) ≥6 unidades Wood (UW). Os pacientes foram tratados com terapia oral tripla inicial (macitentana, tadalafila e selexipague) ou terapia oral dupla inicial (macitentana, tadalafila e placebo). REPAIR foi um estudo multicêntrico, de braço único, aberto, de 52 semanas, de fase 4; os pacientes elegíveis eram adultos na classe funcional da Organização Mundial da Saúde (CF OMS) I–III, com DC6M ≥150 m e que eram virgens de tratamento ou estavam recebendo um inibidor da PDE5 de base estável por pelo menos 3 meses antes da triagem. Os pacientes no REPAIR foram tratados com macitentana, com os médicos tendo a opção de iniciar adicionalmente um inibidor da PDE5 dentro de 14 dias. Para os pacientes em ambos os estudos, o diagnóstico de HAP foi exigido por cateterismo cardíaco direito (CCD) confirmatório. Pacientes com alta carga de comorbidades cardiopulmonares foram excluídos de ambos TRITON e REPAIR, assim como pacientes com DLCO <40%; os critérios de exclusão relevantes para ambos os estudos estão descritos na Tabela Suplementar online S 2 . Os dados do estudo OPTIMA, um estudo aberto, de braço único, de fase 4, de pacientes virgens de tratamento para HAP iniciando macitentana e tadalafila (detalhes do estudo descritos na Tabela Suplementar online S 1), foram usados como uma coorte de referência para as análises do estado de risco de HAP.

Seleção de pacientes para análise combinada

Pacientes recebendo terapia combinada de macitentana e tadalafila nos estudos TRITON e REPAIR foram incluídos nesta análise. Para TRITON, isso incluiu pacientes no grupo de terapia oral dupla que foram tratados com macitentana 10 mg, tadalafila 40 mg e placebo. Para REPAIR, isso incluiu pacientes que iniciaram recentemente tadalafila até 14 dias após o início de macitentana 10 mg.

Conjuntos de análise

Os conjuntos de análise combinados TRITON/REPAIR compreenderam o conjunto geral, pacientes sem comorbidades cardíacas e pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas na triagem. As comorbidades cardíacas compreenderam aquelas descritas nas diretrizes de 2022 da Sociedade Europeia de Cardiologia/Sociedade Respiratória Europeia (ESC/ERS), e foram definidas como obesidade (índice de massa corporal >30 kg/m2), história de hipertensão essencial, diabetes mellitus e história de doença coronariana. Pacientes com histórico médico de doença pulmonar parenquimatosa leve foram excluídos da coorte sem comorbidades cardíacas. Os termos preferenciais usados para definir cada comorbidade estão listados na Tabela Suplementar online S 3 .

Desfechos e avaliações
As avaliações de eficácia incluíram a mudança da linha de base até a Semana 26 (o ponto de tempo utilizado para a análise do desfecho primário tanto para TRITON quanto para REPAIR) na RVP e outras variáveis hemodinâmicas, e os parâmetros funcionais DTC6M, peptídeo natriurético cerebral N-terminal pró-BNP (NT-proBNP) e CF OMS. As mudanças na RVP e no NT-proBNP foram expressas como a razão entre a Semana 26 e a linha de base. Análises de subgrupo por idade, sexo, CF OMS e etiologia da HAP foram realizadas para as variáveis contínuas RVP, NT-proBNP e DTC6M.
As avaliações de segurança incluíram eventos adversos (EAs) emergentes do tratamento com início durante a exposição ao tratamento combinado de macitentana e tadalafila. Isso constituiu o período entre o início do segundo medicamento e a descontinuação de qualquer um dos medicamentos mais 30 dias, ou, se anterior, a Semana 52 mais 30 dias para REPAIR, ou o final do período de observação principal para TRITON. Eventos adversos graves (EAGs), EAs levando à descontinuação de macitentana ou tadalafila, EAs levando a óbito e eventos adversos de interesse especial (EAIE) (termos combinados para edema, anemia, hipotensão e eventos hepáticos) também foram descritos.
O status de risco da hipertensão arterial pulmonar foi avaliado usando o método não invasivo de três estratos na linha de base, e a mudança no status de risco da linha de base até a Semana 26 (TRITON e REPAIR) ou Semana 16 (OPTIMA) foi avaliada usando os métodos não invasivos de quatro estratos e REVEAL Lite 2.0. As metodologias detalhadas são fornecidas na Tabela suplementar online S 4.
Análises estatísticas
Para RVP e NT-proBNP, a razão entre o parâmetro da Semana 26 e o da linha de base foi transformada em log e analisada usando um modelo de análise de covariância (ANCOVA) ajustado com intervalo de confiança (IC) de 95%, com fatores para região (América do Norte vs. Resto do Mundo) e CF OMS na linha de base, e uma covariável para o parâmetro logarítmico da linha de base. A mudança média (IC 95%) da linha de base (transformada em log) foi estimada com base no modelo e a razão da média geométrica (vs. linha de base) e o IC foram obtidos por exponenciação. Para DTC6M e variáveis hemodinâmicas, a mudança da linha de base até a Semana 26 foi analisada usando uma ANCOVA com fatores para região (América do Norte vs. Resto do Mundo) e CF OMS na linha de base, e uma covariável para o parâmetro da linha de base. Valores pós-linha de base ausentes foram imputados usando a última observação realizada (LOCF). Todas as análises foram realizadas post-hoc e, portanto, são de natureza exploratória.
Resultados
Disposição dos pacientes
O conjunto geral de análise compreendeu 148 pacientes que receberam terapia combinada inicial com macitentana e tadalafila: 127 pacientes do TRITON e 21 pacientes do REPAIR (Figura S 1 suplementar online). Do conjunto geral, 78 pacientes (n = 73 do TRITON e n = 5 do REPAIR) apresentavam 1–2 comorbidades cardíacas na triagem. Pacientes com ≥3 comorbidades cardíacas na triagem foram excluídos do TRITON e nenhum dos pacientes incluídos do REPAIR apresentava ≥3 comorbidades cardíacas. No total, havia 70 pacientes sem comorbidades cardíacas; no entanto, para evitar a inclusão de pacientes com um potencial fenótipo pulmonar, oito pacientes com histórico médico de doença pulmonar parenquimatosa leve foram excluídos desta coorte. O subgrupo de pacientes sem comorbidades cardíacas consistiu, portanto, em 62 pacientes (n = 47 do TRITON e n = 15 do REPAIR).
Dados demográficos e características dos pacientes
Os dados demográficos e as características basais dos pacientes estão descritos na Tabela 1 . A maioria dos pacientes no conjunto geral era branca, do sexo feminino, com HAP idiopática e em CF III da OMS. O tempo mediano (Q1–Q3) desde o diagnóstico de HAP foi de 13,0 (6,0–26,0) dias para o conjunto geral e foi semelhante entre os subgrupos de comorbidades. A idade mediana para pacientes sem e com 1–2 comorbidades cardíacas foi de 44,5 vs. 55,5 anos, respectivamente. O número de comorbidades categorizado por idade é apresentado na Figura S 2 suplementar online. Para pacientes sem e com 1–2 comorbidades cardíacas, 80,6% vs. 71,8% eram do sexo feminino, a média da DTC6 foi de 387,6 vs. 331,2 m, respectivamente, e um perfil hemodinâmico semelhante foi observado entre os dois subgrupos (Tabela 1 ). Os medicamentos concomitantes no início do estudo estão descritos na Tabela S 5 suplementar online. Para pacientes com comorbidades cardíacas, as mais comuns foram hipertensão e obesidade; as combinações de comorbidades cardíacas estão detalhadas na Tabela 2 .
Conjunto geral (n = 148)a Pacientes sem comorbidades cardíacas (n = 62) Pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas (n = 78) Idade, anos, mediana (Q1–Q3) 50,5 (38,0–63,0) 44,5 (33,0–53,0) 55,5 (48,0–66,0) Sexo feminino, n (%) 111 (75,0) 50 (80,6) 56 (71,8) Índice de massa corporal, kg/m2, média (DP) 27,0 (5,4) 24,6 (3,5) 29,3 (5,6) Raça, n (%) Branca 124 (83,8) 52 (83,9) 65 (83,3) Negra/Afro-americana 5 (3,4) 0 5 (6,4) Asiática 5 (3,4) 3 (4,8) 2 (2,6) Outra 3 (2,0) 1 (1,6) 2 (2,6) Não coletada/ausente 11 (7,4) 6 (9,7) 4 (5,1) Região geográfica, n (%) América do Norte (EUA ou Canadá) 73 (49,3) 24 (38,7) 43 (55,1) Resto do mundo 75 (50,7) 38 (61,3) 35 (44,9) Etiologia da HAP, n (%) Idiopática 79 (53,4) 34 (54,8) 44 (56,4) Hereditária 9 (6,1) 6 (9,7) 3 (3,8) Induzida por drogas e/ou toxinas 9 (6,1) 5 (8,1) 4 (5,1) Associada a: Doença do tecido conjuntivo 44 (29,7) 14 (22,6) 24 (30,8) HIV 5 (3,4) 3 (4,8) 1 (1,3) Cardiopatia congênita 2 (1,4) 0 2 (2,6) Tempo desde o diagnóstico de HAPb, n 127 47 73 Dias, mediana (Q1–Q3) 13,0 (6,0–26,0) 12,0 (7,0–20,0) 13,0 (5,0–26,0) DTC6, n 145 61 76 m, média (DP) 356,4 (120,9) 387,6 (120,2) 331,2 (116,6) CF OMS, n (%) I 1 (0,7) 1 (1,6) 0 II 28 (18,9) 13 (21,0) 14 (17,9) III 114 (77,0) 46 (74,2) 61 (78,2) IV 5 (3,4) 2 (3,2) 3 (3,8) Nível de NT‐proBNP, n 146 60 78 ng/L, média (DP) 1937,4 (2104,2) 1906,4 (2177,5) 1905,1 (1844,1) Variáveis hemodinâmicas Resistência vascular pulmonar, UW, média (DP) 12,4 (4,5) 12,9 (4,9) 11,9 (3,9) Pressão arterial pulmonar média, mmHg, média (DP) 53,0 (11,5) 54,1 (12,4) 52,5 (10,4) Pressão atrial direita média, mmHg, média (DP) 8,0 (4,2) 7,6 (4,0) 8,2 (4,3) Pressão de oclusão da artéria pulmonar, mmHg, média (DP) 8,5 (3,2) 8,6 (3,0) 8,4 (3,4) Índice cardíaco, L/min/m2, média (DP) 2,1 (0,6) 2,2 (0,6) 2,1 (0,6) Frequência cardíaca, bpm, média (DP) 83,0 (12,7) 84,3 (13,2) 82,8 (12,1) Pressão arterial sistólica, mmHg, média (DP) 117,2 (14,5) 113,5 (13,6) 120,5 (14,5) TFGe, ml/min/1,73 m2, média (DP) 81,3 (21,2) 87,5 (20,1) 75,7 (20,9) Comorbidades cardíacas, n (%) Histórico de hipertensão essencial 57 (38,5) 0 57 (73,1) Obesidade (IMC >30 kg/m2) 36 (24,3) 0 36 (46,2) Diabetes mellitus 11 (7,4) 0 11 (14,1) Histórico de doença coronariana 11 (7,4) 0 11 (14,1) Comorbidades pulmonares, n (%) Doença pulmonar parenquimatosa leve 21 (14,2) 0 13 (16,7) Categoria de risco basal, n (%) Três estratos Baixo 20 (13,5) 10 (16,1) 8 (10,3) Intermediário 112 (75,7) 46 (74,2) 61 (78,2) Alto 11 (7,4) 3 (4,8) 7 (9,0) Ausente 5 (3,4) 3 (4,8) 2 (2,6) Quatro estratos Baixo 12 (8,1) 6 (9,7) 6 (7,7) Intermediário-baixo 39 (26,4) 17 (27,4) 17 (21,8) Intermediário-alto 81 (54,7) 33 (53,2) 46 (59,0) Alto 11 (7,4) 3 (4,8) 7 (9,0) Ausente 5 (3,4) 3 (4,8) 2 (2,6) REVEAL Lite 2.0 Baixo 37 (25,0) 15 (24,2) 18 (23,1) Intermediário 30 (20,3) 19 (30,6) 10 (12,8) Alto 80 (54,1) 28 (45,2) 49 (62,8) Ausente 1 (0,7) 0 1 (1,3)
6MWD, distância percorrida em 6 minutos; BMI, índice de massa corporal; eGFR, taxa de filtração glomerular estimada; HIV, vírus da imunodeficiência humana; NT‐proBNP, peptídeo natriurético cerebral N‐terminal; PAH, hipertensão arterial pulmonar; Q1‐Q3, intervalo interquartil; SD, desvio padrão; WHO FC, classe funcional da Organização Mundial da Saúde; WU, unidades Wood.
Inclui oito pacientes com comorbidades pulmonares e sem comorbidades cardíacas que foram excluídos dos subgrupos.
Dados disponíveis apenas para TRITON; para REPAIR, apenas o ano do diagnóstico foi relatado.
Conforme formulário eletrônico de relato de caso.
Conjunto geral: n = 147; pacientes com comorbidades cardíacas: n = 77.
Conjunto geral: n = 141; pacientes sem comorbidades: n = 60; pacientes com comorbidades cardíacas: n = 74.
Combinações de comorbidades cardíacas no início do estudo
Conjunto geral (n = 148)a Pacientes sem comorbidades cardíacas (n = 62) Pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas (n = 78) Pacientes com ≥1 comorbidade cardíaca, n (%) 78 (52,7) 0 78 (100) Hipertensão essencial 57 (38,5) 0 57 (73,1) Obesidade (IMC >30 kg/m²) 36 (24,3) 0 36 (46,2) Diabetes mellitus 11 (7,4) 0 11 (14,1) Doença coronariana 11 (7,4) 0 11 (14,1) Combinações de comorbidades cardíacas,b n (%) Apenas hipertensão 25 (16,9) 0 25 (32,1) Apenas obesidade 13 (8,8) 0 13 (16,7) Apenas diabetes mellitus 3 (2,0) 0 3 (3,8) Apenas doença coronariana 2 (1,4) 0 2 (2,6) Obesidade e hipertensão 21 (14,2) 0 21 (26,9) Hipertensão e doença coronariana 6 (4,1) 0 6 (7,7) Diabetes mellitus e hipertensão 3 (2,0) 0 3 (3,8) Diabetes mellitus e doença coronariana 3 (2,0) 0 3 (3,8) Obesidade e diabetes mellitus e hipertensãoc 2 (1,4) 0 2 (2,6)
IMC, índice de massa corporal.
Inclui oito pacientes com comorbidades pulmonares e sem comorbidades cardíacas que foram excluídos dos subgrupos.
Nenhum paciente apresentou as combinações de diabetes mellitus e obesidade ou doença coronariana e obesidade.
Inclui dois pacientes no TRITON com IMC registrado ≤30 kg/m² na triagem e IMC >30 kg/m² no início do estudo (ou seja, na randomização).
No início do estudo, a maioria dos pacientes no conjunto geral apresentava risco intermediário pela abordagem de três estratos (75,7%); 26,4% estavam em risco intermediário-baixo e 54,7% em risco intermediário-alto pelo método de risco de quatro estratos. Em contraste, os pacientes foram predominantemente classificados como alto risco (54,1%) de acordo com o método REVEAL Lite 2.0. As proporções de pacientes em cada categoria de risco para os métodos de três e quatro estratos foram semelhantes, independentemente do status de comorbidade. Mais pacientes no subgrupo com 1–2 comorbidades cardíacas estavam na categoria de alto risco do REVEAL Lite 2.0 em comparação com pacientes sem comorbidades cardíacas (62,8% vs. 45,2%, respectivamente).
Desfechos
Melhorias hemodinâmicas desde o início do estudo até a Semana 26 foram observadas em ambos os subgrupos, incluindo uma redução da RVP de 53%, 55% e 50% para pacientes no conjunto geral, e aqueles sem ou com 1–2 comorbidades cardíacas, respectivamente (Tabela 3, Figura 1A). Desde o início do estudo até a Semana 26, a variação na frequência cardíaca foi de −7,6, −8,6 e −6,6 bpm e a variação na pressão arterial sistólica foi de −1,2, −0,4 e −0,7 mmHg para pacientes no conjunto geral, e aqueles sem ou com 1–2 comorbidades cardíacas, respectivamente (Tabela 3). Melhorias nos parâmetros clínicos desde o início do estudo até a Semana 26 também foram observadas, com reduções do NT-proBNP de 75%, 77% e 76%, e aumentos da DTC6M de 56,8, 66,7 e 53,5 m, para pacientes no conjunto geral, e aqueles sem ou com 1–2 comorbidades cardíacas, respectivamente (Tabela 3, Figura 1B,C). Em análises adicionais de RVP, DTC6M e NT-proBNP de acordo com subgrupos de idade, sexo, CF OMS e etiologia da HAP, as alterações também foram consistentes com aquelas no conjunto geral (Figura 1), com exceção da DTC6M, em que pacientes com ≥65 anos melhoraram em menor grau do que aqueles com <65 anos (Figura 1C). Melhorias na CF OMS desde o início do estudo até a Semana 26 foram observadas em 52,7%, 62,9% e 44,9% dos pacientes no conjunto geral, e aqueles sem ou com 1–2 comorbidades cardíacas, respectivamente (Tabela 3).
Alteração desde o início do estudo até a Semana 26 nos parâmetros hemodinâmicos e funcionais
Conjunto geral (n = 148)a Pacientes sem comorbidades cardíacas (n = 62) Pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas (n = 78) Parâmetros hemodinâmicos n Basal, média (DP) Razãob, média geométrica (IC 95%) n Basal, média (DP) Razãob, média geométrica (IC 95%) n Basal, média (DP) Razãob, média geométrica (IC 95%) RVP, UW 148 12,4 (4,5) 0,47 (0,43, 0,51) 62 12,9 (4,9) 0,45 (0,41, 0,50) 78 11,9 (3,9) 0,50 (0,44, 0,57) n Basal, média (DP) Mudançac, média MQ (IC 95%) n Basal, média (DP) Mudançac, média MQ (IC 95%) n Basal, média (DP) Mudançac, média MQ (IC 95%) PAPm, mmHg 148 53,0 (11,5) −13,2 (−14,8, −11,6) 62 54,1 (12,4) −14,6 (−16,8, −12,3) 78 52,5 (10,4) −11,6 (−13,9, −9,3) PADm, mmHg 147 8,0 (4,2) −1,7 (−2,3, −1,0) 62 7,6 (4,0) −1,6 (−2,6, −0,6) 77 8,2 (4,3) −1,8 (−2,8, −0,8) PCP, mmHg 141 8,5 (3,2) 1,1 (0,4, 1,8) 60 8,6 (3,0) 0,89 (−0,13, 1,9) 74 8,4 (3,4) 1,2 (0,1, 2,2) Índice cardíaco, L/min/m² 148 2,1 (0,6) 0,82 (0,68, 0,97) 62 2,2 (0,6) 0,82 (0,64, 1,01) 78 2,1 (0,6) 0,85 (0,61, 1,09) Frequência cardíaca, bpm 148 83,0 (12,7) −7,6 (−9,9, −5,2) 62 84,3 (13,2) −8,6 (−11,8, −5,4) 78 82,8 (12,1) −6,6 (−10,3, −2,9) PAS, mmHg 148 117,2 (14,5) −1,2 (−3,6, 1,2) 62 113,5 (13,6) −0,4 (−3,8, 3,1) 78 120,5 (14,5) −0,7 (−4,3, 2,9) Parâmetros funcionais n Basal, média (DP) Razãob, média geométrica (IC 95%) n Basal, média (DP) Razãob, média geométrica (IC 95%) n Basal, média (DP) Razãob, média geométrica (IC 95%) NT‐proBNP, ng/L 146 1937,4 (2104,2) 0,25 (0,20, 0,33) 60 1906,4 (2177,5) 0,23 (0,16, 0,33) 78 1905,1 (1844,1) 0,24 (0,17, 0,34) n Basal, média (DP) Mudançac, média MQ (IC 95%) n Basal, média (DP) Mudançac, média MQ (IC 95%) n Basal, média (DP) Mudançac, média MQ (IC 95%) DTC6, m 145 356,4 (120,9) 56,8 (41,5, 72,1) 61 387,6 (120,2) 66,7 (45,2, 88,2) 76 331,2 (116,6) 53,5 (29,8, 77,2) TFGe, ml/min/1,73 m² 148 81,3 (21,2) 6,2 (3,6, 8,8) 62 87,5 (20,1) 7,9 (4,3, 11,6) 78 75,7 (20,9) 5,8 (1,9, 9,6) n Basal, n (%) Mudança, n (%) n Basal, n (%) Mudança, n (%) n Basal, n (%) Mudança, n (%) CF OMS 148 I: 1 (0,7) 3 (2,0) pioraram 62 I: 1 (1,6) 1 (1,6) pioraram 78 I: 0 2 (2,6) pioraram II: 28 (18,9) 67 (45,3) inalterados II: 13 (21,0) 22 (35,5) inalterados II: 14 (17,9) 41 (52,6) inalterados III: 114 (77,0) 78 (52,7) melhoraram III: 46 (74,2) 39 (62,9) melhoraram III: 61 (78,2) 35 (44,9) melhoraram IV: 5 (3,4) IV: 2 (3,2) IV: 3 (3,8)
DTC6, distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos; ANCOVA, análise de covariância; IC, intervalo de confiança; TFGe, taxa de filtração glomerular estimada; MQ, mínimos quadrados; PAPm, pressão arterial pulmonar média; PADm, pressão atrial direita média; NT‐proBNP, peptídeo natriurético cerebral N-terminal; PCP, pressão capilar pulmonar; RVP, resistência vascular pulmonar; PAS, pressão arterial sistólica; DP, desvio padrão; CF OMS, classe funcional da Organização Mundial da Saúde; UW, unidades Wood.
Inclui oito pacientes com comorbidades pulmonares e sem comorbidades cardíacas que foram excluídos dos subgrupos.
Alteração ajustada usando um modelo ANCOVA com fatores para região e CF OMS basal e uma covariável para o parâmetro basal.
Do modelo ANCOVA sobre a alteração do parâmetro em relação ao basal com fatores para região e CF OMS basal, e uma covariável para o parâmetro basal.
Gráficos de floresta da alteração do basal até a Semana 26 na resistência vascular pulmonar (RVP), peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) e distância percorrida em 6 minutos (DTC6). (A) RVP: razão do basal na Semana 26; (B) NT-proBNP: razão do basal na Semana 26; (C) DTC6: alteração do basal até a Semana 26. Para RVP e NT-proBNP, as razões são expressas como a razão da média geométrica. Para DTC6, a alteração do basal até a Semana 26 é expressa como a média dos mínimos quadrados. IC, intervalo de confiança; n(trt), número de pacientes que receberam terapia inicial combinada com macitentana e tadalafila; HAP, hipertensão arterial pulmonar; CF OMS, classe funcional da Organização Mundial da Saúde.
Estado de risco
Quando a alteração no estado de risco do basal até a Semana 26 foi avaliada usando os métodos de quatro estratos e REVEAL Lite 2.0, a maioria dos pacientes no conjunto geral melhorou (64,2% e 55,4%, respectivamente) ou manteve (30,4% e 42,6%, respectivamente) a categoria de risco na Semana 26 (Figura suplementar online S 3 ). Uma proporção maior de pacientes sem comorbidades cardíacas melhorou o estado de risco em comparação com aqueles com 1–2 comorbidades cardíacas (quatro estratos: 71,0% vs. 57,7% melhoraram, 22,6% vs. 37,2% mantiveram; REVEAL Lite 2.0: 64,5% vs. 51,3% melhoraram, 33,9% vs. 46,2% mantiveram) (Figura suplementar online S 3 ). Para ambos os métodos de avaliação de risco, poucos pacientes pioraram no estado de risco do basal até a Semana 26, independentemente do estado de comorbidade (Figura suplementar online S 3 ). Esses dados de alteração no estado de risco da HAP foram consistentes com as observações do estudo OPTIMA usado como coorte de referência (quatro estratos: 52,2% melhoraram, 37,0% mantiveram; REVEAL Lite 2.0: 50% melhoraram, 50% mantiveram) (Figura suplementar online S 4 ).
Segurança
A exposição ao macitentana e tadalafila está detalhada na Tabela 4. A duração mediana (Q1–Q3) da exposição combinada ao macitentana e tadalafila foi de 513,0 (364,0–778,0) dias, 498,0 (365,0–687,0) e 554,0 (362,0–814,0) para pacientes no conjunto geral, e em pacientes sem comorbidades cardíacas ou com 1–2 comorbidades cardíacas, respectivamente. A maioria (93,9%) dos pacientes nesta análise apresentou pelo menos um EA, com proporções semelhantes entre os subgrupos (Tabela 4). Os EAs mais comuns relatados tanto para pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas quanto para aqueles sem comorbidades cardíacas foram cefaleia, edema periférico e diarreia (Tabela 4). EAGs foram apresentados por 32,1% dos pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas e 22,6% dos pacientes sem comorbidades cardíacas (Tabela 4). Em pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas e naqueles sem comorbidades cardíacas, EAIE de edema foram relatados em 47,4% e 40,3% e EAIE de anemia foram relatados em 11,5% e 16,1%, respectivamente (Tabela suplementar online S 6). Houve 9 (6,1%) pacientes que morreram, incluindo 6 (7,7%) pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas e 2 (3,2%) pacientes sem comorbidades cardíacas (EAs que levaram ao óbito durante o período de tratamento emergente estão disponíveis na Tabela suplementar online S 6).
Exposição aos medicamentos do estudo, eventos adversos e descontinuações ao longo do período de observação
Conjunto geral (n = 148)a Pacientes sem comorbidades cardíacas (n = 62) Pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas (n = 78)
Exposição, dias, mediana (Q1–Q3)
Macitentana 520.0 (368.0–778.0) 498.0 (365.0–687.0) 563.5 (369.0–814.0)
Tadalafila 528.5 (368.0–782.5) 498.0 (365.0–712.0) 567.5 (368.0–814.0)
Combinação 513.0 (364.0–778.0) 498.0 (365.0–687.0) 554.0 (362.0–814.0)
Pacientes com ≥1 EA, n (%) 139 (93.9) 57 (91.9) 74 (94.9)
EAs mais comunsb, n (%)
Cefaleia 86 (58.1) 39 (62.9) 42 (53.8)
Edema periférico 51 (34.5) 18 (29.0) 29 (37.2)
Diarreia 43 (29.1) 16 (25.8) 23 (29.5)
Náusea 34 (23.0) 11 (17.7) 20 (25.6)
Tontura 29 (19.6) 13 (21.0) 14 (17.9)
Congestão nasal 25 (16.9) 10 (16.1) 11 (14.1)
Nasofaringite 25 (16.9) 13 (21.0) 11 (14.1)
Dispneia 24 (16.2) 9 (14.5) 15 (19.2)
Rubor 24 (16.2) 14 (22.6) 8 (10.3)
Mialgia 24 (16.2) 11 (17.7) 12 (15.4)
Dor nas costas 22 (14.9) 11 (17.7) 11 (14.1)
Fadiga 21 (14.2) 7 (11.3) 14 (17.9)
Dor nas extremidades 21 (14.2) 11 (17.7) 10 (12.8)
Tosse 20 (13.5) 7 (11.3) 13 (16.7)
Doença do refluxo gastroesofágico 19 (12.8) 5 (8.1) 14 (17.9)
Artralgia 18 (12.2) 4 (6.5) 12 (15.4)
Dispepsia 18 (12.2) 9 (14.5) 9 (11.5)
Infecção do trato respiratório superior 18 (12.2) 6 (9.7) 10 (12.8)
Vômito 18 (12.2) 9 (14.5) 7 (9.0)
Pirexia 14 (9.5) 10 (16.1) 3 (3.8)
Dor na mandíbula 14 (9.5) 8 (12.9) 5 (6.4)
Epistaxe 14 (9.5) 3 (4.8) 9 (11.5)
Hipocalemia 13 (8.8) 2 (3.2) 10 (12.8)
Pacientes com ≥1 EA grave, n (%) 41 (27.7) 14 (22.6) 25 (32.1)
EAs graves mais comunsc, n (%)
Insuficiência ventricular direita 7 (4.7) 2 (3.2) 5 (6.4)
Hipertensão arterial pulmonar 6 (4.1) 3 (4.8) 2 (2.6)
Insuficiência respiratória aguda 4 (2.7) 0 3 (3.8)
Pneumonia 3 (2.0) 0 3 (3.8)
Doença veno-oclusiva pulmonar 3 (2.0) 1 (1.6) 2 (2.6)
Síncope 3 (2.0) 1 (1.6) 1 (1.3)
Anemia 2 (1.4) 0 2 (2.6)
Bronquite 2 (1.4) 0 2 (2.6)
Hemorragia gastrointestinal 2 (1.4) 0 2 (2.6)
Derrame pericárdico 2 (1.4) 0 2 (2.6)
Vômito 2 (1.4) 0 2 (2.6)
Pneumonia aspirativa 2 (1.4) 2 (3.2) 0
Pacientes que descontinuaram macitentana, n (%) 33 (22.3) 12 (19.4) 18 (23.1)
Pacientes com ≥1 EA levando à descontinuação de macitentana, n (%) 18 (12.2) 5 (8.1) 11 (14.1)
Pacientes que descontinuaram tadalafila, n (%) 27 (18.2) 11 (17.7) 15 (19.2)
Pacientes com ≥1 EA levando à descontinuação de tadalafila, n (%) 10 (6.8) 4 (6.5) 6 (7.7)
EA, evento adverso; Q1‐Q3, intervalo interquartil.
A exposição relatada é desde o início do segundo medicamento do estudo na combinação de macitentana e tadalafila até o mais precoce entre a última dose da combinação ou o final do período de observação principal no TRITON/Semana 52 no REPAIR. EAs emergentes do tratamento com início durante o período de exposição ao tratamento com a combinação de macitentana e tadalafila.
Inclui oito pacientes com comorbidades pulmonares e sem comorbidades cardíacas que foram excluídos dos subgrupos.
Ocorreram em ≥10% dos pacientes em qualquer grupo.
Ocorreram em ≥2% dos pacientes em qualquer grupo.
Ao longo de todo o período de observação, as proporções de pacientes que descontinuaram macitentana (19,4–23,1%) e tadalafila (17,7–19,2%) foram semelhantes entre os subgrupos (Tabela 4). Para pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas, a maioria que descontinuou macitentana (17/18) ou tadalafila (12/15) o fez dentro de 1 ano, enquanto a maioria dos pacientes sem comorbidades cardíacas descontinuou os medicamentos após 1 ano (9/12 para macitentana e 7/11 para tadalafila). As descontinuações de macitentana devido a um EA foram maiores em pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas vs. aqueles sem (14,1% vs. 8,1%), enquanto as descontinuações de tadalafila devido a um EA foram semelhantes entre os subgrupos (7,7% vs. 6,5%). Não houve tendências em relação aos tipos de EAs que levaram à descontinuação de qualquer um dos medicamentos; detalhamentos adicionais dos EAs são fornecidos nas Tabelas suplementares online S 6 e S 7.

Discussão

Estas análises mostram que a terapia combinada oral dupla inicial com macitentana e tadalafila é eficaz, segura e bem tolerada em pacientes com HAP, incluindo aqueles com 1–2 comorbidades cardíacas (Resumo Gráfico). Melhora acentuada nos parâmetros hemodinâmicos e melhoras clinicamente relevantes na distância percorrida no TC6M e no NT‐proBNP foram observadas, independentemente do status de comorbidade. Quase todos os pacientes em ambos os subgrupos apresentaram melhora ou manutenção da CF OMS e do status de risco de HAP, embora isso tenha ocorrido em uma proporção ligeiramente maior em pacientes sem comorbidades cardíacas.

Houve uma evolução na demografia dos pacientes com HAP, em direção a uma população mais idosa que apresenta um perfil hemodinâmico de hipertensão pulmonar (HP) pré-capilar (por exemplo, pressão de oclusão da artéria pulmonar ≤15 mmHg; e RVP >3 WU), mas também tem comorbidades cardíacas ou pulmonares. Para esses pacientes, diferenciar HAP (HP do Grupo 1) da HP dos Grupos 2 e 3 pode ser desafiador, especialmente quando apresentam hemodinâmica limítrofe. Levando em consideração esse risco e a evidência limitada sobre terapia combinada em pacientes com comorbidades cardiopulmonares em geral, e terapia combinada inicial em particular, o algoritmo de tratamento delineado nas atuais diretrizes de HP da ESC/ERS recomenda uma abordagem conservadora de monoterapia inicial. No entanto, ainda é imperativo que esses pacientes com HAP recebam terapia ideal e não sejam deixados subtratados. Devido aos critérios de elegibilidade restritivos do TRITON e REPAIR, os pacientes nesses estudos representaram uma população de HAP 'verdadeira'. Ainda assim, mais da metade desses pacientes representando o fenótipo clássico de HAP tinham 1–2 comorbidades cardíacas.
Nesta análise post-hoc dos estudos TRITON e REPAIR, o tratamento inicial com terapia combinada de macitentana e tadalafila levou a melhorias nos parâmetros hemodinâmicos, NT-proBNP, 6MWD e CF OMS, independentemente do status de comorbidade cardíaca, embora a magnitude da melhora nos parâmetros funcionais tenha sido um pouco menor em pacientes com comorbidades. Consistente com isso e com os resultados usando o conjunto de dados OPTIMA, a maioria dos pacientes em todos os subgrupos melhorou a categoria de risco desde o início até a Semana 26, usando tanto o método não invasivo de quatro estratos quanto o REVEAL Lite 2.0, embora uma proporção menor de pacientes com comorbidades cardíacas tenha alcançado um status de baixo risco. Isso talvez não seja inesperado, dado o grau de comprometimento funcional basal e a idade mais avançada desses pacientes, embora eles ainda fossem muito mais jovens do que aqueles com comorbidades cardíacas relatados em registros de doenças. A carga de comorbidades tem sido fortemente associada à idade, com pacientes com HAP mais velhos (≥65 anos) apresentando substancialmente mais comorbidades do que os mais jovens. Nossos dados também mostram uma tendência a um maior número de comorbidades com o avançar da idade. Que as diferenças observadas nos desfechos funcionais entre pacientes com e sem comorbidades cardíacas possam ser amplamente atribuíveis à idade é apoiado por análises de subgrupo da 6MWD, nas quais pacientes mais velhos (≥65 anos) pareceram ter um desempenho inferior; no entanto, a RVP e o NT-proBNP por idade mostraram melhorias consistentes com o conjunto geral. Esses dados sugerem que a 6MWD e a mudança no status de risco de HAP podem não ser medidas adequadas para avaliar pacientes mais velhos. Um estudo recente sugeriu que a relação entre a excursão sistólica do plano anular tricúspide e a pressão sistólica da artéria pulmonar pode servir como um substituto para a 6MWD na avaliação de risco na HAP, o que poderia ser um parâmetro de referência mais apropriado para pacientes mais velhos e/ou com comorbidades. Dada a correlação entre idade e status de comorbidade, estudos grandes e dedicados serão necessários para esclarecer a contribuição de cada um em relação às medidas de desfecho.
Os benefícios da terapia para HAP observados nesta análise em pacientes com comorbidades cardíacas estão alinhados com os resultados de outros estudos. Os efeitos do tratamento com terapia combinada inicial com ambrisentana e tadalafila vs. monoterapia combinada foram direcionalmente os mesmos, mas de menor magnitude, em pacientes excluídos do conjunto de análise primária, a maioria dos quais apresentava comorbidades cardíacas, em uma análise post-hoc do estudo AMBITION. Uma análise post-hoc do estudo GRIPHON mostrou um efeito de tratamento semelhante do selexipag vs. placebo na redução da morbidade/mortalidade em pacientes com e sem comorbidades; mais de 75% dos pacientes estavam em terapia de base para HAP. Em termos de dados do mundo real, análises do registro COMPERA demonstraram uma resposta benéfica, embora atenuada, ao tratamento específico para HAP em NT-proBNP, classe funcional da OMS e distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos para pacientes com até quatro comorbidades cardíacas, em comparação com aqueles sem. No entanto, os pacientes com comorbidades eram muito mais velhos e recebiam monoterapia com mais frequência, o que pode explicar algumas das diferenças observadas nos desfechos. Uma análise recente do banco de dados iPHNET relatou que todos os pacientes apresentaram melhorias na RVP e no status de risco após terapia combinada inicial, embora a magnitude dessas alterações tenha sido novamente menor em pacientes com comorbidades cardíacas.
A duração da exposição à terapia combinada com macitentana e tadalafila e aos medicamentos individuais nesta análise foi maior em pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas do que naqueles sem comorbidades. A proporção de pacientes que apresentaram um EA foi semelhante para pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas e aqueles sem tais comorbidades, sendo os EAs mais comuns relatados em ambos os subgrupos cefaleia, edema periférico e diarreia. Como esperado, os eventos de edema foram maiores para pacientes com comorbidades vs. aqueles sem (edema periférico, 37,2% vs. 29,0%; termos agrupados para edema 47,4% vs. 40,3%). Além disso, EAs de náusea, tosse, doença do refluxo gastroesofágico, artralgia, epistaxe e hipocalemia foram mais comuns (diferença ≥5% entre os subgrupos) em pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas, enquanto EAs de cefaleia, nasofaringite, rubor, pirexia e dor na mandíbula foram mais comuns em pacientes sem comorbidades cardíacas.
As proporções de pacientes que descontinuaram macitentana ou tadalafila por qualquer motivo durante todo o período de observação foram semelhantes entre os subgrupos de comorbidades. No entanto, em comparação com pacientes sem comorbidades, uma proporção maior de pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas descontinuou os medicamentos em até 1 ano vs. mais de 1 ano (21,8% vs. 4,8% para macitentana e 15,4% vs. 6,5% para tadalafila). Em uma análise dos dados do registro COMPERA, também foi observada uma proporção maior de pacientes com 1–2 comorbidades cardíacas que descontinuaram um ERA em até 1 ano em comparação com aqueles sem (12,7% vs. 3,8%), mas as descontinuações de iPDE5 foram semelhantes entre os grupos (9,1% vs. 7,2%). Tais diferenças nos padrões de descontinuação podem ser explicadas pelas diferenças de idade entre as duas populações (56 anos nesta análise vs. 73 anos no COMPERA). Uma grande proporção de pacientes na análise do COMPERA descontinuou o tratamento com ERA devido a edema; no entanto, nesta análise do TRITON/REPAIR, não houve um padrão claro de EAs que levaram à descontinuação de macitentana ou tadalafila. A tendência de maior descontinuação do tratamento para HAP relacionada a EAs com o aumento do número de comorbidades cardíacas também foi observada em uma análise post-hoc do AMBITION, na qual os pacientes excluídos da análise primária (a maioria devido à presença de ≥3 fatores de risco cardiovascular) eram mais propensos a interromper o tratamento com ambrisentana + tadalafila devido a um EA do que os pacientes incluídos no conjunto de análise primária (33% vs. 14%). Em conjunto, esses dados indicam que os perfis de segurança e tolerabilidade da terapia combinada inicial com macitentana mais tadalafila foram consistentes entre os subgrupos de comorbidades e com os perfis conhecidos dos dois medicamentos.
Para os médicos que tratam pacientes com HAP, as informações aqui fornecidas sobre os riscos/benefícios da terapia combinada dupla precoce em pacientes diagnosticados com HAP, mas que apresentam algumas comorbidades cardíacas, devem ser úteis. É importante reconhecer que a carga de comorbidades não pode ser medida simplesmente contando o número de comorbidades; informações sobre gravidade, duração e status controlado/não controlado também devem ser consideradas. Os estudos TRITON e REPAIR não coletaram informações específicas sobre a gravidade ou o manejo das comorbidades, ou como elas mudaram ao longo do tempo; tais informações são necessárias para entender completamente o impacto das comorbidades nos desfechos. Até agora, esse também tem sido o caso de outros ensaios clínicos e registros, que não vêm coletando sistematicamente esses dados, e isso permanece uma lacuna significativa de evidências.
As limitações desta análise incluem sua natureza post‐hoc, o fato de a classificação das comorbidades ter sido baseada apenas no número e não ter incluído avaliações de gravidade ou controle, e o fato de a população do estudo não representar todo o espectro de pacientes com comorbidades, uma vez que aqueles com múltiplas (≥3) comorbidades cardíacas foram excluídos dos estudos TRITON/REPAIR. Como a população de pacientes representa apenas aqueles elegíveis para um ensaio clínico, são necessárias análises adicionais de pacientes com comorbidades no cenário clínico do mundo real.
Conclusões
Esta análise post‐hoc mostra que a terapia combinada inicial com macitentana mais tadalafila é eficaz em pacientes com HAP com até duas comorbidades cardíacas e naqueles sem, com perfis de segurança e tolerabilidade semelhantes entre os dois subgrupos.
Informações de suporte
Referências
Diretrizes ESC/ERS 2022 para o diagnóstico e tratamento da hipertensão pulmonar
Diretrizes ESC/ERS 2022 para o diagnóstico e tratamento da hipertensão pulmonar
Uso inicial de ambrisentana mais tadalafila na hipertensão arterial pulmonar
Terapia combinada inicial com ambrisentana e tadalafila e mortalidade em pacientes com hipertensão arterial pulmonar: Uma análise secundária dos resultados do estudo randomizado e controlado AMBITION
Terapia com três versus dois medicamentos para pacientes com hipertensão arterial pulmonar recém-diagnosticada
Terapia combinada inicial com ambrisentana e tadalafila na hipertensão arterial pulmonar associada à esclerodermia
Terapia combinada inicial de macitentana e tadalafila na hipertensão arterial pulmonar
Perfis e padrões de tratamento de pacientes com hipertensão arterial pulmonar em monoterapia em centros experientes
Tendências temporais na hipertensão arterial pulmonar: Resultados do registro COMPERA
Validação externa de um escore refinado de avaliação de risco de quatro estratos do registro francês de hipertensão pulmonar
Relatório Anual 2022
Fenótipos de hipertensão arterial pulmonar idiopática determinados por análise de cluster do registro COMPERA
Pacientes idosos diagnosticados com hipertensão arterial pulmonar idiopática: Resultados do registro COMPERA
Características e sobrevida de pacientes adultos suecos com HAP e HPTEC 2000-2014
Mudanças demográficas, epidemiológicas e de sobrevida da hipertensão arterial pulmonar incidente: Resultados do registro de hipertensão pulmonar do Reino Unido e Irlanda
O cenário em mudança dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar nos Estados Unidos: Como o REVEAL difere dos registros históricos e contemporâneos não americanos
O estudo REPAIR: Efeitos da macitentana na estrutura e função do VD na hipertensão arterial pulmonar
Mortalidade na hipertensão arterial pulmonar: Predição pelo modelo de estratificação de risco das diretrizes europeias de hipertensão pulmonar de 2015
Uma estratificação de risco abrangente no seguimento precoce determina o prognóstico na hipertensão arterial pulmonar
COMPERA 2.0: Um modelo refinado de estratificação de risco em 4 estratos para hipertensão arterial pulmonar
Desenvolvimento e validação de uma versão abreviada da calculadora de escore de risco REVEAL 2.0, REVEAL Lite 2, para uso em pacientes com hipertensão arterial pulmonar
Estratificação de risco e resposta à terapia em pacientes com hipertensão arterial pulmonar e comorbidades: Uma análise do COMPERA
Impacto da idade e comorbidade na estratificação de risco na hipertensão arterial pulmonar idiopática
Interesse da relação TAPSE/sPAP para avaliação não invasiva de risco na hipertensão arterial pulmonar
Pacientes com hipertensão arterial pulmonar com e sem fatores de risco cardiovascular: Resultados do estudo AMBITION
O impacto das comorbidades no efeito do tratamento com selexipague em pacientes com hipertensão arterial pulmonar: Insights do estudo GRIPHON
Relevância das comorbidades na terapia combinada inicial na hipertensão arterial pulmonar