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pmid: "40297338"
title: "Regulação da neuroinflamação crônica por meio de produtos fitoterápicos dietéticos."
authors: "Bhat KMR, Upadhya R, Adiga S, Kumar SEP, Manjula SD, Acharya N, Subramanian HH, Upadhya D"
journal: "Frontiers in nutrition"
pubdate: "2025"
doi: "10.3389/fnut.2025.1487786"
source: "PMC Full Text"

Regulação da neuroinflamação crônica por meio de produtos fitoterápicos dietéticos.

Autores

Bhat KMR, Upadhya R, Adiga S, Kumar SEP, Manjula SD, Acharya N, Subramanian HH, Upadhya D

Periodico

Frontiers in nutrition (2025)

Conteudo

Regulação da neuroinflamação crônica por meio de produtos fitoterápicos dietéticos

A neuroinflamação crônica é uma consequência da patogênese de doenças subjacentes a distúrbios neurológicos em geral. Embora a resposta imune que desencadeia as cascatas de sinalização inflamatória não esteja resolvida, sua progressão pode causar danos funcionais a neurônios e células gliais, incluindo astrócitos, micróglia e oligodendrócitos. Controlar a sinalização neuroinflamatória no estágio inicial da patogênese da doença é fundamental para prevenir a necrose tecidual irreversível. Embora a aplicação de medicamentos anti-inflamatórios seja uma prática padrão, sabe-se que seu uso prolongado causa lesões gastrointestinais, aumentando ainda mais o risco de doenças cardiovasculares, renais, hepáticas e pulmonares. Diversas ervas medicinais e produtos fitoterápicos com potencial anti-inflamatório podem ser substitutos eficazes. Esta revisão tem como objetivo identificar os dados pré-clínicos de importantes produtos fitoterápicos dietéticos que demonstraram eficácia anti-neuroinflamatória em vários modelos animais. Os produtos fitoterápicos dietéticos revisados são provenientes de Bacopa monnieri, Centella asiatica, Emblica officinalis, Piper nigrum, Zingiber officinale, Punica granatum, Mucuna pruriens, Clitoria ternatea, Moringa oleifera, Phoenix dactylifera e Curcuma longa. Esta revisão baseia-se em dados enfáticos desses produtos, demonstrando o significativo potencial anti-neuroinflamatório que provavelmente poderia reduzir a sinalização neuroinflamatória em um distúrbio neurológico e promover a saúde e o bem-estar cerebral. Evidências científicas abundantes mostram que citocinas pró-inflamatórias críticas no cérebro, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), a interleucina-1 beta (IL-1β) e a interleucina-6 (IL-6), podem ser controladas por meio do consumo regular desses produtos fitoterápicos dietéticos, sem efeitos colaterais debilitantes, por seus impactos modificadores da doença.
Introdução
A neuroinflamação crônica está associada a quase todos os distúrbios neurológicos, cerebrovasculares, autoimunes, metabólicos e tumores cerebrais. Embora a etiologia possa ser intrínseca ou extrínseca, o local de origem é desconhecido, e o papel desempenhado pela neuroinflamação em sua patogênese é enorme. Acredita-se que uma resposta imune não resolvida, desencadeada por diferentes estímulos, seja a causa mais precoce do início da cascata inflamatória. Isso poderia se modificar para um estágio neuroinflamatório crônico, provavelmente levando a danos teciduais por várias vias. A progressão da neuroinflamação pode causar danos funcionais a neurônios, astrócitos, micróglia, oligodendrócitos, etc. Essas alterações interferem em mecanismos celulares como sobrevivência celular, proliferação, arborização dendrítica, integridade da barreira hematoencefálica, plasticidade sináptica e sinalização neurotrópica. Além disso, a neuroinflamação prolongada também pode induzir alterações funcionais, incluindo funções sensoriais, motoras e cognitivas, etc.
Controlar o progresso da cascata neuroinflamatória no estágio mais inicial da patogênese da doença por meio de intervenções médicas é importante para prevenir a progressão para um estágio de dano tecidual irreversível. Além disso, a inflamação cerebral crônica pode elevar os níveis de inflamação sistêmica, levando a danos adicionais em órgãos. Portanto, controlar a neuroinflamação crônica o mais precocemente possível poderia prevenir seus danos estruturais e funcionais.

Estudos pré-clínicos demonstraram efeitos benéficos significativos de vários medicamentos anti-inflamatórios em modelos animais como tratamento primário ou terapia adjuvante para condições patológicas. A consideração de adicionar um medicamento anti-inflamatório juntamente com o tratamento primário poderia diminuir a progressão da doença em muitos sistemas orgânicos, mesmo em estudos em humanos. Os anti-inflamatórios não esteroidais têm sido usados clinicamente ao longo dos anos para controlar a inflamação. As principais classes de anti-inflamatórios utilizadas incluem os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e os esteroides, principalmente os corticosteroides. Os AINEs comumente usados incluem salicilatos acetilados e não acetilados, ácidos propiônicos, ácidos enólicos, ácidos antranílicos e inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (COX-2). No entanto, vários desses AINEs causam lesões na mucosa gástrica e no intestino delgado, aumentando o risco de doenças cardiovasculares, lesão renal, dano hepático, hemorragia intracerebral, inflamação do trato respiratório, infecção, etc. Além desses efeitos adversos, reações adversas evitáveis aos AINEs também resultam em 30% das internações hospitalares.

Embora os efeitos colaterais graves do uso prolongado de vários anti-inflamatórios clássicos estejam estabelecidos, os agentes biológicos avançados são inacessíveis para uso contínuo. Assim, vários pacientes buscam remédios de estilo de vida e naturopáticos. Várias plantas, incluindo ervas, arbustos, árvores e seus produtos, são bem conhecidas por seu valor nutricional. Incluir essas fontes na dieta poderia reduzir a carga de neuroinflamação sem efeitos colaterais significativos e problemas de acessibilidade para uso a longo prazo, pois são fontes naturais.
Na literatura, há informações dispersas disponíveis sobre produtos fitoterápicos e componentes bioativos que demonstram atividade anti-inflamatória e modificadora da doença para vários distúrbios. Revisões anteriores focaram na atividade anti-neuroinflamatória de compostos bioativos específicos, em vez de produtos fitoterápicos integrais. Isso pode ocorrer porque a atividade anti-neuroinflamatória poderia ser atribuída a esses compostos específicos. A maioria dos produtos fitoterápicos não é utilizada em dietas regulares, e os componentes bioativos individuais não são dietéticos. Revisões abrangentes sobre a regulação da neuroinflamação crônica por meio de produtos fitoterápicos dietéticos não estão disponíveis na literatura. Além disso, há uma falta de revisões abrangentes sobre o uso de ervas dietéticas comuns em formas brutas, que são fáceis de usar como fonte dietética para prevenir a neuroinflamação. Acreditamos que tais revisões não estão disponíveis devido à falta de um grande conjunto de estudos para qualquer produto fitoterápico dietético específico. Em contraste, tais revisões estão disponíveis para componentes bioativos individuais de produtos fitoterápicos dietéticos, como a curcumina.
O presente trabalho tem como objetivo revisar ervas dietéticas comuns, principalmente em formas de extrato. Esta revisão discutiu apenas o uso de extratos de plantas inteiras/partes de plantas, pois são geralmente utilizados na dieta ou na medicina tradicional. Além disso, a presente revisão focou apenas no uso de dados confiáveis de estudos in vivo, enquanto dados de cultura celular sobre os efeitos desses produtos não foram incluídos. Embora a combinação de produtos fitoterápicos possa ter benefícios adicionais, tais estudos não foram incluídos nesta revisão, pois complicam ainda mais a identificação da fonte de ação. Para a busca na literatura, utilizamos os termos “dietary herbal products AND anti-inflammatory”, “dietary herbal products AND neuroprotection”, “dietary herbal products AND brain”, “dietary herbs AND brain”, “dietary herbs AND anti-inflammatory”, “dietary herbal extracts AND anti-inflammatory” e vários outros termos correspondentes. Nossa busca incluiu artigos do PubMed, Scopus, Web of Science e alguns artigos do Google Scholar que demonstraram metodologia detalhada.
A seleção dos produtos fitoterápicos dietéticos baseou-se na demonstração de vários benefícios à saúde por meio da regulação da neuroinflamação como um dos mecanismos de ação significativos. Selecionamos estudos que demonstraram benefícios em estudos clínicos e modelos animais de distúrbios neurológicos. Além disso, o estudo foi restrito aos produtos fitoterápicos dietéticos que demonstraram seu papel regulador da neuroinflamação em pelo menos dois estudos independentes. Isso nos ajudou a reduzir o número de produtos fitoterápicos dietéticos do grande conjunto, pois para vários produtos há apenas um artigo disponível. Com base na abundância de trabalhos realizados e dados disponíveis, selecionamos as seguintes fontes fitoterápicas dietéticas comumente usadas na Índia, pois conhecemos sua autenticidade como produto dietético: Bacopa monnieri, Centella asiatica, Emblica officinalis, Piper nigrum, Zingiber officinale, Punica granatum, Mucuna pruriens, Clitoria ternatea, Moringa oleifera, Phoenix dactylifera e Curcuma longa para a análise.

Revisões anteriores focaram na atividade anti-neuroinflamatória de compostos bioativos específicos, em vez de produtos fitoterápicos integrais. Esta revisão é única, pois revisamos de forma abrangente ervas dietéticas comuns em formas brutas, que são fáceis de usar como fonte dietética para prevenir a neuroinflamação. Nossa revisão não cobre os efeitos anti-inflamatórios de compostos bioativos isolados específicos dessas plantas. Em contrapartida, o impacto do nosso produto fitoterápico dietético selecionado pode ser atribuído a esses compostos. Como comumente usadas na dieta, tais ervas são comprovadamente não prejudiciais à saúde, ao mesmo tempo que proporcionam benefícios excepcionais para o controle da neuroinflamação. Com base nesta revisão, acreditamos que mais pesquisas serão realizadas em todo o mundo para estabelecer seus benefícios por meio de estudos moleculares bem planejados. Isso poderia promover produtos fitoterápicos dietéticos para o controle da neuroinflamação crônica, comumente associada a distúrbios neurológicos.

Bacopa monnieri
Bacopa monnieri (BM, Figura 1), comumente conhecida como Brahmi, é uma erva perene e rasteira encontrada principalmente no sul e leste da Índia. A BM também é encontrada em outras partes da Ásia, Austrália, África, Europa e Américas do Norte e do Sul. Os constituintes bioativos da BM incluem bacosídeos A e B, bramina, polifenóis, herpestina, flavonoides, terpenoides e proteínas (Figura 2). Além de seu uso dietético, tem sido amplamente utilizada para tratar distúrbios neurológicos na medicina tradicional e demonstrou ter efeitos antidiabéticos, hepatoprotetores, anticancerígenos, antimetastáticos, antifadiga e vasodilatadores em vários estudos experimentais.
Imagens representativas de Bacopa monnieri, Centella asiatica, Emblica officinalis, Piper nigrum, Mucuna pruriens e Clitoria ternatea, Zingiber officinale e Punica granatum.
Principais componentes bioativos de Bacopa monnieri, Centella asiatica, Zingiber officinale, Punica granatum, Emblica officinalis, Piper nigrum, Mucuna pruriens, Clitoria ternatea, Moringa oleifera, Phoenix dactylifera e curcuma longan.

Em um estudo aberto em humanos, BM (duas cápsulas/dia contendo 320 mg de extrato seco da planta inteira de BM) foi suplementado a 35 indivíduos controle cognitivamente saudáveis e em envelhecimento (60-78 anos) durante 3 meses para identificar seu impacto na segurança, no envelhecimento cognitivo e em marcadores moleculares. A suplementação com BM demonstrou um bom perfil de segurança. A avaliação dos indivíduos com a Avaliação Cognitiva de Montreal mostrou melhora significativa na subescala de recordação tardia. A suplementação com BM demonstrou níveis reduzidos de fator nuclear kappa-B p65 fosforilado (NF-κB) no soro, indicando supressão da inflamação relacionada ao envelhecimento. Essa suplementação aumentou a fosforilação da proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc (CREB) com melhora da sinaptogênese, levando a uma melhor capacidade cognitiva.

Em um modelo de doença de Parkinson (DP) induzido por rotenona, TNF-α, IL-1β, IL-6 e proteína inflamatória de macrófagos-1 beta (MIP-1b), juntamente com α-sinucleína, mostraram-se significativamente reduzidos no hipocampo, substância negra e estriado, e com leves alterações no córtex e tronco cerebral de animais com suplementação oral de BM (40 mg/kg de peso corporal/por 4 semanas). Curiosamente, o pré-tratamento com BM apresentou melhores resultados do que o co-tratamento ou pós-tratamento. No modelo de transtorno do espectro autista (TEA) induzido por ácido propiônico em ratos, a administração oral de 250 mg/kg e 500 mg/kg de extrato hidroalcoólico de BM por 28 dias reduziu de forma dose-dependente o TNF-α nos tecidos cerebrais, juntamente com melhorias cognitivas. No modelo de transtorno do espectro autista induzido por ácido valproico em ratos, a administração oral de 20, 40 e 80 mg/kg de extrato metanólico de BM por 20 dias diminuiu a inflamação no hipocampo e córtex pré-frontal, reduzindo os níveis de IL-1β, IL-6 e TNF-α de forma dose-dependente. A BM também atenuou o estresse oxidativo nessas regiões e melhorou os parâmetros de desenvolvimento, interações sociais, auto-limpeza, memória e aprendizado, comportamento semelhante à ansiedade e coordenação motora em ratos induzidos por ácido valproico, juntamente com uma redução nas lesões neuronais no hipocampo e córtex pré-frontal.

A partir dos estudos disponíveis, fica evidente que a BM aumenta a fosforilação de CREB e reduz TNF-α, IL-1β, IL-6, NF-κB e MIP-1b em diferentes regiões cerebrais, resultando em redução da neuroinflamação que também controla a progressão da doença.

Centella asiatica
Centella asiatica (CA, Figura 1) é uma planta herbácea rasteira, perene e clonal, uma planta medicinal tropical da família Apiaceae, originária de países do Sudeste Asiático, como Índia, Sri Lanka, China, Indonésia e Malásia, bem como da África do Sul e Madagascar [revisado em Orhan]. É comumente conhecida como mandukparni, centelha-asiática ou jalbrahmi e é utilizada em diversas preparações alimentares diárias.
Os constituintes mais bioativos da CA são triterpenoides, aminoácidos e óleos essenciais. Entre eles, os compostos mais importantes são os glicosídeos triterpênicos (saponinas), que incluem asiaticosídeo e madecassosídeo com suas respectivas agliconas (sapogeninas), ácido asiático e ácido madecássico. Demonstrou-se que esses constituintes são responsáveis pelas atividades biológicas/propriedades medicinais da CA. Além disso, existem vários outros constituintes, incluindo oxiasiaticosídeo, centelosídeo, bramosídeo, braminosídeo, tanquinósido, isotanquinósido, ácido brâmico, ácido isobrâmico, ácido betúlico, β-sitosterol, octanoato de hexacosanol, canferol, quercetina, daucosterol, ácido vanílico e ácido succínico. No entanto, o madecassosídeo e o asiaticosídeo estão presentes em concentrações mais elevadas e são considerados os biomarcadores mais importantes da CA [revisado em Tan et al., Figura 2].
A CA é benéfica no tratamento de hanseníase, lúpus, úlceras varicosas, eczema, psoríase, diarreia, febre, amenorreia e doenças do trato geniturinário feminino, além de seu efeito no alívio da ansiedade e na melhora da cognição. Vários estudos demonstram seus efeitos neuroprotetores, mediados principalmente por suas atividades anti-neuroinflamatórias. A Tabela 1 explica os diversos estudos que mostram as propriedades anti-neuroinflamatórias da CA. Fica evidente a partir desses estudos que a CA demonstra suas atividades anti-neuroinflamatórias no cérebro através da modulação de TNF-α, IL-1β, supressão da translocação de NF-kB p65 e ativação das vias da proteína quinase B (Akt) e da quinase regulada por sinal extracelular 1/2 (ERK1/2) em vários modelos de doenças, como ansiedade induzida por privação de sono, doença de Huntington e acidente vascular cerebral isquêmico induzido por hipóxia. A administração oral de 200 mg/kg de CA por 14 dias reduz os níveis plasmáticos de IL-6, IL-1β, TNF-α e interferon-gama (IFN-γ). Aumenta o nível da proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1) no modelo de neuroinflamação induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em ratos. Também aumenta a citocina anti-inflamatória interleucina-10 (IL-10) no cérebro de peixe-zebra induzido por hipóxia.
A atividade anti-neuroinflamatória da Centella asiatica.
Fonte dietética Modelo de estudo Análise molecular/bioquímica Benefícios funcionais Ref Extrato etanólico de Centella asiatica (150 e 300 mg/kg p.c./dia por 8 dias) Modelo de camundongo privado de sono Reduz a atividade de TNF-α e AchE no homogenato cerebral Reduz comportamento semelhante à ansiedadeMelhora a atividade locomotoraReduz o peso corporal Extrato hidroalcoólico de Centella asiatica (80 e 100 mg/L de extrato por 28 dias) Modelo de doença de Huntington induzida por ácido 3-nitropropiônico em peixe-zebra Inibe a atividade da AChE e os níveis de nitrito no cérebroReduz os níveis de TNF-γ e IL-1β no tecido cerebral Inibe dano neuronal progressivoMelhora a cognição e a atividade locomotora Extrato hidroalcoólico de Centella asiatica (20 mg/L de extrato por 12 dias) com jejum intermitente Modelo de envelhecimento induzido por hipóxia e neurodegeneração relacionada à idade em peixe-zebra Reduz TNF-α e IL-1β juntamente com um aumento de IL-10Modula a expressão de AMPK, MAPK, GSK-3β, Nrf2 Inibe neuroinflamação e estresse oxidativoMelhora as atividades das enzimas mitocondriaisMelhora a sobrevivência das células neuronaisMelhora o neurocomportamento Extrato etanólico de Centella asiatica (200 mg/kg de extrato por 14 dias) Modelo de neuroinflamação induzida por LPS em rato Reduz os níveis plasmáticos de IL-6, IL-1β, TNF-α, IFN-γAumenta o nível plasmático de MCP-1 Melhora a memória espacial e o aprendizadoDiminui a inflamação sistêmicaMelhora a atividade anti-inflamatória periférica
Em resumo, a CA demonstra suas atividades anti-neuroinflamatórias no cérebro através da modulação de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IFN-γ, suprimindo a translocação de NF-kB p65 e aumentando IL-10 e MCP-1 e ativando as vias Akt e ERK1/2.
Zingiber officinale
Gengibre, cientificamente conhecido como Zingiber officinale (Figura 1), pertence à família Zingiberaceae e faz parte de várias preparações dietéticas. É uma das ervas multifuncionais amplamente utilizadas em todo o mundo, e possui diversos valores medicinais, nutricionais e etnomédicos, além de seu uso como especiaria e agente aromatizante. É uma planta essencial em muitas medicinas tradicionais ao redor do mundo, como Ayurveda, Siddha, medicina chinesa, árabe e africana. Geralmente tem sido usado para curar várias doenças como náusea, vômito, asma, tosse, palpitações, inflamação, dispepsia, perda de apetite, constipação, indigestão e dor. O gengibre é nativo da Ásia tropical e cultivado em muitas partes do mundo com climas tropicais, como Austrália, Brasil, China, Índia, Jamaica, África Ocidental e partes dos Estados Unidos.
Existem muitos constituintes no gengibre, e eles dependem do local de origem, clima, frescor, etc. A natureza intensa do gengibre se deve principalmente ao gingerol. Outros análogos do gingerol, como shogaóis, paradol e zingerona, também são encontrados em altas concentrações neste rizoma. A maioria das atividades farmacológicas do gengibre é devida ao gingerol e ao shogaol. Além disso, existem muitas fenilalquilcetonas, incluindo 6-gingerol, 8-gingerol, 10-gingerol, 6-shogaol, 8-shogaol, 10-shogaol e zingerona. Ademais, 6-paradol, 6- e 10-desidrogingerdiona e 6- e 10-gingerdiona também estão presentes no gengibre [revisado em Ajanaku et al., Mishra et al., Torkzadeh-Mahani et al., Figura 2].

Tabela 2 demonstra o papel neuroprotetor do Zingiber officinale por meio de suas propriedades anti-neuroinflamatórias. A administração oral de 100 mg/kg de extratos etanólicos de gengibre por 6 dias inibe a inflamação no núcleo accumbens. Reduz proteínas de estresse oxidativo, a proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK) e a atividade da proteína glial fibrilar ácida (GFAP) no modelo de neuroinflamação induzida por morfina em ratos. Reduz o mRNA de NF-κB e TNF-α na amígdala de ratos no modelo de ligadura do nervo espinhal de dor neuropática com 0,375% de gengibre enriquecido com gingerol na dieta por 4 semanas. O gengibre demonstrou reduzir o óxido nítrico (NO) e o TNF-α no tecido cerebral de modelo neurotóxico induzido por glutamato monossódico em ratos quando 0,5 e 1% de gengibre é adicionado à dieta por 6 semanas; reduz NF-κB, TNF-α e IL-1β no hipocampo de modelo de neurotoxicidade induzida por etanol em ratos administrados com dose de 1 g/kg de gengibre por via oral por 28 dias. Este tratamento também reduz a interleucina-17 (IL-17) e IFN-γ no baço e diminui o nível de NO no soro, demonstrando redução da neuroinflamação no modelo de encefalomielite autoimune experimental induzida por MOG35-55 e toxina pertussis em ratos submetidos a 300 mg/kg de administração intraperitoneal de extrato hidroalcoólico de gengibre por 21 dias; inibe NO, acetilcolinesterase (AChE), TNF-α, NF-κB, IL-1β e IL-6 em tecidos cerebrais de modelo de neurotoxicidade induzida por cloreto de mercúrio em ratos com administração oral de 100 mg/kg da fração rica em 6-gingerol de Zingiber officinale por 14 dias. Além disso, reduz os níveis proteicos de ERK fosforilada e histona desacetilase 1 (HDAC1), inibe a ativação da sinalização de NF-κB e reduz IL-1β, TNF-α e IL-6; inibição dose-responsiva da expressão de GFAP, cluster de diferenciação 11b (CD11b), molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizado-1 (IBA-1), TNF-α, NF-κB e IL-1β na amígdala, córtex frontal e hipocampo em modelos de dor neuropática em modelos de neuropatia, demonstrando atividade anti-neuroinflamatória significativa.

A atividade anti-neuroinflamatória do Zingiber officinale.

Fonte dietética	Modelo de estudo	Análise molecular/bioquímica	Benefícios funcionais	Ref
Extrato etanólico de gengibre (100 mg/kg de extrato por 6 dias)	Neuroinflamação crônica induzida por morfina em ratos	Inibe a expressão proteica de p38 MAPK e GFAP no núcleo accumbens de ratos	Reduz a neuroinflamação
Extrato de gengibre enriquecido com gingerol (0,375% de extrato na dieta por 4 semanas)	Modelo de dor neuropática por ligadura do nervo espinhal em ratos.	Inibiu a superexpressão de mRNA de NF-κB e TNF-α na amígdala	Aliviou a dor induzida por maior mecanossensibilidade, responsividade emocional e dor espontânea
Pó de rizoma de gengibre (0,5 e 1% de pó de gengibre na dieta por 6 semanas)	Modelo neurodegenerativo excitotóxico induzido por glutamato monossódico em ratos	Reduziu os níveis de NO e TNF-α no tecido cerebralMelhora o nível de GABA no tecido cerebral	Protege os neurônios corticais de alterações neurodegenerativasPrevine a congestão vascular no córtex cerebral
Pó de gengibre (1 g/kg de pó por 28 dias)	Modelo neurotóxico induzido por etanol em ratos	Reduz os níveis de NF-κB, TNF-α e IL-1β nos tecidos hipocampaisInibe a superexpressão dos receptores GABA-A e NMDA no hipocampo	Reduz os déficits cognitivos induzidos pelo etanolPrevine as alterações degenerativas nas células de Purkinje do hipocampo
Extrato hidroalcoólico de gengibre (Injeção intraperitoneal de 300 mg/kg de extrato por 21 dias)	Modelo de encefalomielite autoimune experimental (esclerose múltipla) induzida por MOG35-55 e toxina pertussis em camundongos	Reduz a expressão gênica de IL-17 e IFN-γ no baçoDiminui o nível de NO no soro	Reduz os sintomas da encefalomielite.Previne a neuroinflamação
Extrato etanólico enriquecido com 6-gingerol (100 mg/kg de extrato por 14 dias)	Neurotoxicidade por metais pesados induzida por cloreto de mercúrio em ratos	Inibe NO, AChE, TNF-α, NF-κB, IL-1β e IL-6 nos tecidos cerebrais	Melhora a função comportamental
Extrato padronizado (por extração supercrítica com CO2) de gengibre (200 mg/kg de peso corporal)	Modelo de lesão nervosa poupada em camundongos	Em amostras de medula espinhal, o extrato de gengibre reduziu os níveis proteicos de ERK fosforilado e histona desacetilase 1 (HDAC1)Reduziu NF-κB, IL-1β, TNF-α e IL-6	Atenuou a dor neuropática
Extrato de gengibre enriquecido com gingerol (GEG) (200, 400 e 600 mg/kg de peso corporal)	Modelo de dor neuropática induzida por ligadura do nervo espinhal em ratos	Redução dose-dependente dos níveis de GFAP, CD11b, IBA1, TNF-α, NF-κB e IL-1β na amígdala, córtex frontal e hipocampo	Atenuou a dor espontânea

Em resumo, o tratamento com extratos de gengibre de diferentes origens reduz a atividade de p38 MAPK, pERK, HDAC1 e GFAP, reduz NF-κB, TNF-α, NO e IL-1β, IL-6, CD11b, IBA1 nos tecidos cerebrais sob diferentes disfunções neurológicas, demonstrando atividade anti-neuroinflamatória significativa.
Punica granatum L.
Punica granatum L. (Romã, Figura 1) pertence à família Punicaceae e é uma planta longeva cultivada em climas tropicais a temperados quentes e até mesmo em condições de seca. É amplamente cultivada no Irã, Índia e nos países mediterrâneos, como Turquia, Egito, Tunísia, Espanha e Marrocos. Sua semente é rica em óleo e contém ácido punícico e alguns fitoestrógenos; seu suco é enriquecido com taninos e flavonoides, e sua casca e raízes contêm alcaloides. A romã tem sido usada para tratar muitos tipos de câncer, como próstata, pulmão, mama, cólon e pele. Além disso, tem sido usada para tratar muitos distúrbios cardiovasculares, reprodutivos, do sistema nervoso central, inflamatórios, osteoartrite, artrite reumatoide e infecções fúngicas e bacterianas. Vários mecanismos moleculares são atribuídos aos benefícios da romã para a saúde. O suco de romã contém ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico e ácido málico, juntamente com quantidades vestigiais de aminoácidos como prolina, metionina e valina. O suco e a casca são ricos em polifenóis, como taninos e flavonoides, os principais ingredientes do potencial farmacológico da fruta. Cascas e raízes contêm alcaloides [revisado em Zarfeshany et al., Khadivi et al., Figura 2]. A Tabela 3 discute o efeito da romã em várias condições neuroinflamatórias. A suplementação com pó de romã (4% na dieta) por 15 meses ativou a via de sinalização da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/Akt/alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Inibiu o TNF-α, IL-1β, óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e a transcrição de IL-1 nos tecidos cerebrais do modelo de camundongo transgênico APPsw/Tg2576 da doença de Alzheimer. Este tratamento inibiu a superexpressão de TNF-α, IL-1β e AChE nos tecidos hipocampais de ratos tratados com escopolamina suplementados com 200, 400 e 800 mg/kg de extrato hidroetanólico de semente de romã por via oral durante 3 semanas. Além disso, este tratamento inibe a liberação de TNF-α, IL1β e iNOS no cérebro de um modelo de DP induzido por rotenona em ratos com uma dose oral de 150 mg/kg de extrato de romã (padronizado para 40% de polifenol de ácido elágico) por 20 dias. No modelo de camundongo transgênico APPsw/Tg2576 da DA, camundongos alimentados com 4% de romã em sua dieta por 15 meses reduziram os níveis plasmáticos de IL-2 e IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, etc., e eotaxina. Além disso, o pré-tratamento com suco de romã e extrato etanólico de semente de romã aumentou a tirosina hidroxilase na substância negra e a dopamina no estriado, enquanto reduziu o NF-κB estriatal, CD11b, fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e aumentou a IL-10 e o fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF), no estriado de um modelo de DP induzido por paraquat em camundongos.
A atividade anti-neuroinflamatória da Punica granatum.
Fonte dietética Modelo de estudo Análise molecular/bioquímica Benefícios funcionais Ref Pó de romã fresco liofilizado (4% na dieta por 15 meses) Modelo transgênico de camundongos APPsw/Tg 2.576 para DA Inibiu a transcrição de TNF-α, IL-1β, iNOS, CCl2 e IL-1 nos tecidos cerebrais. Aumenta a expressão de proteínas estruturais sinápticas em homogenatos cerebrais. Aumenta a expressão proteica de Bcl-1 e LC-3 (LC-3 tipo II) no cérebro. Ativa a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR Inibe a neuroinflamação. Melhora a estrutura e as funções sinápticas. Promove a autofagia nos neurônios Extrato hidroetanólico de semente de romã (200, 400 e 800 mg/kg de extrato por 3 semanas) Modelo de rato com DA induzida por escopolamina Inibe a superexpressão de TNF-α, IL-1β e AChE nos tecidos hipocampais Atenua o declínio cognitivo e comportamental Extrato em pó de romã (padronizado para 40% de polifenóis de ácido elágico) (150 mg/kg de extrato por 20 dias) Modelo de rato com DP induzida por rotenona O extrato em pó de romã aumenta os níveis de dopamina, norepinefrina, 5-HT e glutamato. Inibe a liberação de TNF-α, IL-1β e iNOS. Reduz a caspase-3. Reduz a atividade da AChE no homogenato de tecido estriatal Melhora as atividades locomotoras e a cognição. Inibe o estresse oxidativo e a neuroinflamação. Previne a apoptose neuronal estriatal. Resgata a arquitetura histológica padrão no córtex cerebral, hipocampo e estriado Frutas de romã em pó (4% na dieta por 15 meses) Modelos de camundongos transgênicos APPsw/Tg2576 para DA Os níveis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e eotaxina foram significativamente reduzidos no plasma Os conteúdos de Aβ1–40 e Aβ1–42 no córtex cerebral e hipocampo foram significativamente reduzidos Suco de romã e extrato etanólico de semente de romã Modelo de camundongo parkinsoniano induzido por paraquat Ambos aumentam o nível de tirosina hidroxilase na substância negra e de dopamina no estriado. Redução do estresse oxidativo no estriado. Inibiram a expressão do gene NF-кB estriatal, CD11b e TGF-β. Aumentaram IL-10, GDNF e ATP no estriado Proporcionaram neuroproteção e mantiveram a função neuronal
De modo geral, o suco/extrato de semente/pó de romã ativou a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR, inibiu a transcrição de TNF-α, IL-1β, iNOS, CCl2, IL-1, NF-кB, CD11b, TGF-β nos tecidos cerebrais e reduziu os níveis plasmáticos de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, etc., e eotaxina, ao mesmo tempo que aumentou os níveis cerebrais de IL-10 e GDNF.
Emblica officinalis
Emblica officinalis (sin. Phyllanthus emblica Linn, Figura 1) é comumente conhecida como amla e é cultivada principalmente em países tropicais e subtropicais, como China, Índia, Indonésia e sudeste asiático. Contém polifenóis como ácido gálico, ácido elágico, vários taninos, minerais, vitaminas, aminoácidos, óleos fixos e flavonoides como rutina e quercetina. Tem sido amplamente utilizada para tratar diversas enfermidades, incluindo câncer, osteoporose, distúrbios neurológicos, hipertensão, outras doenças relacionadas ao estilo de vida e distúrbios infecciosos (revisado em Variya et al., Prananda et al., Figura 2).

A administração de 40 e 80 mg/kg de extrato (fração enriquecida em taninos) de polifenóis do fruto de Phyllanthus emblica Linn. (PEFPs) a camundongos submetidos à privação aguda de sono paradoxal (SD) atenua o comprometimento cognitivo e o comportamento do tipo ansioso induzidos pela SD de forma dose-dependente. Animais privados de sono que receberam PEFP também demonstraram redução da lesão neuronal na região do corno de Ammon-3 (CA3) e aumento da densidade de espinhas dendríticas na região do corno de Ammon-1 (CA1) do hipocampo. O PFEP também diminuiu a expressão proteica de IL-6, TNF-α e IL-1β nas células hipocampais, indicando redução da neuroinflamação causada pela SD. Outro estudo utilizou uma dieta rica em sal e colesterol (HSCD) para induzir neuroinflamação e comprometimento cognitivo em ratos. Uma fração enriquecida em taninos de EO (100 e 200 mg/kg p.c.) demonstrou inibir o TNF-α e a IL-10, reduzir a beta-amiloide, diminuir a morte neuronal e inibir a superexpressão de NF-kB no cérebro.

Assim, a administração de PEFPs reduziu IL-6, TNF-α e IL-1β nas células hipocampais, inibiu o TNF-α e reduziu o NF-kB no cérebro em diferentes modelos de doenças neurológicas.

Piper nigrum

Piper nigrum (Figura 1) produz a pimenta-do-reino, que tem sido amplamente utilizada em preparações dietéticas. Geologicamente, é encontrada na Índia, Malásia, Indonésia, China, Tailândia, Sri Lanka, Vietnã, Brasil e Madagascar. É amplamente utilizada na medicina tradicional, perfumes, conservantes e inseticidas. Nos sistemas medicinais convencionais, tem sido usada para aumentar o apetite, tratar tosse, resfriado, dispneia, doenças da garganta, febre, disenteria, dor de estômago, vermes, hemorroidas, inflamação, epilepsia, picada de cobra, reumatismo, doenças relacionadas à circulação sanguínea etc. Contém óleos essenciais como oleorresina, piperina e outros compostos [revisado em Butt et al., Takooree et al., Figura 2].
A piperina é o principal alcaloide constituinte da pimenta-preta. Em um modelo de DA induzido por cloreto de alumínio (AlCl3) em ratos Sprague–Dawley, extratos metanólicos de Piper nigrum foram suplementados diariamente por 3 meses em uma dose diária de 187,5 e 93,75 mg/kg de peso corporal. A avaliação do cérebro e do soro identificou que a proteína C reativa (PCR), o NF-κB total e a proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1) foram significativamente reduzidos, sugerindo uma melhora da neuroinflamação com este tratamento. Em camundongos Swiss albinos machos tratados com escopolamina, o tratamento com pimenta-preta contendo vifilina nas doses de 50 e 100 mg/kg de peso corporal por 14 dias demonstrou efeitos anti-inflamatórios ao reduzir os níveis de COX-2, TNF-α e óxido nítrico sintase 2 (NOS-2) no cérebro. Além disso, este tratamento reduziu a razão fator neurotrófico derivado do cérebro pró-forma/fator neurotrófico derivado do cérebro maduro (proBDNF/mBDNF) e aumentou a expressão do receptor de tropomiosina quinase B (TrkB). Este tratamento reduziu as proteínas quinase c-Jun N-terminal fosforilada (p-JNK) e p-p38 MAPK, a razão proteína X associada a Bcl-2/proteína 2 de leucemia/linfoma de células B (Bax/Bcl-2) e a ativação de caspases no cérebro em doses mais altas. Este tratamento melhorou de forma dose-dependente o reconhecimento, a memória espacial e as funções colinérgicas dos ratos.

Em resumo, diferentes extratos de Piper nigrum reduziram os níveis cerebrais e séricos de PCR, NF-κB total e MCP-1, reduziram Cox-2, TNF-α e NOS-2 no cérebro e reduziram a razão proBDNF/mBDNF e as proteínas (p-JNK) e p-p38 MAPK, a razão (Bax/Bcl-2) e a ativação de caspases no cérebro em doses mais altas.

Mucuna pruriens

Mucuna pruriens (MP, Figura 1) é comumente conhecida como Kapikacchu. É amplamente distribuída em regiões tropicais e subtropicais do mundo. Suas principais moléculas constituintes são L-dopa, triptaminas alucinógenas, fenóis e taninos. Na medicina tradicional, tem sido usada para tratar a doença de Parkinson, outros distúrbios neuronais, artrite e picadas de escorpião, e demonstrou ter atividades antidiabética, afrodisíaca, antineoplásica, antiepiléptica e antimicrobiana [revisado em Lampariello et al., Figura 2].
A suplementação com 750 mg/kg p.c. de extrato hidroalcoólico de sementes de MP por 8 semanas em ratos alimentados com dieta de cafeteria (uma dieta rica em calorias) reduz a ingestão alimentar e o peso corporal. O extrato de MP também melhorou o comportamento do tipo ansioso e depressivo induzido pela obesidade. Além disso, o MP também resgatou o dano celular hipocampal induzido pela obesidade e inibiu a superexpressão de IL-6 nos tecidos hipocampais, indicando redução da neuroinflamação induzida pela obesidade.

Anormalidades comportamentais significativas, diminuição da defesa antioxidante e aumento de marcadores inflamatórios como GFAP, iNOS, molécula de adesão intercelular (ICAM) e fator de necrose tumoral-gama (TNF-γ) foram observados na parte compacta da substância negra (SNpc) do modelo de camundongo com DP induzida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP). A administração oral de extrato aquoso de sementes de MP (100 mg/kg p.c. por 21 dias) nesses animais inibiu o NF-κB. Aumentou a atividade da pAkt1, prevenindo ainda mais a apoptose dos neurônios dopaminérgicos. A suplementação com MP também teve atividade antioxidante significativa na região nigroestriatal do cérebro do camundongo. Um aumento na imunorreatividade da tirosina hidroxilase e do transportador de dopamina na SNpc dos camundongos com DP também foi observado após o tratamento com MP. Os achados indicam que o extrato aquoso de sementes de MP é vital na anti-neuroinflamação e na restauração das anormalidades bioquímicas e comportamentais no modelo de camundongo com DP induzida por MPTP.
Em um estudo comparativo, um efeito neuroprotetor mais potente do extrato etanólico de sementes de MP na dose de 100 mg/kg p.c. por 14 dias do que o estrogênio foi encontrado quando administrado antes e depois da indução de neurotoxicidade via MPTP em um modelo de DP em camundongos. Animais tratados com MP apresentaram melhora da função motora nos testes de rotarod, footprinting e suspensão em comparação com camundongos induzidos por MPTP. A administração de MP atenuou a perda de neurônios dopaminérgicos induzida por MPTP, o aumento de células positivas para iNOS e GFAP e diminuiu os níveis de dopamina, ácido 3,4-di-hidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanílico na região da substância negra do cérebro. Além disso, células positivas para tirosina hidroxilase (TH+) foram recuperadas na substância negra e região estriatal de camundongos induzidos por MPTP e tratados com MP. No modelo de DP induzido por paraquat em camundongos, a administração oral de 100 mg/kg p.c. de extrato etanólico de sementes de MP por 10 semanas mostrou reduzir os níveis de NO e os níveis de RNAm e proteína de iNOS na região da substância negra dos tecidos cerebrais, indicando a redução da neuroinflamação. Animais com DP tratados com extrato de sementes de MP também apresentaram melhora da atividade motora indicada pelo teste de rotarod e aumento de células TH+ no estriado em comparação com camundongos induzidos para DP. Em outro estudo, o extrato hidroalcoólico de MP com 40% de levodopa, juntamente com óleo de gergelim uma vez por semana durante 4 semanas, mostrou ter atividade anti-inflamatória no modelo de DP induzido por rotenona em peixe-zebra. Esta mistura diminuiu os níveis de TNF-α e IL-1β no tecido cerebral do modelo de DP, juntamente com um aumento nos níveis de dopamina. MP com óleo de gergelim também melhorou os déficits comportamentais induzidos pela DP e reduziu o estresse oxidativo no cérebro.

Foi demonstrado que a administração diária de 200 mg/kg p.c. de extrato etanólico de MP por 10 semanas atenua a inflamação no modelo de lesão da medula espinhal em ratos, reduzindo a expressão proteica de ectodisplasina-1 (ED1), NOS1, NF-kB, GFAP e aumenta a expressão proteica do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e do antígeno nuclear neuronal (NeuN) na medula espinhal. Animais tratados com MP também apresentaram redução da área de infarto na medula espinhal, diminuição da apoptose e melhora da atividade locomotora em comparação com animais não tratados.

Assim, a suplementação com diferentes extratos de MP reduziu a IL-6 nos tecidos hipocampais, inibiu as células positivas para TNF-α, IL-1β, NF-κB, iNOS e GFAP, aumentou pAkt1, tirosina hidroxilase e transportador de dopamina, VEGF e NeuN em diferentes condições neurológicas.

Clitoria ternatea L.
Clitoria ternatea L. (CT, Figura 1) demonstrou melhorar a memória. É comumente chamada pelos nomes Aparajita, Girikarnika e Vishnukrantha. Diferentes subespécies são cultivadas em diferentes regiões do mundo. É utilizada em corantes alimentícios, cosméticos e inseticidas. A medicina tradicional a utiliza para tratar déficits cognitivos, febre, inflamação, dor e diabetes. Vários estudos mostram que o extrato de CT possui propriedades diuréticas, nootrópicas, antiasmáticas, anti-inflamatórias, analgésicas, antipiréticas, antidiabéticas, antilipidêmicas, antiartríticas, antioxidantes e cicatrizantes. Contém glicosídeos de flavonol, agliconas fenólicas, ácido cinâmico e outros compostos. [revisado em Oguis et al., Escher et al., Figura 2].

Em um modelo de autismo em ratos induzido por infusão intra-cerebroventricular (ICV) de ácido propiônico, níveis elevados de TNF-α e IL-6 foram normalizados pela administração oral de extrato etanólico das raízes de CT nos tecidos cerebrais dos ratos. A injeção de ácido propiônico também aumenta a ativação da microglia e a astrogliose reativa pelo aumento da expressão de GFAP e CD68 na região hipocampal do cérebro dos ratos. A administração oral de 250 e 500 mg/kg de peso corporal do extrato etanólico das raízes de CT por 28 dias a esses animais reduziu a expressão desses marcadores. Atenuou a apoptose induzida por neuroinflamação ao diminuir a expressão de caspase 3 nos tecidos cerebrais de forma dose-dependente.

A administração intraperitoneal de 2-4 mg/kg de extrato aquoso das flores de CT conjugado com nanopartículas de cobalto (CT-Co3O4Nps) a ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ) melhora os padrões de memória e aprendizado. A administração de CT-Co3O4Nps a ratos diabéticos também mostrou redução do estresse oxidativo, da atividade da AChE e dos níveis de NO, IL-6, IL-1β, TNF-α e amiloide-β no homogenato cerebral. CT-Co3O4Nps também restaurou a arquitetura histológica e a densidade neuronal nas regiões CA1, CA2, CA3 e CA4 e no giro denteado do hipocampo em ratos diabéticos.

Em resumo, a administração oral de extratos das raízes de CT reduziu TNF-α, IL-1β, IL-6, PCR e NO, inibe a ativação da microglia e a astrogliose reativa e reduz a atividade da AChE no hipocampo e em outras regiões cerebrais.

Moringa oleifera

Moringa oleifera (MO) é chamada de Shigru/ Shobhanjana / Sahijna /Sainjna/Munaga. É comum na Ásia, África, América Latina, Ilhas do Pacífico, Caribe, Flórida, Madagascar, Filipinas, América Central, Cuba, Etiópia e Nigéria. Suas folhas, vagens, raízes, flores e casca têm sido utilizadas para tratar várias doenças, como inflamação glandular, dor de cabeça, bronquite, hepatite, dor nas articulações, cálculos renais, úlceras, dor de ouvido e dente, infecções de pele, febre, para induzir abortos, como laxante, tumores, artrite, estresse oxidativo e insônia, além de atividades antimicrobianas e antifúngicas. Moringa oleifera contém vários flavonoides, ácidos fenólicos, polifenóis, fenóis, glucosinolatos, fitoesteróis e ácidos graxos [revisado em Satpathy et al., Figura 2].
Em um modelo de neurotoxicidade induzida por acetato de chumbo (PbAc) em ratos, o tratamento com 250 mg/kg de peso corporal/dia de extrato metanólico de MO por via oral durante 2 semanas mostrou uma diminuição acentuada nos níveis de IL-1β e TNF-α. Além disso, o extrato metanólico de MO atenuou o aumento da expressão de mRNA de iNOS e dos níveis da proteína p65 do NF-κB induzidos pelo PbAc. O extrato metanólico de MO preveniu a infiltração e ativação de células imunes. Ele inibiu a produção de citocinas pró-inflamatórias nos tecidos corticais ao inibir a via de sinalização do NF-κB. Um fármaco antineoplásico eficaz, o metotrexato, induz neurotoxicidade ao aumentar o estresse oxidativo e a inflamação (via elevação de TNF-α, IL-6 e NO) nos tecidos cerebrais. Adicionalmente, a coadministração de metotrexato e óleo de semente de MO (5 mL/kg de peso corporal) por 17 dias em ratos altera favoravelmente as atividades cerebrais da acetilcolinesterase, enzimas antioxidantes, peroxidação lipídica, glutationa reduzida, óxido nítrico e níveis de citocinas. O hipocampo isolado de ratos expostos à neurotoxina escopolamina apresentou um alto nível de expressão da proteína NF-κB. Vinte e oito dias de pré-tratamento com óleo de semente de MO (2 mL/kg de peso corporal/dia) e extrato aquoso de folhas de MO por via oral (500 mg/kg de peso corporal/dia) atenuaram a expressão dessa proteína, indicando a ação anti-neuroinflamatória desses produtos de MO.
A suplementação com 1, 5 e 10% de folhas secas ao ar e em pó de MO na dieta por 7 e 14 dias a um modelo de camundongo com déficit de memória espacial induzido por escopolamina mostra melhora significativa na memória espacial, reduz a atividade da AChE juntamente com uma redução nos níveis de TNF-α no homogenato de tecido cerebral. Os camundongos doentes que receberam MO também apresentaram redução do estresse oxidativo e da degeneração dos neurônios hipocampais. Utilizando o modelo de camundongo com doença de Alzheimer APP/PS1, foi demonstrado que a administração oral de extrato metanólico das folhas de MO (400 mg/kg/dia por 4 meses) atenua o comportamento semelhante à ansiedade relacionado à DA, a hiperatividade e os comprometimentos cognitivos, de aprendizado e memória. A administração de MO também melhorou a plasticidade sináptica e inibiu a neurodegeneração no hipocampo. A MO inibe a neuroinflamação no hipocampo de camundongos APP/PS1 ao inibir a expressão proteica de GFAP, IBA1, TNF-α e IL-1β.
No modelo de hipóxia induzida por cloreto de cobalto (CoCl2) em ratos, o tratamento com 400 mg/kg/dia de extrato etanólico de MO por via oral antes ou juntamente com CoCl2 demonstrou inibir o estresse oxidativo e a depleção induzida por CoCl2 de 5-hidroxitriptamina (5HT), norepinefrina (NE), dopamina (DA) e ácido gama-aminobutírico (GABA) no tecido cerebral. De forma semelhante, os animais tratados com CoCl2 e que receberam MO apresentaram expressão reduzida de mRNA do fator 1-alfa induzível por hipóxia (HIF1-α) e de NF-κB nos tecidos hipocampais. A alteração histológica, a redução de marcadores apoptóticos e a GFAP também foram observadas no tecido cerebral do modelo animal de hipóxia tratado com MO.
Em camundongos intoxicados por vanádio, a administração intraperitoneal de 2, 5, 10 mg/kg de peso corporal de um derivado fenólico do extrato metanólico das folhas de MO, uma vez a cada 2 dias por 2 semanas, mostrou melhora na atividade locomotora. Os animais tratados também apresentaram redução significativa na degeneração das células de Purkinje e dos neurônios hipocampais CA1, além de redução das células GFAP-positivas no corpo caloso. Adicionalmente, foi observada redução da expressão de Iba1 no corpo caloso, nos córtices somatossensorial e retroesplenial do cérebro nos camundongos intoxicados por vanádio tratados com MO. No modelo de neurotoxicidade induzida por cloreto de cádmio (CdCl2) em ratos, a administração de uma fração do extrato etanólico das folhas de MO (15 mg/kg de peso corporal por 17 dias) diminui os níveis de IL-1β, IL-6, IL-8, NF-κB e aumenta os níveis de IL-4 e IL-10, indicando a inibição da neuroinflamação induzida por CdCl2 no córtex cerebral. Além disso, o MO também inibiu a apoptose, hiperplasia e angiogênese no tecido cerebral ao inibir a expressão de caspase-3, antígeno Kiel 67 (Ki67), proteína tumoral p53 (p53) e receptor sVEGF. No modelo de neurotoxicidade induzida por AlCl3 em ratos, a administração oral do extrato etanólico das folhas de MO por 28 dias demonstrou atenuar o comprometimento da aprendizagem e memória espacial induzido pelo AlCl3, a supressão da superóxido dismutase (SOD) e o aumento de NO nos tecidos cerebrais. O MO também inibiu a IL-6, o TNF-α e atenuou a apoptose ao reduzir a caspase-3 e aumentar a Bcl-2 no tecido cerebral, restaurando a histologia normal do córtex cerebral e do hipocampo.

No modelo de neuropatia periférica induzida por vincristina em ratos, a administração oral de 250 e 500 mg/kg de peso corporal do extrato etanólico das folhas de MO por 21 dias demonstrou reduzir os sintomas neuropáticos, conforme evidenciado pelos testes de resposta na placa quente, latência de retirada da cauda e borrifação de acetona, além de melhorar a velocidade de condução nervosa. Os modelos de neuropatia tratados com MO também apresentaram níveis reduzidos de IL-6, IL-1β e TNF-α séricos e redução do estresse oxidativo.

O extrato etanólico das folhas de MO, quando administrado por via oral na dose de 400 mg/kg/dia por 14 dias antes da indução com tetracloreto de carbono (CCl4) no modelo de encefalopatia hepática induzida por CCl4 em camundongos, reduziu a expressão dos genes e proteínas dos receptores do tipo toll 4 e 2 (TLR4, TLR2), do fator de diferenciação mieloide 88 (MyD88) e do NF-κB nos tecidos cerebrais. Assim, o MO exerce seu efeito neuroprotetor via sinalização TLR4/2-MyD88/NF-κB. Adicionalmente, o MO administrado aos animais doentes suprimiu o estresse oxidativo e reduziu os níveis de TNF-α e IL-6 no tecido cerebral. Além disso, o MO também melhorou os padrões de memória e aprendizagem ao restaurar a arquitetura histológica normal do hipocampo e do córtex cerebral.
Em resumo, diferentes extratos de MO apresentam efeitos benéficos na redução de IL-1β, I-6, TNF-α, iNOS, NF-κB p65, NO, GFAP, IBA1, IL-8, TLR4, TLR2, MyD88 e no aumento dos níveis de IL-4 e IL-10, sugerindo que a MO exerce seu efeito neuroprotetor via sinalização TLR4/2-MyD88/NF-κB em diversos distúrbios neurológicos.
Phoenix dactylifera
Phoenix dactylifera, conhecida como tamareira, possui frutos doces comestíveis. É cultivada principalmente em países árabes e em algumas localidades asiáticas, incluindo a Índia. Seus frutos e sementes contêm diversos aminoácidos, fibras alimentares, minerais, vitaminas, açúcares, ácidos graxos e compostos fenólicos. A polpa e as sementes do fruto demonstraram possuir atividades antimicrobiana, antioxidante, anticancerígena, antidiabética e anti-inflamatória (revisado em Mahmoud et al., Rahmani et al., Alkhoori et al., Figura 2).
O tratamento com 250 e 500 mg/kg de peso corporal de extrato hidroalcoólico de tâmaras, diariamente por 14 dias, contra o comportamento de doença induzido por LPS em ratos demonstrou redução do estresse oxidativo e da neuroinflamação, diminuindo os níveis de IL-6 e TNF-α no cérebro e melhorando o comportamento. Em outro estudo, 30 dias de administração oral de 200 e 400 mg/kg de extrato metanólico de semente de tâmara resultaram em reversão significativa do comprometimento da memória induzido por LPS, elevaram os níveis de AChE, reduziram a COX-2, reduziram o TNF-α e a IL-6, elevaram os marcadores anti-inflamatórios como IL-10 e TGF-β1 no tecido cerebral de ratos. Além disso, um estudo de docking molecular/modelagem mostra que os extratos metanólicos contendo vários compostos fenólicos e flavonoides da semente de tâmara inibiram a AChE e a COX-2. No modelo de camundongo com DA, camundongo APPsw/Tg2576, a suplementação dietética de longo prazo (15 meses) com tâmaras (4%) reduziu várias citocinas, incluindo TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, etc., e a atividade de exotoxina no plasma desse modelo animal transgênico de DA em comparação com o modelo da doença não tratado. Isso retardou a formação de placas senis.
Em um modelo de DA induzido por homocisteína em ratos, a administração de 200, 400 e 800 mg/kg de extrato de tamareira nos dias 21 e 28 da indução da DA mostrou redução significativa no nível sérico de TNF-α de forma dose-dependente.
Em resumo, o tratamento com extrato etanólico de tamareira reduz os níveis de IL-6 e TNF-α, COX-2, aumenta IL-10 e TGF-β1 no tecido cerebral de ratos e reduz as citocinas plasmáticas TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, etc. e a atividade de exotoxina no plasma em diferentes distúrbios neurológicos.
Curcuma longa
Curcuma longa (CL) Linn é comumente conhecida como cúrcuma e pertence à família Zingiberaceae. As plantas de cúrcuma estão distribuídas pelas regiões tropicais e subtropicais do mundo e são usadas na Índia há mais de 2000 anos. É o produto herbal mais amplamente utilizado na Índia em preparações alimentares diárias. A cúrcuma é uma planta estéril e não produz sementes. Seu rizoma é um caule subterrâneo que possui potencial propriedade medicinal. Os rizomas são especiarias em muitas culinárias. Além do conhecimento tradicional, vários trabalhos de pesquisa mostram que a cúrcuma possui propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, neuroprotetoras, anticancerígenas, hepatoprotetoras, cardioprotetoras, imunomoduladoras, antifertilidade, antimicrobianas, antialérgicas, antidermatofíticas e antidepressivas [revisado em Chattopadhyay et al. ]. Em sistemas medicinais tradicionais, tem sido usada para tratar uma ampla variedade de distúrbios, como obstrução hepática, icterícia, úlceras e inflamação, tosse, resfriado, problemas dentários, indigestão, infecções de pele, purificação do sangue, asma, hemorroidas, bronquite, tumor, feridas como antisséptico [revisado em Chattopadhyay et al. ]. A curcumina é seu principal constituinte, e tem sido amplamente pesquisada, com mais de 25.000 artigos no PubMed, e possui muitos usos farmacológicos. Embora a curcumina seja mal absorvida no intestino e tenha biodisponibilidade limitada, sua disponibilidade e capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica têm atraído muitos pesquisadores para explorar seu possível papel em distúrbios neuronais. Foi demonstrado que a curcumina pode proteger muitas células do SNC, como astrócitos, micróglia e neurônios. Vários estudos mostraram os efeitos benéficos da curcumina em várias partes do SNC, como hipocampo, mesencéfalo, córtex cerebral e medula espinhal. [revisado em Fuloria et al. ]. A atividade neuroprotetora e anti-neuroinflamatória da Curcuma longa são fornecidas abaixo.
Em um estudo intervencional randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 45/grupo) com homens e mulheres com sobrepeso ou pré-hipertensão/hipertensão leve, com idades entre 50 e 69 anos, foi avaliado o impacto da suplementação com extrato aquoso de C. longa (WEC). Os indivíduos consumiram comprimidos de 900 mg de WEC, contendo 400 μg de bisacurona, 80 μg de turmeronol A e 20 μg de turmeronol B. Os indivíduos foram analisados após 12 semanas de tratamento por meio do questionário de saúde de 36 itens do Estudo de Resultados Médicos (SF-36) e da Escala de Perfil de Estados de Humor (POMS), juntamente com marcadores inflamatórios e metabólicos séricos. Este tratamento melhorou significativamente os escores do SF-36 (para saúde geral, vitalidade, saúde mental e componente sumário mental) e os escores do POMS para estados de humor positivos em comparação com os controles placebo. A melhora na saúde mental está associada à redução dos níveis de marcadores inflamatórios sistêmicos, como proteína C-reativa, TNF-α, IL-6 e molécula de adesão celular vascular solúvel-1, e à melhora dos níveis de marcadores metabólicos. Este estudo destaca a eficácia anti-inflamatória do CL no tratamento da saúde mental geral e do bem-estar em indivíduos com sobrepeso ou pré-hipertensão/hipertensão leve.

O mesmo grupo avaliou a eficácia de uma mistura de extrato aquoso e extrato de dióxido de carbono supercrítico de CL (CLE) em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (n = 45/grupo) em indivíduos com sobrepeso, porém saudáveis, com idades entre 50 e 69 anos. Os indivíduos consumiram cápsulas de 970 mg de CLE, contendo 400 μg de bisacurona, 100 μg de turmeronol A e 100 μg de turmeronol B. Os indivíduos foram analisados após 12 semanas de tratamento por meio do questionário de saúde de 36 itens do Estudo de Resultados Médicos (SF-36) e da Escala de Perfil de Estados de Humor (POMS), juntamente com marcadores inflamatórios e metabólicos séricos. O tratamento com CLE melhorou significativamente os escores de saúde mental e reduziu a proteína C-reativa sistêmica e o componente 3 do complemento em comparação com o grupo placebo, destacando o potencial anti-inflamatório do CLE no controle da saúde mental em indivíduos com sobrepeso.

Camundongos transgênicos Tg2576 que superexpressam a proteína Aβ, um modelo bem estabelecido de DA, foram tratados com um extrato padronizado de cúrcuma (extraído com CO2 supercrítico), HSS-888 (5 mg/camundongo/dia), por 6 meses. Este tratamento reduziu significativamente os níveis cerebrais de beta-amiloide (Aβ) solúvel e insolúvel e da proteína Tau fosforilada em ~40%, ~20% e ~ 80%, respectivamente, em comparação com camundongos não tratados com fenótipo de DA. Além disso, a microglia cultivada desses camundongos tratados demonstrou expressão significativamente reduzida das citocinas IL-4 e IL-2 em comparação com camundongos não tratados com fenótipo de DA. Isso indica a potencial importância do extrato de cúrcuma na redução da carga de placas, da fosforilação da Tau e da inflamação mediada pela microglia na DA.
Em um modelo modificado de queda de peso de Marmarou de lesão cerebral traumática repetitiva (rTBI), 66 ratos machos receberam diariamente extrato de cúrcuma (com 18% de curcumina) (500 mg/kg de peso corporal) pela manhã. Este tratamento reduziu significativamente a expressão de TNF-α, GFAP, p-tau e proteína de ligação ao DNA TAR 43 (TDP-43) nos ratos expostos à rTBI em comparação com ratos não tratados. Isso indica que a cúrcuma proporciona neuroproteção por meio de sua ação anti-inflamatória.

Em resumo, a CL demonstrou efeitos benéficos em ensaios clínicos para vários distúrbios neurológicos. Ela reduziu os níveis séricos de PCR, TNF-α, IL-6, molécula de adesão celular vascular solúvel-1, componente 3 do complemento, IL-4, IL-2, GFAP, etc.

Conclusão e perspectivas futuras

A prevenção da neuroinflamação crônica prolongada é importante para evitar complicações adicionais, como inflamação sistêmica e perda progressiva da integridade estrutural e funcional dos neurônios. Os anti-inflamatórios estabelecidos não podem ser usados para distúrbios crônicos devido aos seus múltiplos efeitos colaterais no uso a longo prazo. Ao mesmo tempo, os agentes biológicos avançados são inacessíveis para uso contínuo. É evidente a partir de estudos pré-clínicos que o uso regular de produtos dietéticos com eficácia comprovada poderia ajudar a controlar a neuroinflamação crônica em pacientes.

Nesta revisão, revisamos Bacopa monnieri, Centella asiatica, Emblica officinalis, Piper nigrum, Zingiber officinale, Punica granatum, Mucuna pruriens, Clitoria ternatea, Moringa oleifera, Phoenix dactylifera e Curcuma longa com base na abundância de dados que demonstraram potenciais anti-neuroinflamatórios significativos para uso regular em vários distúrbios neurológicos. Conforme mostrado na Figura 2, cada erva dietética revisada neste manuscrito é conhecida por conter várias moléculas bioativas, e cada uma pode possuir diferentes vias moleculares [revisado em Siahaan et al.]. Além disso, esses produtos fitoterápicos dietéticos possuem múltiplos componentes bioativos que demonstram potencial anti-inflamatório em diferentes modelos de doenças. Esses dados não foram incluídos nesta revisão, pois os compostos bioativos não são usados individualmente como produtos dietéticos no uso regular.
A Figura 3 ilustra os possíveis mecanismos de ação dos produtos fitoterápicos dietéticos na prevenção da inflamação crônica em distúrbios neurológicos. Por exemplo, em condições de distúrbios neurológicos como doenças neurodegenerativas, o acúmulo de Aβ, tau, α-sinucleína, emaranhados neurofibrilares, formação de placas, degeneração neuronal, neurotrauma ou toxicantes ambientais, ou condições de infecções, poderia ativar receptores transmembrana de reconhecimento de padrões na superfície celular, como os TLRs, particularmente em astrócitos e micróglias. As células gliais ativadas secretam citocinas como IL-1/IL-1β, IL-6, NF-κB, TNF-α, IFN-γ, NO, iNOS, COX-2, CCl2, etc. Se não controlada, em condições como distúrbios neurológicos, a inflamação crônica causa enormes danos funcionais aos neurônios e às células gliais, incluindo astrócitos, micróglias e oligodendrócitos. Isso poderia promover a patogênese dos distúrbios neurológicos para um estágio irreversível e também poderia promover inflamação sistêmica e danos a outros órgãos. Quando administrados, os constituintes bioativos das ervas dietéticas podem interferir nessas vias e inibir a progressão da neuroinflamação, trazendo assim alterações estruturais e funcionais favoráveis nos neurônios ou prevenindo danos estruturais e funcionais adicionais às células do SNC. Por exemplo, componentes bioativos enriquecidos de produtos fitoterápicos dietéticos poderiam ativar pCREB ou PI3K/Akt/mTOR ou reduzir as vias p38, JNK e ERK1/2 e, assim, reduzir a produção de NF-κB, TNF-α, IL-1β, iNOS e IL-1, etc. Além disso, esses produtos fitoterápicos dietéticos podem atuar holisticamente com vários constituintes, trabalhando sinergicamente com o processo de cura usando mecanismos multidimensionais. Isso poderia interromper ou retardar a propagação da doença.
Representação gráfica do efeito geral dos produtos fitoterápicos dietéticos sobre a neuroinflamação e os distúrbios neurológicos. Em condições de distúrbios neurológicos, o acúmulo de Aβ, tau, α-sinucleína, emaranhados neurofibrilares, formação de placas, degeneração neuronal, neurotrauma ou tóxicos ambientais, ou condições de infecções, pode ativar receptores de reconhecimento de padrões transmembrana na superfície celular, como os TLRs, particularmente em astrócitos e micróglia. As células gliais ativadas secretam IL-1/IL-1β, IL-6, NF-κB, TNF-α, IFN-γ, NO, iNOS, COX-2, CCl2, etc. Se não controlada, em condições como distúrbios neurológicos, a inflamação crônica causa danos funcionais enormes aos neurônios e às células gliais, incluindo astrócitos, micróglia e oligodendrócitos. Isso pode promover a patogênese dos distúrbios neurológicos para um estágio irreversível e também pode promover inflamação sistêmica e danos a outros órgãos. Quando administrados, os constituintes das ervas dietéticas podem interferir nessas vias e inibir a progressão da neuroinflamação, trazendo assim mudanças estruturais e funcionais favoráveis nos neurônios ou prevenindo danos estruturais e funcionais adicionais às células do SNC. Por exemplo, componentes bioativos enriquecidos de produtos fitoterápicos dietéticos podem ativar as vias pCREB ou PI3K/Akt/mTOR ou reduzir as vias p38, JNK e ERK1/2 e, assim, reduzir a produção de NFκB, TNF-α, IL-1β, iNOS, CCl2 e IL-1, etc. Além disso, esses produtos fitoterápicos dietéticos podem atuar de forma holística com vários constituintes, trabalhando sinergicamente com o processo de cura usando mecanismos multidimensionais. Isso pode interromper ou retardar a propagação da doença.

Esta revisão identificou várias moléculas neuroinflamatórias abundantemente presentes durante a patogênese de diferentes doenças que foram significativamente reduzidas após a suplementação regular de produtos fitoterápicos dietéticos. Essas moléculas que foram reguladas pelos produtos fitoterápicos dietéticos incluem TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IFN-γ, MCP-1, iNOS, COX-2, NF-kB, GFAP, IBA1, etc., em diferentes modelos de doenças. Controlar essas moléculas é uma tarefa essencial para minimizar a neuroinflamação crônica (Tabela 4). Nos estudos apresentados, a regulação desses marcadores neuroinflamatórios está altamente associada ao impacto da modificação da doença. O potencial de viés em estudos pré-clínicos, incluindo diferenças nos desenhos de estudo, dosagens, modelos experimentais e medidas de desfecho limitadas, pode impactar a generalização dos achados. No entanto, achados de múltiplos estudos em diferentes doenças neurológicas, de diferentes grupos de cientistas, fornecem uma possibilidade igual de efeitos neuroregulatórios dos produtos fitoterápicos dietéticos.
A positividade e a intrigante aceitação dos produtos fitoterápicos dietéticos são muito elevadas globalmente. Múltiplos produtos fitoterápicos dietéticos controlam TNF-α, IL-1β e IL-6, etc., no cérebro, conforme evidenciado por uma infinidade de dados pré-clínicos. Assim, utilizá-los para aplicações clínicas em humanos em sua forma atual seria o ideal. No entanto, os estudos em animais são realizados em ambiente controlado e com animais consanguíneos com perfis genéticos estáveis e uniformes. As doses para experimentos em animais são geralmente fixadas após testes de toxicidade e estudos de eficácia. No entanto, em humanos, devido a diversas variáveis como idade, sexo, condições físicas e de saúde, histórico familiar de doenças etc., a fixação uniforme da dose de um produto fitoterápico é desafiadora. Mesmo na medicina tradicional, como a Ayurveda, a dose de cada medicamento é fixada com base no perfil do paciente.
Vias moleculares reguladas por diferentes produtos fitoterápicos dietéticos.
Dietary herb Edible parts Molecular regulation to control neuroinflammation Bacopa monnieri Folhas Aumenta a fosforilação de CREBReduz TNF-α, IL-1β, IL-6, NF-κB e MIP-1b, em diferentes regiões cerebrais Centella asiatica Folhas e caules Inibe a atividade da AChE e os níveis de nitrito no cérebroReduz os níveis de TNF-γ e IL-1β no tecido cerebralAumento de IL-10 e MCP-1Modula a expressão de AMPK, MAPK, GSK-3β, Nrf2Reduz os níveis plasmáticos de IL-6, IL-1β, TNF-α, IFN-γAtiva as vias Akt e ERK1/2 Zingiber officinale Rizoma Reduz a atividade de p38 MAPK, pERK, HDAC1 e GFAPReduz NF-κB, TNF-α, NO e IL-1β, IL-6, CD11b, IBA1 no cérebro Punica granatum Sementes do fruto Ativa a via de sinalização PI3K/Akt/mTORInibe a transcrição de TNF-α, IL-1β, iNOS, CCl2, IL-1, NF-кB, CD11b, TGF-β nos tecidos cerebraisReduz os níveis plasmáticos de IL-2 e IL-3. IL-4, IL-5Aumenta os níveis cerebrais de IL-10 e GDNF Emblica officinalis Frutos Reduz IL-6, TNF-α e IL-1β no hipocampoInibe TNF-α e reduz NF-kB no cérebro Piper nigrum Frutos secos Reduz os níveis cerebrais e séricos de PCR, NF-κB total e MCP-1Reduz Cox-2, TNF-α e NOS-2 no cérebroReduz a razão proBDNF/mBDNF, as proteínas p-JNK e p-p38 MAPK, a razão Bax/Bcl-2 e a ativação de caspases no cérebro Mucuna pruriens Vagens e grãos verdes Reduz IL-6 nos tecidos do hipocampoReduz os níveis de TNF-α, IL-1β, NF-κB, iNOS e GFAPAumenta os níveis de pAkt1, tirosina hidroxilase e transportador de dopamina, VEGF e NeuN Clitoria ternatea Flores, folhas, brotos jovens e vagens tenras Reduz TNF-α, IL-1β, IL-6, PCR e NOInibe a ativação da microglia e a astrogliose reativaReduz a atividade da AChE no hipocampo e em outras regiões cerebrais Moringa oleifera Vagens e folhas Diminui IL-1β, IL-6, TNF-α, iNOS, NF-κB p65, NO, GFAP, IBA1, IL-8, TLR4, TLR2, MyD88Aumenta os níveis de IL-4 e IL-10 Phoenix dactylifera Frutos Reduz os níveis de IL-6 e TNF-α. COX-2Aumenta IL-10 e TGF-β1 no tecido cerebral de ratosReduz TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 plasmáticos Curcuma longa Rizoma Reduz os níveis séricos de PCR, TNF-α, IL-6 e molécula de adesão celular vascular solúvel-1, componente 3 do complemento, IL-4, IL-2, GFAP, etc.
Uma análise comparativa é necessária para identificar o melhor produto herbal dietético entre um conjunto maior de produtos. Essa análise deve ser realizada em um modelo pré-clínico estabelecido de doença neuroinflamatória para evitar diferenças de eficácia baseadas na doença. Além disso, estudos para identificar os efeitos sinérgicos de vários produtos herbais dietéticos na regulação da neuroinflamação podem ser úteis para controlar melhor a progressão da doença. Embora tais efeitos sinérgicos beneficiem o controle da doença, entender molecularmente seus mecanismos é mais complicado devido aos vários compostos bioativos de diferentes produtos. Estudos futuros poderão identificar o produto herbal mais eficaz e a ação sinérgica quando combinados para controlar a neuroinflamação crônica.
Também é essencial explorar a possível interação adversa entre ervas e medicamentos quando ervas dietéticas ou não dietéticas são utilizadas juntamente com outros fármacos para tratar distúrbios neurológicos em pacientes. Isso é ainda mais relevante se a erva aumentar/reduzir a eficácia ou causar reações adversas com o tratamento principal utilizado para um distúrbio neurológico específico. Por exemplo, a piperina da Piper nigrum pode aumentar a biodisponibilidade da rosuvastatina, peurarina e docetaxel ao inibir a atividade do citocromo P450 3A (CYP3A) e da glicoproteína P. Isso poderia potencializar os efeitos farmacológicos desses fármacos. Assim, as interações entre medicamentos e os principais componentes bioativos das ervas precisam ser exploradas utilizando modelos in silico. Além disso, a avaliação de combinações de dose única/dose única, dose única/múltiplas doses, múltiplas doses/dose única e múltiplas doses/múltiplas doses de ervas e fármacos em condições in vivo deve fornecer um impacto detalhado das interações erva/medicamento e o impacto dessas interações na biodisponibilidade, eficácia e efeitos adversos das combinações.

Estudos clínicos são necessários para identificar e validar a eficácia clínica desses produtos dietéticos à base de ervas no controle da neuroinflamação crônica em vários distúrbios neurológicos. No entanto, é mais difícil demonstrar dados de farmacocinética e farmacodinâmica devido à sua composição complexa com múltiplos componentes. Além disso, o limite de dosagem deve ser padronizado para garantir a consistência bioquímica, segurança e eficácia de cada produto dietético à base de ervas. A biodisponibilidade diferencial dos componentes bioativos do produto dietético à base de ervas é comum. Ela deve ser avaliada para garantir que os componentes-chave esperados para impulsionar a eficácia sejam biodisponíveis. Além disso, se utilizado como produto comercial, questões de farmacovigilância, como qualidade do produto, adulteração, variabilidade lote a lote no número de constituintes ativos, diferenças no processo de extração, propriedades macro e microscópicas, presença de metais pesados, resíduos de pesticidas e contaminantes microbianos, precisam ser intensamente avaliadas antes de suas recomendações clínicas.

Para concluir, como comumente utilizados na dieta, os produtos dietéticos à base de ervas são comprovadamente não prejudiciais à saúde, ao mesmo tempo que proporcionam benefícios excepcionais para o controle da neuroinflamação. Um caminho a seguir é a realização de estudos moleculares bem planejados para identificar seus alvos diretos e secundários. Pesquisas futuras que verifiquem e promovam produtos dietéticos à base de ervas para o controle da neuroinflamação crônica serão bem-vindas. Isso poderia reduzir a dependência de longo prazo dos anti-inflamatórios atualmente utilizados, que apresentam efeitos colaterais graves e ônus econômicos.

Contribuições dos autores
KB: Conceituação, Curadoria de dados, Investigação, Metodologia, Validação, Visualização, Redação – rascunho original, Redação – revisão e edição. RU: Software, Visualização, Redação – revisão e edição. SA: Metodologia, Validação, Redação – revisão e edição. SK: Metodologia, Validação, Redação – revisão e edição. SM: Curadoria de dados, Redação – revisão e edição. NA: Validação, Redação – revisão e edição. HS: Curadoria de dados, Supervisão, Visualização, Redação – revisão e edição. DU: Conceituação, Curadoria de dados, Análise formal, Investigação, Metodologia, Administração do projeto, Recursos, Supervisão, Validação, Visualização, Redação – rascunho original, Redação – revisão e edição.
Conflito de interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
O(s) autor(es) declararam que eram membros do conselho editorial da Frontiers no momento da submissão. Isso não teve impacto no processo de revisão por pares e na decisão final.
Nota do editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, ou as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.
Referências
Limitação da inflamação: regulação negativa do NF-κB e do inflamassoma NLRP3
Neuroinflamação: o diabo está nos detalhes
Exossomos A1 derivados de MSC intranasais aliviam a inflamação e previnem a neurogênese anormal e a disfunção de memória após estado epiléptico
Aumento específico no cérebro da sinalização de leucotrienos acompanha a neuroinflamação crônica e o comprometimento cognitivo em um modelo da doença da Guerra do Golfo
Luminol monossódico restabelece a homeostase redox, melhora a cognição, o humor e a neurogênese, e alivia a inflamação neurológica e sistêmica em um modelo da doença da Guerra do Golfo
Estresse oxidativo crônico, disfunção mitocondrial, ativação de Nrf2 e inflamação no hipocampo acompanham a inflamação sistêmica e o estresse oxidativo aumentados em um modelo animal da doença da Guerra do Golfo
Efeitos da cúrcuma/curcumina oral sobre marcadores inflamatórios em doenças inflamatórias crônicas: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
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Halófitas como fonte de compostos fenólicos bioativos e suas potenciais aplicações
Mitigando a neuroinflamação na doença de Parkinson: explorando o papel das citocinas pró-inflamatórias e o potencial dos fitoquímicos como terapêuticos naturais
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Terapia ayurvédica no manejo da epilepsia
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A suplementação com Bacopa monnieri não tem efeito sobre os níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro, mas modula beneficamente os níveis do fator nuclear kappa B e da proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico em idosos saudáveis
Efeitos neuroprotetores da Bacopa monnieri em modelo de doença de Parkinson
Pesquisa inovadora sobre o efeito neuroprotetor da Bacopa monnieri L. contra o autismo induzido por ácido propiônico em ratos Sprague Dawley
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Centella asiatica (L.) Urban: da medicina tradicional à medicina moderna com potencial neuroprotetor
Ações e potencial terapêutico do madecassosídeo e outros constituintes principais da Centella asiatica: uma revisão
Revisão farmacológica sobre a Centella asiatica: um potencial cura-tudo herbal
Possível envolvimento de mecanismos moduladores do óxido nítrico no efeito neuroprotetor da Centella asiatica contra o comportamento semelhante à ansiedade induzido pela privação de sono, dano oxidativo e neuroinflamação
Potencial neuroprotetor do extrato hidroalcoólico de Centella asiatica contra sintomas semelhantes à doença de Huntington induzidos por ácido 3-nitropropiônico em peixes-zebra adultos
O jejum intermitente juntamente com o extrato hidroalcoólico de Centella asiatica melhora o acidente vascular cerebral isquêmico induzido por hipóxia subaguda em peixes-zebra adultos
Efeitos protetores do extrato de Centella asiatica sobre déficits de memória espacial e aprendizado em modelo animal de inflamação sistêmica induzida por lipopolissacarídeo
Gengibre – um produto medicinal herbal com amplas ações anti-inflamatórias
Compostos bioativos funcionais em gengibre, cúrcuma e alho
Atividade farmacológica do Zingiber officinale
O extrato de gengibre reduz a neuroinflamação crônica induzida por morfina e a ativação glial no núcleo accumbens de ratos
A suplementação com gengibre enriquecido com gingerol mitiga a dor neuropática através da mitigação da permeabilidade intestinal e neuroinflamação: conexão intestino-cérebro
Evidência experimental do efeito neurotóxico do glutamato monossódico em ratas Sprague Dawley adultas: o potencial papel protetor dos rizomas de Zingiber officinale Rosc.
O gengibre (Zingiber officinale Roscoe) ameniza o comprometimento cognitivo induzido por etanol modulando os receptores NMDA e GABA-A no hipocampo de ratos
O efeito anti-inflamatório do extrato de gengibre no modelo animal de esclerose múltipla
O cloreto de mercúrio causa comprometimento cognitivo, estresse oxidativo e neuroinflamação em ratos Wistar machos: o potencial efeito protetor da fração rica em 6-gingerol de Zingiber officinale via regulação do sistema de defesa antioxidante e reversão do aumento de marcadores pró-inflamatórios
O extrato de rizoma de Zingiber officinale Roscoe alivia a dor neuropática inibindo a neuroinflamação em camundongos
Efeitos benéficos do extrato de raiz de gengibre sobre comportamentos de dor, inflamação e função mitocondrial no cólon e em diferentes regiões cerebrais de ratos neuropáticos machos e fêmeas: um estudo do eixo intestino-cérebro
Potentes efeitos da romã sobre a saúde
Propriedades fitoquímicas e compostos bioativos da romã (Punica granatum L.)
O consumo de romãs melhora a função sináptica em um modelo de camundongos transgênicos da doença de Alzheimer
Melhora do estresse oxidativo, disfunção colinérgica e neuroinflamação em ratos amnésicos induzidos por escopolamina alimentados com semente de romã
Efeitos comportamentais, bioquímicos e histopatológicos do extrato padronizado de romã com vinpocetina, própolis ou cacau em um modelo de rato da doença de Parkinson
A suplementação dietética de longo prazo com romãs, figos e tâmaras alivia a neuroinflamação em um modelo de camundongo transgênico da doença de Alzheimer
Efeitos neuroprotetores do suco e do extrato de semente de romã (Punica granatum L.) em modelo de camundongo induzido por paraquat da doença de Parkinson
Emblica officinalis (Amla): uma revisão sobre sua fitoquímica, usos etnomedicinais e potenciais medicinais com relação aos mecanismos moleculares
Phyllanthus emblica: uma revisão abrangente de sua composição fitoquímica e propriedades farmacológicas
Os polifenóis do fruto de Phyllanthus emblica Linn. melhoram o comprometimento cognitivo e a ansiedade induzidos por privação aguda de sono paradoxal pela via Nrf2
Comprometimento cognitivo associado à dieta rica em sal e colesterol atenuado pela fração enriquecida em taninos de Emblica officinalis via inibição da via NF-kB
Pimenta-preta e alegações de saúde: um tratado abrangente
Uma revisão sistemática sobre a pimenta-preta (Piper nigrum L.): dos usos populares às aplicações farmacológicas
Possíveis usos terapêuticos de Salvia triloba e Piper nigrum em ratos induzidos pela doença de Alzheimer
Um extrato padronizado de semente de pimenta-preta contendo β-cariofileno melhora a função cognitiva em camundongos modelo de amnésia induzida por escopolamina via regulação do fator neurotrófico derivado do cérebro e das proteínas MAPK
O feijão-da-flórida mágico da Mucuna pruriens
A administração de Mucuna pruriens minimiza a neuroinflamação e apresenta efeitos ansiolíticos, antidepressivos e emagrecedores em ratos obesos
Mucuna pruriens protege contra a neuroinflamação induzida por MPTP na doença de Parkinson através das vias de sinalização NF-κB/pAKT
Comparação do potencial neuroprotetor do extrato de semente de Mucuna pruriens com estrogênio em modelo de camundongos com DP induzida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP)
Mucuna pruriens reduz a expressão da óxido nítrico sintase induzível em modelo de camundongos parkinsonianos
Avaliação do efeito sinérgico do extrato de Mucuna pruriens e óleo de gergelim contra o modelo de doença de Parkinson em peixe-zebra: abordagem in vivo/in silico
O efeito benéfico do extrato etanólico da erva medicinal Mucuna pruriens contra o estresse oxidativo e a inflamação pode ser limitado na lesão medular contusiva
Ervilha-borboleta (Clitoria ternatea), uma planta portadora de ciclotídeos com aplicações na agricultura e medicina
Compostos bioativos das pétalas apresentam efeitos antioxidantes, anti-hemolíticos e anti-hipertensivos, inibem as atividades da α-amilase e α-glucosidase e reduzem a oxidação do colesterol LDL humano e do DNA induzida
Avaliação do efeito protetor da Clitoria ternatea L. contra distúrbios do espectro autista induzidos por ácido propiônico em modelo de rato
Nanocompósito de hidróxido de magnésio carregado com gelatina/polietilenoglicol para atenuar a acetilcolinesterase, neurotoxicidade e ativação da proteína GPR55 em modelos de ratos com doença de Alzheimer
Atenuação dose-dependente da eficácia da Clitoria ternatea por nanopartículas de óxido de cobalto contra o comprometimento cognitivo induzido por diabetes
Moringa oleifera: Uma revisão abrangente atualizada de suas atividades farmacológicas, aspectos etnomedicinais, formulação fitofarmacêutica, clínicos, fitoquímicos e toxicológicos
Extrato de Moringa oleifera Lam. resgata o estresse oxidativo, inflamação e apoptose induzidos por chumbo no córtex cerebral de ratos
A suplementação com óleo de semente de Moringa oleifera ou óleo de coco virgem anula a neurotoxicidade cerebral induzida pelo agente antineoplásico metotrexato através da supressão do estresse oxidativo e neuroinflamação em ratos
Efeitos da Moringa oleifera em duas formulações independentes e como agente neuroprotetor contra o comprometimento da memória induzido por escopolamina em camundongos
Dieta suplementada com Moringa oleifera protege contra a degeneração neuronal córtico-hipocampal no déficit de memória espacial induzido por escopolamina em camundongos: papel da via de neurotransmissão óxido-inflamatória e colinérgica
Moringa oleifera alivia a carga de Aβ e melhora a plasticidade sináptica e os comprometimentos cognitivos em camundongos APP/PS1
Extrato de Moringa oleifera atenua a hipóxia induzida por CoCl2 no cérebro de ratos: padrão de expressão de HIF-1α, NF-kB, MAO e EPO
Os efeitos ameliorativos de um derivado fenólico das folhas de Moringa oleifera contra a neurotoxicidade induzida por vanádio em camundongos
MO11 e MS06 atenuaram a neuroinflamação, hiperplasia e apoptose induzidas por cloreto de cádmio via via NF-kB/Caspase-3/p53 e reduziram o sVEGFR em ratos
Extrato etanólico de folhas de Moringa oleifera neutraliza a neurodegeneração cortical induzida por cloreto de alumínio em ratos
Avaliação fitoquímica e farmacológica do extrato etanólico de Moringa oleifera como agente neuroprotetor na neuropatia periférica induzida por vincristina
Efeito protetor do extrato de folhas de Moringa oleifera Lam. contra estresse oxidativo, inflamação, depressão e apoptose em modelo murino de encefalopatia hepática
Efeitos terapêuticos dos frutos de tamareira (Phoenix dactylifera) na prevenção de doenças via modulação da atividade anti-inflamatória, antioxidante e antitumoral
Composição bioquímica e atividades biológicas de sementes de tamareira (Phoenix dactylifera L.): uma revisão
Compostos bioativos da tamareira (Phoenix dactylifera L.)
Phoenix dactylifera (tâmaras Ajwa) alivia o comportamento de doença induzido por LPS em ratos atenuando citocinas pró-inflamatórias e estresse oxidativo no cérebro
Efeito neuroprotetor do extrato metanólico de semente de Ajwa na disfunção de memória e neuroinflamação induzidas por lipopolissacarídeo: estudos in vivo, de docking molecular e dinâmica molecular
Efeito do extrato de fruto de tamareira (Phoenix dactylifera L.) nos níveis de TNF-α e peso cerebral de ratos modelo de Alzheimer
Papel da cúrcuma e curcumina na prevenção e tratamento de doenças crônicas: lições aprendidas de ensaios clínicos
Cúrcuma e curcumina: ações biológicas e aplicações medicinais
Uma revisão abrangente sobre o potencial terapêutico de Curcuma longa Linn. em relação ao seu principal constituinte ativo curcumina
Os papéis funcionais da curcumina em astrócitos nas doenças neurodegenerativas
Extrato aquoso quente de Curcuma longa L. melhora marcadores inflamatórios séricos e saúde geral em indivíduos com sobrepeso ou pré-hipertensão/hipertensão leve: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Extrato de Curcuma longa melhora marcadores inflamatórios séricos e saúde mental em participantes saudáveis com sobrepeso: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Extrato otimizado de cúrcuma reduz a carga de proteína β-amiloide e tau fosforilada em camundongos transgênicos para Alzheimer
Investigando o impacto da cúrcuma na neuroinflamação e alterações degenerativas em lesões cerebrais traumáticas repetitivas: percepções de modelo murino
Potencial anti-neuroinflamatório de produtos naturais na atenuação da doença de Alzheimer
Ervas medicinais indianas e formulações para a doença de Alzheimer, do conhecimento tradicional à avaliação científica
Farmacocinética não linear da piperina e suas interações erva-medicamento com docetaxel em ratos Sprague-Dawley
Interações medicamentosas mediadas por piperina e estratégia de formulação para piperina: avanços recentes e perspectivas futuras
Interações medicamentosas: existe uma maneira ideal de estudá-las?
Padronização de dosagem de fitoterápicos