pmid: "37447150"
title: "O Papel da Vitamina B6 na Neuropatia Periférica: Uma Revisão Sistemática."
authors: "Muhamad R, Akrivaki A, Papagiannopoulou G, Zavridis P, Zis P"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2023 Jun 21"
doi: "10.3390/nu15132823"
source: "PMC Full Text"
O Papel da Vitamina B6 na Neuropatia Periférica: Uma Revisão Sistemática.
Autores
Muhamad R, Akrivaki A, Papagiannopoulou G, Zavridis P, Zis P
Periodico
Nutrients (2023 Jun 21)
Conteudo
O Papel da Vitamina B6 na Neuropatia Periférica: Uma Revisão Sistemática
Introdução: A vitamina B6 é uma vitamina hidrossolúvel que está naturalmente presente em muitos alimentos e é acessível em muitos suplementos dietéticos. As três formas naturais são piridoxina, piridoxal e piridoxamina. Tanto a deficiência de vitamina B6 quanto a ingestão elevada de B6 têm sido descritas como fatores de risco para o desenvolvimento de neuropatia periférica (NP). O objetivo desta revisão sistemática é caracterizar e descrever de forma abrangente a NP relacionada à B6. Método: Uma busca sistemática e computadorizada foi realizada utilizando a base de dados PubMed. Vinte artigos foram incluídos nesta revisão. Resultados: Níveis mais elevados de vitamina B6, que geralmente ocorrem após o uso de suplementos nutricionais, podem levar ao desenvolvimento de uma neuropatia predominantemente, se não exclusivamente, sensorial do tipo axonal. Após a descontinuação da piridoxina, esses pacientes relatam subjetivamente melhora dos sintomas. Entretanto, embora níveis baixos de vitamina B6 possam ser observados em pacientes que sofrem de neuropatia periférica de diversas etiologias, não há evidências sólidas de que níveis baixos de B6 tenham uma relação causal direta com a NP. Muitos estudos sugerem melhora subjetiva dos sintomas de neuropatia em pacientes que sofrem de NP de diversas etiologias após receberem suplementação de B6; entretanto, não existem dados sobre a administração de B6 como monoterapia, apenas como parte de um tratamento combinado, geralmente com outras vitaminas. Portanto, o potencial papel terapêutico da B6 não pode ser confirmado até o momento. A suplementação com vitamina B6, mesmo como parte de um suplemento multivitamínico nutricional, não se mostrou prejudicial nas doses diárias permitidas em pacientes que já sofrem de NP. Conclusão: As evidências científicas atuais apoiam um papel neurotóxico da B6 em níveis elevados. Embora alguns estudos sugiram que a baixa concentração de B6 também seja um potencial fator de risco, mais estudos nessa área são necessários.
- Introdução
A polineuropatia (PN) é um distúrbio neurológico comum que afeta o sistema nervoso periférico. Ela abrange um amplo espectro de síndromes clínicas, dependendo das regiões anatômicas do sistema nervoso periférico que são afetadas. Os pacientes podem apresentar sintomas como parestesia, hipoestesia, fraqueza, atrofias, reflexos reduzidos ou diminuídos e dor.
A prevalência da PN é estimada em mais de 5% da população geral com idade superior a 50 anos, com taxas mais elevadas entre idosos e aqueles com condições médicas subjacentes. As causas da PN incluem fatores genéticos, infecções, distúrbios metabólicos, exposição a toxinas e doenças sistêmicas, embora em alguns casos sua etiologia permaneça idiopática mesmo após investigações extensas. O papel da nutrição na patogênese da PN tem sido estudado, e o papel crucial de vitaminas específicas, como a B12, foi confirmado.
A vitamina B6 é uma vitamina hidrossolúvel que está naturalmente presente em muitos alimentos e é acessível em muitos suplementos dietéticos. As três formas naturais são piridoxina, piridoxal e piridoxamina. A forma biologicamente ativa é o piridoxal-fosfato (PLP), que é uma coenzima crucial em numerosas atividades enzimáticas relacionadas ao metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios, bem como à produção de neurotransmissores. A ingestão diária recomendada de vitamina B6 na dieta para manter um estado nutricional aceitável é de 1,6 a 2 mg/dia. A piridoxina, assim como a cianocobalamina (B12) e o folato (B9), é importante para a conversão de metionina em cisteína e é, portanto, essencial para a função nervosa e a sobrevivência dos neurônios.
A ingestão insuficiente ou a má absorção de vitamina B6 pode resultar em deficiência de B6. Determinadas populações com condições que aumentam as necessidades metabólicas estão particularmente em risco. Além disso, isoniazida, fenelzina, hidralazina, penicilamina, levodopa e tratamentos quimioterápicos são alguns medicamentos que podem levar à deficiência de piridoxina, pois interferem em seu metabolismo. Em contraste, a ingestão excessiva de suplementos de vitamina B6 é um fator de risco para toxicidade.
A deficiência de piridoxina tem sido associada a várias condições neurológicas e não neurológicas, como anemia, dermatite, glossite, depressão, confusão, sistema imunológico debilitado e PN. Em contraste, a associação entre alta ingestão de piridoxina e PN foi apresentada em vários casos na ausência de outras etiologias potenciais. Os mecanismos fisiopatológicos exatos pelos quais a B6 está ligada à neuropatia não são conhecidos.
O objetivo desta revisão sistemática é caracterizar e descrever de forma abrangente o papel da vitamina B6 na PN. - Materiais e Métodos
2.1. Estratégia de Busca da Literatura
Uma busca sistemática no MEDLINE de todos os artigos publicados referentes à B6 e PN foi realizada utilizando o PubMed. Incluímos todos os artigos elegíveis publicados até 1º de junho de 2022. Para a busca, foram utilizados dois termos do Medical Subject Heading (MeSH). O termo A foi "neuronopatia" ou "gangliopatia" ou "neuropatia" ou "polineuropatia"; e o termo B foi "B6" ou "piridina" ou "piridoxina" ou "piridoxal" ou "piridoxamina". Um filtro de idioma inglês foi aplicado na busca.
Todos os dados dos estudos foram agregados e referenciados de acordo com as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis).
2.2. Critérios de Inclusão e Exclusão
O estudo foi conduzido com seres humanos;
O artigo foi escrito em língua inglesa;
O estudo discutiu possíveis ligações entre B6 e PN.
Todos os artigos foram revisados para inclusão por dois autores. Quando havia incerteza ou conflito nas decisões, isso era discutido para se chegar a um consenso. Os artigos elegíveis para inclusão nesta revisão precisavam atender aos seguintes critérios:
Estudos não originais (ou seja, revisões/cartas ao editor/artigos de opinião);
Relatos de caso ou séries de casos com menos de cinco participantes com PN relacionada à B6;
Artigos não relacionados à PN;
Artigos não relacionados à B6;
Textos completos não disponíveis em inglês;
Ensaios de baixa qualidade conforme medido pelo escore de Jadad, quando aplicável.
Artigos que atenderam aos seguintes critérios foram excluídos da revisão sistemática:
2.3. Processo de Coleta de Dados
Os dados foram extraídos de cada estudo de acordo com os desfechos previamente acordados. Os dados coletados incluíram: tipo de estudo (observacional/intervencional), status da B6 (deficiência, excesso, administrada profilaticamente, administrada para tratamento), número de participantes, número de participantes com PN, tipo clínico de PN (sensitiva, motora, sensitivo-motora), tipo neurofisiológico de PN (axonal, desmielinizante), tipo de ferramenta de avaliação utilizada para a PN (questionários, estudos de condução nervosa (ECN), teste sensorial quantitativo (TSQ) e biópsias), e o principal desfecho do estudo.
2.4. Risco de Viés em Estudos Individuais
O escore de Jadad foi utilizado para examinar o viés nos ensaios clínicos. A escala de Jadad classifica a qualidade de ensaios clínicos randomizados e controlados e inclui apenas cinco itens dependendo da randomização do estudo: cegamento dos participantes e investigadores, cegamento nas avaliações de desfecho, relatos de retiradas e desistências. Cada item, se presente, recebe 1 ponto. Ensaios com escore de Jadad inferior a 4 foram considerados como apresentando risco significativo de viés e foram excluídos. Como o escore de Jadad considera apenas o risco de viés, fatores adicionais que afetam a qualidade do ensaio, como o tamanho da população, poder estatístico e duração do acompanhamento, são abordados no texto.
2.5. Síntese dos Resultados
Devido à diversidade da literatura reunida, este estudo apresenta seus dados em formato narrativo. Não havia medidas de consistência estabelecidas para relatar os resultados dos artigos incluídos.
2.6. Conformidade com Diretrizes Éticas
Considerando que apenas artigos previamente publicados foram utilizados para a revisão sistemática, não há preocupações éticas relacionadas a este estudo.
2.7. Registro do Estudo
Esta revisão foi conduzida para os fins da dissertação do primeiro autor durante seus estudos de mestrado em neurologia clínica na Universidade de Sheffield, sob o ID de registro MEDT21. - Resultados
3.1. Natureza dos Estudos Incluídos
A estratégia de busca bibliográfica descrita acima revelou 219 artigos. Esses artigos passaram por um processo de triagem de resumos, e 186 artigos foram excluídos; 33 artigos permaneceram para a triagem de elegibilidade do texto completo. Durante esse processo, 13 artigos foram adicionalmente excluídos, e um total de 20 artigos permaneceram e foram incluídos na revisão. A Figura 1 ilustra o processo de seleção dos estudos (fluxograma PRISMA), e a Tabela 1 fornece um breve resumo dos estudos incluídos. Os motivos de exclusão dos artigos excluídos, bem como a avaliação de qualidade dos ECRs incluídos, estão disponíveis como material suplementar.
3.2. Neuropatia devido à Deficiência de B6
Seis estudos procuraram descrever o papel da deficiência de B6 no desenvolvimento de PN.
Loens et al., em seu estudo retrospectivo e observacional de pacientes com doença de Parkinson idiopática (DPI) avançada, buscaram investigar as interações entre a medicação com levodopa e os níveis plasmáticos de vitaminas do complexo B, além de investigar a prevalência de PN e sua relação com os níveis plasmáticos de vitaminas do complexo B. Os participantes receberam terapia oral com levodopa (n = 13) ou gel intestinal de levodopa/carbidopa (LCIG) (n = 8). Quatorze de 17 pacientes (81%) com dados eletrofisiológicos disponíveis apresentavam PN, e, na maioria dos casos, essa doença era de natureza axonal. A levodopa é um importante fator de risco para PN de maneira dependente da dose; essa relação é corroborada pela descoberta dos autores de que os pacientes com LCIG apresentaram dano axonal mais grave e mais lesões nervosas do que o grupo oral. Os pacientes que recebiam LCIG apresentavam uma dose diária de levodopa (DDL) mais de 2,5 vezes superior à do grupo em terapia oral com levodopa. A piridoxina também foi significativamente menor no grupo LCIG, levando os autores a hipotetizar que os efeitos da carbidopa no LCIG poderiam ser a causa. O inibidor da descarboxilase conhecido como carbidopa é comumente utilizado no LCIG e na maioria das formulações orais de levodopa. A carbidopa depleta o estoque de reserva de piridoxina ao se ligar de forma irreversível e desativar permanentemente a piridoxina livre, bem como as enzimas dependentes de piridoxina, como diversas descarboxilases. Contudo, esse estudo apresenta algumas limitações significativas, incluindo a natureza retrospectiva do estudo, a falha em excluir outros potenciais fatores de risco que podem levar à PN, e o tamanho reduzido da amostra.
Da mesma forma, Pauls et al. relataram que, em uma coorte de 19 pacientes em uso de LCIG (dos quais seis recebiam suplementação de vitamina B), dois pacientes (11%) desenvolveram PN de início recente após o início da terapia com LCIG (nenhum dos quais estava em suplementação vitamínica). Eles concluíram que a suplementação de vitamina B parece reduzir o acoplamento entre a dose de levodopa e a homocisteína e pode ser útil para prevenir a polineuropatia relacionada ao LCIG.
Moriwaki et al., em seu estudo prospectivo observacional de pacientes em diálise peritoneal crônica (n = 66), tiveram como objetivo determinar qualquer correlação entre o nível de vitamina B6 e os sintomas de PN. Os pacientes foram convidados a responder a um questionário focado principalmente em dois sintomas: queimação e parestesia dolorosa. Doze dos 66 pacientes do estudo relataram ter pelo menos um problema sensorial. Os níveis séricos de PLP obtidos dos pacientes que se queixaram de comprometimento sensorial foram significativamente mais baixos do que os obtidos dos pacientes que não apresentavam tais queixas, sugerindo uma correlação entre B6 e sintomas neuropáticos. Para explicar essa correlação, foram sugeridas diversas causas para a alteração do metabolismo da vitamina B6 relacionadas à uremia, como ingestão ou absorção inadequada, perda por diálise, supressão da ação ou metabolismo do PLP por toxinas uremicas, comprometimento da fosforilação do piridoxal mediada pela piridoxal quinase e aumento da atividade degradativa da PLP fosfatase. Uma limitação significativa deste estudo, no entanto, foi que a uremia é um fator de risco conhecido para PN; portanto, pelo menos alguns dos sinais e sintomas de PN descritos podem ser atribuídos à uremia.
McCann e Davis, em seu estudo caso-controle, mediram os níveis séricos de vitamina B6 em 50 pacientes com PN diabética para investigar se havia alguma correlação entre a PN diabética e os níveis séricos de B6. A deficiência de piridoxal estava presente em 25% dos pacientes, independentemente da duração do diabetes ou do tratamento empregado. O grupo controle foi composto por pacientes diabéticos pareados por idade e sexo, sem PN. Os pacientes com PN apresentaram uma concentração média sérica de piridoxal significativamente mais baixa em comparação com os controles. Os autores debateram se a ausência de relação entre a duração, a gravidade do diabetes e a PN diabética nesta coorte sugeria que baixas concentrações séricas de piridoxal poderiam ser um fator de risco adicional que contribui para o desenvolvimento de PN. Uma hipótese dos autores foi que os baixos níveis de piridoxal estavam relacionados ao controle inadequado do diabetes. Foi demonstrado que a deficiência de piridoxal aumenta as concentrações do metabólito do triptofano ácido xanturênico, que se liga à insulina, e que esse complexo tem uma capacidade significativamente menor de reduzir os níveis de glicose no sangue do que a insulina nativa. Os autores concluíram que a deficiência de piridoxal (B6) deve ser considerada um dos fatores metabólicos potenciais que podem causar PN em pacientes com diabetes mellitus e que as medições de piridoxal sérico devem ser solicitadas rotineiramente em pacientes diabéticos que sofrem de PN.
van der Watt et al., em seu estudo prospectivo observacional de indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (n = 159) antes ou depois da terapia antirretroviral (TARV), investigaram a conexão entre histórico de tuberculose (TB), deficiência de piridoxina, fenótipo de acetilação lenta e PN. Cinquenta e três por cento da coorte apresentava deficiência de piridoxina. A PN estava presente em 26 pacientes (16%). Após o início da TARV, 25 (19%) pacientes desenvolveram PN dentro de 24 semanas, e sete pacientes que já apresentavam PN no início do estudo tiveram agravamento dos sintomas. Entretanto, os autores não encontraram correlação entre deficiência de piridoxina e PN. O que limitou a credibilidade desses resultados foi o fato de que 97% da coorte estava recebendo uma dose baixa de suplementação de piridoxina durante o estudo.
Centner et al., com seu estudo prospectivo observacional, tiveram como objetivo determinar a relação entre os níveis plasmáticos de piridoxal 5 fosfato (PLP), a forma coenzimática ativa e um marcador da vitamina B6 corporal total, e os níveis plasmáticos de ácido 4-piridóxico (4PA) com a PN sensorial em pacientes infectados pelo HIV em tratamento para TB (n = 116). Sessenta e cinco pacientes (56%) apresentavam PN no início do estudo. Os pacientes com PN não exibiram diferenças significativas em PLP ou 4PA em nenhum ponto de amostragem em comparação com os participantes sem PN. Além desse achado, os pacientes desenvolveram PN apesar de receberem suplementos de piridoxina e apresentarem níveis plasmáticos normais de PLP, um achado que sugere que outros mecanismos são provavelmente a causa da PN nesses pacientes.
3.3. Neuropatia devido à Toxicidade por B6
Seis estudos tentaram descrever o potencial papel do excesso de B6 no desenvolvimento da PN.
Latov et al., em seu estudo retrospectivo observacional de uma coorte de 137 pacientes com PN, identificaram 23 pacientes com PN que não apresentavam outras causas para o desenvolvimento da PN além de seu estado nutricional. Todos os 23 pacientes apresentavam PN puramente sensorial, 14 dos quais tinham PN axonal de fibras grandes, e 9 tinham neuropatia pura de fibras pequenas. Dez desses 23 pacientes (cinco com neuropatia de fibras grandes e cinco com neuropatia de fibras pequenas) apresentavam níveis elevados de PLP como única anormalidade.
Court et al. estudaram prospectivamente, ao longo de 12 semanas, 144 pacientes com tuberculose multirresistente tratados com terizidona para determinar fatores de risco para PN. Como a cicloserina e seu análogo estrutural, a terizidona, têm sido associados à PN, piridoxina em altas doses (150 ou 200 mg diários) foi administrada como profilaxia para a deficiência de piridoxina relacionada à terizidona. Durante o estudo, 50 (35%) pacientes foram diagnosticados com PN. Embora a piridoxina tenha sido administrada como profilaxia para a PN relacionada à terizidona, os resultados mostraram que os pacientes prescritos com a dose diária de 200 mg apresentaram um risco 2,8 vezes maior de PN em comparação com aqueles que receberam 150 mg de piridoxina diariamente (p = 0,012). Um achado adicional interessante foi que o tempo médio até o desenvolvimento da PN nos participantes que receberam 200 mg de piridoxina diariamente foi mais curto em comparação com os participantes que receberam 150 mg de piridoxina diariamente (38,5 dias comparados a 43 dias, respectivamente).
Alsabah et al., em seu estudo caso-controle, examinaram os fatores associados ao desenvolvimento de PN em 32 pacientes submetidos à gastrectomia vertical laparoscópica (LSG). O período de acompanhamento foi de até 18 meses após a cirurgia. Todos os pacientes receberam suplementação com comprimidos multivitamínicos que incluíam vitamina B1 (100 mg diariamente), vitamina B6 (200 mg diariamente) e vitamina B12 (200 μg diariamente). Dos 32 pacientes inscritos, 16 desenvolveram PN. Os níveis de B6 no grupo com PN estavam mais elevados do que o normal, o que não foi surpreendente considerando a alta dose de suplementação de B6 de 200 mg por dia, muito superior ao limite superior de 100 mg/dia estabelecido pela FDA, enquanto os níveis no grupo controle estavam dentro dos limites normais. Os níveis de vitamina B12 no estudo estavam dentro da faixa normal tanto no grupo com PN quanto no grupo sem PN. No entanto, os níveis de tiamina estavam significativamente reduzidos no grupo com PN, o que também é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de PN.
Scott et al., em seu estudo retrospectivo e observacional, buscaram uma possível relação entre B6 elevada e PN. Eles identificaram 26 pacientes com B6 elevada e PN. Todos os pacientes apresentavam PN sensorial. Nove apresentavam PN axonal de fibras grossas, enquanto 17 eram considerados portadores de PN de fibras finas. Metade dos pacientes relatou dor. Uma limitação significativa deste estudo incluiu a falta de informações sobre a duração do excesso de B6. Além disso, embora os pacientes tenham sido orientados a interromper a suplementação de B6, e a maioria tenha relatado estabilização dos sintomas, não houve acompanhamento clínico-eletrofisiológico detalhado.
Parry e Bredesen, em seu estudo observacional realizado em um grupo de 16 pacientes com PN sensorial simétrica associada ao abuso de piridoxina por até 72 meses, constataram que a eletrofisiologia revelou perda sensorial axonal. Uma biópsia do nervo sural realizada em dois pacientes mostrou redução moderada na densidade de fibras mielinizadas e degeneração axonal. Não foi demonstrada desmielinização segmentar ou regeneração de fibras mielinizadas. Após a descontinuação da piridoxina, os pacientes apresentaram melhora dos sinais ou sintomas, mas nenhum teve seus sintomas ou sinais completamente resolvidos.
Visser et al. realizaram um estudo prospectivo, caso-controle, para determinar o possível papel da B6 na patogênese da PN. Neste estudo, a suplementação de B6 e os níveis séricos de B6 foram calculados em um grupo de 381 pacientes com CIAP e 150 controles sem PN. Embora mais pacientes (31%) do que controles (22%) tenham utilizado suplementos contendo vitamina B6, os níveis de vitamina B6 nos pacientes não foram notavelmente mais elevados do que nos controles. A gravidade da PN não se correlacionou significativamente com os níveis de vitamina B6. O acompanhamento dos pacientes que confirmaram a interrupção dos suplementos mostrou progressão lenta dos sintomas em 64%, estabilização em 26% e regressão em 10%.
3.4. B6 Utilizada para o Tratamento da Neuropatia
Em oito estudos, a suplementação de B6 foi estudada para o manejo da PN.
Moriwaki et al., durante seu estudo, administraram B6 em uma dose de 30 mg de cloridrato de piridoxina, juntamente com 15 mg de tiamina, 10 mg de riboflavina, 50 mg de niacina e 10 mg de ácido pantotênico. Após quatro semanas de suplementação com vitamina B6, os níveis plasmáticos de PLP em todos os pacientes com sintomas corresponderam aos dos pacientes sem queixas, e esse aumento foi acompanhado por uma melhora nos sinais e sintomas em oito de 12 pacientes, sugerindo ainda mais uma ligação entre a B6 e a PN.
Stewart et al., em seu estudo transversal, investigaram 261 pacientes com PN axonal idiopática crônica (CIAP) para verificar como os níveis de vitamina B6 se correlacionavam com a gravidade da PN. Níveis plasmáticos de B6 discretamente elevados (50–100 μg/L) foram observados em 15,9% dos pacientes, enquanto 16,3% apresentavam níveis de B6 superiores a 100 μg/L. Como esperado, os níveis de vitamina B6 foram muito maiores naqueles que utilizavam determinados suplementos (multivitamínicos, suplementos de B6 e vitaminas do complexo B), mas seus sintomas não eram correspondentemente piores. Não houve correlação entre níveis elevados de vitamina B6, sinais e gravidade clínica. No geral, os resultados sugerem que a suplementação com vitamina B6 não tem impacto perceptível sobre os sintomas de PN em pessoas que já apresentaram PN. Mesmo no grupo de pacientes com nível plasmático aumentado de B6, os sinais ou sintomas de PN não eram piores. Uma limitação importante foi o uso de dados transversais neste estudo, o que impediu os autores de identificar mudanças nos sintomas dos pacientes antes, durante e após a suplementação vitamínica. Outra limitação foi que não havia dados disponíveis sobre a duração ou dose da suplementação de vitamina B6.
Aydin Köker et al., em seu estudo prospectivo e observacional, examinaram o uso de piridoxina (150 mg/m2 duas vezes ao dia) e piridostigmina (3 mg/kg duas vezes ao dia) no tratamento da PN induzida por vincristina em 23 pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda. Os resultados mostraram que, ao usar a terapia combinada de piridoxina com piridostigmina, os sintomas de PN melhoraram drasticamente. No entanto, limitações significativas deste estudo incluíram o pequeno tamanho da amostra de pacientes e a ausência de um grupo controle. Outra limitação é que não pudemos examinar o benefício da terapia com piridoxina isoladamente, já que ela foi administrada em combinação com piridostigmina. Além disso, não havia níveis séricos de piridoxina disponíveis antes ou depois do início do tratamento. Essa informação teria ajudado a mostrar se uma deficiência de B6 ou um efeito direto do tratamento com B6 realmente teve efeitos sobre a PN.
Trippe et al., em seu estudo prospectivo e observacional, avaliaram as alterações nos sintomas e na qualidade de vida após a administração, por 12 semanas, de uma combinação de L-metilfolato, metilcobalamina e piridoxal-fosfato (LMF-MC-PLP) em 544 pacientes com PN diabética. Os sintomas de neuropatia, incluindo dor, melhoraram significativamente entre a linha de base e o acompanhamento (p < 0,001). Além disso, a LMF-MC-PLP levou a uma redução significativa na quantidade de interrupção relacionada aos sintomas nas atividades diárias regulares dos pacientes (p < 0,001). No entanto, as limitações deste estudo incluíram a ausência de um grupo controle e o uso de medidas subjetivas dos sintomas dos pacientes.
Fonseca et al. realizaram um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, envolvendo pacientes com PN diabética (n = 214) que foram randomizados para 24 semanas de tratamento com a combinação LMF-MC-PLP versus placebo. O desfecho primário, que foi o impacto no VPT (limiar de percepção de vibração), medido por um medidor de VPT no hálux de cada pé, não diferiu substancialmente entre os grupos LMF-MC-PLP e placebo durante toda a duração do estudo. No entanto, em relação aos desfechos secundários, os pacientes que receberam LMF-MC-PLP relataram melhorias clinicamente significativas nos sintomas de neuropatia nas semanas 16 e 24 em comparação com o placebo. A melhora nos escores de sintomas foi inversamente associada aos níveis basais de PLP (p = 0,003) e positivamente associada às alterações no PLP (p = 0,003), sugerindo que a melhora dos sintomas provavelmente foi influenciada pelo componente PLP na combinação de LMF-MC-PLP.
Em outro ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, Peters et al. avaliaram, ao longo de um período de 12 semanas, a eficácia terapêutica da administração de um suplemento contendo vitamina B1 (250 mg), vitamina B2 (10 mg), vitamina B6 (250 mg) e vitamina B12 (0,02 mg) três vezes ao dia versus um suplemento contendo as mesmas vitaminas mais vitamina B9 (1 mg) versus placebo em 325 pacientes com PN relacionada ao álcool. Os resultados mostraram que, em comparação com o placebo, os pacientes que receberam qualquer um dos suplementos nutricionais demonstraram uma melhora substancial tanto no desfecho de eficácia primário (limiar de percepção de vibração no hálux) quanto nos desfechos de eficácia secundários, que incluíam a dor. No entanto, as principais limitações deste estudo incluíram a ausência de medições dos níveis de B6 antes e durante o estudo, e o fato de que o efeito positivo não pôde ser claramente atribuído a um nutriente específico na combinação administrada.
Okada et al., em seu estudo prospectivo, caso-controle, com 26 pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise (HD) de alto fluxo e eritropoetina humana recombinante, sofrendo de PN, compararam a suplementação de B6 na dose de 60 mg/dia (n = 14) versus a suplementação de B12 na dose de 500 μg/dia (n = 12). Embora a deficiência de vitamina B6 não tenha sido demonstrada por meio de testes bioquímicos em pacientes com insuficiência renal crônica em HD de alto fluxo, a suplementação de B6 foi eficaz na melhora dos sintomas de PN, enquanto nenhuma melhora foi observada em resposta à suplementação de vitamina B12 no grupo controle. No entanto, as limitações deste estudo incluíram o tamanho pequeno da amostra, os grupos de controle e tratamento não pareados, e a curta duração do acompanhamento (4 semanas).
Devadatta et al., em seu estudo prospectivo, intervencionista, examinaram a eficácia da B6 (administrada isoladamente ou como parte de um suplemento de complexo vitamínico B) em 16 pacientes tuberculosos mal nutridos que recebiam isoniazida e que desenvolveram PN. Os pacientes foram tratados de forma diferente, já que a dose de B6 administrada variava, e alguns descontinuaram a isoniazida, enquanto outros não. No entanto, todos os pacientes relataram melhora, mesmo aqueles que continuaram o tratamento com isoniazida e receberam apenas B6 para o manejo de seus sintomas. A natureza não randomizada, o tamanho pequeno da amostra e o efeito neurotóxico da isoniazida foram as principais limitações deste estudo.
3.5. Predisposição Genética
Chelban et al. descreveram a presença de mutações bialélicas no PDXK em cinco indivíduos de duas famílias não relacionadas com PN axonal primária e atrofia óptica. A história natural desse distúrbio sugere que, sem tratamento, os indivíduos afetados ficam confinados a cadeiras de rodas e cegos. Os autores identificaram um rearranjo conformacional na enzima mutante em torno do bolso de ligação ao ATP. A baixa ligação de ATP ao PDXK resultou em diminuição da atividade eritrocitária do PDXK e em baixas concentrações de PLP. A suplementação de PLP levou a um resultado favorável.
4. Conclusões
Em resumo, o presente estudo apresenta as seguintes conclusões a respeito da B6 e da PN.
Níveis baixos de vitamina B6 podem ser observados em pacientes que sofrem de neuropatia periférica de diversas etiologias. No entanto, esse achado se deve ou a um estado nutricional geral deficiente (o que significa níveis baixos de outras vitaminas, cujas deficiências podem causar PN, como a B12) ou a um efeito adverso dos tratamentos que esses pacientes receberam para condições que podem levar à neuropatia, como diabetes ou insuficiência renal crônica. Portanto, até o momento, não há evidências sólidas de que níveis baixos de B6 tenham uma relação causal direta com a PN. Medir os níveis de B6 em pacientes com CIAP que não recebem suplementos nutricionais poderia esclarecer essa associação e deveria ser empreendido como um projeto de pesquisa no futuro.
Níveis mais elevados de vitamina B6, que geralmente ocorrem após a ingestão de suplementos nutricionais, podem levar ao desenvolvimento de uma neuropatia predominantemente, senão exclusivamente, sensorial do tipo axonal. Após a descontinuação da piridoxina, esses pacientes relatam subjetivamente melhora dos sintomas. Entretanto, os estudos disponíveis até o momento apresentaram tamanhos amostrais pequenos, e a avaliação dos pacientes incluiu principalmente a presença de sintomas, e não avaliações clínicas ou eletrofisiológicas detalhadas.
Muitos estudos sugeriram uma melhora subjetiva dos sintomas de neuropatia em pacientes com PN de diversas etiologias após receberem suplementação de B6. Em nenhum desses estudos, no entanto, a B6 foi administrada como monoterapia, mas sim como parte de um tratamento combinado, geralmente com outras vitaminas. Portanto, o potencial papel terapêutico da B6 não pode ser confirmado até o momento.
Em contrapartida, a suplementação de vitaminas B6, mesmo como parte de um suplemento multivitamínico nutricional, não se mostrou prejudicial em doses diárias permitidas em pacientes que já sofrem de PN.
5. Limitações
Excluímos relatos de caso e séries com menos de cinco casos. Tais estudos fornecem, por definição, um baixo nível de evidência, razão pela qual optamos por não incluí-los em nossa revisão. No entanto, há uma pequena possibilidade de que possamos ter perdido alguma informação que poderia ter sido de interesse.
Nos estudos incluídos, diferenças na ingestão alimentar dos pacientes que poderiam ter confundido os efeitos da carga de B6 (ou seja, tanto alta quanto baixa) não foram consideradas. Esse fato pode ser uma fonte de viés, como ocorre em todos os estudos de nutrientes que podem ser absorvidos pela dieta.
De forma semelhante, os estudos incluídos foram realizados em populações diferentes; portanto, diferenças regionais entre populações que podem estar sujeitas a modificações epigenéticas não foram consideradas.
Nem todos os estudos conseguiram fornecer dados sobre o tempo de deficiência ou excesso de B6 antes do início da neuropatia. Essa informação teria sido muito útil para a compreensão da neuropatia periférica relacionada à B6 e deveria ser incluída em estudos futuros nesta área.
Não houve restrições quanto à data de publicação aplicadas nesta revisão. Essa decisão foi deliberada para garantir a revisão de toda a gama de literatura pertinente ao tema em questão. No entanto, como a literatura incluída remonta a 1960, é possível que investigações modernas tenham identificado causas de neuropatia diferentes da B6 em alguns dos pacientes incluídos.
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Materiais Suplementares
As seguintes informações de suporte podem ser baixadas em: , Tabela S1. Avaliação da qualidade dos artigos incluídos e razões para exclusão dos artigos excluídos.
Contribuições dos Autores
R.M.: Busca bibliográfica, coleta de dados, preparação do rascunho original; A.A., G.P. e P.Z. (Periklis Zavridis): Redação—revisão e edição. P.Z. (Panagiotis Zis): conceituação, metodologia, supervisão, administração do projeto, redação—revisão e edição. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Considerando que apenas artigos previamente publicados foram utilizados para a revisão sistemática, não há preocupações éticas com este estudo. O conselho de revisão institucional confirmou que nenhuma aprovação ética era necessária.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os dados apresentados neste estudo estão disponíveis sob solicitação ao autor correspondente.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.
Referências
Neuropatia Periférica
Prevalência de polineuropatia na população geral de meia-idade e idosa
Comprometimentos e comorbidades da polineuropatia revelados por análises populacionais
Polineuropatia axonal idiopática crônica: Uma revisão sistemática
B12 como Tratamento para Dor Neuropática Periférica: Uma Revisão Sistemática
Diferenças interindividuais na farmacocinética da vitamina B6: Uma possível explicação para a sensibilidade diferente aos seus efeitos neuropáticos
Vitaminas B12, B6 e ácido fólico como determinantes da concentração de homocisteína na população saudável
Neuropatias nutricionais
Revisitando as evidências para neuropatia causada por deficiência e excesso de piridoxina
Vitamina B6 em Suplementos de Saúde e Neuropatia: Avaliação de Série de Casos Relatados Espontaneamente
A qualidade dos relatos de ensaios randomizados afeta as estimativas de eficácia da intervenção relatadas em meta-análises?
Os níveis de vitamina B6 não se correlacionam com a gravidade da neuropatia na polineuropatia axonal idiopática crônica
Toxicidade neuropsiquiátrica e concentrações de cicloserina durante o tratamento para tuberculose multirresistente a medicamentos
Efeito do tratamento com piridoxina mais piridostigmina na neuropatia periférica induzida por vincristina em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda: Uma experiência de centro único
Efeitos do gel intestinal de levodopa/carbidopa versus levodopa/carbidopa oral nos níveis de vitamina B e na neuropatia
Investigando Fatores Envolvidos na Neuropatia Pós Gastrectomia Vertical Laparoscópica (LSG)
Fatores Nutricionais Anormais em Pacientes Avaliados em um Centro de Neuropatia
Exposição à isoniazida e níveis de piridoxina na neuropatia sensorial distal associada ao vírus da imunodeficiência humana
Polineuropatia sensorial em pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana recebendo tratamento para tuberculose
Manejo nutricional de pacientes com neuropatia periférica diabética com L-metilfolato-metilcobalamina-piridoxal-5-fosfato: Resultados de um estudo de experiência de pacientes no mundo real
Polineuropatia axonal idiopática crônica e vitamina B6: Um estudo controlado de base populacional
Metanx no Diabetes Tipo 2 com Neuropatia Periférica: Um Ensaio Randomizado
Níveis elevados de B6 e neuropatias periféricas
Tratamento da polineuropatia alcoólica com complexo de vitamina B: Um ensaio controlado randomizado
Deficiência de vitamina B6 em pacientes idosos em diálise peritoneal crônica
A suplementação com vitamina B6 pode melhorar a polineuropatia periférica em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise de alto fluxo e eritropoietina humana recombinante
Neuropatia sensorial com piridoxina em baixas doses
Concentrações séricas de piridoxal em pacientes com neuropatia diabética
Neurite periférica devido à isoniazida
Monitoramento de polineuropatia em pacientes com doença de Parkinson tratados com gel intestinal de levodopa/carbidopa
Mutações no PDXK causam polineuropatia responsiva à suplementação com piridoxal 5′-fosfato
Um fluxograma PRISMA ilustrando os motivos de exclusão.
Um resumo dos achados dos estudos incluídos.
Estudo (Referência) Tipo de Estudo Participantes País Relação com B6 Tipo de Neuropatia Ferramenta de Avaliação para Neuropatia Resultado Principal 1-(Stewart et al., 2022) Estudo transversal Pacientes com polineuropatia axonal idiopática crônica (CIAP), n = 261 (56% homens) EUA Manejo da PN Neuropatia sensitivo-motora Escore de Neuropatia Total reduzido (TNSr) + Estudos de Condução Nervosa (NCS) Elevação leve a moderada de B6 (faixa de 100 a 200 μg/L) não foi relacionada a piores sintomas de PN na polineuropatia axonal idiopática crônica (CIAP) 2-(Court et al., 2021) Estudo prospectivo, observacional Pacientes com tuberculose tratados com terizidona recebendo suplementação profilática com B6 (150 ou 200 mg diários), n = 144 (60% homens) África do Sul Excesso de B6 Neuropatia sensitiva The Brief PN Rating Screen (BPNS) Pacientes prescritos com doses mais altas de B6 tiveram 2,78 vezes o risco de PN em comparação com aqueles em dose mais baixa (p = 0,012) 3-(Aydin Köker et al., 2021) Estudo prospectivo, observacional Pacientes pediátricos com VIPN (neuropatia periférica induzida por vincristina) recebendo suplementação profilática com piridoxina 150 mg/m2 duas vezes ao dia e piridostigmina 3 mg/kg duas vezes ao dia, n = 23 (44% homens) Turquia Manejo da PN Neuropatia sensitivo-motora Escore de neurotoxicidade da Organização Mundial da Saúde (OMS) (sensitivo/motor) e os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE) + NCS Melhora estatisticamente significativa nos sintomas de PN com suplementação de B6 4-(Loens et al., 2017) Estudo retrospectivo, observacional Pacientes com doença de Parkinson idiopática avançada (IPD) recebendo terapia oral com levodopa ou gel intestinal de levodopa/carbidopa (LCIG), n = 21 (52% homens) Alemanha Baixo B6 Neuropatia axonal sensitiva ou sensitivo-motora NCS Níveis mais baixos de B6 devido à terapia com levodopa foram associados à presença de PN mais grave 5-(Alsabah et al., 2016) Estudo retrospectivo, caso-controle Pacientes pós-LSG (gastrectomia vertical laparoscópica) recebendo suplementação de B6 202 mg diários, n = 32 (16% homens) Kuwait Excesso de B6 Não especificado A avaliação foi baseada principalmente nos sintomas de PN Níveis mais altos de B6 foram associados à presença de PN 6-(Latov et al., 2016) Estudo retrospectivo, observacional Pacientes com PN recentemente diagnosticada causada por estado nutricional patológico, n = 23 EUA Excesso de B6 Neuropatia sensitiva de pequenas fibras (SFN) Sinais e sintomas de PN + NCS e biópsia Níveis elevados de piridoxal fosfato (PYP) foram identificados em pacientes com neuropatia; 50% foram diagnosticados com SFN 7-(van der Watt et al., 2015) Estudo prospectivo, observacional Indivíduos infectados pelo HIV antes ou após terapia antirretroviral (TARV), n = 159 (31% homens) África do Sul Baixo B6 Neuropatia sensitiva distal (DSP) The Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) e a versão modificada do Escore de Neuropatia Total (TNSr) Nenhuma associação entre deficiência de piridoxina e DSP geral 8-(Centner et al., 2014) Estudo prospectivo, observacional Pacientes infectados pelo HIV recebendo terapia para TB e suplementação profilática de B6 (25 mg diários n = 88, 50–150 mg diários n = 28), n = 116 (45% homens) África do Sul Baixo B6 Neuropatia sensitiva The Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS); Sintomas neuropáticos de dor, parestesia ou dormência foram quantificados usando uma escala visual numérica de classificação (NRS) Pacientes infectados pelo HIV recebendo tratamento para TB desenvolveram polineuropatia sensitiva (SPN) em alta taxa, apesar de receberem piridoxina e terem B6 plasmático normal. O grupo com SPN não apresentou mudanças significativas no B6 plasmático em comparação com o grupo sem SPN 9-(Trippe et al., 2016) Estudo prospectivo, observacional Pacientes com PN diabética recebendo suplementação de B6 (35 mg diários), n = 544 (46% homens) EUA Manejo da PN Neuropatia sensitiva Questionário do Escore Total de Sintomas de Neuropatia-6 (NTSS-6) Melhora dos sintomas de PN com suplementação de B6 10-(Visser et al., 2014) Estudo prospectivo, caso-controle Pacientes com CIAP (polineuropatia axonal idiopática crônica) n = 381 (70% homens) Países Baixos Excesso de B6 Neuropatia sensitivo-motora O escore de soma sensitiva, que varia de 0 a 28, e uma escala do Medical Research Council (MRC), resultando em um escore de soma motora de 0 a 40 para ambos os membros inferiores + NCS Nenhuma associação entre CIAP e níveis séricos elevados de vitamina B6 11-(Fonseca et al., 2013) Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (escore Jadad 4) Pacientes com diabetes tipo 2 e PN recebendo suplementação de B6 (35 mg diários) ou placebo, n = 214 (69% homens) EUA Manejo da PN Neuropatia sensitiva Limiar de percepção de vibração (VPT) e Escore Total de Sintomas de Neuropatia-6 (NTSS-6) e outros (NDS, SF-36) O VPT não diferiu significativamente entre os grupos de suplementação de B6 e placebo; os escores NTSS-6 melhoraram significativamente nos pacientes que receberam suplementação 12-(Scott, Zeris and Kothari, 2008) Estudo retrospectivo, observacional Pacientes com PN e níveis elevados de B6, n = 26 EUA Excesso de B6 Neuropatia sensitiva de pequenas fibras (SFN) Sinais e sintomas de neuropatia periférica + NCS e Teste Sensorial Quantitativo (QST) Níveis elevados de B6 devem ser considerados no diagnóstico diferencial de qualquer PN sensitiva ou sensitivo-motora 13-(Peters et al., 2006) Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (escore Jadad 4) Pacientes com PN alcoólica recebendo suplementação de B6 (250 mg três vezes ao dia) ou placebo, n = 325 (75% homens) Polônia e Ucrânia Manejo da PN Neuropatia sensitiva Limiar de percepção de vibração (VPT), questionário de dor de McGill e teste de discriminação de 2 pontos Melhora dos sintomas de PN após suplementação de B6 14-(Moriwaki et al., 2000) Estudo prospectivo, observacional Pacientes em diálise peritoneal crônica com sintomas de PN, n = 12 Japão Baixo B6, manejo da PN Neuropatia sensitiva Os sintomas foram avaliados, com foco específico em parestesia dolorosa e em queimação Níveis mais baixos de B6 foram associados a sintomas de PN; a suplementação melhorou anormalidades sensitivas em 8 de 12 pacientes 15-(Okada et al., 2000) Estudo prospectivo, caso-controle Pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise (HD) de alto fluxo sofrendo de PN recebendo suplementação de B6 (60 mg diários), n = 14 (43% homens) versus suplementação de B12 (500 μg diários), n = 12 (50% homens) Japão Manejo da PN Neuropatia sensitiva A polineuropatia periférica (PPN) foi avaliada usando um escore de 0–4, variando de nenhum sintoma a sintomas dolorosos Melhora dos sintomas de PN após suplementação de B6 16-(Parry and Bredesen, 1985) Estudo observacional Pacientes com PN recebendo suplementação de B6 (0,2–5 g diários), n = 16 (0% homens) EUA Excesso de B6 Neuropatia sensitiva Sinais e sintomas de neuropatia periférica + NCS e biópsia O excesso de B6 causa neuropatia axonal pura sensitiva, dependente de comprimento; a melhora seguiu-se à descontinuação do B6. 17-(McCann and Davis, 1978) Estudo prospectivo, caso-controle Pacientes com PN diabética e controles sem PN, n = 50 (48% homens) Austrália Baixo B6 Neuropatia sensitivo-motora Sinais e sintomas de neuropatia periférica foram avaliados Concentrações mais baixas de B6 em pacientes com PN em comparação com pacientes diabéticos sem PN. 18-(Devadatta et al., 1960) Estudo prospectivo, intervencional Pacientes tuberculosos mal nutridos em tratamento com isoniazida com PN recebendo suplementação de B6 (200 mg ou 6 mg), n = 16 Índia Manejo da PN Neuropatia sensitivo-motora Sinais e sintomas de neuropatia periférica foram avaliados Melhora dos sintomas de neuropatia após suplementação de B6 19-(Pauls et al., 2021) Estudo retrospectivo, observacional Pacientes com doença de Parkinson idiopática avançada (n = 19) recebendo gel intestinal de levodopa/carbidopa (LCIG), n = 19 (47% homens) Finlândia Baixo B6 Neuropatia sensitiva Sinais e sintomas de neuropatia periférica + NCS A suplementação de B6 (3 mg de B6) reduziu as chances de desenvolver PN 20-(Chelban et al., 2019) Estudo prospectivo, observacional 5 indivíduos (1 homem) de 2 famílias não relacionadas com polineuropatia axonal primária e atrofia óptica e mutações bialélicas em PDXK Chipre, Escócia e Itália Baixo B6, manejo da PN Neuropatia sensitivo-motora Sinais e sintomas de neuropatia periférica + NCS Melhora dos sintomas de neuropatia após suplementação de B6 (50 mg de B6)