Ácido Alfa-Lipóico (ALA): Evidências Científicas e Aplicações Clínicas

Introdução/Objetivo

O ácido alfa-lipóico (ALA), também conhecido como ácido tióctico, é um composto ditiol natural endógeno com propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e quelantes de metais. Sintetizado nas mitocôndrias a partir do ácido octanoico, atua como cofator essencial para complexos enzimáticos do metabolismo energético (piruvato desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase). Clinicamente, o ALA é amplamente utilizado na Alemanha há mais de 50 anos como terapia para neuropatia diabética. Esta consolidação aborda suas propriedades bioquímicas, mecanismos de ação moleculares, evidências clínicas em múltiplas condições e recomendações terapêuticas para o sistema Integrativia.

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Seção 1: Visão Geral Fisiopatológica e Bioquímica

O ALA e sua forma reduzida (ácido di-hidrolipóico - DHLA) formam um par redox único entre os antioxidantes naturais, atuando nos compartimentos aquoso e lipídico da célula. Seus mecanismos de ação principais incluem:

1. Ação antioxidante direta e indireta: elimina radicais hidroxila, ácido hipocloroso, oxigênio singleto e radicais peroxila. Regenera antioxidantes endógenos (glutationa, vitaminas C e E) e induz a síntese de glutationa via ativação do fator de transcrição Nrf2.

2. Modulação da sinalização insulínica: atua como agente mimético da insulina, ativando a via PI3K/Akt e a translocação de GLUT4 para a membrana celular, aumentando a captação de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo. Também ativa a AMPK, melhorando a sensibilidade à insulina.

3. Atividade anti-inflamatória: inibe o fator nuclear NF-κB, reduzindo a expressão de moléculas de adesão (VCAM-1, ICAM-1), metaloproteinases (MMP-9) e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1β).

4. Proteção mitocondrial: melhora a função mitocondrial, aumenta a biogênese mitocondrial, restaura o potencial de membrana e os níveis de ATP.

5. Quelação de metais: quelata íons metálicos redox-ativos (Fe²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Cd²⁺, Pb²⁺), reduzindo o dano oxidativo induzido por metais pesados.

6. Neuroproteção: melhora o fluxo sanguíneo endoneural, a condução nervosa distal e reduz a degeneração das fibras nervosas.

flowchart TD
 A["Suplementação de Ácido
Alfa-Lipóico (ALA)"] --> B["Ativação de Vias de
Sinalização"]
 A --> C["Ação Antioxidante
Direta"]
 A --> D["Quelação de Metais
(Fe, Cu, Cd, Pb)"]
 
 B --> E["Ativação Nrf2/ARE"]
 B --> F["Ativação AMPK"]
 B --> G["Ativação PI3K/Akt"]
 B --> H["Inibição NF-kappaB"]
 
 E --> I["Aumento Síntese de
Glutationa (GSH)"]
 E --> J["Aumento Enzimas
Antioxidantes (SOD,
GPx, CAT)"]
 
 F --> K["Aumento Translocação
GLUT4"]
 F --> L["Aumento Oxidação de
Ácidos Graxos"]
 F --> M["Aumento Biogênese
Mitocondrial"]
 
 G --> K
 G --> N["Ativação eNOS ->
Aumento Óxido Nítrico"]
 
 H --> O["Reducao Citocinas
Inflamatórias
(TNF-alpha, IL-6,
IL-1beta)"]
 H --> P["Reducao Moléculas de
Adesão (VCAM-1,
ICAM-1)"]
 H --> Q["Reducao
Metaloproteinases
(MMP-9)"]
 
 C --> R["Elimina Radicais
Livres (OH, O2, HOCl)"]
 C --> S["Regenera Vit C, Vit E,
CoQ10"]
 
 I --> T["Aumento Capacidade
Antioxidante Celular"]
 J --> T
 R --> T
 
 K --> U["Aumento Captação de
Glicose"]
 L --> V["Reducao Lipídios
Hepáticos"]
 M --> W["Aumento Produção de
ATP"]
 N --> X["Vasodilatação
Endotelial"]
 
 T --> Y["Proteção contra
Estresse Oxidativo"]
 U --> Z["Melhora Sensibilidade
à Insulina"]
 V --> AA["Reduz Esteatose
Hepática"]
 W --> AB["Proteção Mitocondrial"]
 O --> AC["Modulação Inflamatória"]
 D --> AD["Desintoxicação por
Metais"]
 
 Y --> AE["Efeito Neuroprotetor"]
 Z --> AF["Controle Glicêmico"]
 AC --> AE
 X --> AE
 
 subgraph Aplicações Clínicas
 AE --> AG["Neuropatia Diabética"]
 AF --> AH["Síndrome Metabólica /
SOP / DM2"]
 AB --> AI["Doenças
Neurodegenerativas"]
 AA --> AJ["Doença Hepática
Gordurosa"]
 AD --> AK["Toxicidade por Metais"]
 end

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Seção 2: Guia de Ativos e Formulações Clínicas

Ativo	Forma Recomendada	Justificativa Clínica	Dosagem
Ácido Alfa-Lipóico (ALA)	R-ALA (isômero natural) ou formulação racêmica (R,S-ALA)	A forma R-ALA apresenta maior biodisponibilidade (40-50% maior absorção que S-ALA) e maior potência na captação de glicose. O R-ALA é a forma biologicamente ativa que funciona como cofator enzimático. Formulações racêmicas são as mais estudadas em ensaios clínicos. A biodisponibilidade oral é de aproximadamente 30% devido ao metabolismo de primeira passagem.	Neuropatia Diabética: 600-1800 mg/dia via oral. A dose de 600 mg/dia oferece a melhor relação risco-benefício. Sensibilidade à Insulina: 600-1200 mg/dia via oral. Obesidade/SOP: 300-1200 mg/dia. Suporte antioxidante: 20-50 mg/dia.
ALA Intravenoso	R,S-ALA para infusão	Apresenta biodisponibilidade superior à via oral, atingindo níveis plasmáticos mais elevados e mantendo-os por duração mais longa. Estudos clínicos (ALADIN, SYDNEY) demonstraram eficácia significativa na melhora dos sintomas neuropáticos.	Neuropatia Diabética: 600 mg/dia IV, 5 dias/semana, por 3-4 semanas.
ALA + Ácidos Graxos Ômega-3	Combinação sinérgica	Estudo clínico demonstrou que a combinação de ALA (600 mg/dia) com ácidos graxos ômega-3 retardou o declínio cognitivo e funcional em pacientes com doença de Alzheimer ao longo de 12 meses.	ALA 600 mg/dia + Ômega-3 (dose variável)
ALA + Myo-Inositol	Combinação para SOP	Estudos clínicos mostraram melhora na sensibilidade à insulina (HOMA-IR) e redução de anormalidades menstruais em pacientes com SOP.	ALA 400-800 mg/dia + Myo-inositol 1-2 g/dia
ALA + Metformina	Combinação adjuvante	Associado a maior melhora no hiperandrogenismo, IMC e HOMA-IR do que metformina isolada em pacientes com SOP.	ALA 400-800 mg/dia + Metformina 1,7-3 g/dia
ALA + Progesterona	Via vaginal para ameaça de aborto	Estudos clínicos demonstraram melhora na reabsorção de hematomas subcoriônicos e redução de abortos espontâneos, sem efeitos adversos materno-fetais.	ALA 10 mg/dia vaginal + Progesterona 400 mg/dia vaginal
ALA + Cafeína	Combinação para obesidade	Estudo pré-clínico demonstrou efeito sinérgico na redução do IMC, estresse oxidativo e inflamação hepática e renal.	ALA 100 mg/kg (pré-clínico) + Cafeína nanoparticulada 20 mg/kg

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Seção 3: Protocolos por Condições Clínicas

3.1 Polineuropatia Diabética (DSPN)

Recomendação primária: ALA 600 mg/dia via oral, como dose única, por período mínimo de 5 semanas (estudo SYDNEY 2). Para casos sintomáticos com dor neuropática significativa, considerar ALA 600-1800 mg/dia com monitoramento de eventos adversos gastrointestinais.

Evidências clínicas:

• Meta-análise de 10 ECRs (1242 pacientes) demonstrou efeitos favoráveis do ALA oral no escore total de sintomas (TSS), escore de comprometimento neuropático (NIS) e satisfação global, com resposta dose-dependente.
• Meta-análise de 4 ensaios IV (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) mostrou que ALA 600 mg/dia IV por 3 semanas é seguro e melhora significativamente sintomas neuropáticos positivos e déficits neuropáticos.
• Estudo NATHAN 1 (4 anos) demonstrou que ALA 600 mg/dia pode prevenir a progressão dos comprometimentos neuropáticos com administração regular a longo prazo.

Observação: A melhora é mais pronunciada para sintomas sensoriais (dor, queimação, parestesia e dormência) do que para força muscular ou condução nervosa. Melhores resultados em pacientes com HbA1c <7%.

3.2 Neuropatia Autonômica Cardiovascular

• ALA 800 mg/dia via oral por 4 meses (estudo DEKAN) demonstrou melhora em duas de quatro medidas de variabilidade da frequência cardíaca.

3.3 Síndrome Metabólica e Resistência à Insulina

Recomendação: ALA 600-1200 mg/dia via oral como terapia adjuvante a modificações no estilo de vida.

Evidências clínicas:

• Estudo ISLAND mostrou que ALA 300 mg/dia por 4 semanas melhorou a vasodilatação mediada por fluxo dependente do endotélio e reduziu IL-6 sérica.
• Melhora na sensibilidade à insulina (avaliada por clamp euglicêmico) sem alterações significativas na HbA1c na maioria dos estudos.
• Redução modesta de peso corporal (1,27 kg em média) em meta-análise.
• Redução de triglicerídeos e pressão arterial diastólica.

3.4 Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP)

Recomendação: ALA 400-800 mg/dia via oral, preferencialmente combinado com myo-inositol, por 12-24 semanas.

Evidências clínicas:

• Melhora na sensibilidade à insulina (HOMA-IR) e redução da resposta máxima de insulina durante TOTG.
• Redução de anormalidades menstruais e melhora do perfil hormonal.
• Efeitos mais pronunciados em pacientes com resistência à insulina e histórico familiar de diabetes.

3.5 Obesidade

Recomendação: ALA 300-1200 mg/dia via oral como adjuvante a dieta hipocalórica e atividade física.

Evidências clínicas:

• Meta-análises confirmam redução modesta de peso (0,69-1,27 kg) e IMC (0,39-0,40 kg/m²).
• Maior redução de peso e circunferência da cintura com tratamentos de curto prazo (8-10 semanas).
• Redução nos níveis de leptina e melhora na sensibilidade à insulina.

3.6 Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA)

Recomendação: ALA 1200 mg/dia via oral + Vitamina E 400 mg/dia por 12 semanas.

Evidências clínicas:

• Melhora nos níveis séricos de adiponectina e redução de IL-6.
• Melhora significativa no grau de esteatose hepática (91,3% no grupo ALA vs 54,5% no placebo).

3.7 Doenças Neurodegenerativas

Doença de Alzheimer:

• ALA 600 mg/dia via oral demonstrou retardar a progressão da doença em pacientes com demência leve (estudo aberto de 48 meses).
• Combinação ALA 600 mg/dia + ácidos graxos ômega-3 retardou o declínio cognitivo e funcional em 12 meses (ECR).

Doença de Parkinson:

• Estudos pré-clínicos mostram neuroproteção, mas faltam ensaios clínicos randomizados em humanos.

3.8 Esclerose Múltipla

Recomendação: ALA 1200 mg/dia via oral.

Evidências clínicas:

• Melhora significativa no desempenho de caminhada (teste Timed Up and Go) em pacientes com esclerose múltipla progressiva secundária (estudo piloto de 2 anos).
• Redução nos níveis séricos de INF-γ, ICAM-1, TGF-β e IL-4.

3.9 Esquizofrenia

Recomendação: ALA 500-1200 mg/dia via oral como adjuvante a antipsicóticos.

Evidências clínicas:

• Redução do ganho de peso induzido por antipsicóticos e da gordura visceral.
• Melhora em parâmetros neurocognitivos (memória, atenção, função executiva).
• Aumento dos níveis plasmáticos de adiponectina e redução da glicemia de jejum.

3.10 Gravidez - Ameaça de Aborto

Recomendação: ALA 10 mg/dia via vaginal + Progesterona 400 mg/dia vaginal.

Evidências clínicas:

• Melhora na reabsorção de hematomas subcoriônicos.
• Redução do número de abortos espontâneos.
• Sem efeitos adversos maternos ou fetais relatados.

3.11 Toxicidade por Metais Pesados

Recomendação: ALA 300-600 mg/dia via oral como adjuvante a terapia quelante.

Evidências clínicas:

• Estudos pré-clínicos demonstram reversão do acúmulo de ferro relacionado à idade no córtex cerebral.
• ALA quelata Cu²⁺, Fe²⁺, Zn²⁺, Mn²⁺, Cd²⁺ e Pb²⁺.
• Estudo em frangos demonstrou que ALA (200-400 mg/kg) aliviou distúrbios lipídicos induzidos por arsênio.

3.12 Contraindicações e Precauções

• Síndrome Autoimune Insulínica (SAI): Risco aumentado em indivíduos com certos polimorfismos genéticos (HLA-DRB1*04:03 e *04:06). O tempo para início varia de 1 semana a 4 meses após início do ALA. Episódios hipoglicêmicos pós-prandiais. Contraindicado em pacientes com histórico de pênfigo.
• Deficiência de tiamina: Doses muito altas de ALA podem ser prejudiciais em caso de deficiência de tiamina.
• Monitoramento: Pacientes diabéticos em uso de insulina ou antidiabéticos orais devem monitorar níveis de glicose pelo risco de hipoglicemia.

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Seção 4: Ficha Técnica dos Artigos

1. PMID: 19019027

   • Título Traduzido: Suplementação de ácido alfa-lipóico e diabetes
   • Link Local: 19019027-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2008.00118.x
   • Resumo Individual: Revisão abrangente sobre os efeitos do ALA no diabetes mellitus tipos 1 e 2. Demonstra que o ALA melhora o controle glicêmico, a sensibilidade à insulina (aumento de 25% na disposição de glicose com 600 mg/dia oral), reduz o estresse oxidativo e as polineuropatias. Meta-análise de 4 ensaios IV (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) com 1258 pacientes mostrou melhora significativa no TSS e NIS-LL após 3 semanas com ALA 600 mg/dia IV. A dose oral de 600 mg/dia oferece a melhor relação risco-benefício para neuropatia diabética. A administração IV é superior à oral devido à maior biodisponibilidade. A biossíntese endógena de ALA diminui com a idade.

2. PMID: 19664690

   • Título Traduzido: Ácido alfa-lipoico como suplemento dietético: mecanismos moleculares e potencial terapêutico
   • Link Local: 19664690-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2009.07.026
   • Resumo Individual: Revisão detalhada dos mecanismos moleculares do ALA. Demonstra que o ALA ativa a via Nrf2 para induzir enzimas de desintoxicação de Fase II, aumenta a síntese de glutationa, melhora o manuseio de glicose e ascorbato, aumenta a atividade da eNOS, e reduz a expressão de MMP-9 e VCAM-1 através da repressão do NF-κB. O ALA atua na via PI3K/Akt e AMPK para estimular a captação de glicose via GLUT4. A biodisponibilidade oral é de aproximadamente 30%, com meia-vida plasmática de 30 minutos. O R-ALA é mais potente que o S-ALA na captação de glicose. Estudo ISLAND mostrou que 300 mg/dia de ALA por 4 semanas melhora a função endotelial e reduz IL-6 em pacientes com síndrome metabólica.

3. PMID: 31405030

   • Título Traduzido: Insights sobre o Uso do Ácido α-Lipóico para Fins Terapêuticos
   • Link Local: 31405030-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/biom9080356
   • Resumo Individual: Atualização abrangente sobre usos do ALA em ensaios clínicos. Demonstra eficácia na neuropatia diabética (ALA 600 mg/dia oral melhora TSS e reduz uso de medicação de resgate), obesidade (ALA 300-1200 mg/dia reduz peso corporal e circunferência da cintura), SOP (melhora HOMA-IR e anormalidades menstruais), esquizofrenia (reduz ganho de peso induzido por antipsicóticos), esclerose múltipla (melhora marcha e equilíbrio), e ameaça de aborto (ALA 10 mg/dia vaginal + progesterona melhora reabsorção de hematoma subcoriônico). A biodisponibilidade é aumentada pelo uso de matrizes anfifílicas e formulações líquidas. Não foi eficaz na prevenção de neuropatia induzida por quimioterapia.

4. PMID: 36293457

   • Título Traduzido: Disfunção Mitocondrial e Distúrbios Neurodegenerativos: Papel da Suplementação Nutricional
   • Link Local: 36293457-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/ijms232012603
   • Resumo Individual: Revisão que fornece justificativa para combinação de CoQ10, vitaminas B/NADH, L-carnitina, vitamina D e ácido alfa-lipóico no tratamento de doenças neurodegenerativas com disfunção mitocondrial. Na doença de Alzheimer, ALA 600 mg/dia combinado com ômega-3 retardou declínio cognitivo (ECR). Estudo aberto de 48 meses com ALA 600 mg/dia mostrou progressão extremamente lenta da doença em pacientes com demência leve. Na doença de Parkinson, há evidências pré-clínicas de neuroproteção, mas faltam ECRs. A deficiência de nutrientes mitocondriais (CoQ10, selênio, vitaminas B, carnitina, vitamina D) é documentada nessas doenças.

5. PMID: 36615676

   • Título Traduzido: Ácido Alfa-Lipóico e Metabolismo da Glicose: Uma Atualização Abrangente sobre Características Bioquímicas e Terapêuticas
   • Link Local: 36615676-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/nu15010018
   • Resumo Individual: Revisão completa sobre mecanismos do ALA no metabolismo da glicose. Demonstra que o ALA atua como mimético da insulina, ativando a via PI3K/Akt e AMPK para translocação de GLUT4. Aumenta a captação de glicose em até 300% em músculos de camundongos ob/ob. Em células beta, o ALA tem efeitos dependentes do contexto: inibe a secreção de insulina isoladamente (via ativação de AMPK), mas protege contra danos tóxicos. Meta-análise de 6 estudos em DM2 não mostrou diferenças significativas na HbA1c entre ALA e placebo. Melhora a sensibilidade à insulina avaliada por clamp euglicêmico. Relata risco de Síndrome Autoimune Insulínica (SAI) em indivíduos geneticamente predispostos (HLA-DRB1*04:03 e *04:06), com início de 1 semana a 4 meses após início do ALA. A dose segura de ALA exigiria análise de HLA.

6. PMID: 37306714

   • Título Traduzido: Efeito do ácido alfa-lipóico e nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína na obesidade e suas complicações no fígado e rim em ratos
   • Link Local: 37306714-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1007/s00210-023-02507-4
   • Resumo Individual: Estudo experimental em ratos obesos (dieta rica em gordura) tratados com ALA (100 mg/kg/dia) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (20 mg/kg/dia) por 30 dias. O ALA reduziu significativamente o IMC (de 0,76 para 0,65 g/cm²), restaurou enzimas hepáticas (AST, ALT, ALP) e função renal (ureia, creatinina) aos níveis normais. Reduziu estresse oxidativo (MDA, NO) e aumentou GSH hepática e renal. Suprimiu TNF-α e IL-1β séricos. Melhorou alterações histopatológicas hepáticas e renais. A combinação ALA + cafeína mostrou efeito sinérgico, com IMC reduzido para 0,62 g/cm².

7. PMID: 37630823

   • Título Traduzido: Efeitos do Tratamento com Ácido Alfa-Lipóico Oral na Polineuropatia Diabética: Uma Meta-análise e Revisão Sistemática
   • Link Local: 37630823-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/nu15163634
   • Resumo Individual: Meta-análise de 10 ECRs (1242 pacientes) avaliando ALA oral versus placebo na polineuropatia sensitivomotora diabética (DSPN). O ALA oral produziu resultados favoráveis no escore total de sintomas (TSS) com DM = -1,69 (IC 95%: -1,57 a -1,08), no escore de comprometimento neuropático (NIS) com DM = -1,16 (IC 95%: -1,92 a -0,41) e na satisfação global (OR = 2,48). Houve resposta dependente da dose para TSS e satisfação global. Não houve efeitos favoráveis no limiar de percepção vibratória (VPT) ou nos estudos de condução nervosa (NCS). A dose de 600 mg/dia oferece a melhor relação risco-benefício. A melhora é mais pronunciada em sintomas sensoriais (fibras finas) do que em fibras grossas.

8. PMID: 39887668

   • Título Traduzido: O Ácido α-Lipóico Melhora os Distúrbios Lipídicos Induzidos por Arsênio ao Promover a β-Oxidação Peroxissomal e Reduzir a Lipofagia em Hepatócitos de Frango
   • Link Local: 39887668-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1002/advs.202413255
   • Resumo Individual: Estudo experimental em frangos expostos a arsênio (27,27 mg/kg) e tratados com ALA (200-400 mg/kg) por 20-32 semanas. Demonstrou que o ALA reverteu acúmulo lipídico hepático (redução de TG, T-CHO, LDL e aumento de HDL) induzido por arsênio. O mecanismo envolve ativação da β-oxidação peroxissomal via aumento de ACOX1, melhora da função mitocondrial (mtDNA, acetil-CoA), supressão de P53 e Notch1, e redução da lipofagia excessiva (LC3, P62). O ALA teve como alvo a SIRT1. Os efeitos hepatoprotetores foram mais pronunciados com a dose de 400 mg/kg por 32 semanas.

9. PMID: 40134249

   • Título Traduzido: Suplementação de Ácido Alfa-Lipóico e Homeostase do Ferro: Uma Revisão Sistemática Abrangente e Metanálise de Ensaios Clínicos Randomizados Controlados
   • Link Local: 40134249-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.31083/IJVNR36623
   • Resumo Individual: Meta-análise de 10 estudos (529 participantes) avaliando efeitos do ALA nos parâmetros do metabolismo do ferro. Não houve efeito estatisticamente significativo do ALA sobre ferritina (DMP = -11,01 ng/mL), ferro sérico (DMP = -0,47 μ/dL), hemoglobina (DMP = 0,49 g/dL) ou capacidade total de ligação do ferro (CTLF) (DMP = 3,95 μ/dL). Na análise de subgrupo, o ALA aumentou significativamente a hemoglobina em pacientes com distúrbios hematológicos (DMP = 1,23 g/dL) e em estudos com duração superior a 8 semanas (DMP = 1,03 g/dL). Os resultados indicam que o ALA não altera significativamente a homeostase do ferro na população geral, mas pode aumentar a hemoglobina em condições específicas.

10. PMID: 40363779

    • Título Traduzido: Avanços do Ácido α-Lipóico na Prevenção de Doenças: Mecanismos e Perspectivas Terapêuticas
    • Link Local: 40363779-pt-br.md
    • Link Externo: https://doi.org/10.3390/molecules30091972
    • Resumo Individual: Revisão abrangente dos avanços terapêuticos do ALA em doenças neurodegenerativas, pulmonares, cardiovasculares e diabetes. Na neurodegeneração, ALA melhora função mitocondrial (aumento de ATP e potencial de membrana), regula metabolismo do ferro e modula inflamação. Em doenças cardiovasculares, ALA reduz infarto do miocárdio (aumento de 63% na sobrevida), melhora lesão de isquemia-reperfusão e atenua insuficiência cardíaca via ativação da via NRF1/FUNDC1/ALDH2. No diabetes, ALA 600 mg/dia oral por 4 anos (estudo NATHAN 1) demonstrou melhorias clinicamente significativas. Destaca sistemas avançados de liberação (nanopartículas, hidrogéis, nanofibras) e derivados como CPI-613 (em ensaios clínicos para câncer), N2L e L-F001.