pmid: "33833853"
title: ""
authors: "Strzępek-Gomółka M, Gaweł-Bęben K, Kukula-Koch W"
journal: "Oxidative medicine and cellular longevity"
pubdate: "2021"
doi: "10.1155/2021/6643827"
source: "PMC Full Text"

Autores

Strzępek-Gomółka M, Gaweł-Bęben K, Kukula-Koch W

Periodico

Oxidative medicine and cellular longevity (2021)

Conteudo

Espécies de Achillea como Fontes de Fitoconstituintes Ativos para Aplicações Dermatológicas e Cosméticas
Achillea spp. é bem conhecida por sua ampla gama de aplicações e longo histórico de uso na medicina tradicional em todo o mundo. Os benefícios à saúde dos extratos de Achillea resultam da multiplicidade de metabólitos secundários identificados nas plantas deste gênero, que incluem flavonoides, ácidos fenólicos, terpenos, guaianolídeos, fitoesteróis, ácidos graxos e ácidos orgânicos. As propriedades de diversos extratos de Achillea também atendem às expectativas de um mercado cosmético em pleno desenvolvimento. Um número crescente de estudos sobre as propriedades dermatológicas de Achillea spp. tem sido observado nos últimos anos, sendo Achillea millefolium L. o representante mais estudado e utilizado do gênero. Há fortes evidências científicas de que outras espécies de milefólio também podem ser fontes ricas de ingredientes cosméticos eficazes, com propriedades calmantes e rejuvenescedoras para a pele, atividade cicatrizante e potencial anti-inflamatório. Vários extratos e compostos isolados de Achillea demonstraram também propriedades inibitórias significativas da tirosinase, antioxidantes e antimicrobianas, sendo, portanto, candidatos interessantes para ingredientes ativos de medicamentos e produtos cosméticos que protegem a pele do impacto prejudicial dos estressores ambientais. O objetivo desta revisão é reunir as informações atuais sobre a composição e o significado cosmecêutico de diferentes espécies de Achillea.
O mercado de cosméticos é um dos mercados que mais se desenvolvem dinamicamente no mundo. O aumento global nas vendas de produtos para cuidados com a pele nos últimos cinco anos tem atingido 5,5% a cada ano. O crescente interesse por esse ramo da economia está diretamente relacionado a uma maior conscientização dos consumidores sobre o impacto negativo de diversos fatores ambientais na condição da pele, ao desejo de cuidar do corpo e retardar os efeitos do envelhecimento cutâneo, impulsionados pelas mídias sociais e pela melhora do status material das sociedades. O principal papel dos ingredientes ativos utilizados em cosméticos modernos é proteger a pele contra poluentes atmosféricos, radiação ultravioleta e fatores climáticos variáveis (temperatura e vento), ou reduzir a irritação causada por fatores externos e apoiar os mecanismos de regeneração. O impacto negativo dos estressores ambientais na função da pele tem sido fortemente associado a uma produção aumentada de espécies reativas de oxigênio (ERO) e à geração de estresse oxidativo. Diante dos dados acima mencionados, há a necessidade de introduzir no mercado novos ingredientes cosméticos que protejam a pele constantemente exposta a estressores ambientais prejudiciais do estresse oxidativo, reduzam a irritação cutânea e a hiperpigmentação, e melhorem sua regeneração e rejuvenescimento. Os últimos anos trouxeram um retorno dos ingredientes derivados de plantas de plantações orgânicas para medicamentos e cosméticos. O termo "derivado naturalmente" é bem associado aos consumidores e é uma garantia de boas vendas do produto.
A pesquisa em constante desenvolvimento sobre cosméticos e o crescente interesse por produtos de cuidados com a pele de alta qualidade incentivam os fabricantes a utilizar extratos enriquecidos, frações ou até mesmo componentes únicos/purificados em vez de extratos brutos para alcançar um melhor efeito cosmético. Resveratrol, cafeína, galato de epigalocatequina e ácido gálico são apenas alguns exemplos de produtos naturais purificados que estão registrados no banco de dados de ingredientes cosméticos (CosIng). Essa tendência, também visível nas estratégias de fitoterapia, destaca os metabólitos individuais produzidos pelas plantas como agentes com a real atividade esperada do produto como um todo.
O gênero Achillea tem uma longa história de uso na medicina tradicional como remédio natural para o tratamento de feridas, sangramentos, dores de cabeça, inflamação, dores, doenças espasmódicas, flatulência e dispepsia. Os benefícios para a saúde do uso de extratos de Achillea foram confirmados por numerosos estudos científicos e resumidos em várias revisões publicadas recentemente. Os extratos de Achillea também são usados há muito tempo como ingredientes ativos de produtos para cicatrização e condicionamento da pele, mas a aplicação de Achillea na dermatologia e nos cuidados com a pele não foi revisada até o momento. Os extratos de Achillea millefolium L. (milfolhas comum) são os ingredientes mais conhecidos de produtos cosméticos entre as espécies de milfolhas, mas dados de pesquisa atuais mostram que outras espécies de Achillea também possuem propriedades biológicas valiosas para aplicações cosméticas e dermatológicas. Devido à ampla distribuição dessas plantas em todo o mundo, extratos de outras espécies de Achillea podem ser facilmente acessíveis e efetivamente usados como ingredientes ativos de cosméticos e pomadas cicatrizantes. A fim de resumir o estado atual do conhecimento sobre as propriedades dermatológicas e cosméticas das espécies de Achillea para esta revisão, foi realizada uma pesquisa aprofundada em bases de dados eletrônicas, incluindo PubMed, Scopus e Web of Science. A pesquisa foi realizada usando o termo “Achillea” em combinações com os seguintes termos: “antioxidante, pele, queratinócito, melanogênese, tirosinase, elastase, colagenase, cicatrização de feridas”.
Em relação à tendência acima mencionada na introdução de extratos enriquecidos ou moléculas únicas de origem vegetal em cosméticos, o objetivo desta revisão é resumir o significado cosmético dos extratos de Achillea e descrever a identidade e propriedades dos constituintes ativos responsáveis pela atividade de condicionamento da pele. Compostos puros isolados de Achillea não são usados atualmente em formulações cosméticas, mas a identificação de suas estruturas e propriedades pode ajudar a melhorar a produção de extratos de Achillea para aplicações dermatológicas e cosméticas.
2. Aplicação Tradicional de Achillea spp. em Distúrbios da Pele
Espécies pertencentes ao gênero Achillea são distribuídas mundialmente, crescendo naturalmente na Europa e em regiões temperadas da Ásia e América do Norte. Devido à ampla distribuição das plantas de Achillea, elas têm sido usadas desde a Idade Média como remédios naturais em vários países. Achillea millefolium L. é certamente a espécie mais conhecida e estudada do gênero, com a mais longa história de aplicações tradicionais. Duas espécies de Achillea — A. millefolium e A. ageratum — são descritas em um livro médico polonês do século XVIII intitulado Compendium medicum auctum como remédios naturais, também para distúrbios da pele. Partes aéreas secas de A. millefolium têm sido usadas como matéria-prima para a preparação de extratos aquosos e alcoólicos aplicados externamente na forma de compressas ou banhos para o tratamento de inflamações da pele e mucosas. A erva fresca ou seca, ou o suco espremido na hora das folhas de A. millefolium, tem sido usado na medicina tradicional europeia para estancar sangramentos de feridas e promover a cicatrização de feridas pequenas, ulcerações e lesões. O macerado oleoso de A. millefolium, preparado por uma maceração de três horas da erva fresca ou seca em óleo vegetal, é recomendado para o tratamento de inflamações cutâneas ou como proteção contra queimaduras solares.
A. millefolium tem sido usado na medicina popular no Paquistão e no Irã para cicatrização de feridas. Na Itália e na Turquia, não apenas A. millefolium, mas várias outras espécies de Achillea tiveram seus extratos tradicionalmente administrados como agentes cicatrizantes. O Unani, medicina da Índia, abordou a atividade de A. millefolium e descreveu seu papel significativo na medicina tradicional e uma administração bem-sucedida no tratamento de condições inflamatórias e dor (feridas, cortes e abrasões) que poderiam ser aliviadas pela aplicação de loções ou pomadas contendo extratos de mil-folhas. A medicina tradicional chinesa usa A. millefolium como agente anti-hemorrágico e cicatrizante, e como calmante cosmético eficaz para lesões, distúrbios da pele (feridas), picadas de cobra e varizes. Além de A. millefolium, também A. ligustica tem uma longa história de administração na medicina popular italiana, siciliana e sarda para o tratamento de distúrbios da pele, como remédio natural anti-inflamatório e antimicrobiano.
3. Composição Química
Vários efeitos biológicos de Achillea spp. podem ser explicados pela presença de uma ampla gama de produtos naturais presentes em seus extratos. O maior número de estudos de composição foi realizado em A. millefolium até agora. No entanto, a literatura científica também mostra a composição detalhada de outros representantes do gênero, por exemplo, A. ligustica, A. clavennae, A. coarctata, A. kotschyi, A. monocephala e A. pachycephala (Tabela 1 e Tabela S1 no arquivo suplementar).
A espécie Achillea spp. parece ser excepcionalmente rica em diferentes tipos de metabólitos secundários em comparação com outras espécies de plantas. Os compostos mais comuns incluem flavonoides (glicosilados e não glicosilados), ácidos fenólicos (principalmente derivados dos ácidos cinâmico e benzoico), terpenos (incluindo guaianolídeos, diterpenos, sesquiterpenos e suas formas oxigenadas), fitoesteróis, ácidos orgânicos, ácidos graxos e álcoois.

Do ponto de vista dermatológico, os ácidos fenólicos são um grupo importante de metabólitos difundidos nos extratos das plantas de Achillea. Várias publicações científicas mencionam a multiplicidade de derivados dos ácidos cafeico e quínico em diversos extratos de Achillea. Entre eles, foram identificados (ácido 1,3-dicafeoilquínico (1,3-DCQA), ácido 1-feruloilquínico, ácido 3,4,5-tricafeoilquínico (3,4,5-TCQA), ácido 3,5-dicafeoilquínico (3,5-DCQA), ácido 3-cafeoilquínico (3-CQA), ácido 4,5-dicafeoilquínico (4,5-DCQA), ácido 4-cafeoilquínico (4-CQA), ácido 4-feruloilquínico, ácido 4-OH-benzoico e ácido 5-cafeoilquínico (5-CQA)). Além disso, os extratos contêm vários ácidos fenólicos simples, como os ácidos ferúlico, gálico, o-cumárico, p-cumárico, p-hidroxibenzoico, protocatecuico, quínico, salicílico, sinápico, trans-cinâmico e vanílico, e a vanilina — um aldeído fenólico.

Entre os grupos de metabólitos identificados nas espécies de Achillea, os flavonoides são os produtos naturais mais amplamente representados nos extratos. Eles estão presentes na forma de agliconas e glicosídeos. O kaempferol e seus glicosídeos (por exemplo, kaempferol-3-O-glicosídeo) são relatados como os principais componentes dos extratos de Achillea. Além disso, os cientistas confirmaram a presença de outros componentes do mesmo grupo: catequina, 5,7,3′-triacetoxi-3,6,4′-trimetoxiflavona e seu isômero, 7-O-metil apigenina, apigenina, apigenina-7-O-glicosídeo, axilarina, centaureidina, crisosplenol B, fisetina, galetina 3,6-dimetil éter, hesperetina, hesperidina, hiperosídeo, isoquercetina, isovitexina, jaceidina, kaempferol, kaempferol-3-O-glicosídeo, luteolina, luteolina-7-O-glicosídeo, luteolina-7-O-glicuronídeo, naringenina, nicotiflorina, penduletina, quercetina e quercetina-3-O-glicuronídeo. Os seguintes glicosídeos flavonoides foram indicados como constituintes dos extratos de Achillea: isoharmnetina-3-O-glicosídeo e isoharmnetina-3-O-rutinosídeo, isoschaftosídeo, neoschaftosídeo e schaftosídeo.

Plantas deste gênero sintetizam um grupo interessante de metabólitos, a saber, os guaianolídeos. Esses fitoquímicos foram identificados em A. clavennae (1-desoxi-1α-peróxi-rupicolina A, 1-desoxi-1α-peróxi-rupicolina B e rupicolinas A e B) e A. millefolium (8-hidroxiaquilina, austricina, desacetilmatricarina diidropartenolídeo, diidroreinosina, paulitina e seu isômero, milefina, psilostaquina C, rupicolinas A e B, sintenina e α-peróxiaquifólido).
Os extratos de espécies de milfolhas também são fontes ricas de fitoesteróis. Estigmasterol e β-sitosterol foram encontrados nos extratos das partes aéreas de A. ageratum, β-sitosterol (em A. ligustica), e campesterol e colesterol (em A. millefolium), além dos dois compostos mencionados anteriormente.

Vários subgrupos de terpenos foram identificados em espécies de Achillea, como monoterpenos hidrocarbonetos (cânfora α, cis-crisantenol, limoneno, mirceno, p-cimeno, sabineno, α- e β-pineno, β-felandreno, γ-terpineno e Δ3-careno), monoterpenos oxigenados (1,8-cineol, acetato de (E)-crisantenila, borneol, acetato de bornila, cânfora, carvacrol, carvona, hidrato de cis-sabineno, diidrocarveol, acetato de fenquila, hotrienol, linalol, mirceno, p-cimen-8-ol piperitona, álcool santolina, terpinen-4-ol, acetato de trans-crisantenila, trans-carveol, α-terpineol e α- e β-tujona), diterpenos ((E)-fitol, (Z)-fitol e neofitadieno), sesquiterpenos hidrocarbonetos ((E)-cariofileno, (Z)-cariofileno, aromadendreno isoledeno, α-calacoreno, α-selineno e γ-gurjuneno) e sesquiterpenos oxigenados (α-ciperona e aquilina).

Hidrocarbonetos, como decano, dodecano, heptacosano, hexacosano, nonacosano, octacosano, pentacosano, tetracosano, triacontano, tricosano e undecano, também foram mencionados na literatura científica.

Vários compostos identificados em várias espécies de Achillea mostraram possuir propriedades dermatológicas ou cosméticas significativas. Esses compostos estão resumidos na Tabela 1.

4. Propriedades Dermatológicas e Cosméticas

De acordo com o banco de dados de ingredientes cosméticos (CosIng), apenas duas espécies de Achillea são atualmente utilizadas como fontes de ingredientes ativos para formulações cosméticas: A. millefolium e A. asiatica. Devido à presença de uma ampla gama de metabólitos, os extratos de A. millefolium exibem propriedades multifuncionais como ingredientes ativos de cosméticos, incluindo funções de limpeza, hidratação, condicionamento, mascaramento e refrescância (Tabela 2). O outro ingrediente de Achillea encontrado em formulações cosméticas disponíveis no mercado é o extrato de flor/folha/caule de Achillea asiatica, usado como agente condicionador e umectante para cabelos e pele.

Apesar das aplicações limitadas dos extratos de Achillea no mercado cosmético, uma ampla gama de resultados de pesquisas recentes indica que os extratos e compostos isolados de várias espécies de Achillea possuem propriedades benéficas para a pele. As evidências científicas disponíveis sugerem que as espécies de Achillea são uma fonte facilmente acessível de compostos eficazes e seguros com potencial aplicação em cosméticos e pomadas de uso tópico.

4.1. Potencial de Irritação Cutânea dos Extratos de Achillea
A introdução de um novo ingrediente em uma formulação cosmética requer uma avaliação da segurança de seu uso. Por essa razão, cada novo ingrediente natural ou sintético passa pela determinação de seu potencial irritativo utilizando vários métodos in vitro e in vivo. O ensaio mais comum e confiável utilizado para a determinação das propriedades irritativas de um novo ingrediente é o teste de contato (patch test). O teste de contato permite diagnosticar alergia de contato que resulta da hipersensibilidade do tipo IV e, eventualmente, determina uma dermatite alérgica de contato. Neste ensaio, os componentes testados ou formulações cosméticas prototípicas são aplicados em uma área limpa, seca e não afetada do corpo do paciente (mais frequentemente na pele das costas ou antebraço) e mantidos por 48 horas. Após a exposição de 2 dias, as câmaras de teste são removidas e os resultados são lidos geralmente após 15-60 minutos após a remoção da câmara e também no dia 3 e dia 4.
Até o momento, o potencial irritativo foi investigado apenas para os extratos de A. millefolium entre todas as espécies de mil-folhas. Nenhum dos estudos in vivo e in vitro publicados confirmou potencial sensibilizante ou irritativo de formulações cosméticas contendo A. millefolium. Em um teste de contato repetido em humanos (HRIPT), um hidratante facial com produto autobronzeador contendo extrato de A. millefolium (0,00045%; 0,2 ml) não foi considerado irritante ou sensibilizante. Houve respostas transitórias, quase imperceptíveis a leves, inespecíficas e específicas, ocasionalmente acompanhadas de edema leve/moderado ou ressecamento leve em 9 dos 107 participantes testados. Cinco participantes apresentaram hiperpigmentação leve sem eritema durante a fase de indução. Em outro estudo de HRIPT (n = 108), um produto para o corpo (body splash) contendo um extrato de A. millefolium (0,001133%) foi aplicado e considerado não irritante ou sensibilizante, como no estudo anterior. O teste HRIPT (n = 53) de uma loção corporal contendo extrato de A. millefolium (0,04%) confirmou a ausência de potencial irritativo de A. millefolium como ingrediente cosmético. Em um teste de contato realizado em participantes com dermatite atópica (n = 9), não houve reações positivas ao extrato de A. millefolium (1% em vaselina).
O potencial irritativo do extrato de A. millefolium (0,00045%) também foi avaliado usando um modelo 3D de córnea humana EpiOcular. Esta análise confirmou a segurança do extrato de A. millefolium como ingrediente de cosméticos para a área dos olhos. Com base nos dados disponíveis, o extrato de A. millefolium, o extrato da flor de A. millefolium e os extratos de flor/folha/caule de A. millefolium são considerados ingredientes seguros de cosméticos.
Apesar do fato de os extratos totais de A. millefolium não terem fornecido qualquer evidência sobre propriedades irritantes para a pele, os autores do relatório de segurança apontaram que os componentes individuais da fração volátil da planta A. millefolium podem levantar preocupações de segurança. Entre eles, o linalol e o α-peroxiaquifólido (Figura 1) são sensibilizantes dérmicos confirmados, a tujona foi relatada por causar toxicidade neurológica após ingestão oral, e a quercetina demonstrou ter alguns efeitos genotóxicos em ensaios in vitro. O conhecimento sobre o teor de substâncias potencialmente irritantes e tóxicas no material vegetal auxilia no planejamento do procedimento de extração adequado, resultando em um extrato seguro para uso, rico em compostos que melhoram a condição da pele.
4.2. Atividades Calmantes e Anti-Inflamatórias para a Pele
A aplicação de extratos de Achillea é recomendada para peles sensíveis, definidas por sintomas sensoriais como ardência, formigamento e picadas devido a diversos fatores externos, incluindo frio, calor, água, vento, poluição, radiação UV ou uso de cosméticos inadequados. Ocasionalmente, esses sintomas subjetivos são acompanhados de eritema. As espécies de Achillea são usadas tradicionalmente para tratar irritações cutâneas e apresentam atividade calmante para a pele, que foi comprovada experimentalmente. Um estudo in vivo, duplo-cego e randomizado mostrou potencial calmante e anti-inflamatório significativo dos macerados de A. millefolium em óleo de girassol e azeite de oliva, com 8% (v/v) de lauril sulfato de sódio (SLS) como irritante artificial. Os parâmetros cutâneos avaliados neste estudo (capacitância da pele, pH e índice de eritema) foram restaurados aos valores basais após tratamento de três e sete dias.
As doenças inflamatórias são os problemas mais comuns em dermatologia. O processo inflamatório resulta da ruptura da barreira cutânea e da subsequente ativação de respostas imunes inatas e adaptativas. Durante a inflamação, vários agentes solúveis são produzidos e secretados pelas células da pele e células imunes especializadas presentes na pele, ativando vias de sinalização de diferentes tipos. Os mediadores inflamatórios são geralmente divididos em duas categorias principais: agentes anti-inflamatórios e pró-inflamatórios. As propriedades anti-inflamatórias de vários agentes naturais e sintéticos geralmente dependem de sua inibição de citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucina-1 (IL-1), IL-6 e IL-10, e da indução de compostos anti-inflamatórios, como fator de transformação do crescimento-β (TGF-β) e IL-10.
As propriedades anti-inflamatórias de A. millefolium são bem conhecidas tanto por aplicações tradicionais quanto por evidências experimentais. Uma fração polissacarídica denominada Am-25-d, isolada do extrato aquoso de A. millefolium, demonstrou aumentar a secreção induzida por lipopolissacarídeo (LPS) de citocinas IL-1β, IL-8, IL-10, IL-12p40, IL-23 e TNF-α pela linhagem celular de monócitos humanos THP-1 ativada com interferon-γ (INF-γ) e LPS. Além disso, células THP-1 cultivadas na presença de Am-25-d apresentaram concentrações nucleares reduzidas do fator nuclear pró-inflamatório NF-κB e fosforilação das quinases ERK1/2 e Akt em comparação com células cultivadas sem a fração polissacarídica. Com base nesses resultados, concluiu-se que a fração polissacarídica Am-25-d isolada de A. millefolium possui propriedades imunoestimulantes que podem ser mediadas pela via da quinase Akt.

Para obter extratos de A. millefolium com propriedades anti-inflamatórias aumentadas, o fracionamento com antissolvente supercrítico (SAF) foi aplicado ao extrato etanólico. Células THP-1 foram ativadas com LPS na presença de 5 e 10 μg/mL de extrato bruto e frações SAF. Os resultados obtidos permitiram identificar frações com o potencial anti-inflamatório mais significativo (diminuição da secreção de TNF-α, IL-1β e IL-6 em comparação com células tratadas apenas com LPS), indicando que o SAF pode ser usado para separar parcialmente compostos de A. millefolium com alto potencial anti-inflamatório.

A atividade anti-inflamatória de A. millefolium pode beneficiar pacientes com dermatite atópica, conforme demonstrado por Ngo e colaboradores. Neste estudo, extratos etanólicos a 50% de A. millefolium foram analisados quanto à sua atividade anti-inflamatória usando três modelos correspondentes à condição de dermatite atópica: macrófagos RAW 264.7, queratinócitos humanos imortalizados HaCaT e camundongos NC/Nga tratados com Biostir-AD in vivo. O extrato de A. millefolium reduziu significativamente a expressão de citocinas pró-inflamatórias como IL-6, isoforma da óxido nítrico sintase (iNOS) e ciclooxigenase-2 (COX-2) em células RAW 264.7 tratadas com LPS. Em células HaCaT estimuladas com INF-γ e TNF-α, o tratamento com extrato de A. millefolium diminuiu marcadamente a expressão de quimiocinas pró-inflamatórias e TNF-α por meio da ativação das vias de sinalização MAPK e STAT-2. Finalmente, a administração dietética do extrato de A. millefolium a camundongos NC/Nga tratados com Biostir-AD reduziu os sintomas da dermatite atópica, incluindo níveis elevados de imunoglobulina E (IgE) sérica, espessamento epidérmico, escore elevado de gravidade da dermatite, perda de água transepidérmica e redução da hidratação da pele. Os resultados apresentados sugerem que os extratos de A. millefolium podem ser usados para o tratamento da dermatite atópica. Apesar da grande quantidade de evidências científicas confirmando as propriedades anti-inflamatórias de A. millefolium, os compostos ativos diretamente responsáveis pelas múltiplas reações anti-inflamatórias não foram identificados até o momento.
Entre outras espécies de Achillea, A. ageratum é a fonte mais interessante de compostos anti-inflamatórios. Extratos clorofórmicos das partes aéreas desta planta reduziram a atividade da mieloperoxidase (MPO) e o edema no modelo de edema de orelha de camundongo induzido por 12-O-tetradecanoilforbol acetato (TPA), utilizando aplicações simples (modelo agudo) e múltiplas (modelo crônico) do agente flogístico. O estigmasterol e o β-sitosterol (Figura 2), isolados do extrato clorofórmico, mostraram participar do efeito calmante observado. Ambos os compostos foram previamente comprovados como agentes anti-inflamatórios eficazes em aplicação tópica.

4.3. Potencial de Cicatrização de Feridas

Uma ferida pode ser definida como um dano ou ruptura da estrutura anatômica normal da pele e suas funções. O ferimento danifica o tecido e destrói o ambiente local e os processos fisiológicos. A cicatrização de feridas é um processo de longo prazo que inclui sangramento, coagulação, regeneração, migração e proliferação de tecido conjuntivo e células parenquimatosas, remodelação de novo parênquima, tecido conjuntivo e colágeno. Os fibroblastos desempenham um papel benéfico durante o processo de cicatrização. Após a lesão tecidual, os fibroblastos infiltram e degradam o coágulo de fibrina, produzindo várias metaloproteinases da matriz (MMPs), substituindo-o por componentes da matriz extracelular (MEC), como colágeno, glicoproteínas, proteoglicanos, laminina, trombospondina, glicosaminoglicanos (GAGs), ácido hialurônico (AH) e sulfato de heparano. A matriz complexa suporta e regula a migração e atividade dos fibroblastos, bem como fornece suporte e sinais para angiogênese, geração de tecido de granulação e epitelização.
Várias publicações científicas indicam que Achillea spp. acelera a cicatrização de feridas e reduz a formação de cicatrizes. Extratos hidroalcoólicos (etanol:água 8:2, v/v) das partes aéreas de A. millefolium (folhas, caules e talos) em concentrações abaixo de 20 mg/ml demonstraram aumentar a proliferação de células fibroblásticas da pele humana HFS-PI-16 in vitro e estimular o fechamento de feridas em um ensaio de arranhão in vitro.

No modelo de rato Sprague-Dawley, o extrato das partes aéreas de A. asiatica demonstrou aumentar a taxa de fechamento da ferida a partir do dia 8 e reduzir a área da ferida em aproximadamente 50% em comparação com uma ferida controle não tratada. O mecanismo molecular da ação de A. asiatica na cicatrização de feridas foi explicado por experimentos in vitro que mostraram tanto o extrato quanto seus constituintes (ácido clorogênico e schaftosídeo) como estimuladores da fosforilação de Akt e indutores da translocação nuclear de β-catenina em queratinócitos. Esses mecanismos desencadearam a migração de queratinócitos para o local da ferida e iniciaram o processo de diferenciação.

As frações obtidas do extrato etanólico de A. asiatica coletada na Mongólia foram estudadas quanto ao seu impacto na viabilidade de fibroblastos dérmicos humanos Hs68 e queratinócitos humanos HaCaT e seu papel no processo de cicatrização de feridas em ratos. O extrato de A. asiatica reduziu a área da ferida em comparação com o controle positivo (extrato de Centella asiatica). A. asiatica induziu a migração de queratinócitos para a ferida através da ativação das vias de sinalização β-catenina, ERK e Akt e iniciou o processo de diferenciação de queratinócitos. Três compostos identificados no extrato (apigenina-7-O-glicosídeo, schaftosídeo e ácido clorogênico) (Figura 3) foram considerados responsáveis pela atividade de cicatrização de feridas observada. Além disso, o extrato total de A. asiatica aumentou a expressão do gene do colágeno I, enquanto o schaftosídeo aumentou a expressão do gene do colágeno III.
Outra espécie de Achillea com atividade cicatrizante confirmada é a A. biebersteinii. Os extratos desta planta possuem propriedades cicatrizantes significativas, confirmadas por estudos in vitro e in vivo. Os estudos in vivo realizados em modelos animais de ratos Sprague-Dawley e camundongos albinos suíços incluíram o tratamento de feridas com formulação de A. biebersteinii em comparação com o medicamento cicatrizante comercialmente disponível Madecassol. No estudo, a pomada de propilenoglicol : parafina líquida (6 : 1), contendo 1% de extrato de n-hexano de A. biebersteinii, aumentou a contração da ferida em 84,2%, o que foi muito próximo do fármaco padrão (100% de contração). Além disso, a mesma pomada demonstrou um aumento significativo (40,1%) na resistência à tração da ferida no modelo de ferida incisional em comparação com os animais controle. Extratos hidroalcoólicos das flores de A. biebersteinii (5 μg/ml e 10 μg/ml, tratamento de 12 e 24 horas) podem inibir a formação de cicatrizes, pois reduziram a expressão do fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-β1) e aumentaram a expressão do fator de crescimento básico de fibroblastos (bFGF) em níveis gênicos e proteicos em fibroblastos embrionários murinos in vitro. O TGF-β1 pode mediar a fibrose na ferida, enquanto o bFGF pode promover a cicatrização sem cicatriz e reduzir a formação de cicatrizes nesse processo. O extrato metanólico das folhas de A. biebersteinii não foi citotóxico para fibroblastos de prepúcio humano HFF3 na faixa de concentração de 1-512 μg/ml, durante 24 h, 48 h e 72 h de tratamento, indicando segurança potencial de sua aplicação.
Propriedades de cicatrização de feridas também foram demonstradas por pelo menos outras quatro espécies de Achillea. O extrato aquoso das flores de A. kellalensis mostrou um aumento na atividade de cicatrização de feridas em ratos. Os tamanhos das feridas foram reduzidos após a administração tópica do extrato quando comparados aos grupos de controle. Extratos metanólicos de A. coarctata (AC), A. kotschyi (AK) e A. lycaonica (AL) foram estudados quanto às propriedades de cicatrização de feridas por Agar e colaboradores, utilizando uma linhagem celular de fibroblastos murinos in vitro: NIH-3T3. No estudo, o extrato de AK aumentou a proliferação total de fibroblastos nas concentrações de 2,5 μg/ml, 5 μg/ml, 10 μg/ml e 20 μg/ml. Após sua administração, observou-se um número reduzido de células fusiformes quiescentes, juntamente com um aumento na porcentagem de fibroblastos poligonais ativos. De acordo com os resultados, o AK poderia estimular a migração de fibroblastos para as feridas. Como indicador de um efeito não citotóxico do AK, as porcentagens de fibroblastos redondos e células contendo vacúolos foram fortemente reduzidas. Além disso, o extrato de AK estimulou marcadamente a produção de colágeno nas células NIH-3T3 em baixas concentrações. Um impacto semelhante dos extratos de AC e AL na síntese de colágeno foi observado na concentração de 10 μg/ml, 5 μg/ml e 10 μg/ml de fibroblastos estimulados por AC e AL. Os fitoquímicos responsáveis pela atividade de cicatrização de feridas de A. biebersteinii, A. kellalensis, A. coarctata, A. kotschyi e A. lycaonica ainda não foram identificados.
4.4. Rejuvenescimento da Pele
O processo de envelhecimento da pele humana é caracterizado por um aumento da flacidez cutânea, aparecimento de linhas e rugas visíveis e uma deterioração geral da textura da pele. O efeito de rejuvenescimento da pele refere-se à obtenção de uma matriz dérmica e estrutura epidérmica melhor organizadas, resultando em uma pele mais lisa, mais tensa e tonificada. A atividade de rejuvenescimento da pele foi demonstrada principalmente para extratos de A. millefolium. Extratos aquosos desta espécie induziram tanto a expressão de mRNA quanto de proteína do receptor-2 de melanocortina (MC-2R) e do receptor-1 de l-opioide (MOR-1) em culturas in vitro de queratinócitos humanos. A expressão desses dois receptores para o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e β-endorfina diminui com o envelhecimento na epiderme humana normal e é considerada responsável pelas alterações estruturais e funcionais da epiderme humana. O tratamento de biópsias epidérmicas humanas normais ex vivo com extratos de A. millefolium induziu a expressão de marcadores de diferenciação epidérmica (citoqueratina 10, transglutaminase-1 e filagrina) e aumentou a espessura da epiderme em 10%. Além disso, um estudo in vivo mostrou que um tratamento de dois meses com extrato de A. millefolium a 2% melhorou significativamente a aparência de rugas e poros em comparação com o placebo. O efeito rejuvenescedor da pele observado também foi mais pronunciado do que o do ácido glicólico, uma molécula de referência para resurfacing e rejuvenescimento.
4.5. Atividade Antimicrobiana
Uma das atividades mais importantes dos ingredientes usados em cosméticos e pomadas dermatológicas é a atividade antimicrobiana. Microrganismos, como bactérias e fungos, criam uma microflora natural na pele humana, mas espécies podem causar infecções graves e participar de distúrbios cutâneos como acne vulgar ou micose cutânea. Os microrganismos mais importantes que causam infecções de pele incluem Staphylococcus aureus, parcialmente responsável pelos sintomas de dermatite atópica (DA). O grau de colonização se correlaciona significativamente com a intensidade da doença. S. aureus induz infecção superficial da epiderme (impetigo), infecções cutâneas ulcerativas profundas, infecção dos folículos pilosos, abscessos, feridas e úlceras. A ocorrência de infecções por Pseudomonas aeruginosa é típica em queimaduras, feridas cirúrgicas e doenças vasculares. Entre outros métodos de infecção, devem ser listados ventilação mecânica, imunodeficiência e distúrbios pulmonares crônicos. Com base em observações de longo prazo, concluiu-se que a infecção por P. aeruginosa é favorecida pela epiderme rompida. Entre os fungos, as espécies de Candida são as que mais frequentemente causam candidíase mucocutânea crônica, caracterizada por lesões mucocutâneas crônicas, persistentes. Além disso, vale notar que P. aeruginosa, S. aureus e C. albicans são considerados os principais patógenos potenciais em produtos cosméticos. Extratos de plantas que são agentes antimicrobianos ou antifúngicos ativos são valiosos, pois podem reduzir as infecções cutâneas e adicionalmente inibir o crescimento de microrganismos dentro de produtos cosméticos.
Entre as espécies de Achillea, os extratos de A. millefolium são os ingredientes antimicrobianos mais potentes que demonstraram inibir os patógenos causadores de infecções cutâneas, incluindo S. aureus e também a geralmente resistente a extratos de plantas—P. aeruginosa. Os extratos de A. biebersteinii também foram encontrados para inibir o crescimento de patógenos causadores de infecções dérmicas como S. aureus com concentração inibitória mínima (CIM) de 0,6 ± 0,004 mg/ml, 0,1 ± 0,005 mg/ml e 0,2 ± 0,006 mg/ml para extratos aquoso, metanólico e de acetato de etila, respectivamente. Os extratos também suprimiam o crescimento de P. aeruginosa (CIM = 0,3 ± 0,005 mg/ml para extrato aquoso, 0,1 ± 0,003 mg/ml para extrato metanólico e 0,1 ± 0,003 mg/ml para extrato de acetato de etila). Essa atividade indica sua potencial aplicação como ingrediente ativo antibacteriano e também conservante natural de produtos cosméticos.
Além disso, os óleos essenciais obtidos das flores e folhas de A. ageratum demonstraram possuir atividade antibacteriana contra cepas de S. aureus (CIM = 27 − 29,1 mg/ml) e C. albicans (CIM = 15,7 − 34,8 mg/ml). No estudo de Zengin e colaboradores, também A. teretifolia inibiu S. aureus (CIM = 0,15 ± 0,001 e 0,10 ± 0,003 mg/ml para extratos metanólico e acetato de etila, respectivamente) e P. aeruginosa (CIM = 0,05 ± 0,001 mg/ml e 0,10 ± 0,05 mg/ml para extratos metanólico e acetato de etila, respectivamente). Os compostos responsáveis pelo efeito antibacteriano observado contra patógenos causadores de infecções dérmicas não foram identificados até o momento. No entanto, compostos como 1,8-cineol, borneol e cânfora, identificados por exemplo em A. ligustica e A. millefolium, são conhecidos por sua atividade antibacteriana (Figura 4).
4.6. Atividade Antioxidante
O estresse oxidativo desempenha um papel importante nas vias bioquímicas indesejáveis do corpo humano. É definido como um estado de desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e o sistema fisiológico de enzimas e compostos não enzimáticos responsáveis pela neutralização das EROs. Os radicais livres e outras moléculas reativas de oxigênio são responsáveis pela ruptura do DNA, lipídios, proteínas e carboidratos, levando ao envelhecimento precoce e ao desenvolvimento e progressão do câncer, incluindo o câncer de pele. As EROs desempenham um papel importante na carcinogênese por meio de dois mecanismos possíveis: a indução de mutações genéticas e os efeitos na transdução de sinais e nos fatores de transcrição. A administração de antioxidantes — compostos que podem inibir a produção de espécies reativas de oxigênio e limitar sua propagação — é atualmente um dos principais aspectos da quimioprevenção do câncer.
Os extratos de Achillea são fontes ricas em flavonoides, cujos glicosídeos e ácidos fenólicos são conhecidos como os metabólitos antiradicalares mais fortes. Vários estudos foram conduzidos até o momento sobre extratos de Achillea e seus metabólitos, que confirmam as fortes propriedades antioxidantes dos representantes deste gênero.
Um dos fitoquímicos antioxidantes mais proeminentes encontrados em extratos de várias espécies de Achillea são os derivados do ácido cafeoilquínico. Extratos de Achillea ricos em ácido 3-cafeoilquínico, ácido 5-cafeoilquínico, ácido 4-cafeoilquínico, isômeros de ácido cumaroilquínico e ácido 1,3-dicafeoilquínico (Figura 5) demonstraram possuir potencial antioxidante significativo. O ácido metil 3,5-dicafeoilquínico isolado de A. alpina mostrou-se uma molécula antioxidante eficaz usando três métodos independentes — ensaio de sequestro de DPPH (2,2-difenil-1-picrilhidrazil), ensaio de neutralização de ABTS (ácido 2,2′-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfônico) e ensaio de atividade da superóxido dismutase (SOD). Os valores de IC50 obtidos para este composto foram os seguintes: 60,66 ± 2,28 μM no ensaio de DPPH, 98,17 ± 4,78 μM no ensaio de ABTS e 32,88 ± 3,36 μM para o ensaio de SOD.
As propriedades antioxidantes dos extratos de água, metanol e acetato de etila de 3 espécies diferentes de Achillea cultivadas na Turquia (A. biebersteinii, A. millefolium e A. teretifolia) foram avaliadas por Zengin e colaboradores. Neste estudo, os extratos de acetato de etila foram considerados os mais ricos em antioxidantes. O método DPPH comprovou que o extrato metanólico de A. biebersteinii apresentou a maior capacidade antioxidante (126,9 mg de equivalentes de Trolox (TE)/g de extrato). O extrato aquoso de A. millefolium exibiu a maior atividade antioxidante no ensaio TEAC (capacidade antioxidante equivalente ao Trolox) (518,1 mg TE/g de extrato), e os extratos de acetato de etila de A. teretifolia foram caracterizados pelos maiores valores de atividade quelante contra Fe2+ (20,64 mg de equivalentes de EDTA/g de extrato); no entanto, uma atividade quelante significativa foi exibida por todos os extratos. O ensaio FRAP (poder antioxidante redutor do ferro) selecionou o extrato metanólico de A. biebersteinii como o antioxidante mais forte, enquanto o método CUPRAC (capacidade antioxidante redutora do cobre) confirmou a capacidade antioxidante mais forte do extrato metanólico de A. millefolium (255,66 mg TE/g de extrato). O extrato metanólico de folhas de A. biebersteinii eliminou efetivamente radicais livres nos testes DPPH, BCB (branqueamento do β-caroteno) e TBARS (substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico), com IC50 de 0,27, 0,16 e 13,96 mg/ml, respectivamente. Além disso, o pré-tratamento de fibroblastos HFF3 com 1 μg/ml de extrato metanólico de A. biebersteinii protegeu as células do dano oxidativo induzido por H2O2 e preveniu danos oxidativos ao DNA, conforme demonstrado pelo ensaio cometa. A atividade antioxidante significativa do extrato metanólico de A. biebersteinii também foi confirmada por outros, usando os métodos de eliminação de DPPH, FRAC e CUPRAC. O extrato também mostrou atividade quelante significativa de Fe2+.
A. monocephala exibiu propriedades antioxidantes benéficas quando comparada ao α-tocoferol como controle positivo (IC50 = 16,85 ± 0,60 μg/ml para o método DPPH e IC50 = 5,41 ± 0,25 μg/ml para o ensaio ABTS). Outro estudo descreve um potencial antioxidante marcante de A. phrygia avaliado usando o ensaio de eliminação de DPPH (IC50 = 109,34 mg TE/g para extrato metanólico) e o teste de eliminação de ABTS (350,55 mg TE/g para extrato aquoso). Além disso, A. kotschyi mostrou um potencial antioxidante em um ensaio de eliminação de radicais DPPH (EC50 = 32,63 ± 0,65 μg/ml) e no ensaio TAC (capacidade antioxidante total) (2,080 ± 0,064 mM UAE).
4.7. Atividade Clareadora da Pele
Distúrbios de pigmentação, definidos como distribuição localizada ou desigual do pigmento melanina, são atualmente um dos principais alvos da cosmetologia moderna ou dos tratamentos dermatológicos. Agentes clareadores da pele novos, seguros e eficazes são constantemente necessários devido às sérias preocupações quanto à segurança da hidroquinona, arbutina e ácido kójico, atualmente utilizados nesse tipo de cosméticos e terapias dermatológicas. O principal alvo dos ingredientes clareadores da pele é a tirosinase (EC.1.14.18.1), uma enzima limitante da taxa do processo de melanogênese. A tirosinase catalisa a conversão de L-tirosina em L-diidroxifenilalanina (L-DOPA) (atividade de monofenolase) e subsequentemente em dopaquinona (atividade de difenolase). Estudos de inibição utilizando tirosinase de cogumelo ou a linhagem celular de melanoma murino B16F10 foram os modelos experimentais mais comumente utilizados para avaliar o potencial clareador da pele de extratos e compostos de Achillea. Os extratos de acetato de etila, metanol e água de A. millefolium têm potencial atividade clareadora da pele, pois inibem a tirosinase de cogumelo in vitro com valores de IC50 de 31,57, 23,26 e 15,23 mg de equivalentes de ácido kójico (KAE)/g, respectivamente. O óleo essencial de A. millefolium suprimiu a produção de melanina em células de melanoma B16F10 tratadas com α-MSH por meio da regulação das vias de sinalização JNK e ERK. O acetato de linalila (Figura 6) foi identificado como o principal composto ativo do óleo essencial de A. millefolium responsável por essa atividade. A isovitexina (Figura 6), composto isolado de A. alpina, reduziu a produção de melanina em células de melanoma B16F10. Atividade inibitória significativa da tirosinase foi detectada nos extratos aquoso e metanólico das partes aéreas de A. phrygia (31,25 mg KAE/g e 23,06 mg KAE/g, respectivamente). Atividade inibitória moderada da tirosinase (23,42–28,28%) também foi demonstrada para o extrato etanólico das raízes e partes aéreas de A. coarctata e das raízes de A. monocephala. Em um estudo comparando as propriedades inibitórias da tirosinase dos extratos aquoso, metanólico e de acetato de etila de A. millefolium, A. biebersteinii e A. teretifolia, o maior efeito inibitório da tirosinase foi observado para o extrato metanólico de A. biebersteinii (34,24 mg KAE/g) e o extrato de acetato de etila de A. teretifolia (34,18 mg KAE/g). Recentemente, propriedades inibitórias significativas da tirosinase também foram descritas para extratos hidroglicólicos de A. biebersteinii e A. millefolium, inibindo tanto a atividade de monofenolase quanto a de difenolase dessa enzima.
5. Perspectivas Futuras
Atualmente, apenas duas espécies de Achillea—A. millefolium e A. asiatica—são utilizadas como ingredientes ativos de produtos cosméticos. No entanto, como comprovado nesta revisão, o gênero Achillea contém diversas espécies com alto potencial de aplicação em produtos medicinais e cosméticos que melhoram uma ampla gama de condições da pele (Figura 6).
Uma multitude de estudos sobre várias espécies de Achillea e seus efeitos na pele, apresentados acima, ressaltam a importância deste gênero em termos de futura aplicação em dermatologia e cosméticos.
Vale notar que as diferentes espécies de mil-folhas são fontes interessantes de metabólitos secundários de diferentes tipos e ainda há muito a descobrir em termos de aplicação de constituintes individuais dessas plantas. Conforme descrito acima, ácidos fenólicos, flavonoides, terpenos, esteróis, guaianolídeos e ésteres de ácidos graxos são altamente representados em seus extratos. A atividade dessas moléculas preciosas do ponto de vista cosmético certamente precisa de avaliação adicional. Estudos de toxicidade, estudos em humanos e testes baseados em modelos de pele 3D devem complementar os resultados dos estudos in vitro aqui descritos para mostrar eventual toxicidade e confirmar os efeitos em organismos vivos.
Disponibilidade de Dados
Nenhum conjunto de dados foi gerado ou analisado durante o presente estudo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram que não há conflito de interesse em relação à publicação deste artigo.
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Exemplos de sensibilizadores dérmicos potenciais identificados na fração volátil da planta A. millefolium: linalol (a) e α-peroxiaquifólido (b).

Compostos de A. ageratum com atividade calmante para a pele: estigmasterol (a) e β-sitosterol (b).

Compostos de A. asiatica responsáveis pelas atividades de cicatrização de feridas e redução da formação de cicatrizes: ácido clorogênico (a), esquaftosídeo (b) e apigenina-7-O-glicosídeo (c).

Compostos identificados em A. ligustica e A. millefolium que exibiram propriedades antimicrobianas: 1,8-cineol (a), borneol (b) e cânfora (c).

Compostos de Achillea spp. com atividade antioxidante significativa: ácido 3-cafeoilquínico (a), ácido 4-cafeoilquínico (b), ácido 5-cafeoilquínico (c), 1,3-dicafeoilquínico (d) e ácido p-cumaroilquínico (e).

Isovitexina (a) e acetato de linalila (b)—compostos clareadores da pele encontrados em espécies de Achillea.

Metabólitos secundários do gênero Achillea com propriedades dermatológicas ou cosméticas conhecidas.
Composto Achillea ageratum Achillea alpina Achillea asiatica Achillea aucheri Achillea biebersteinii Achillea coarctata Achillea filipendulina Achillea kotschyi Achillea ligustica Achillea lycaonica Achillea millefolium Achillea monocephala Achillea moschata Achillea nobilis Achillea pachycephala Achillea phrygia Achillea santolina Achillea teretifolia 1,3-DCQA , 1,8-Cineol 3-CQA , 4-CQA , 5-O-CQA α-Peroxiacifulídeo β-Sitosterol p-CQA Apigenina-7-O-glicosídeo Borneol Cânfora Ácido clorogênico , Isovitexina Linalol Acetato de linalila Esquafosídeo Estigmasterol 7
Todos os números na tabela correspondem à posição da literatura científica da seção Referências que confirma a presença de um determinado metabólito em extratos de Achillea. DCQA: ácido dicafeoilquínico; CQA: ácido cafeoilquínico.
Ingredientes cosméticos de Achillea millefolium.
Nome INCI Descrição Função na formulação cosmética Achillea millefolium extract Extrato das folhas e flores Anticaspa, limpeza, mascarante, refrescante, condicionador de pele, estimulante, tônico Achillea millefolium flower extract Extrato das flores Antioxidante, umectante Achillea millefolium flower water Solução aquosa da destilação a vapor obtida das flores Mascarante Achillea millefolium flower/leaf/stem juice Suco extraído das flores, folhas e caules Condicionador de pele Achillea millefolium oil, óleo de milefólio Óleo essencial obtido da erva em floração Anticaspa, limpeza, mascarante, perfumante, refrescante, estimulante, tônico
Efeitos biológicos de espécies de Achillea relevantes para medicamentos dermatológicos e produtos cosméticos.
Atividade Espécies de Achillea Ref. Propriedades calmantes e anti-inflamatórias para a pele Achillea millefolium ,,, Propriedades cicatrizantes Achillea asiatica Achillea biebersteinii , Achillea coarctata Achillea kellalensis Achillea kotschyi Achillea lycaonica Achillea millefolium Atividade rejuvenescedora da pele Achillea millefolium Propriedades antimicrobianas contra P. aeruginosa, S. aureus e Candida spp. Achillea ageratum Achillea biebersteinii Achillea millefolium Achillea teretifolia Propriedades antioxidantes Achillea alpina Achillea biebersteinii Achillea kotshyi Achillea millefolium Achillea monocephala Achillea phrygia Achillea teretifolia Efeito clareador da pele Achillea alpina Achillea biebersteinii , Achillea coarctata Achillea millefolium , Achillea monocephala Achillea phrygia Achillea teretifolia