pmid: "41667130"
title: "Terapia combinada com dutasterida e tadalafila versus monoterapia com dutasterida ou tadalafila na hiperplasia prostática benigna: um ensaio clínico randomizado de fase III."
authors: "Lee SW, Lee SH, Kim JH, Noh JH, Lee JH, Ha US, Oh CY, Kang TW, Lee G, Lee S, Han DH, Han JH, Song SH, Park HJ, Chung BH, Min GE, Jeong IG, Moon KH, Kim WT, Lee JY, Kim CS"
journal: "BJU international"
pubdate: "2026 Apr"
doi: "10.1111/bju.70163"
source: "PMC Full Text"

Terapia combinada com dutasterida e tadalafila versus monoterapia com dutasterida ou tadalafila na hiperplasia prostática benigna: um ensaio clínico randomizado de fase III.

Autores

Lee SW, Lee SH, Kim JH, Noh JH, Lee JH, Ha US, Oh CY, Kang TW, Lee G, Lee S, Han DH, Han JH, Song SH, Park HJ, Chung BH, Min GE, Jeong IG, Moon KH, Kim WT, Lee JY, Kim CS

Periodico

BJU international (2026 Apr)

Conteudo

Terapia combinada com dutasterida e tadalafila versus monoterapia com dutasterida ou tadalafila na hiperplasia prostática benigna: um ensaio clínico randomizado de fase III
Objetivos
Avaliar a eficácia e a segurança de uma combinação de dose fixa (FDC) de dutasterida e tadalafila versus monoterapia em pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB).
Pacientes e Métodos
Este ensaio de fase III incluiu 667 pacientes. Após triagem e washout, os pacientes elegíveis foram estratificados pelo Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS) basal e randomizados (1:1:1) para receber FDC dutasterida 0,5 mg/tadalafila 5 mg (FDC 0,5/5 mg), dutasterida 0,5 mg ou tadalafila 5 mg por 48 semanas. O desfecho primário foi a variação no IPSS total desde o início até a Semana 48. A eficácia e a segurança foram avaliadas nas semanas 4, 12, 24, 36 e 48.
Resultados
No total, 619 pacientes foram analisados quanto à eficácia. A variação média dos mínimos quadrados (MQ) (erro padrão [EP]) no IPSS total na Semana 48 em relação ao início foi de −9,49 (0,37) para o grupo FDC 0,5/5 mg vs –4,40 (0,37) para o grupo dutasterida 0,5 mg (diferença das médias MQ [DMQ] –5,09, intervalo de confiança [IC] de 95% −6,13 a −4,50; P < 0,001), e −9,53 (0,36) para o grupo FDC 0,5/5 mg vs –4,24 (0,37) para o grupo tadalafila 5 mg (DMQ –5,29, IC de 95% −6,30 a −4,27; P < 0,001). O grupo FDC 0,5/5 mg demonstrou a melhora mais pronunciada na qualidade de vida. Embora o fluxo urinário máximo e o volume residual pós-miccional tenham melhorado em todos os grupos, as diferenças não foram estatisticamente significativas. Na comparação entre os grupos FDC 0,5/5 mg e dutasterida 0,5 mg, a DMQ (IC de 95%) da variação do início até a Semana 48 no escore total do índice internacional de função erétil - função erétil (IIEF-EF) foi de 4,03 (2,35 a –5,71) (P < 0,05). Entre os 655 pacientes analisados quanto à segurança, eventos adversos emergentes do tratamento ocorreram em 32,88% (FDC 0,5/5 mg) vs 21,20% (dutasterida 0,5 mg) e 26,48% (tadalafila 5 mg), com poucos eventos adversos graves observados.
Conclusões
A FDC 0,5/5 mg demonstrou eficácia superior e um perfil de segurança aceitável em comparação com as monoterapias com dutasterida e tadalafila em pacientes com HPB.
Abreviaturas
RAM
reação adversa a medicamento
(E)AE
(evento) adverso (emergente do tratamento)
5ARI
inibidor da 5α-redutase
CTCAE
Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos
DHT
di-hidrotestosterona
FDC 0,5/5 mg
combinação de dose fixa de dutasterida 0,5 mg/tadalafila 5 mg
IIEF-EF
índice internacional de função erétil - função erétil
média MQ
média dos mínimos quadrados
DMQ
diferença das médias dos mínimos quadrados
PDE5(i)
fosfodiesterase tipo 5 (inibidores)
VP
volume prostático
RPM
resíduo pós-miccional
Qmax
fluxo urinário máximo
QV
qualidade de vida
PAE
Plano de Análise Estatística
SAS
Statistical Analysis System
EP
erro padrão
PES
Perfil de Encontros Sexuais
Introdução
Hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma condição urológica comum em homens com idade >40 anos, afetando aproximadamente 40–70% daqueles com idade >60 anos. Ela causa obstrução do trato urinário inferior devido à proliferação do estroma prostático e das células epiteliais, levando a sintomas do trato urinário inferior (STUI) que impactam significativamente a qualidade de vida (QV). STUI não tratados podem levar a complicações, como retenção urinária, insuficiência renal e cálculos vesicais, podendo necessitar de intervenção cirúrgica.
Os tratamentos farmacológicos atuais para HPB incluem α-bloqueadores, inibidores da 5α-redutase (5ARIs), anticolinérgicos, antidiuréticos e inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5i). Os α-bloqueadores e PDE5i relaxam principalmente a musculatura lisa da bexiga e da próstata, enquanto os 5ARIs reduzem o volume prostático (VP) e melhoram os sintomas urinários ao inibir a di-hidrotestosterona (DHT). O uso prolongado de 5ARIs pode prevenir a progressão da doença, reduzir o risco de retenção urinária aguda e diminuir a necessidade de cirurgia. No entanto, a melhora dos sintomas requer pelo menos 3 meses de uso contínuo, com efeitos colaterais comuns incluindo diminuição da libido e disfunção erétil. Os α-bloqueadores proporcionam alívio mais rápido dos STUI, mas podem causar efeitos colaterais como ejaculação retrógrada. A terapia combinada com 5ARIs e α-bloqueadores foi extensivamente estudada, com o estudo de terapia combinada de dutasterida e α-bloqueador (estudo CombAT; identificador ClinicalTrials.gov: NCT00090103) indicando que a combinação de dutasterida e tansulosina foi mais eficaz que a monoterapia na redução do IPSS e do risco de retenção urinária aguda e cirurgia relacionada à HPB.
Os PDE5i, inicialmente desenvolvidos para disfunção erétil, demonstraram melhorar efetivamente os STUI em pacientes com HPB. Seu mecanismo inclui relaxamento da musculatura da próstata e do trígono vesical, aumento do fluxo sanguíneo, melhora da transmissão neural e facilitação da melhora dos sintomas urinários. Diferentemente dos α-bloqueadores, os PDE5i não causam ejaculação retrógrada e podem aliviar a disfunção sexual associada aos 5ARIs. A combinação de PDE5i e 5ARIs é uma estratégia de tratamento ideal porque melhora rapidamente os STUI e complementa os efeitos colaterais dos 5ARIs. A combinação de dutasterida e tadalafila pode efetivamente melhorar os STUI enquanto reduz o VP.
No entanto, faltam estudos clínicos em larga escala sobre a terapia combinada de 5ARIs e PDE5i. Foi relatado que a adição de dutasterida à tadalafila melhora os sintomas urinários. Contudo, não foram realizados estudos comparativos de dutasterida, tadalafila e suas combinações isoladas.
Este ensaio clínico teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança de uma combinação de dose fixa de dutasterida 0,5/tadalafila 5 mg (CDF 0,5/5 mg) em pacientes com HPB ao longo de 48 semanas, avaliando seu impacto no IPSS total em comparação com a monoterapia.
Pacientes e Métodos
Desenho do Estudo
Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo‐cego, duplo‐simulado, de desenho paralelo incluiu participantes que se inscreveram voluntariamente e atenderam aos critérios de inclusão. Após um período de washout mínimo de 4 semanas, os participantes elegíveis foram randomizados (1:1:1) para receber (i) FDC 0,5/5 mg mais dois placebos, (ii) dutasterida 0,5 mg mais dois placebos ou (iii) tadalafila 5 mg mais dois placebos, uma vez ao dia, em horário consistente, independentemente das refeições, por 48 semanas. As avaliações de eficácia e segurança foram realizadas em 4, 12, 24, 36 e 48 semanas a partir do início do estudo.
Participantes
O estudo incluiu pacientes do sexo masculino com idade entre 45 e 80 anos que atendiam aos seguintes critérios: (i) IPSS total ≥13, (ii) VP ≥30 mL (medido por ultrassonografia transretal) e (iii) taxa de fluxo urinário máximo (Qmáx) de 4 a 15 mL/s e volume miccional mínimo ≥125 mL. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (i) nível sérico de PSA ≥4,0 ng/mL; (ii) histórico de neoplasias urogenitais; (iii) histórico de cirurgia prostática ou outros tratamentos prostáticos invasivos; (iv) uso de α‐bloqueadores, inibidores da PDE5, hormônios antidiuréticos, medicamentos anticolinérgicos, colinérgicos, antiespasmódicos, nitratos ou remédios fitoterápicos que afetam a próstata nas 4 semanas anteriores à triagem; ou inibidores da 5‐alfa redutase nas 24 semanas anteriores; (v) histórico de retenção urinária aguda nas últimas 12 semanas; (vi) condições não relacionadas à HPB que causam distúrbios miccionais ou alterações no fluxo urinário; e (vii) volume residual pós‐miccional (RPM) >200 mL. O tabagismo foi definido como histórico de consumo de ≥100 cigarros ao longo da vida. O consumo de álcool foi definido como ingestão de ≥12 unidades de álcool ao longo da vida, com qualquer consumo nos últimos 12 meses. O histórico familiar de HPB foi definido como HPB autorrelatada e diagnosticada por médico em um parente de primeiro grau do sexo masculino.
Cálculo do Tamanho da Amostra
Na ausência de estudos sobre a FDC 0,5/5 mg, os cálculos foram baseados em estudos de terapia combinada de dutasterida e tansulosina e estudos de monoterapia de dutasterida e tadalafila. Assumindo uma diferença total no IPSS de −2,39 com um desvio padrão (dp) de 6,87, um tamanho de amostra de 174 participantes por grupo forneceu 90% de poder para confirmar a superioridade da FDC sobre cada monoterapia (nível alfa unilateral de 0,025).
Intervenção e Randomização
Os participantes foram randomizados por meio de um Sistema Interativo de Resposta Baseado na Web, estratificados pelo IPSS total basal (<20 vs ≥20). Os códigos de randomização foram gerados usando o procedimento ‘proc plan’ do Statistical Analysis System (SAS®) versão 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA), alocando os participantes em uma proporção de 1:1:1 para os grupos FDC 0,5/5 mg, dutasterida 0,5 mg ou tadalafila 5 mg.
Cegamento
Este estudo duplo‐cego, duplo‐simulado minimizou o viés subjetivo. A randomização pós‐inclusão garantiu que os investigadores e participantes fossem cegados quanto à medicação alocada, utilizando placebos indistinguíveis em forma e aparência dos medicamentos ativos. Os códigos de randomização ocultaram a alocação do tratamento até a conclusão do estudo.
Avaliação de Eficácia
O desfecho primário foi a alteração no escore total do IPSS do basal até 48 semanas. Os desfechos secundários incluíram alterações no IPSS total em 4, 12, 24 e 36 semanas; alterações nos subdomínios do IPSS (sintomas obstrutivos e irritativos); alterações nos escores de QoL; alterações no Qmax e no PVR em 24 e 48 semanas; alterações no PV em 48 semanas; e alterações no nível sérico de PSA em 24 e 48 semanas. Os desfechos exploratórios foram a alteração no IIEF-EF do basal até 4, 12, 24, 36 e 48 semanas. As taxas de sucesso do Perfil de Encontro Sexual (SEP) Questão 2 e Questão 3 foram medidas do basal até 4, 12, 24, 36 e 48 semanas.
Avaliação de Segurança
As avaliações de segurança incluíram o monitoramento de eventos adversos (EAs) e eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) por meio de sinais vitais, exames laboratoriais, eletrocardiogramas e exames físicos. Os sinais vitais incluíram pressão arterial e frequência cardíaca, enquanto os exames laboratoriais incluíram hematologia, bioquímica e análise de urina. Os EAs foram registrados desde o basal até a conclusão do estudo, documentando sintomas, data de início, duração, intensidade e causalidade nos formulários de relato de caso. Os EAs foram classificados de acordo com a classe de sistema orgânico usando a versão mais recente do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA).
Análise Estatística
Os métodos estatísticos utilizados para este ensaio clínico foram detalhados em um Plano de Análise Estatística (SAP, versão 1) separado. Todas as análises estatísticas foram pré-especificadas em um SAP separado e conduzidas usando o SAS versão 9.4. As análises de eficácia foram realizadas no conjunto de análise completo e as análises de segurança no conjunto de segurança. As comparações entre grupos para variáveis contínuas utilizaram ANOVA ou testes de Kruskal-Wallis, e as variáveis categóricas utilizaram testes de qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme apropriado. Análises de subgrupo pré-especificadas para o desfecho primário foram realizadas e resumidas usando gráficos de floresta (forest plots).
Declaração de Ética
Este estudo aderiu às regulamentações aplicáveis, às boas práticas clínicas e aos princípios éticos descritos na Declaração de Helsinque. O Comitê de Ética em Pesquisa aprovou este estudo, e todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito.
Resultados
Dados Demográficos e Disposição dos Pacientes
Um total de 794 pacientes foram triados em 21 centros de ensaio clínico, dos quais 127 foram excluídos. Destes, 123 não atenderam aos critérios de inclusão e exclusão, e quatro retiraram o consentimento. Por fim, 667 pacientes foram incluídos e randomizados. O grupo FDC 0,5/5 mg incluiu 224 pacientes, dos quais 220 receberam tratamento e 190 concluíram o estudo. O grupo dutasterida 0,5 mg incluiu 221 pacientes, com 217 recebendo tratamento e 184 concluindo o estudo. O grupo tadalafila 5 mg incluiu 222 pacientes, com 218 recebendo tratamento e 179 concluindo o estudo (Fig. 1).
Disposição do estudo. Diagrama de fluxo dos pacientes de acordo com as Normas Consolidadas de Relato de Ensaios (CONSORT).
A média (dp) de idade foi de 62,26 (7,37) anos, com média (dp) de altura de 169,18 (5,67) cm, peso de 72,41 (9,35) kg e índice de massa corporal de 25,27 (2,75) kg/m2. Os fumantes representaram 52,92% da população; e 75,56% relataram consumo de álcool. A duração média (dp) da HPB foi de 29,47 (45,83) meses. As características demográficas e basais não diferiram significativamente entre os grupos (Tabela 1).
Características basais e os participantes do estudo (conjunto de análise completo).
Característica FDC 0,5/5 mg, n = 210 Dutasterida 0,5 mg, n = 207 Tadalafila 5 mg, n = 202 Total, N = 619 Idade, anos, média (dp) 61,97 (7,45) 62,22 (7,64) 62,62 (6,92) 62,26 (7,34) Tabagismo, n (%) 113 (53,81) 107 (51,69) 110 (54,46) 330 (53,31) Consumo de álcool, n (%) 160 (76,19) 164 (79,23) 154 (76,24) 478 (77,22) Qmáx, mL/s, média (dp) 10,42 (2,62) 10,82 (2,43) 10,72 (2,51) 10,65 (2,52) Volume urinado, mL, média (dp) 212,95 (88,71) 198,33 (75,21) 220,13 (102,35) 210,41 (89,65) VRPM, mL, média (dp) 28,72 (36,97) 29,75 (37,01) 33,81 (39,52) 30,74 (37,84) Nível de PSA, ng/mL, média (dp) 1,94 (2,92) 1,74 (2,29) 1,88 (1,90) 1,86 (2,41) VP, mL, média (dp) 40,41 (11,82) 39,13 (11,35) 40,64 (10,54) 40,05 (11,26) IPSS total, pontos, média (dp) 19,70 (5,35) 19,32 (5,06) 19,79 (5,09) 19,61 (5,17) Subdomínio obstrutivo do IPSS, pontos, média (dp) 11,99 (3,81) 11,82 (3,66) 12,27 (3,48) 12,02 (3,65) Subdomínio irritativo do IPSS, pontos, média (dp) 7,71 (2,78) 7,50 (2,59) 7,52 (2,74) 7,58 (2,70) QV, ponto, média (dp) 4,08 (0,78) 3,97 (0,82) 4,14 (0,82) 4,06 (0,81)
Desfecho Primário de Eficácia
As mudanças médias dos mínimos quadrados (erro padrão [ep]) no IPSS total em 48 semanas em relação ao valor basal foram de −9,49 (0,37) para o grupo FDC 0,5/5 mg e −4,40 (0,37) para o grupo dutasterida 0,5 mg. A diferença das médias dos mínimos quadrados (DMMQ) entre os grupos foi de −5,09 (IC 95% −6,13 a −4,05), que foi estatisticamente significativa (P < 0,001). As mudanças médias dos mínimos quadrados (ep) no IPSS total em 48 semanas em relação ao valor basal foram de −9,53 (0,36) para o grupo FDC 0,5/5 mg e −4,24 (0,37) para o grupo tadalafila 5 mg. A DMMQ entre os grupos foi de −5,29 (IC 95% −6,30 a −4,27), que foi estatisticamente significativa (P < 0,001; Tabela 2).
Mudança em relação ao valor basal no IPSS total (conjunto de análise completo).
FDC 0,5/5 mg, n = 181 Dutasterida 0,5 mg, n = 174 Tadalafila 5 mg, n = 170 Basal n 181 174 170 Média (DP) 19,86 (5,41) 19,41 (5,00) 19,91 (5,14) Mediana 19,00 18,50 19,00 Mín, Máx 13,00, 35,00 13,00, 32,00 13,00, 33,00 Semana 48 n 153 153 143 Média (DP) 10,14 (5,71) 15,05 (5,97) 15,37 (5,68) Mediana 9,00 15,00 15,00 Mín, Máx 1,00, 28,00 3,00, 35,00 1,00, 32,00 Alteração em relação ao basal na Semana 48 n 153 153 143 Média (DP) −9,59 (5,17) −4,27 (4,75) −4,25 (4,37) Mediana −10,00 −4,00 −3,00 Mín, Máx −26,00, 10,00 −21,00, 9,00 −23,00, 12,00 Resultados do MMRM* Média MQ (ep) −9,53 (0,38) −4,34 (0,38) DMQ (IC 95%) −5,19 (−6,25 a −4,13) P <0,001 Resultados do MMRM† Média MQ (ep) −9,58 (0,37) −4,27 (0,38) DMQ (IC 95%) −5,31 (−6,34 a −4,27) P <0,001
Máx, máximo; Mín, mínimo; MMRM, modelos de efeitos mistos para medidas repetidas (incluiu IPSS total basal, tratamento, visita e interação visita por tratamento).
Teste para diferença entre FDC 0,5/5 mg e dutasterida 0,5 mg: modelo MMRM.
Teste para diferença entre FDC 0,5/5 mg e tadalafila 5 mg: modelo MMRM.
Desfechos Secundários de Eficácia
A alteração média MQ (ep) do basal para a Semana 48 no subescore obstrutivo do IPSS foi de −5,99 (0,25) no grupo FDC 0,5/5 mg, −2,90 (0,25) no grupo dutasterida 0,5 mg e −2,75 (0,24) no grupo tadalafila 5 mg. Na comparação entre os grupos FDC 0,5/5 mg e dutasterida 0,5 mg, a DMQ (IC 95%) foi de −3,04 (−3,73 a −2,36) (P < 0,001). Na comparação entre o grupo FDC 0,5/5 mg e o grupo tadalafila 5 mg, a DMQ (IC 95%) foi de −3,24 (−3,90 a −2,57) (P < 0,001). A alteração média MQ (ep) no subescore irritativo do IPSS foi de −3,52 (0,18) no grupo FDC 0,5/5 mg, −1,51 (0,17) no grupo dutasterida 0,5 mg e −1,49 (0,18) no grupo tadalafila 5 mg. Na comparação entre os grupos FDC 0,5/5 mg e dutasterida 0,5 mg, a DMQ (IC 95%) foi de −2,00 (−2,49 a −1,52) (P < 0,001). Na comparação entre os grupos FDC 0,5/5 mg e tadalafila 5 mg, a DMQ (IC 95%) foi de −2,05 (−2,54 a −1,56) (P < 0,001). Em relação ao escore de QV, a alteração média MQ (ep) do basal para a Semana 48 foi de −1,98 (0,09) no grupo FDC 0,5/5 mg, −1,23 (0,09) no grupo dutasterida 0,5 mg e −1,61 (0,09) no grupo tadalafila 5 mg (P < 0,001; Fig. 2).
(A) Alteração em relação ao basal no IPSS obstrutivo, IPSS irritativo e QV na Semana 48. (B) Alteração em relação ao basal no Qmáx, volume miccional, RVP, nível de PSA e VP na Semana 48. (C) Alterações em relação ao basal no escore total IIEF-EF, taxas de sucesso da Pergunta 2 do SEP, taxas de sucesso da Pergunta 3 do SEP na Semana 48.
As alterações no Qmáx e no VPR às 24 e 48 semanas após o valor basal não mostraram diferenças estatisticamente significativas. No entanto, o grupo da CDF 0,5/5 mg apresentou uma tendência a um maior aumento no Qmáx e maior redução no VPR em comparação com aqueles associados às monoterapias. As alterações no VP do valor basal até a Semana 48 foram de −7,52 mL para o grupo CDF 0,5/5 mg, −7,64 mL para o grupo dutasterida 0,5 mg e −1,47 mL para o grupo tadalafila 5 mg, com uma diferença observada entre os grupos CDF 0,5/5 mg e tadalafila 5 mg (P < 0,001; Fig. 2). Os gráficos de floresta para o desfecho primário mostraram que o benefício da CDF sobre cada monoterapia foi geralmente consistente em todos os subgrupos pré-especificados de idade, VP, nível de PSA basal e gravidade dos sintomas basais (Fig. 3). Notavelmente, os pacientes com maior carga de sintomas basais (IPSS total basal ≥20) apresentaram um maior efeito do tratamento com a CDF em comparação com aqueles com IPSS basal <20 (Fig. 3).
Gráficos de floresta das análises de subgrupo da alteração no IPSS total na Semana 48. (A) CDF 0,5/5 mg vs dutasterida 0,5 mg (B) CDF 0,5/5 mg vs tadalafila 5 mg (C) dutasterida 0,5 mg vs tadalafila 5 mg. Os efeitos são diferenças médias (tratamento − comparador) com ICs de 95%. Os valores de P gerais são mostrados ao lado de ‘Geral’; os valores de P do cabeçalho do subgrupo são mostrados para cada subgrupo.
Desfechos Exploratórios
A alteração da média MQ (ep) do valor basal até a Semana 48 no escore total do IIEF-EF foi de 5,44 (0,69) no grupo CDF 0,5/5 mg, 1,41 (0,69) no grupo dutasterida 0,5 mg e 5,74 (0,64) no grupo tadalafila 5 mg. Na comparação entre os grupos CDF 0,5/5 mg e dutasterida 0,5 mg, a DMMQ (IC de 95%) foi de 4,03 (2,35–5,71), o que foi estatisticamente significativo (P < 0,001). Em contraste, a comparação entre os grupos CDF 0,5/5 mg e tadalafila 5 mg não mostrou diferença estatisticamente significativa. Na análise das taxas de sucesso das Questões 2 e 3 do SEP, o grupo CDF 0,5/5 mg demonstrou desfechos estatisticamente superiores em comparação com o grupo dutasterida 0,5 mg, enquanto nenhuma diferença significativa foi observada em comparação com o grupo tadalafila 5 mg (Fig. 2).
Segurança
No total, 655 pacientes foram incluídos na análise de segurança. Destes, 176 pacientes (26,87%) apresentaram 329 EAETs. Ao todo, 72 pacientes (32,88%) no grupo CDF 0,5/5 mg apresentaram 131 EAETs. Ao todo, 46 pacientes (21,20%) tratados com dutasterida 0,5 mg apresentaram 97 EAETs. Ao todo, 58 (26,48%) pacientes no grupo tadalafila 5 mg apresentaram 101 EAETs. EAs relacionados ao sistema reprodutivo foram observados em dois pacientes que receberam dutasterida 0,5 mg. Além disso, 67 pacientes (10,23%) apresentaram 102 reações adversas a medicamentos (RAMs). Ao todo, 28 (12,79%) pacientes no grupo CDF 0,5/5 mg apresentaram 43 RAMs. Ao todo, 14 (6,45%) pacientes no grupo dutasterida 0,5 mg apresentaram 19 RAMs. Ao todo, 25 (11,42%) pacientes tratados com tadalafila 5 mg apresentaram 40 RAMs. Ao todo, 23 (3,51%) pacientes apresentaram 27 EAs graves; no entanto, nenhum deles teve relação causal com o medicamento do estudo. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos durante as avaliações de segurança, que incluíram exames laboratoriais, eletrocardiogramas e monitoramento de sinais vitais (Tabela 3). Um total de 655 pacientes foi incluído no conjunto de análise de segurança. Entre eles, 176 pacientes (26,87%) apresentaram pelo menos um EAET. A maioria dos EAETs foi de gravidade leve ou moderada, correspondendo a Grau 1 ou 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE). A incidência de EAETs foi de 32,88% no grupo CDF 0,5/5 mg, 21,20% no grupo dutasterida 0,5 mg e 26,48% no grupo tadalafila 5 mg. EAs CTCAE Grau ≥3 foram relatados em 11 pacientes no total, ocorrendo em quatro pacientes no grupo CDF 0,5/5 mg (2,28%), quatro pacientes no grupo dutasterida 0,5 mg (1,84%) e em dois pacientes no grupo tadalafila 5 mg (0,91%). Nenhum EAET de Grau 4 (com risco de vida) foi observado em qualquer braço de tratamento. Um EAET de Grau 5 (óbito) ocorreu no grupo CDF 0,5/5 mg, o qual não representou um EA relacionado ao medicamento.
Resumo de segurança (conjunto de análise de segurança).
Variável, número de pacientes (%) [número de eventos] CDF 0,5/5 mg, n = 219 Dutasterida 0,5 mg, n = 217 Tadalafila 5 mg, n = 219 Total, N = 655 EAETs Quaisquer eventos 72 (32,88) [131] 46 (21,20) [97] 58 (26,48) [101] 176 (26,87) [329] Infecções e infestações 17 (7,76) [20] 8 (3,69) [10] 10 (4,57) [14] 35 (5,34) [45] Distúrbios do sistema nervoso 15 (6,85) [9] 9 (4,15) [10] 7 (3,20) [8] 31 (4,73) [36] Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo 15 (6,85) [17] 7 (3,23) [9] 7 (3,20) [7] 29 (4,43) [33] Distúrbios gastrointestinais 11 (5,02) [16] 5 (2,30) [9] 10 (4,57) [11] 26 (3,97) [36] Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino 3 (1,37) [3] 5 (2,30) [7] 7 (3,20) [11] 15 (2,29) [20] Distúrbios cardíacos 2 (0,91) [3] 5 (2,30) [5] 8 (3,65) [8] 15 (2,29) [16] Distúrbios vasculares 7 (3,20) [7] 3 (1,38) [3] 5 (2,28) [5] 15 (2,29) [15] Distúrbios oculares 6 (2,74) [7] 5 (2,30) [5] 3 (1,37) [3] 14 (2,14) [15] Distúrbios do metabolismo e da nutrição 5 (2,28) [5] 2 (0,92) [2] 6 (2,74) [6] 13 (1,98) [13] Distúrbios gerais e condições no local de administração 4 (1,83) [4] 2 (0,92) [2] 6 (2,74) [7] 12 (1,83) [13] Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo 3 (1,37) [3] 3 (1,38) [6] 5 (2,28) [5] 11 (1,68) [14] Distúrbios renais e urinários 3 (1,37) [3] 6 (2,76) [6] 2 (0,91) [2] 11 (1,68) [11] Distúrbios do sistema reprodutor e da mama 3 (1,37) [4] 3 (1,38) [3] 3 (1,37) [3] 9 (1,37) [10] Investigações 2 (0,91) [2] 2 (0,92) [4] 3 (1,37) [4] 7 (1,07) [10] Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) 3 (1,37) [4] 3 (1,38) [4] 1 (0,46) [1] 7 (1,07) [9] Distúrbios hepatobiliares 3 (1,37) [4] 2 (0,92) [2] 2 (0,91) [2] 7 (1,07) [8] Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos 2 (0,91) [3] 3 (1,38) [3] 1 (0,46) [1] 6 (0,92) [7] Distúrbios do ouvido e do labirinto 1 (0,46) [1] 2 (0,92) [2] 3 (1,37) [3] 6 (0,92) [6] Distúrbios psiquiátricos 2 (0,91) [4] 1 (0,46) [1] 0 3 (0,46) [5] Procedimentos cirúrgicos e médicos 1 (0,46) [2] 1 (0,46) [1] 0 2 (0,31) [3] Distúrbios do sangue e do sistema linfático 0 1 (0,46) [1] 0 1 (0,15) [1] Distúrbios congênitos, familiares e genéticos 0 1 (0,46) [1] 0 1 (0,15) [1] Distúrbios do sistema imunológico 0 1 (0,46) [1] 0 1 (0,15) [1] RAMs Quaisquer eventos 28 (12,79) [43] 14 (6,45) [18] 25 (11,42) [40] 67 (10,23) [102] Distúrbios do sistema nervoso 11 (5,02) [13] 5 (2,30) [6] 5 (2,28) [6] 21 (3,21) [25] Distúrbios gastrointestinais 4 (1,83) [4] 2 (0,92) [3] 5 (2,28) [5] 11 (1,68) [12] Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo 6
(2.74) [7] 1 (0.46) [1] 3 (1.37) [3] 10 (1.53) [11] Distúrbios vasculares 5 (2.28) [5] 0 3 (1.37) [3] 8 (1.22) [8] Distúrbios gerais e condições do local de administração 2 (0.91) [2] 0 4 (1.83) [5] 6 (0.92) [7] Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas 2 (0.91) [3] 2 (0.92) [2] 2 (0.91) [2] 6 (0.92) [7] Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino 2 (0.91) [2] 2 (0.92) [2] 2 (0.91) [3] 6 (0.92) [7] Distúrbios cardíacos 1 (0.46) [1] 1 (0.46) [1] 4 (1.83) [4] 6 (0.92) [6] Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo 3 (1.37) [3] 0 2 (0.91) [2] 5 (0.76) [5] Investigações 1 (0.46) [1] 1 (0.46) [2] 2 (0.91) [2] 4 (0.61) [5] Distúrbios oculares 0 1 (0.46) [1] 1 (0.46) [1] 2 (0.31) [2] Distúrbios do metabolismo e da nutrição 0 0 2 (0.91) [2] 2 (0.31) [2] Distúrbios renais e urinários 2 (0.91) [2] 0 0 2 (0.31) [2] Distúrbios hepatobiliares 0 0 1 (0.46) [1] 1 (0.15) [1] Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) 0 0 1 (0.46) [1] 1 (0.15) [1] Distúrbios psiquiátricos 0 1 (0.46) [1] 0 1 (0.15) [1] Pacientes com EAs graves 12 (5.48) [14] 7 (3.23) [9] 4 (1.83) [4] 23 (3.51) [27] Pacientes com RAMs graves 1 (0.46) [1] 0 0 1 (0.15) [1] Pacientes com EAETs que levaram à descontinuação do medicamento 3 (1.37) [3] 2 (0.92) [3] 1 (0.46) [1] 6 (0.92) [7] Pacientes com EAETs que levaram ao óbito 1 (0.46) [1] 0 0 1 (0.15) [1]

Nota: o denominador da porcentagem é o número de Pacientes em cada grupo. Número de Pacientes (porcentagem de Pacientes) [número de eventos].
Discussão
Neste estudo, descobrimos que a combinação de dutasterida e tadalafila, que atuam por mecanismos distintos, resultou em melhora significativamente maior dos LUTS associados à HPB em comparação com a monoterapia com qualquer um dos agentes.
A dutasterida inibe ambas as isoenzimas tipo 1 e tipo 2 da 5ARI, bloqueando a conversão da testosterona em DHT. Isso resulta em uma diminuição acentuada dos níveis intraprostáticos de DHT, suprimindo a proliferação celular prostática e reduzindo o VP. Foi relatado que a 5ARI reduz efetivamente o tamanho da próstata e melhora o IPSS em pacientes com HPB. McConnell et al. confirmaram que o tratamento medicamentoso incluindo dutasterida e finasterida retardou a progressão da HPB e melhorou os LUTS, e a revisão de Roehrborn enfatizou o efeito de longo prazo da dutasterida na redução da incidência de retenção urinária aguda e cirurgia relacionada à HPB.
A tadalafila inibe seletivamente a PDE5 ao ativar a via do óxido nítrico-GMP cíclico para induzir relaxamento do músculo liso e vasodilatação. Com uma meia-vida longa de ~17,5 h, a tadalafila proporciona efeitos sustentados com dosagem uma vez ao dia, aumentando a conveniência e a adesão. Oelke et al. conduziram um estudo randomizado e controlado de 12 semanas no qual os pacientes receberam placebo uma vez ao dia, tadalafila 5 mg ou tansulosina 0,4 mg. Eles relataram que a monoterapia com tadalafila ou tansulosina resultou em melhoras significativas e comparáveis em comparação com o placebo nos LUTS devido à HPB. Esses achados fornecem evidências de que a tansulosina e a tadalafila exibem eficácia semelhante no tratamento da HPB.
O presente estudo foi delineado com base no estudo CombAt, que avaliou a terapia combinada com dutasterida e tansulosina; no entanto, substituímos a tansulosina pela tadalafila. O estudo CombAt é uma das investigações de grande escala mais representativas empregando dutasterida, demonstrando que a terapia combinada com dutasterida e tansulosina melhorou significativamente os LUTS, aumentou o fluxo urinário e reduziu a incidência de eventos de progressão clínica em comparação com a monoterapia no tratamento da HPB.
Wada et al. avaliaram o efeito da adição de dutasterida ao tadalafil em pacientes com STUI secundários à HPB que estavam insatisfeitos com a monoterapia com tadalafil. O estudo comparou os desfechos antes e 24 semanas após a adição de dutasterida, demonstrando melhora significativa nos escores IPSS e de qualidade de vida, resultando em redução significativa do volume prostático. Além disso, foi relatado que a melhora foi comparável à observada com a combinação de dutasterida e um α-bloqueador. Gotoh et al. relataram que, em pacientes diagnosticados com HPB e STUI, a troca da monoterapia com dutasterida 0,5 mg para terapia combinada com adição de tadalafil 5 mg resultou em redução estatisticamente significativa nos escores totais do IPSS em 4, 12 e 24 semanas em comparação com o basal. Esses achados são consistentes com os do presente estudo. Embora estudos anteriores tenham examinado a adição de agentes à monoterapia com dutasterida ou tadalafil em pacientes com HPB, este estudo é o primeiro a comparar diretamente as monoterapias individuais com a terapia combinada.
Casabé et al. avaliaram os efeitos de finasterida 0,5 mg e tadalafil 5 mg ao longo de 26 semanas sobre os STUI. O estudo avaliou o efeito da combinação de finasterida, que é um 5ARI semelhante à dutasterida, com tadalafil. Os resultados demonstraram que a coadministração de tadalafil e finasterida levou a uma melhora precoce dos STUI associados à HPB, consistente com nossos achados. Embora o estudo deles tenha tido uma duração relativamente curta (26 semanas) e incluído apenas um braço controle com monoterapia de finasterida, o presente estudo foi conduzido ao longo de 48 semanas e incorporou um braço controle adicional que recebeu monoterapia com tadalafil, além de um grupo experimental com combinação em dose fixa. Esse desenho permitiu uma avaliação mais abrangente da eficácia e segurança da terapia combinada.
Casabé et al. relataram que a combinação de tadalafil e finasterida melhorou a função sexual em comparação com finasterida isolada. O presente estudo demonstrou que a combinação de tadalafil e dutasterida foi mais eficaz na melhora da função sexual do que a monoterapia com dutasterida. Esses resultados são consistentes com evidências anteriores que indicam que o tadalafil é eficaz não apenas no manejo da HPB, mas também no tratamento da disfunção erétil.
Além do desfecho primário, os desfechos secundários de eficácia, incluindo melhorias nos domínios obstrutivo e irritativo do IPSS e nos escores de qualidade de vida (QoL), foram significativamente melhores no grupo FDC do que nos grupos controle. Notavelmente, o domínio de sintomas obstrutivos melhorou aproximadamente 3,0–3,2 pontos a mais no grupo FDC, sugerindo que as ações duplas da dutasterida e do tadalafil atuaram sinergicamente para aliviar os sintomas. No entanto, parâmetros objetivos como Qmax e volume residual pós-miccional (PVR) não diferiram significativamente entre os grupos. De acordo com Gotoh et al., pacientes diagnosticados com HPB e LUTS que trocaram a monoterapia com dutasterida 0,5 mg pela terapia combinada com tadalafil 5 mg não apresentaram alterações estatisticamente significativas no Qmax e no volume residual de urina em 4, 12 e 24 semanas em comparação com o valor basal. Isso indica que a acurácia do Qmax e do volume prostático (PV) é comprometida por variações no volume miccional e no estado geral dos pacientes, limitando sua utilidade como índices objetivos para avaliar a melhora dos LUTS decorrentes da HPB. Essas limitações foram destacadas em estudos anteriores.

Os gráficos de floresta de subgrupos apoiaram a robustez dos achados primários de eficácia em estratos clinicamente relevantes, incluindo idade, volume prostático (PV) e nível basal de PSA. Notavelmente, o benefício do tratamento com FDC pareceu maior entre homens com sintomas basais mais graves, com evidência limítrofe de heterogeneidade de efeito. Esse padrão é clinicamente plausível: pacientes com maior carga sintomática podem ter maior potencial de melhora, e os mecanismos complementares da dutasterida (redução do tamanho da próstata) e do tadalafil (relaxamento da musculatura lisa) podem proporcionar alívio mais pronunciado dos sintomas nesse grupo.

A análise de segurança mostrou que, embora a incidência geral de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) tenha sido ligeiramente maior no grupo FDC do que nos grupos dutasterida e tadalafil, a maioria desses eventos adversos (EAs) foi de gravidade leve a moderada. Além disso, a incidência de reações adversas a medicamentos (RAMs) e EAs graves não diferiu significativamente entre os três grupos. Esses resultados de segurança indicam que a terapia combinada mantém um perfil de segurança clinicamente aceitável, ao mesmo tempo que proporciona eficácia superior, o que é consistente com relatos anteriores de boa tolerabilidade dos regimes combinados. A incidência e a distribuição de gravidade dos TEAEs foram comparáveis entre os braços de tratamento, sendo a maioria dos eventos de Grau 1–2 da CTCAE. Notavelmente, a taxa de eventos de Grau ≥3 da CTCAE permaneceu baixa em todos os grupos. Esses achados apoiam a tolerabilidade geral da FDC e são consistentes com os perfis de segurança conhecidos das monoterapias com dutasterida e tadalafil.
Em resumo, este estudo demonstra que a terapia com combinação de dose fixa (CDF) de dutasterida e tadalafila proporciona melhora superior dos STUI em comparação à monoterapia em pacientes com HPB, sendo bem tolerada. Espera-se que isso aumente a conveniência da medicação, melhore a adesão do paciente e reduza os custos médicos. No entanto, uma limitação deste estudo é a ausência de um grupo placebo. Avaliações de longo prazo são necessárias para avaliar os efeitos sustentados sobre os STUI e a segurança.
Conclusões
A CDF 0,5/5 mg demonstrou eficácia, segurança e tolerabilidade entre os participantes do estudo. Esses resultados sugerem que este novo regime de CDF pode proporcionar benefícios significativos no manejo dos STUI associados à HPB.
Financiamento
Este estudo foi patrocinado pela Dongkook Pharmaceutical Co. Ltd., Seul, Coreia do Sul.
Declaração de Interesses
Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.
Declaração de Ética
Este estudo foi aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa central (Ulsan University Hospital, Ulsan University College of Medicine, Ulsan, Coreia do Sul. IRB No. 2021‐0935) e pelos Comitês de Ética em Pesquisa locais de cada centro participante (IRB No.: 2021‐0935, KHNMC 2021‐05‐041, DSMC 2021‐05‐075, KCH‐M‐2021‐05‐009, EMCS‐2021‐05‐027, 2105‐003‐117, B‐2106‐692‐001, SMC 2021‐05‐118, SCHUH 2021‐05‐010, 3‐2021‐0263, 4‐2021‐0661, 2021‐0941, CNUH‐2021‐191, CBNUH 2021‐05‐018, KC21MDDT0539, KC21MDDT0564, UUH 2021‐05‐044, HALLYM 2021‐05‐019, GURI 2021‐05‐038, HDT 2021‐05‐009 e EUMC 2022‐03‐029).
 Identificador ClinicalTrials.gov
NCT04947631.
Referências
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Fisiopatologia, epidemiologia e história natural da hiperplasia prostática benigna
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Diretrizes da EAU 2004 sobre avaliação, terapia e acompanhamento de homens com sintomas do trato urinário inferior sugestivos de obstrução prostática benigna (diretrizes de HPB)
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