Ferroptose Induzida por Derivados de Artemisinina: Mecanismos Moleculares, Ativos Clínicos e Protocolos Integrados para o Sistema Integrativia

Introdução/Objetivo

Os artigos analisados consolidam o papel dos derivados da artemisinina — artesunato (ART) e diidroartemisinina (DHA) — como potentes indutores de ferroptose, uma forma de morte celular regulada e não apoptótica, dependente de ferro e peroxidação lipídica. A ferroptose emerge como estratégia promissora para superar a resistência a quimioterápicos convencionais em múltiplos cânceres (cabeça e pescoço, hepatocelular, mama, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, pulmão, gástrico, colorretal e pancreático). Os mecanismos envolvem depleção de glutationa, inibição da GPX4, ativação de estresse oxidativo, ferritinofagia, modulação de vias como Nrf2/HO‑1, SREBP2 e ZIP14. Para o sistema Integrativia, estas evidências fundamentam a aplicação clínica de protocolos combinados de ART/DHA com moduladores da homeostase do ferro, inibidores de vias de resistência e agentes que potencializam a apoptose, visando aumentar a eficácia antitumoral e contornar a quimiorresistência.

Seção 1: Visão Geral Fisiopatológica e Bioquímica

O eixo central da ação dos derivados de artemisinina é a indução de ferroptose por mecanismos multifacetados. O artesunato e a DHA sofrem ativação pelo ferro intracelular, gerando espécies reativas de oxigênio (ROS) que oxidam lipídios poli-insaturados da membrana. Paralelamente, inibem o sistema antiportador cistina/glutamato (xCT/SLC7A11), reduzindo a captação de cistina e depletando glutationa (GSH). A queda de GSH inibe a glutationa peroxidase 4 (GPX4), enzima que detoxifica peróxidos lipídicos, acumulando assim hidroperóxidos letais.

A resistência à ferroptose é frequentemente mediada pela ativação da via Nrf2/ARE, que aumenta a expressão de enzimas antioxidantes (HO‑1, NQO1) e de ferritina, sequestrando ferro e elevando GSH. A trigonelina, inibidor de Nrf2, reverte essa resistência. A DHA também ativa a resposta a proteínas mal dobradas (UPR) via PERK/ATF4 e IRE1α/XBP1, levando à regulação positiva de CHAC1, que degrada GSH, amplificando a ferroptose. Em leucemia, a DHA induz ferritinofagia (degradação autofágica da ferritina mediada por NCOA4), liberando ferro lábil. No mieloma, o ART inibe a localização nuclear de SREBP2, reduzindo a via do mevalonato e a expressão de GPX4. No câncer de pulmão, a combinação DHA + cisplatina aumenta a expressão de ZIP14, transportador de ferro não ligado à transferrina, elevando o ferro citosólico. No câncer gástrico, a galectina‑1 ativa PI3K/Akt/Nrf2/HO‑1, conferindo resistência à ferroptose; a DHA inibe essa via.

Além disso, vetores sintéticos como LIPPCPO (lipossomas decorados com peróxido de fosfatidilcolina) ativam diretamente o efluxo de Fe²⁺ lisossomal via DMT1, suprimindo GPX4 e depletando GSH, com forte sinergia com ART. A hipertermia (42 °C) potencializa a apoptose induzida por ART + rhTRAIL através da via BID/Bax mitocondrial, com participação da caspase‑2 e estresse do retículo endoplasmático.

flowchart TD
 A["Artesunato (ART) / DHA"] --> B["Ativação pelo Fe²+
intracelular"]
 B --> C["Geração de ROS"]
 C --> D["Peroxidação lipídica
(LOOH)"]
 C --> E["Estresse do RE / UPR"]
 E --> F["ATF4, XBP1, ATF6"]
 F --> G["CHAC1 Aumento ->
degradação de GSH"]
 A --> H["Inibição do sistema
xCT (SLC7A11)"]
 H --> I["Reducao Captação de
cistina"]
 I --> J["Reducao GSH"]
 J --> K["Reducao Atividade da
GPX4"]
 K --> L["Acúmulo de LOOH ->
Ferroptose"]
 A --> M["Ferritinofagia (NCOA4)"]
 M --> N["Aumento Fe²+ lábil"]
 N --> C
 A --> O["Inibição de SREBP2
(mieloma)"]
 O --> P["Reducao Via do
mevalonato -> Reducao
GPX4"]
 A --> Q["Aumento ZIP14
(sinergia com
cisplatina)"]
 Q --> R["Aumento Captação de
Fe²+ não ligado à
transferrina"]
 R --> C
 S["Galectina‑1 (câncer
gástrico)"] --> T["PI3K/Akt/Nrf2/HO‑1"]
 T --> U["Aumento Resistência à
ferroptose"]
 U --> A
 V["LIPPCPO (vetor
sintético)"] --> W["Cisteinilação do DMT1"]
 W --> X["Efluxo de Fe²+
lisossomal"]
 X --> C
 Y["Hipertermia (42°C)"] --> Z["Aumento ROS, ativação
de caspase‑2"]
 Z --> AA["Clivagem de BID ->
tBID"]
 AA --> AB["Oligomerização de Bax
-> MOMP"]
 AB --> AC["Liberação de citocromo
c -> apoptose"]
 AC --> L

Seção 2: Guia de Ativos e Formulações Clínicas

Seção 3: Protocolos por Condições Clínicas

Câncer de Cabeça e Pescoço (HNC) resistente à cisplatina

• Protocolo: Artesunato 50 mg/kg/dia oral + Trigonelina 50 mg/kg/dia oral (ou silenciamento de Nrf2). A combinação reverte resistência à ferroptose ao inibir a via Nrf2/ARE.
• Mecanismo: ART induz ferroptose; a ativação de Nrf2 confere resistência; trigonelina ou supressão genética de Nrf2 restaura sensibilidade.

Carcinoma Hepatocelular (CHC)

• Protocolo: Sorafenibe em baixa dose + Artesunato (sinergia demonstrada in vitro e in vivo). Alternativa: DHA 100 mg/kg/dia oral.
• Mecanismo: Sorafenibe inibe SLC7A11 e depleta GSH; ART promove ferritinofagia lisossomal e ativação de catepsinas, amplificando peroxidação lipídica.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

• Protocolo: DHA 5–10 µM (in vitro) + inibição de metalotioneínas (ex: PPG 2 mM) para potencializar ferroptose. Sobrecarga de ferro (FAC 10 µM) sensibiliza.
• Mecanismo: DHA induz ferritinofagia e ↑ Fe²⁺; MTs (especialmente MT2A e MT1M) protegem via regeneração de GSH; inibição de MT amplifica depleção de GSH e peroxidação.

Mieloma Múltiplo (MM)

• Protocolo: Artesunato 40 µM (in vitro) – concentração que induz ferroptose (não apoptose).
• Mecanismo: ART inibe localização nuclear de SREBP2, reduzindo IPP e GPX4, desencadeando ferroptose.

Câncer de Pulmão (resistente à cisplatina)

• Protocolo: Cisplatina (DDP) seguida de DHA (administração sequencial). DHA 20 mg/kg + DDP 10 mg/kg (murinos) ou in vitro 20–40 µM DHA + 10 µM DDP.
• Mecanismo: A sequência DDP→DHA ↑ ZIP14, ↑ captação de ferro, ↑ ROS e ferroptose. A ordem reversa é menos eficaz.

Câncer de Mama (resistente a quimio/radio)

• Protocolo: LIPPCPO 100 mg/kg + Artesunato 11,7 mg/kg intravenoso, ou LIPPCPO + radioterapia (6 Gy). In vitro, LIPPCPO induz ferroptose via DMT1.
• Mecanismo: LIPPCPO ativa efluxo de Fe²⁺ lisossomal, suprime GPX4 e depleta GSH; ART sinergiza.

Câncer Colorretal/Pancreático (carcinomatose peritoneal)

• Protocolo: Artesunato 5–10 µM + rhTRAIL 1–2 ng/mL + hipertermia (42 °C por 1 h) – terapia multimodal para segunda‑linha pós‑CRS/HIPEC.
• Mecanismo: rhTRAIL ativa via extrínseca; ART gera estresse do RE; calor ↑ caspase‑2 e cliva BID, convergindo na via mitocondrial BID‑Bax.

Câncer Gástrico (metástase peritoneal)

• Protocolo: DHA (IC50 determinado) para inibir resistência à ferroptose mediada por galectina‑1 via Nrf2/HO‑1.
• Mecanismo: Galectina‑1 ativa PI3K/Akt/Nrf2/HO‑1; DHA bloqueia essa via, restaurando sensibilidade à ferroptose.

Seção 4: Ficha Técnica dos Artigos

1. PMID: 28012440

   • Título Traduzido: A inibição do Nrf2 reverte a resistência de células de câncer de cabeça e pescoço resistentes à cisplatina à ferroptose induzida por artesunato.
   • Link Local: 28012440-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.12.010
   • Resumo Individual: O artigo demonstra que o artesunato mata seletivamente células de HNC (câncer de cabeça e pescoço) por ferroptose, mas a resistência à cisplatina é mediada pela ativação da via Nrf2/ARE. O silenciamento de Keap1 (ativando Nrf2) diminui a sensibilidade; a inibição de Nrf2 (por silenciamento ou trigonelina) reverte a resistência tanto in vitro quanto em xenoenxertos murinos. A trigonelina (100 µM in vitro, 50 mg/kg in vivo) potencializa a depleção de GSH induzida por artesunato e o acúmulo de ROS lipídicos.

2. PMID: 32699265

   • Título Traduzido: O artesunato sinergiza com o sorafenibe para induzir ferroptose no carcinoma hepatocelular.
   • Link Local: 32699265-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1038/s41401-020-0478-3
   • Resumo Individual: Estudo mostra que baixa dose de sorafenibe combinada com artesunato induz sinergicamente ferroptose em linhagens de CHC (Huh7, SNU-449, SNU-182) e em xenoenxertos. O sorafenibe causa estresse oxidativo mitocondrial e depleção de GSH via SLC7A11; o artesunato ativa ferritinofagia lisossomal e catepsinas B/L, degradando ferritina e liberando ferro. A combinação resulta em peroxidação lipídica exacerbada, revertida por N‑acetilcisteína, liproxstatina‑1 e deferoxamina.

3. PMID: 34558645

   • Título Traduzido: A diidroartemisinina desencadeia ferroptose em células de câncer hepático primário ao promover a resposta a proteínas mal dobradas e a regulação positiva da expressão de CHAC1.
   • Link Local: 34558645-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3892/or.2021.8191
   • Resumo Individual: DHA induz ferroptose em quatro linhagens de CHC (Hep3B, Huh7, PLC/PRF/5, HepG2) independentemente do status de p53. Ativa todos os três ramos da UPR (PERK/eIF2α/ATF4, IRE1α/XBP1, ATF6). O silenciamento de ATF4, XBP1 ou ATF6 atenua a ferroptose. A DHA aumenta a atividade do promotor de CHAC1, gene que degrada GSH. O efeito é bloqueado por ferrostatin‑1 e DFO. Doses in vitro de 2–50 µM.

4. PMID: 36555409

   • Título Traduzido: Identificação de Novos Híbridos de Artemisinina que Induzem Apoptose e Ferroptose em Células MCF‑7.
   • Link Local: 36555409-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/ijms232415768
   • Resumo Individual: Híbrido 1,3,4‑oxadiazol‑artemisinina (A8) apresenta IC50 de 4,07 µM em MCF‑7, superior ao 5‑FU e artemisinina. Induz apoptose via via mitocondrial (↑ Bax/Bcl‑2, liberação de citocromo c, ativação de caspase‑3) e ferroptose (↑ ROS, ↓ GSH, ↑ MDA, ↓ GPX4). A ferrostatin‑1 reverte a peroxidação lipídica. Inibição moderada de CYP1A2 e CYP3A4.

5. PMID: 36928207

   • Título Traduzido: Ferroptose induzida por diidroartemisinina na leucemia mieloide aguda: ligações com o metabolismo do ferro e metalotioneína.
   • Link Local: 36928207-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1038/s41420-023-01371-8
   • Resumo Individual: DHA induz ferroptose precoce em linhagens de LMA (MOLM‑14, OCI‑AML2) por ferritinofagia e ↑ Fe²⁺. Análise transcriptômica revela regulação positiva de metalotioneínas (MT2A, MT1M). A inibição de MT2A/MT1M sensibiliza à ferroptose por prejudicar a regeneração de GSH. O quelante de ferro DFO reverte o efeito. Doses in vitro de DHA 5–10 µM.

6. PMID: 37859702

   • Título Traduzido: Artesunato induz ferroptose ao inibir a localização nuclear de SREBP2 em células de mieloma.
   • Link Local: 37859702-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.7150/ijms.86409
   • Resumo Individual: Em células de mieloma MM1S e RPMI8226, ART (40 µM) induz ferroptose não apoptótica, resgatada por ferrostatin‑1 e DFO. O ART inibe a localização nuclear de SREBP2, reduzindo os níveis de IPP e GPX4. O silenciamento de SREBP2 mimetiza o efeito. GSK343 (promotor de localização nuclear de SREBP2) aumenta GPX4. A via SREBP2‑IPP‑GPX4 é o mecanismo.

7. PMID: 39256387

   • Título Traduzido: Vetores sintéticos para ativar o eixo motriz da ferroptose.
   • Link Local: 39256387-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1038/s41467-024-52312-7
   • Resumo Individual: Lipossomas LIPPCPO (decorados com peróxido de PC) induzem ferroptose ao cisteinilar o DMT1 lisossomal, liberando Fe²⁺, suprimindo GPX4 e depletando GSH. LIPPCPO é eficaz em 11 linhagens resistentes (quimio, rádio, terapia‑alvo). A encapsulação de artesunato (AS@LIPPCPO) sinergiza e inibe crescimento tumoral e metástase em modelo ortotópico de mama. A combinação com raios X também é sinérgica.

8. PMID: 39394878

   • Título Traduzido: Dihidroartemisinina sensibiliza células de câncer de pulmão ao tratamento com cisplatina através da regulação positiva da expressão de ZIP14 e indução da ferroptose.
   • Link Local: 39394878-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1002/cam4.70271
   • Resumo Individual: A combinação DHA + cisplatina (DDP) é sinérgica em linhagens de câncer de pulmão (A549, H1975) e organoides. A sequência DDP→DHA é superior a DHA→DDP. O mecanismo envolve aumento de ZIP14, que promove captação de ferro não ligado à transferrina, ↑ ROS e ferroptose. O silenciamento de ZIP14 abole o efeito. In vivo, DDP‑DHA suprime tumores com maior MDA e ferro ferroso.

9. PMID: 40787732

   • Título Traduzido: A eficácia da terapia multimodal baseada em hipertermia depende da proteína gatekeeper, BID.
   • Link Local: 40787732-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1080/02656736.2025.2544017
   • Resumo Individual: Terapia combinando ART (5–10 µM), rhTRAIL (1–2 ng/mL) e hipertermia (42 °C, 1 h) aumenta sinergicamente apoptose em células HCT116 e BxPC‑3 via via mitocondrial BID‑Bax. O calor ativa caspase‑2, que cliva BID; células deficientes em BID ou Bax são resistentes. A sinergia é moderada (CI ~0,5), mas significativa.

10. PMID: 41166905

    • Título Traduzido: Dihidroartemisinina inibe a resistência à ferroptose induzida pela galectina‑1 e a metástase peritoneal do câncer gástrico através da via Nrf2‑HO‑1.
    • Link Local: 41166905-pt-br.md
    • Link Externo: https://doi.org/10.1016/j.phymed.2025.157416
    • Resumo Individual: Galectina‑1 promove metástase peritoneal de câncer gástrico ao ativar PI3K/Akt/Nrf2/HO‑1, conferindo resistência à ferroptose. A DHA inibe essa via, restaurando a sensibilidade à ferroptose tanto in vitro quanto em modelos animais. Ancoragem molecular sugere ligação direta da DHA à galectina‑1. O estudo propõe a DHA como inibidor da via Nrf2‑HO‑1 para prevenir metástase peritoneal.