Quercetina e Nutracêuticos na Prevenção e Tratamento da COVID-19: Evidências Integrativas

Introdução/Objetivo

Esta revisão tem como objetivo consolidar as evidências científicas sobre o papel de nutracêuticos, com ênfase na quercetina, zinco e outros flavonoides, na modulação da fisiopatologia da COVID-19. Com base na análise de artigos que abrangem desde mecanismos moleculares in silico até ensaios clínicos randomizados, propõe-se uma abordagem integrativa para o sistema Integrativia, visando a prevenção e o manejo clínico da infecção pelo SARS-CoV-2, incluindo a síndrome pós-COVID.

Seção 1: Visão Geral Fisiopatológica e Bioquímica

A infecção pelo SARS-CoV-2 inicia-se com a ligação da glicoproteína spike (subunidade S1) ao receptor ACE2 humano, principalmente em células epiteliais do trato respiratório e intestinal. A protease do hospedeiro (TMPRSS2) cliva a spike, permitindo a fusão da membrana e a liberação do RNA viral no citoplasma. A replicação viral depende de enzimas-chave: a protease principal 3CLpro (Mpro) e a protease semelhante à papaína (PLpro) processam as poliproteínas virais, enquanto a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) sintetiza novas fitas de RNA. A resposta imune exacerbada, caracterizada pela "tempestade de citocinas", envolve a ativação do inflamassoma NLRP3, aumento de NF-κB e liberação de IL-6, TNF-α e IL-1β, levando a dano pulmonar, hipercoagulabilidade e falência de múltiplos órgãos.

A quercetina atua em múltiplos níveis:

• Entrada viral: Inibe a ligação da proteína S ao ACE2 (IC50 4,48 µM) e reduz a atividade da ACE2 recombinante.
• Replicação: Inibe a 3CLpro (IC50 73 µM), PLpro e RdRp (IC50 6,9 ± 1,0 µM).
• Inflamação e estresse oxidativo: Reduz a expressão de NF-κB, COX-2, iNOS, suprime o inflamassoma NLRP3 e atua como ionóforo de zinco, aumentando o Zn intracelular que inibe a RdRp viral. Também modula miRNAs (ex: let-7c) com potencial antiviral.

O zinco, por sua vez, é essencial para a função imune inata e adaptativa, inibe a RdRp viral e reduz a ativação do NF-κB. A combinação quercetina+zinco é uma estratégia promissora, pois a quercetina facilita o influxo de zinco para as células, potencializando a atividade antiviral.

graph TD
 A["SARS-CoV-2 (Spike)"] -->|"Ligação ao ACE2"| B["Entrada na célula
hospedeira"]
 B --> C["Replicação viral:
3CLpro, PLpro, RdRp"]
 C --> D["Tempestade de citocinas
(NF-kappaB, NLRP3,
IL-6, TNF-alpha)"]
 D --> E["Dano pulmonar,
hipercoagulabilidade,
SDRA"]

 subgraph "Ação da Quercetina"
 Q1["Inibe ligação S-ACE2
(IC50 4.48 µM)"]
 Q2["Inibe 3CLpro (IC50 73
µM) e RdRp (IC50 6.9
µM)"]
 Q3["Ionóforo de Zn:
aumenta Zn
intracelular"]
 Q4["Suprime NF-kappaB e
inflamassoma NLRP3"]
 Q5["Reduz IL-6, TNF-alpha,
estresse oxidativo"]
 end

 subgraph "Ação do Zinco"
 Z1["Inibe RdRp viral"]
 Z2["Modula resposta imune
inata"]
 Z3["Reduz ativação de
NF-kappaB"]
 end

 B -->|"Bloqueio"| Q1
 C -->|"Bloqueio"| Q2
 C -->|"Bloqueio"| Z1
 Q3 -->|"Aumenta"| Z1
 D -->|"Atenua"| Q4
 D -->|"Atenua"| Q5
 D -->|"Atenua"| Z2
 D -->|"Atenua"| Z3

Seção 2: Guia de Ativos e Formulações Clínicas

Seção 3: Protocolos por Condições Clínicas

Prevenção (Profilaxia primária em indivíduos de risco)

• Quercetina fitossoma 500 mg/dia + zinco 25 mg/dia + vitamina C 500 mg/dia + vitamina D3 5.000 UI/dia (Annweiler et al., 2021; Di Pierro et al., 2021).
• Ômega-3 (EPA+DHA) 2 g/dia (estudo piloto, menor progressão para COVID-19 grave).

COVID-19 Leve a Moderada (ambulatorial)

• Fitossoma de quercetina 200 mg 3×/dia por 7–30 dias (Di Pierro et al., 2021; NCT04861298) – reduziu hospitalização e necessidade de ventilação.
• Terapia quádrupla: quercetina 500 mg 2×/dia + zinco 25 mg/dia + bromelaína 500 mg/dia + vitamina C 1 g/dia (NCT04468139).
• NAC 600 mg/dia + vitamina D3 50.000 UI/dose única + zinco >100 mg/dia (em doses fracionadas) – para reduzir sintomas e acelerar recuperação.
• Melatonina 10 mg/dia (à noite) – pode reduzir inflamação e melhorar sono.

COVID-19 Grave (hospitalizado)

• Vitamina D3 21.280 UI na admissão, depois 10.640 UI nos dias 3 e 7 (Entrenas Castillo et al., 2020) – reduziu admissão em UTI e mortalidade.
• Suplementação de zinco intravenoso (21 mg/dia) – revertia deficiência aguda (viabilidade confirmada).
• Vitamina C intravenosa em altas doses (HDIVC): 24 g/dia por 7 dias – reduziu mortalidade e melhorou oxigenação (Zhang et al., 2021).
• Melatonina 10 mg/dia + dexametasona – reduziu mortalidade em 93% (Hasan et al., 2021).
• Quercetina 1 g/dia + remdesivir/favipiravir – melhorou recuperação e parâmetros laboratoriais.

Síndrome Pós-COVID (persistência de sintomas >12 semanas)

• Quercetina fitossoma 250 mg 2×/dia por 3 meses – preveniu COVID-19 sintomática em profissionais de saúde (Rondanelli et al., 2022).
• Vitamina D3 5.000–10.000 UI/dia (manutenção) – melhora fadiga, função imune.
• NAC 600 mg/dia + glutationa (via oral ou IV) – reduz estresse oxidativo e fadiga.
• Ômega-3 2 g/dia – propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras.
• Curcumina + piperina 500 mg/dia – modula inflamação e sintomas neurológicos.

Seção 4: Ficha Técnica dos Artigos

1. PMID: 33782651

   • Título Traduzido: Perspectivas sobre medicamentos à base de quercetina, um flavonoide vegetal, para o novo SARS-CoV-2.
   • Link Local: 33782651-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1186/s43088-021-00107-w
   • Resumo Individual: Revisão que demonstra os mecanismos antivirais da quercetina contra SARS-CoV-2, incluindo inibição da 3CLpro (IC50 73 µM), da RdRp e da ligação spike-ACE2. A quercetina atua como ionóforo de zinco, potencializando a inibição da RdRp. Estudos in silico de docking com 10 enzimas virais mostram energias de ligação favoráveis (−6,71 a −3,37 kcal/mol). A revisão destaca dois ensaios clínicos em andamento (NCT04377789 e NCT04468139) combinando quercetina com zinco, bromelina e vitamina C. Conclusão: a quercetina é um candidato promissor para formulações naturais contra COVID-19.

2. PMID: 33808574

   • Título Traduzido: Fatores dietéticos e protetores para interromper ou mitigar a progressão de autoimunidade, COVID-19 e suas doenças metabólicas associadas.
   • Link Local: 33808574-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/ijms22063134
   • Resumo Individual: Revisão abrangente sobre o papel de nutrientes na modulação do sistema imune em COVID-19 e diabetes tipo 1. Destaca que a ativação de sirtuínas (via pterostilbeno, polidatina, honokiol) reduz inflamação e estresse oxidativo. A suplementação com vitamina D3 (5.000 UI/dia) melhorou glicemia de jejum e secreção de insulina. Ômega-3 (EPA+DHA) reduziu IL-6 e IL-1β. A lactoferrina lipossomal melhorou cansaço, dor muscular e olfato em 75 pacientes. A glutationa deficiente em DM1 foi associada a maior dano oxidativo e carga viral. A combinação de fatores dietéticos (vitamina D, ômega-3, polifenóis, quercetina, zinco, melatonina, glutationa) pode prevenir tempestade de citocinas e hipercoagulabilidade na COVID-19.

3. PMID: 34924893

   • Título Traduzido: Uma Revisão Exploratória de Potenciais Terapias Adjuvantes para o Tratamento de Infecções por Coronavírus.
   • Link Local: 34924893-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1016/j.jcm.2021.12.005
   • Resumo Individual: Revisão de 47 artigos sobre 10 nutracêuticos como adjuvantes em coronavírus. Vitamina D: doses ≥5.000 UI/dia reduziram gravidade e mortalidade; 21.280 UI na admissão reduziu admissão em UTI de 50% para 2%. Zinco: doses >100 mg/dia (fracionadas) melhoraram sintomas em série de 4 casos. Quercetina: 1.000 mg 2×/dia (30 dias) reduziu hospitalização (9,2% vs 28,9%) e mortalidade (0% vs 3,9%). NAC: precursor de glutationa, inibe NF-κB e IL-6. Selênio: níveis baixos associados a maior mortalidade. Conclusão: esses nutracêuticos podem potencializar terapias padrão, mas são necessários mais ensaios clínicos.

4. PMID: 35234563

   • Título Traduzido: O papel vital dos produtos naturais animais, marinhos e microbianos contra a COVID-19.
   • Link Local: 35234563-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.1080/13880209.2022.2039215
   • Resumo Individual: Revisão sobre produtos naturais de fontes não vegetais (marinhas, animais, microbianas) contra COVID-19. Destaca compostos marinhos como dieckol e trifucol (algas pardas) com inibição da 3CLpro (energias de ligação −11,51 e −6,3 kcal/mol). A griffithsina (lectina de alga vermelha) mostrou IC50 de 3 nmol/L contra SARS-CoV-2, mais potente que remdesivir. Plitidepsina (tunicado) alveja eEF1A com IC90 de 0,88 nM. A combinação quádrupla (zinco, quercetina, bromelina, vitamina C) está em ensaio clínico (NCT04468139). Iota-carragenina (spray nasal) e fucoidana (algas pardas) inibem entrada viral. Conclusão: bioprodutos marinhos promissores para terapia adjuvante.

5. PMID: 35340665

   • Título Traduzido: Potencial Terapêutico dos Flavonoides e Zinco na COVID-19.
   • Link Local: 35340665-pt-br.md
   • Link Externo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35340665
   • Resumo Individual: Revisão focada nos flavonoides quercetina e diidromiricetina (DHM) combinados com zinco. A quercetina atua como ionóforo de zinco, facilitando o influxo intracelular e inibindo a RdRp viral. A DHM apresenta propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias (↓ IL-1β, IL-6, TNF-α; ↑ IL-10). A biodisponibilidade da quercetina é melhorada quando consumida com vitamina C (protege da degradação oxidativa). A IDR de zinco é de 11 mg/dia (homens) a 8 mg/dia (mulheres), mas doses terapêuticas sugeridas para COVID-19 são de 50–150 mg/dia. Conclusão: a combinação quercetina + DHM + zinco pode oferecer estratégia adjuvante na prevenção/tratamento da COVID-19.

6. PMID: 35624740

   • Título Traduzido: O Potencial Terapêutico e Profilático da Quercetina contra a COVID-19: Uma Perspectiva sobre os Estudos Clínicos, Composições Inventivas e Literatura de Patentes.
   • Link Local: 35624740-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/antiox11050876
   • Resumo Individual: Revisão ampla de 15 ensaios clínicos e múltiplas patentes sobre quercetina na COVID-19. Dados clínicos: quercetina fitossoma 200 mg 3×/dia encurtou tempo de conversão do PCR (7 dias vs 14 dias) e reduziu sintomas. A combinação quercetina 1 g/dia + remdesivir/favipiravir melhorou recuperação e níveis de hemoglobina. Patentes destacam combinações com tamarixina (bloqueia ACE2), zinco (25 mg), vitamina C (1 g), e luteolina (modulação de furina). A quercetina é GRAS pela FDA (500 mg/dia). Conclusão: quercetina é um composto de baixo custo, seguro e eficaz, mas devem ser consideradas interações medicamentosas (ex: com azitromicina, indinavir).

7. PMID: 36141012

   • Título Traduzido: Os nutracêuticos são eficazes na prevenção e tratamento da COVID-19 e do pós-COVID?
   • Link Local: 36141012-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/foods11182884
   • Resumo Individual: Revisão sobre nutracêuticos na COVID-19 e síndrome pós-COVID. Vitamina D: deficiência associada a maior gravidade e mortalidade; suplementação com 60.000 UI/dia por 8 dias melhorou PCR, LDH e IL-6. Vitamina C: HDIVC (24 g/dia) reduziu mortalidade em pacientes críticos. Zinco: associado a menor necessidade de hospitalização (estudo retrospectivo com hidroxicloroquina). Melatonina 10 mg/dia reduziu mortalidade em 93% comparado ao cuidado padrão. Quercetina: estudo com 152 pacientes mostrou redução de hospitalização e mortalidade. Curcumina + piperina reduziu dias de remissão e necessidade de oxigênio. Probióticos (ex: Lactobacillus) restauram microbiota intestinal e modulam imunidade. Conclusão: nutracêuticos são importantes na prevenção e tratamento, especialmente na síndrome pós-COVID (fadiga, perda olfativa, depressão).

8. PMID: 36145270

   • Título Traduzido: Quercetina na Prevenção e Tratamento de Infecções por Coronavírus: Um Foco no SARS-CoV-2.
   • Link Local: 36145270-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.3390/ph15091049
   • Resumo Individual: Revisão detalhada dos mecanismos da quercetina contra SARS-CoV-2. A quercetina inibe a entrada viral via ligação à hemaglutinina (influenza) e à spike (IC50 83,4 µM). Inibe a 3CLpro (IC50 73 µM) e a RdRp (IC50 6,9 ± 1,0 µM). Modula a imunidade: reduz IL-5, IL-4, TNF-α e ativa células B e linfócitos IgM. Sinergia com vitamina C: aumenta absorção intestinal da quercetina e reduz degradação oxidativa. Sinergia com zinco: quercetina como ionóforo aumenta Zn intracelular, inibindo RdRp. Combinação com curcumina (50 mg/kg cada) reduziu TNF-α e MDA em modelo animal. Nanopreparações (fitossoma) melhoram biodisponibilidade plasmática em 20 vezes. Conclusão: quercetina é um agente multifatorial promissor para prevenção e tratamento.

9. PMID: 38188145

   • Título Traduzido: Caracterização química e espectroscópica do novo complexo de ligante misto (Artemisinina/Quercetina/Zinco) com avaliação de sua potente atividade antiviral contra SARS-CoV-2 e capacidade antioxidante.
   • Link Local: 38188145-pt-br.md
   • Link Externo: https://doi.org/10.7717/peerj.15638
   • Resumo Individual: Estudo experimental que sintetizou um complexo de artemisinina, quercetina e zinco (Art/Q/Zn). O complexo mostrou potente atividade anti-SARS-CoV-2 in vitro (IC50 = 10,14 µg/mL) sem citotoxicidade (CC50 = 208,5 µg/mL). Docking molecular revelou inibição da ACE2 e da Mpro (protease principal). Em modelo in vivo (ratos expostos a acrilamida), o complexo reduziu significativamente IL-6, TNF-α, PCR, MDA e melhorou enzimas antioxidantes (CAT, SOD, GPx). Normalizou a pressão arterial e restaurou a histologia hepática e pulmonar. Conclusão: o complexo Art/Q/Zn é um agente antioxidante e antiviral promissor, com potencial para reduzir inflamação e estresse oxidativo na COVID-19.

10. PMID: 8460151

    • Título Traduzido: Inibidores da integrase do vírus da imunodeficiência humana.
    • Link Local: 8460151-pt-br.md
    • Link Externo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8460151
    • Resumo Individual: Estudo pioneiro que identificou a quercetina como inibidor da integrase do HIV-1 (IC50 não especificado). A quercetina, juntamente com doxorrubicina e mitoxantrona, inibiu a etapa de integração viral. O éster fenetílico do ácido cafeico mostrou inibição seletiva da integração sobre a clivagem. A quercetina também interage com o motivo dedo de zinco da integrase, sugerindo um mecanismo quelante. Embora o estudo seja de 1993, estabelece a quercetina como inibidor de enzima viral, relevante para o desenvolvimento de antivirais de amplo espectro.