pmid: "38076118"
title: ""
authors: "Farasati Far B, Behzad G, Khalili H"
journal: "Heliyon"
pubdate: "2023 Dec"
doi: "10.1016/j.heliyon.2023.e22841"
source: "PMC Full Text"

Autores

Farasati Far B, Behzad G, Khalili H

Periodico

Heliyon (2023 Dec)

Conteudo

Achillea millefolium: Mecanismo de ação, farmacocinética, interações medicamentosas clínicas e tolerabilidade
Introdução
Achillea millefolium, conhecida como mil-folhas, é uma planta medicinal da família Asteraceae, que é uma das plantas botânicas mais antigas conhecidas e utilizadas pelos humanos, sendo uma das plantas medicinais mais importantes no campo farmacêutico. Objetivo: Esta revisão discute a farmacodinâmica, farmacocinética e mecanismo de ação do componente mais importante de Achillea millefolium. Existem diversas espécies do mesmo tipo, como mil-folhas branca, vermelha e amarela, e todas essas espécies foram discutidas neste manuscrito. Focamos em interações medicamentosas hormonais, antibióticas e anticancerígenas previamente descobertas com Achillea millefolium que podem diminuir ou aumentar a concentração de certos fármacos. Categorizamos diferentes interações desta erva em menores e graves, como a interferência na enzima de metabolização do Citocromo P450, resultando em um aumento na concentração de fármacos como Eritromicina, Diazepam e Ciclosporina.
A razão de escrever um artigo de revisão nesta área é nosso entusiasmo pela farmacologia de ingredientes fitoterápicos e, também, queremos reunir o conhecimento de outros cientistas e o nosso nesta revisão para futuros pesquisadores que desejam saber mais sobre os critérios farmacológicos desta planta para facilitar seu caminho.
Método
Detalhes farmacológicos e fitoquímicos específicos de Achillea millefolium, bem como palavras-chave relacionadas, foram utilizados para conduzir uma pesquisa bibliográfica nas seguintes coleções essenciais de bases de dados eletrônicas: Web of Science, Google Scholar, PubMed e Science Direct.
Resultado
As indicações médicas de Achillea millefolium são o tratamento de úlceras gastrointestinais espasmódicas, inflamação, cicatrização de feridas e cânceres, além de excelente atividade antioxidante. Cânfora, Limoneno, Apigenina e alguns outros componentes apresentam efeitos anti-inflamatórios por meio da inibição da ciclooxigenase, inibição da prostaglandina E2 e outros mecanismos. Estudos mostraram que 90% do seu óleo essencial consiste em monoterpenos, que podem ser mutuamente benéficos com os componentes do extrato.
Conclusão
A. millefolium pode desempenhar um papel significativo como uma forte fonte antioxidante e anticancerígena, afetando positivamente as inflamações gastrointestinais.
Resumo gráfico
Lista de abreviaturas
ATP
Adenosina Trifosfato
CAT
Catalase
CDK
Quinase Dependente de Ciclina
CFA
Adjuvante Completo de Freund e Condrócitos
CYP
Enzimas do Citocromo P450
DPPH
2,2-Difenil-1-Picrilhidrazil
ERK
Quinase Regulada por Sinal Extracelular
GBM
Glioblastoma
GPx
Glutationa Peroxidase
NLS
Sinal de Localização Nuclear
NMDA
N-Metil-d-Aspartato
NSCLC
Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
MTP
Transferência de Triglicerídeos Microssomais
PARP
Poli (ADP-Ribose) Polimerase
PERK
Fosforilação da Quinase Regulada por Sinal Extracelular
PKG
Relaxamento Mediada por Proteínas Quinases
ROS
Espécies Reativas de Oxigênio
SOD
Superóxido Dismutase
A fitoterapia pode ser um suplemento viável para aplicações industriais farmacêuticas, onde as ameaças à saúde humana aumentam continuamente, enquanto os medicamentos sintéticos se tornam menos eficazes e incluem muitos efeitos colaterais. O uso de plantas medicinais para o tratamento de doenças não é novo; na verdade, os humanos sempre tentaram tratar doenças com plantas medicinais []. Na investigação de medicamentos inovadores, compostos naturais, especialmente medicamentos à base de plantas, têm fornecido novas pistas significativas. Uma dessas ervas medicinais frequentemente utilizadas na área farmacêutica é a Achillea millefolium (A. millefolium).
A. millefolium, também conhecida como Yarrow ou milfoili, a espécie mais conhecida e amplamente distribuída da família Asteraceae, tem sido usada para fins medicinais por mais de três mil anos tanto na medicina tradicional quanto na alternativa. O óleo essencial e derivados de flavonoides, notadamente Apigenina, Rutina, Luteína e Cânfora, são as principais substâncias fitoquímicas extraídas de A. millefolium. O óleo essencial de A. millefolium possui uma mistura de monoterpenos e sesquiterpenos, com os primeiros constituindo cerca de 90% do total. Variações no teor de óleo essencial podem ser causadas por ecótipo, quimiotipo, fenofases, altitude e parâmetros ambientais como temperatura, luz solar, umidade relativa e irradiância que afetam o crescimento das plantas. Além disso, a base genética pode ser relevante para alterar a química dos metabólitos secundários nas plantas. Alguns dos flavonoides encontrados em A. millefolium incluem Morina, Miricetina, Naringina e Naringenina, Millifolide A, Millifolide B, Millifolide C, 3-metoxitanapartolida, Seco-tanapartolida A, Seco-tanapartolida, Aquilinina A, Apigenina, Rutina. Flavonoides como agliconas, flavonas e flavonóis como O-glicosídeos também estão presentes em A. millefolium. Geralmente, os topos floridos da planta A. millefolium, que contêm o óleo essencial, são as partes mais eficientes da planta e são usados principalmente para o tratamento de gripe, hemorragia, dismenorreia e diarreia. As principais formas de extratos e óleos de A. millefolium incluem óleo essencial, infusão, extrato alcoólico, decocção, extrato hidroalcoólico e extrato aquoso. Além disso, a atividade antioxidante e os produtos químicos fenólicos têm uma conexão. Concentrações relativamente altas dos produtos químicos fenólicos (Carvacrol e Timol) no óleo essencial podem ser responsáveis por sua ação antioxidante. Acredita-se que A. millefolium possua uma ampla variedade de efeitos farmacológicos, como analgésico, anti-inflamatório, antidiabético, colagogo, espasmolítico, antitumoral, antioxidante, antifúngico, antisséptico. Vários compostos químicos, como óleos essenciais, sesquiterpenos, compostos fenólicos, etc., são responsáveis pelas ações hepatoprotetoras, incluindo óleos essenciais, sesquiterpenos e compostos fenólicos. Além disso, estudos anteriores indicam que A. millefolium atua como agente antiúlcera. Em um estudo de Sadeghi et al. (2013), contrações do íleo de ratos Wister foram eliciadas por KCl ou acetilcolina. A adição do extrato atenuou as contrações do íleo, o que pode ser atribuível aos flavonoides, especificamente Quercetina e Apigenina.
As evidências farmacológicas para o uso tradicional do extrato de A. millefolium no tratamento da dispepsia foram consideradas fornecidas pelo efeito procinético do extrato, que foi descoberto ao estudar o efeito do extrato aquoso coletado das partes floridas superiores de A. millefolium sobre a motilidade estomacal. Também em outro estudo, para determinar se o extrato etanólico das partes aéreas de A. millefolium afetava a expressão gênica da Interleucina-1 (IL-1) e da iNOS no tecido pancreático em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina, Zolghadri et al. (2014) conduziram um estudo. Eles descobriram que administrar o extrato de A. millefolium a ratos diabéticos por estreptozotocina recuperou seu peso corporal e a expressão gênica de IL-1 e iNOS. A regulação positiva do gene protetor iNOS e a diminuição da produção da citocina inflamatória IL-1 podem ser responsáveis. É relatado por Jenabi et al. (2015) que A. millefolium é empregado no tratamento de distúrbios associados ao trato gastrointestinal, incluindo problemas digestivos, dispepsia, flatulência, dor abdominal, diarreia e dor de estômago. No entanto, outros aspectos da toxicidade de A. millefolium, como seus impactos biofísicos na reprodução masculina, não são totalmente compreendidos. O objetivo desta revisão é estudar a eficácia, propriedades farmacológicas, segurança, toxicidade, farmacocinética e farmacodinâmica desta planta e seu extrato.
O principal objetivo de selecionar A. millefolium para o artigo de revisão de pesquisa farmacológica é por ser uma planta medicinal tradicional amplamente utilizada, com uma série de potenciais propriedades farmacológicas que foram relatadas em diversos estudos. Algumas vantagens únicas de A. millefolium em relação a outras plantas incluem sua ampla disponibilidade, baixa toxicidade e acessibilidade econômica. Embora seja verdade que existam inúmeras plantas com características farmacológicas, A. millefolium é uma planta com um longo histórico de uso tradicional e foi extensivamente estudada por seus potenciais benefícios farmacológicos. Além disso, é amplamente utilizada na medicina complementar e alternativa, e tem sido relatada por possuir várias propriedades terapêuticas, como atividades anti-inflamatória, antimicrobiana e antioxidante. Portanto, é um candidato promissor para pesquisas futuras no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Ao sintetizar as evidências disponíveis de estudos in vitro, in vivo e clínicos, este artigo de revisão tem como objetivo fornecer a pesquisadores e clínicos uma melhor compreensão dos potenciais benefícios e limitações do uso de A. millefolium como agente terapêutico. O presente artigo de revisão visa contribuir para o avanço da pesquisa no campo da fitoterapia e fornecer insights valiosos para a prática clínica. Em geral, o objetivo do artigo de revisão é fornecer uma visão geral abrangente do mecanismo de ação, das propriedades farmacocinéticas, das interações medicamentosas clínicas e da tolerabilidade de A. millefolium. Esta revisão ajudará pesquisadores e clínicos a compreender melhor os potenciais benefícios e limitações do uso desta planta como agente terapêutico. Embora existam muitos outros componentes em A. millefolium, discutimos a farmacodinâmica e a farmacocinética dos principais componentes na tabela abaixo, devido à porcentagem de presença e importância da ação.
Metodologia de pesquisa
Uma busca abrangente foi conduzida utilizando bases de dados eletrônicas como PubMed, Scopus, Web of Science e Google Scholar para identificar estudos relevantes publicados em língua inglesa desde o início até setembro de 2021. Os termos de busca utilizados incluíram “Achillea millefolium”, “farmacologia”, “mecanismo de ação”, “farmacocinética”, “interações medicamentosas clínicas” e “tolerabilidade”. Os critérios de inclusão para o artigo de revisão foram estudos que investigaram as propriedades farmacológicas de A. millefolium in vitro, in vivo ou em ensaios clínicos. Tanto estudos experimentais quanto clínicos que relataram os efeitos de A. millefolium em diversas condições de doença foram incluídos na revisão. Os critérios de exclusão incluíram estudos não relacionados às propriedades farmacológicas de A. millefolium ou que não foram publicados em inglês. Após a busca inicial, os títulos e resumos dos estudos foram triados quanto à relevância, e os artigos completos foram obtidos para os estudos selecionados. Os estudos selecionados (228 artigos) foram avaliados criticamente quanto à qualidade, relevância e validade, e os dados foram extraídos e sintetizados sistematicamente. Portanto, a metodologia utilizada para a busca, os critérios de inclusão e exclusão e a síntese dos dados visaram garantir a abrangência, relevância e qualidade do artigo de revisão.
Farmacocinética e farmacodinâmica de A. millefolium
Preparamos uma tabela incluindo os componentes de A. millefolium com seus detalhes.
O composto fitoquímico mais importante de A. millefolium.
Tabela 1
Nº Nome do composto Classe do composto Estrutura Efeito Parte da planta Extrato/óleo essencial Meia-vida Mecanismo de ação Ref. 1 Canfeno Monoterpenos Anti-inflamatório, redução do nível de triglicerídeos Folha Óleo essencial 9,12 dias Inibição da prostaglandina E2, inibição da ciclooxigenase (COX). (Fig. 1), Inibição da MTP 2 α-pineno Monoterpenos Antibacteriano, anti-inflamatório, antitumoral Folha Óleo essencial 1,4 h Inibe o crescimento de bactérias, redução de fatores inflamatórios como TNF-α, regulação negativa da expressão de mRNA e proteína Cdc25C 3 β-pineno Monoterpeno Antibacteriano, efeitos inibitórios sobre câncer de mama e leucemia Folha Óleo essencial 4,9 h Redução de fatores inflamatórios como TNF-α 4 Limonen Monoterpeno Anti-inflamatório, antioxidante, neuroprotetor Folha Óleo essencial 12–24 h Redução da produção de NO e ativação nervosa, reduzindo assim as células neuronais (Fig. 2) 5 Cânfora Cetonas terpenoides Antitussígeno, analgésico, descongestionante nasal Folha Óleo essencial 4–8 h Redução da tosse mediada por TRPA1, ativação dos receptores TRPV1 e TRPV3 sensíveis ao calor 6 1,8-cineol Monoterpeno Anti-inflamatório, efeitos antioxidantes Folha Óleo essencial 6,7 min Indução de antioxidantes celulares enzimáticos e não enzimáticos e enzimas desintoxicantes da fase II metabólica 7 Linalol Monoterpenoide Redução da ansiedade, efeitos sedativos, hepatoprotetor, sensibilizador dérmico Folha Óleo essencial 3,2 h Antagonista competitivo do glutamato e antagonista não competitivo dos receptores NMDA em membranas corticais cerebrais 8 Luteolina Flavonoide Antitumoral e anti-inflamatório Planta inteira Óleo essencial/extrato Menos de 5 h Inibiu a proliferação celular ao induzir parada do ciclo celular em G0/G1 e/ou G2/M, ligação ao receptor de tromboxano A2 9 Ácido isoclorogênico Polióis Antioxidante e anti-inflamatório Folha Extrato 227∼292 min Alta restauração dos níveis de glutationa 10 Apigenina Flavonoide estrogênico Antioxidante, anti-inflamatório Planta inteira Extrato 91,8 h Inibição de enzimas oxidantes, modulação de vias de sinalização redox (NF-kB, Nrf2, MAPK e P13/Akt), regulação da via apoptótica p53-bax-caspase-3 11 Kaempferol Flavonoide Anti-inflamatório, anticancerígeno Extrato aquoso 2,93–3,79 min Parada do ciclo celular na fase G2/M, redução de citocinas pró-inflamatórias, indução de apoptose 12 Ácido cafeico Glicosídeo fenólico Hepatoprotetor, anticarcinogênico, antioxidante, anti-inflamatório Planta inteira Extrato 0,14 h Inibição da peroxidação lipídica e proteção contra oxidação da LDL (Fig. 3) 13 Quercetina f Anti-inflamatório, antibacteriano Planta inteira Extrato 3,5 h Inibição da produção do fator de necrose tumoral α (TNF-α) induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em macrófagos 14 Betonice Alcaloides Efeito positivo no sistema digestivo e na corrente sanguínea Planta inteira Extrato N.m Não explorado
*N.E: Não explorado.
Tabela 1
Como mencionado, A. millefolium é indicada para alguns fins medicinais, como inflamação, doenças espasmódicas, feridas, etc. Esta planta contém muitos componentes bioativos com diferentes farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Nesta seção, essas propriedades são discutidas. Existem alguns componentes principais encontrados em A. millefolium com as seguintes concentrações: β-Tujona, 0,4–55,3 %; Germacreno-D, 2–20,6 %; 1,8-Cineol, 1,2–19,8 %; Isospatulenol, 0,5–36 %; Cânfora, 0,6–25,5 %; Trans-nerolidol, 0,4–48,1 %; e Cubenol, 0,1–42,9 %. Kaempferol, Luteolina e Apigenina também são encontrados como principais flavonoides em A. millefolium.
Mecanismo de ação anticancerígeno do Canfeno. O Canfeno tem um efeito anticancerígeno ao entrar na célula, aumentar a liberação de cálcio do retículo endoplasmático, aumentar as EROs (espécies reativas de oxigênio) e, finalmente, levar à apoptose.
Fig. 1
Mecanismo neuroprotetor do Limoneno. O Limoneno tem efeitos neuroprotetores nas células cerebrais ao diminuir as EROs, ter efeitos anti-inflamatórios e ativar a ECA. Esses efeitos levam à redução da morte de neurônios e à prevenção da atrofia cerebral.
Fig. 2
Mecanismo anti-inflamatório do Ácido Cafeico. Muitos moduladores envolvem a inflamação na progressão tumoral, incluindo NF-κB, COX-2, TNF-α, IL-6, Nrf2, iNOS, NFAT e HIF-1α. O Ácido Cafeico é um agente que tem como alvo o NF-κB e a COX-2. Isso pode suprimir a angiogênese cancerígena. O papel do Ácido Cafeico é ilustrado na Fig. 3.
Fig. 3
De acordo com a Tabela 1, o ácido cafeico tem efeitos anti-inflamatórios. A inflamação ocorre em reação a um estímulo, como lesão tecidual. É um mecanismo fisiológico que pode contribuir para o crescimento do câncer por meio de muitos intermediários. Muitos moduladores, incluindo NF-κB, COX-2, TNF-α, IL-6, Nrf2, iNOS, NFAT e HIF-1α, desempenham um papel no crescimento tumoral. O ácido cafeico demonstrou uma influência inibitória na produção de NO, que também inibiu fortemente a produção de COX-2 e iNOS. A angiogênese cancerígena pode ser suprimida por drogas terapêuticas que visam o NF-κB e a COX-2. O ácido cafeico inibe fortemente a ação do NF-κB mediada por ceramida, bem como a produção de COX-2 mediada por UVB. Como resultado, vários estudos descobriram que o ácido cafeico é um indutor de morte celular em células tumorais, além de inibidor do crescimento do câncer e falha em animais. Em outras palavras, o ácido cafeico ilustrou sua ação inibitória na produção de NO, que também bloqueou firmemente a criação de COX-2 e iNOS, conforme mostrado na Fig. 3. Fig. 3 Além disso, devido ao efeito apoptótico do canfeno, esta planta tem efeito anticancerígeno, conforme mostrado na Fig. 1. Fig. 1 e o limoneno tem efeitos neuroprotetores. Fig. 2.
Kaempferol
Kaempferol é um componente orgânico típico encontrado em uma grande variedade de ervas.
É o flavonoide mais frequente, com baixa afinidade por água, etanol aquecido e éter alcalino.
Vários efeitos anticâncer foram atribuídos a ele.
Kaempferol é um flavonol amplamente consumido.
Pesquisas recentes mostraram que o Kaempferol apresenta resultados promissores como tratamento quimioterápico para o câncer de mama.
Descobriu-se que o Kaempferol exerce efeitos anticâncer de mama principalmente ao realizar as três ações a seguir: prevenir o crescimento das células do câncer de mama, causar a morte das células do câncer de mama e interromper a migração e invasão das células do câncer de mama.
O mecanismo de ação anticâncer e o potencial uso clínico do kaempferol no tratamento do câncer de mama.
Fig. 4
É mostrado na Fig. 4 como o Kaempferol pode prevenir e interromper o câncer.
Farmacocinética do Kaempferol
O Kaempferol mostra uma alta transferência líquida para o lado defensivo.
A absorção líquida deste composto é alta devido à menor secreção de seus conjugados.
A taxa de secreção dos conjugados de Kaempferol também é alta, o que mostra que quantidades consideráveis de Kaempferol livre no sangue da veia porta e isso demonstra o metabolismo hepático deste composto.
Devido à lipofilicidade do Kaempferol, ele será absorvido no intestino delgado por transporte ativo ou difusão passiva e facilitada.
As transformações metabólicas nos fornecerão glucuronídeos e sulfoconjugados formados a partir do Kaempferol absorvido no fígado e intestino delgado pelas enzimas de conjugação intestinal.
Além disso, algumas microfloras bacterianas no cólon metabolizam o Kaempferol e seus glicosídeos.
Essas reações levam à liberação de agliconas e compostos como 4-metilfenol, Floroglucinol e ácido 4-hidroxifenilacético.
Existem dois caminhos para esses compostos.
Eles podem ser absorvidos e atingir a circulação sistêmica ou excretados na urina e fezes.
Farmacodinâmica do Kaempferol
Papel do Kaempferol na anti-inflamação: O Kaempferol aumenta o número de macrófagos ativados e, como resultado, diminui a expressão do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) induzido por lipopolissacarídeo (LPS), IL-1 e também da interleucina 10 (IL-10). Em conclusão, o Kaempferol desempenha um papel como composto anti-inflamatório que aumenta citocinas anti-inflamatórias tais comoIL-1, IL-10 e reduz os níveis de citocinas pró-inflamatórias. Papel do Kaempferol na supressão da inflamação na colite: Como a colite ulcerativa é uma doença inflamatória, Park et al. (2012) provou que a patogênese da colite ulcerativa está relacionada a um desequilíbrio entre citocinas pró-inflamatórias e citocinas anti-inflamatórias e o Kaempferol pode ter um papel no aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, o Kaempferol tem muitos outros efeitos médicos benéficos, como prevenir a aterosclerose, melhorar funções metabólicas, eficácias anticancerígenas, efeitos anti-inflamatórios, etc..
Cânfora é um composto natural encontrado na casca da árvore Cinnamomum camphora. Ela tem demonstrado diferentes efeitos medicinais desde décadas atrás. A presença de cânfora é responsável por parte das propriedades de A. millefolium, contraceptiva, analéptica, anti-distúrbios gastrointestinais, anti-irritante e anti-hipertensiva. Ela tem demonstrado diferentes efeitos medicinais desde décadas atrás, como antisséptico, analgésico, antipruriginoso, rubeficiente e contra-irritante.

Farmacocinética da cânfora

A cânfora pode ser absorvida por todas as vias de administração, incluindo tópica, inalação e ingestão. O pico plasmático da cânfora após ingestão é de 3 h quando tomada sozinha e 1 h quando tomada com um solvente. Este componente pode ser distribuído por todo o corpo com volume de distribuição de 2–4 L/kg. Ela também atravessa a placenta, portanto não é recomendada na gravidez e lactação. Sua ligação proteica no plasma é estimada em cerca de 61 %. Finalmente, sofre processos metabólicos pelo fígado, que produzem metabólitos hidroxi-canfora por hidroxilação. Este processo é feito principalmente pelo citocromo P450. Em seguida, os metabólitos hidroxilados são conjugados com ácido glucurônico e excretados na urina. A meia-vida de 200 mg de cânfora foi de 167 min quando ingerida sozinha e 93 min quando ingerida com um solvente (Tween 80).

Farmacodinâmica da cânfora

A cânfora leva à dessensibilização através da via TRPV-1. A cânfora é um dos agentes que recentemente demonstrou ativar TRPV3, e também ativa TRPV1 expresso heterologamente.
Fig. 5
Foi demonstrado que a cânfora pode ser eficaz na broncoconstrição através de sua ação nos receptores histamínicos H1 e muscarínicos M3. Isso pode estar associado à inibição da tosse. Além disso, a cânfora é de alguma forma um agonista do TRPV1, e sua atividade antipruriginosa está relacionada ao potencial de ativar o TRPV1 (Fig. 5). Desde décadas atrás, a cânfora demonstrou ativar o TRPV3 resultando em vários usos medicinais, como efeitos antissépticos, analgésicos, antipruriginosos, antiespasmódicos e anti-irritantes. Xu et al. (2005) revelaram que a cânfora também ativa a expressão de TRPV1 heterologamente, exigindo concentrações mais altas do que a capsaicina. Em outras investigações, a cânfora é considerada para reduzir a broncoconstrição causada pelos receptores histaminérgicos H1 e receptores muscarínicos M3. Portanto, essa função também pode reduzir tosses.

1,8-Cineol

1,8-Cineol, também conhecido como 1,8-Eucaliptol, é um componente aromático de algumas plantas como Salvia e folhas de Eucalyptus, e Arabidopsis. As propriedades biológicas e farmacológicas do 1,8-cineol incluem propriedades inseticidas e antibacterianas, antialérgicas e anti-inflamatórias, hepatoprotetoras, anticancerígenas e gastroprotetoras. Caldas et al. (2015) comprovaram a importância do 1,8-cineol como agente cicatrizante de úlceras e sugeriram que mecanismos antioxidantes e citoprotetores estão envolvidos em sua atividade gastroprotetora.
O 1,8-cineol é metabolizado em seus metabólitos pelo citocromo P450. Investigações microssomais mostraram que as enzimas P450 estão envolvidas no metabolismo do cineol. O metabólito predominante em microssomos hepáticos é o 2 -hidroxicineol, mas o 3 -hidroxicineol também foi detectado em microssomos humanos. Ambas as investigações descobriram que as enzimas CYP3A catalisaram a oxidação do cineol.
Fig. 6
O 1,8-cineol é rapidamente absorvido e oxidado em seus metabólitos álcool e ácido carboxílico. Assim, após administração IV, a concentração de 1,8-cineol cai rapidamente devido à formação de metabólitos. Apesar de seu metabolismo rápido, ele tem uma eliminação lenta. O cineol tem uma biodisponibilidade muito limitada na maioria dos animais após doses de 30 e 100 mg kg⁻¹. Como não se observa nenhum 1,8-cineol inalterado nas fezes, a absorção oral é completa. Ele é metabolizado em hidroxicineóis: 3-hidroxi, 2-hidroxi, 9-hidroxi e 7-hidroxi. A Fig. 6 representa a metabolização do 1,8-cineol em seus metabólitos pelo citocromo P450.
1,8-Cineol farmacodinâmica
O 1,8-cineol pode ter um efeito anti-inflamatório e antioxidante. Nos casos em que temos uma infecção respiratória ou no caso de atividade celular, algumas citocinas e ROS (espécies reativas de oxigênio) são produzidas. Esses agentes levarão à hipersecreção da mucosa e inflamação. O linalol pode limitar a hipersecreção de muco e exacerbações recorrentes, pois bloqueia a ligação de ROS e citocinas com a hipersecreção e inflamação.
Linalol
O linalol é um álcool monoterpênico com benefícios cardiovasculares e efeitos anti-hipertensivos. Tem sido encontrado em plantas como A. millefolium, Ocimum canum, etc. É um componente de óleo volátil, fragrância, metabólito vegetal e uma substância antimicrobiana.
Linalol farmacodinâmica
Mecanismo de ação anticancerígena do linalol que representa a inibição da atividade angiogênica das células endoteliais pela regulação negativa dos níveis intracelulares de ATP e ativação do TRPM8. O linalol estimula o canal catiônico de potencial receptor transitório subfamília M (melastatina) membro (TRPM) e aumenta a ativação da quinase regulada por sinal extracelular (ERK)8. Além disso, o ATP reverte totalmente a fosforilação da ERK induzida pelo linalol. Além disso, a ativação da ERK produzida pelo linalol inibe a produção da proteína morfogenética óssea (BMP)-2. Esses dados sugerem que o linalol tem um impacto antiangiogênico, que é mediado pela redução dos níveis intracelulares de ATP e ativação do TRPM8.
Fig. 7
Linalool reduz a preferência condicionada por lugar e a tolerância induzidas por morfina, o que pode estar associado à inibição dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), ao efeito na sinalização do óxido nítrico (NO) e às propriedades de estimulação dos receptores de adenosina. A angiogênese está relacionada a várias doenças, como retinopatia diabética, câncer, endometriose e psoríase. Conforme representado na Fig. 7, o Linalool atua como agente antioxidante e anti-inflamatório e também inibe a atividade angiogênica das células endoteliais ao reduzir os níveis intracelulares de adenosina trifosfato (ATP) e ativar o receptor de potencial transitório do canal catiônico subfamília M membro 8 (TRPM8). O Linalool aumenta a fosforilação da quinase regulada por sinal extracelular (PERK), diminuindo os níveis intracelulares de ATP e ativando o TRPM8. O Linalool bloqueia a atividade dos receptores de glutamato no cérebro competindo com eles, e também bloqueia a atividade dos receptores NMDA no córtex bloqueando-os sem competir com o glutamato.

Farmacocinética do Linalool

O Linalool é absorvido rapidamente por vias de administração oral e por gavagem. 10% da dose administrada será excretada na urina. É notável que componentes voláteis podem ser absorvidos e entrar no sangue através do pulmão e da mucosa nasal. Um estudo de Bickers et al. (2003) mencionou que, após 72 h da administração do Linalool, 0,8% na pele, 1,2% no músculo esquelético, 0,5% no fígado e 0,6% no intestino. No processo de metabolização, haverá um composto mais polar e solúvel em água em vez do Linalool para facilitar a excreção. Aproximadamente 55% das doses administradas de Linalool excretado foram encontradas na forma conjugada com ácido glucurônico pela urina. 23% dele foi excretado na forma de CO2. 15% foi excretado nas fezes. Além disso, 25% da dose inicial será conjugada na bile, e possui circulação entero-hepática.

Apigenina

A apigenina é um tipo de flavona que estimula a autofagia em células leucêmicas, podendo ter função anticancerígena. Pode ter outras funções, como ser um agente antineoplásico e um metabólito. É encontrada em Matricaria chamomilla e A. millefolium. A apigenina desenvolve morte celular em cânceres do epitélio pulmonar e, além disso, juntamente com a curcumina, possui efeito sinérgico na apoptose de células, podendo ser uma solução no tratamento de diferentes tipos de câncer.

Farmacodinâmica da Apigenina

Mecanismo anticancerígeno da Apigenina. Em células tumorais, a apigenina pode reduzir as ciclinas e as cinases dependentes de ciclina e ativar proteínas inibidoras, o que causa parada do ciclo celular. A apigenina pode suprimir a metástase tumoral e a angiogênese, além de induzir apoptose ao regular proteínas anti/pró-apoptóticas. A apigenina exerce seus efeitos através do controle da expressão gênica e da transmissão de sinais celulares.
Apigenina regula os inibidores de CDK, as quinases CDK4 e CDK6 e, como resultado, induz a parada do ciclo celular em diferentes estágios de proliferação, como a fase G1/S ou a fase G2/M. Ela regula as vias apoptóticas intrínsecas, induzindo a liberação de citocromo C no citoplasma e, finalmente, levando à apoptose (Fig. 8). A apigenina também suprime a atividade da PI3K ao bloquear o sítio de ligação de ATP da PI3K, levando à inibição da atividade da quinase AKT.
Farmacocinética da apigenina
A apigenina é ingerida em uma forma glicosilada. Essa forma será glicosilada por enzimas estomacais, como as β-glicosidases, ou pela microflora do cólon, antes da absorção sistêmica. A apigenina livre é absorvida facilmente ou passa por diferentes fases do metabolismo no intestino delgado e no fígado. Pode gerar metabólitos hidroxilados, como a luteolina e outros. Esses metabólitos passam por quatro opções diferentes, sendo uma delas a eliminação.
Sobre a excreção da apigenina, descobriu-se que a apigenina sai do corpo através da urina em ratos, com diferença na porcentagem de radioatividade ingerida recuperada entre machos e fêmeas. Em conclusão, constatou-se que menos de 40% da dose ingerida será excretada no ácido gástrico em 5 dias.
Principais questões de segurança e toxicidade de A. millefolium
A. millefolium é uma das ervas medicinais mais comumente usadas no mundo, com diversas aplicações, efeitos farmacológicos, segurança e toxicidade. A atividade anti-inflamatória, espasmolítica, hemostática, antibacteriana contra pneumonia, antilítíase renal, antidiarreica, antidor abdominal, anticancerígena/antitumoral, antiproliferativa, analgésica, ansiolítica, rejuvenescedora da pele e anti-helmíntica estão ligadas à segurança de A. millefolium. A. millefolium também é considerada segura para uso como suplemento.
Algumas características da toxicidade de A. millefolium, como prováveis efeitos no sistema reprodutor masculino, estão relacionadas aos seus extratos. Os efeitos de um extrato aquoso de folhas de A. millefolium sobre a fertilidade também foram investigados por Dalsenter et al. (2004) em um estudo com ratos Wistar (número de espermatozoides e espermátides, morfologia dos espermatozoides e pesos dos órgãos reprodutivos). Eles também avaliaram o nível de toxicidade causado pelo extrato. Os ratos machos adultos receberam extrato de A. millefolium diariamente para tratamento. Com a dosagem mais alta do extrato de A. millefolium, a proporção de anormalidades nos espermatozoides mostrou aumento significativo. No entanto, nenhuma outra alteração significativa foi encontrada em nenhum dos outros parâmetros reprodutivos estudados nos ratos machos. Os achados deixaram claro que não haveria risco toxicológico reprodutivo de longo prazo associado às doses de A. millefolium que os humanos normalmente consomem. No entanto, os achados também demonstraram que o uso prolongado do extrato de A. millefolium em altas doses pode causar toxicidade.
Se a exposição prolongada a extratos de A. millefolium representa algum risco à saúde é desconhecido. Apesar da classificação da planta como não venenosa e da aprovação para uso em bebidas alcoólicas pela Food and Drug Administration, certas consequências prejudiciais foram relatadas após seu uso por pessoas e em testes em animais. Uma investigação sobre a genotoxicidade do óleo produzido por A. millefolium foi realizada por Ahmady et al. (2018). Eles descobriram que a indução de não disjunção mitótica ou crossing over estava correlacionada com a genotoxicidade do óleo. Como resultado, os achados indicaram que mais pesquisas são necessárias para determinar se o óleo essencial de A. millefolium pode ou não interferir no processo de recombinação em células de mamíferos. Como resultado, recomenda-se que o óleo seja utilizado com cautela. Nesta parte, investigaremos vários produtos químicos que desempenham papéis significativos na toxicidade ou segurança desta planta e dos extratos que ela produz.

Tujona

As cetonas monoterpênicas α-Tujona (3-Tujona) e β-Tujona (3-isotujona) são compostos naturais encontrados nas espécies de Achillea da família Asteraceae que são frequentemente utilizados como agentes aromatizantes em alimentos e bebidas. O óleo essencial de A. millefolium, que contém Tujona como constituinte significativo, tem sido amplamente utilizado na medicina popular para o tratamento de reumatismo, psoríase, síndromes do intestino irritável, verrugas, acne e carcinomas uterinos. A segurança da Tujona está relacionada a essas ações farmacológicas. Além de (−)-α-Tujona e (+)-β-Tujona, mais duas formas enantioméricas são conhecidas: (+)-α-Tujona e (−)-β-Tujona. Instrumentos atuais, pesquisas farmacológicas e clínicas validaram parcialmente a toxicidade e segurança da Tujona. A neurotoxicidade é uma das consequências prejudiciais da Tujona. também a α-Tujona é mais neurotóxica que a β-Tujona. A Tujona tem uma ação neuronal totalmente reversível. As Tujonas são moduladoras de canais de cloreto dependentes de GABA, com a α-Tujona agindo cerca de duas a três vezes mais potente que a β-Tujona (GB62). No entanto, as concentrações necessárias em humanos não são claras.
Além disso, Czyzewska et al. (2013) descobriram que, devido à diferente sensibilidade dos subtipos de receptores GABAA, a ação da α-Tujona pode variar. Também Waidyanatha et al. (2013) relataram que a eliminação da α-Tujona no cérebro é mais lenta do que no plasma. Esse efeito pode impactar o efeito neurotóxico da Tujona. Além disso, os receptores canabinoides CB1 e de serotonina 5-HB3 foram propostos como potenciais alvos da Tujona. Além disso, Sultan et al. (2000) relataram que a Tujona suprimiu reversivelmente as correntes induzidas por ACh em oócitos de Xenopus com um IC50 de 24.7 M (GB65), e estudos anteriores mostram que 25 mg/kg de Tujona alterou o comportamento, mortalidade, peso dos órgãos e funcionamento hepático e renal de camundongos de 6–8 semanas de idade. Também em testes de toxicidade de dose única, a DL50 i.p. foi de 45 mg/kg de peso corporal. A toxicidade crônica pode resultar da administração de longo prazo de doses subconvulsivas. De acordo com os últimos autores, a estimativa ideal para a ingestão diária por humanos em alimentos ou preparações fitoterápicas é de cerca de 3–7 mg/dia. Além da neurotoxicidade, as tujonas podem ser genotóxicas e carcinogênicas; também podem ser observados efeitos antimutagênicos e anticarcinogênicos. Esses efeitos provavelmente dependem do tipo de célula estudada, da base genética, da configuração experimental e da concentração.

De acordo com Nikoli et al. (2011), um tratamento de 20-h de células Vero de macaco com 1–4 mM de Tujona produz efeitos antigenotóxicos em baixas concentrações, mas genotoxicidade significativa em altas concentrações. Um estudo in vitro de Biswas et al. (2011) descobriu que a Tujona teve um efeito pró-apoptótico e citotóxico na linhagem celular A375. Em um modelo de rato, Küpeli Akkol et al. (2015) mostraram que a -Tujona teve um efeito favorável no tratamento da síndrome do ovário policístico. De acordo com Zhou et al. (2019), a -Tujona melhora a resposta imune anticancerígena. A 0.15 mol/L, este químico aumenta a proliferação de células CD3AK e a citotoxicidade em linhagens de células de câncer de cólon. Um estudo in vitro recente descobriu que a β-Tujona teve efeitos promissores em células de glioblastoma, perdendo viabilidade e potencial invasivo. A Tujona reduziu a proliferação de células cancerígenas e atuou como um agente pró-apoptótico de maneira dose-dependente, provavelmente induzindo estresse oxidativo em células GBM (Glioblastoma) (Nikoli et al., 2015). também descobriu citotoxicidade (IC50: 1.0–2.8 mM) e supressão do crescimento celular após o tratamento em diferentes linhagens celulares humanas. A Tujona também pode atuar como um agente antigenotóxico e ativar a maquinaria de reparo do DNA quando usada em baixas dosagens.
Cânfora
Cânfora (2-bomanona, 2-canfonona) é um monoterpeno bicíclico amplamente utilizado na indústria. É uma substância natural e um dos óleos essenciais mais voláteis de A. millefolium (mais de 20%). A presença de cânfora é responsável por parte das propriedades contraceptivas, analépticas, antidesordens gastrointestinais, anti-irritantes e anti-hipertensivas de A. millefolium. A presença de cânfora é responsável pela maior parte da segurança de A. millefolium no tratamento caseiro de resfriados. Os perigos dos produtos que contêm cânfora em geral, e do óleo canforado em particular, estão principalmente ligados ao uso incorreto. Suas propriedades tóxicas foram estudadas pela primeira vez no século XIX, e atualmente sabe-se que a substância pode ser utilizada medicinalmente, mas sob condições e dosagens específicas. De acordo com Santos et al. (2015), a dose letal de cânfora para adultos está entre 50 e 500 mg/kg. Além disso, uma dose de 2 g ou mais tem consequências prejudiciais, enquanto 4 g podem ser fatais. A dose letal para crianças está entre 0,5 e 1 g, enquanto para bebês é de 70 mg/kg. A cânfora é amplamente utilizada, mas apresenta alta toxicidade que se manifesta no ovário, testículos, nervos, fígado, coração, feto, mulheres grávidas, toxicidade aparente nos rins e sistema urinário, menor potencial de toxicidade genotóxica e efeitos tóxicos como depressão, sintomas do sistema nervoso central, como dor de cabeça, tontura, inquietação, ansiedade, alucinações, mioclonia e hiper-reflexia.

A intoxicação por cânfora em crianças é generalizada, especialmente na Ásia. Este composto pode causar intoxicação por ingestão ou contato com a pele. O caráter lipofílico da cânfora e sua capacidade de permear as membranas celulares devem ser enfatizados ao considerar os mecanismos de ação. As vias de absorção transdérmica, estomacal e inalatória também são possíveis. Acredita-se que o fígado oxide e conjugue o monoterpeno antes de sua eliminação pelos rins. Chamazuleno
Camazuleno (15,84%) é um componente proazuleno encontrado no óleo essencial de A. millefolium que possui efeito inibitório contra Staphylococcus spp. É um extrato azul de A. millefolium com efeitos antibacterianos, anti-inflamatórios e antifúngicos, além de propriedades antioxidantes que o tornam seguro, e a intensidade do odor do extrato e da cor azul dependiam da quantidade de camazuleno formado pela degradação da matricina durante a destilação. Uma das características importantes de segurança do camazuleno é determinada como não sensibilizante. Ding Ma et al. (2020) avaliaram os efeitos protetores do camazuleno contra o estresse oxidativo induzido por IL-1. Condrócitos e adjuvante completo de Freund (CFA) promovem inflamação osteoartrítica em ratos. Foram detectados marcadores de estresse oxidativo, citocinas pró-inflamatórias e proteínas reguladoras. O camazuleno reverte significativamente os níveis de peroxidação lipídica, conforme demonstrado pelo estudo medido. Aumentou os níveis das enzimas superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx) e catalase (CAT) contra o dano oxidativo gerado pela IL-1 e CFA. O camazuleno foi sugerido como um eliminador de radicais livres seguro. Sua natureza química indica sua passagem através das membranas celulares e possível interação com espécies radicais. Esse mecanismo demonstra a segurança do camazuleno.
p-Cimeno
Mecanismos anticancerígenos do p-cimeno na apoptose e parada do ciclo celular. Em linhagens celulares de fibrossarcoma humano HT1080, o p-cimeno inibe a produção de MMP-9 induzida por 12-O-tetradecanoil-forbol-13-acetato (TPA) através da inibição das vias de sinalização ERK1/2 e p38 MAPK.
Fig. 9
p-Cimeno, também conhecido como p-cimol ou p-isopropil tolueno [1-metil-4-(1-metil etil)-benzeno], é um monoterpeno encontrado em mais de 100 espécies de plantas, como A. millefolium, e utilizado para fins medicinais. A maior parte da segurança de A. millefolium está relacionada ao p-cimeno. As atividades antioxidante, antifúngica, anti-inflamatória, antinociceptiva, ansiolítica, anticancerígena, antiparasitária e antimicrobiana deste composto são bem conhecidas. Estudos anteriores mostram que seus efeitos anticancerígenos estão relacionados a alguns mecanismos, como a inibição da apoptose (Fig. 9) e parada do ciclo celular, e o p-cimeno atua como um composto seguro nas propriedades anticancerígenas. P-cimeno exerce diversos efeitos anticancerígenos em inúmeras linhagens de células tumorais, de acordo com vários estudos recentes. Zhou et al. (2013) demonstraram que o p-cimeno inibe a proliferação das linhagens celulares de carcinoma gástrico SGC-7901, carcinoma hepático BEL-7404 e carcinoma nasofaríngeo CNE-1 com valores de IC50 respectivos de 20,7, 71,1 e 42,6 μM. O p-Cimeno inibe significativamente a produção de MMP-9 induzida por 12-O-tetradecanoíla forbol-13-acetato (TPA) através da inibição das vias de sinalização ERK1/2 e p38 MAPK em linhagens celulares de fibrossarcoma humano HT1080, de acordo com Li et al. (2016). O p-cimeno também desencadeou apoptose em células de CPNPC (Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células) pela ativação da caspase-3/-9, ativação da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) e regulação positiva da expressão das proteínas supressoras de tumor p53, p21 e p15, que são cruciais para a apoptose e regulação do ciclo celular.

Os efeitos antimicrobianos parecem ser utilizados no tratamento de doenças transmissíveis e na resistência antimicrobiana. Esta aplicação foi recentemente discutida no SARS-CoV-2, que mostrou que, em concentrações não tóxicas, o p-cimeno não é genotóxico e inibe a replicação viral do SARS-CoV-2 e da gripe H1N1 in vitro. O p-Cimeno demonstrou reduzir a formação de biofilme em Burkholderia xenovorans. O acúmulo de p-Cimeno na membrana bacteriana e as mudanças estruturais provocadas por esta molécula aromática foram ambos associados a este processo. A contaminação de produtos alimentares por micro-organismos é um grande problema, especialmente em países do terceiro mundo. Api et al. (2021) demonstraram que óleos essenciais e extratos vegetais contendo diversos fitoquímicos, incluindo p-Cimeno, podem ser utilizados como fungicida, herbicida e inseticida, para o uso de monoterpenos, notavelmente p-Cimeno, em produtos alimentares. Esta questão prova que o p-Cimeno é seguro para uso como antibacteriano e conservante de alimentos.
Bornyl acetate é um monoterpeno oxigenado. Um dos efeitos mais importantes de A. millefolium é sua propriedade anti-inflamatória, atribuída em grande parte ao Bornyl acetate. Um estudo recente descobriu que o Bornyl acetate reduziu a produção de citocinas pró-inflamatórias induzidas por LPS, como TNF-α, IL-1 e IL-6, além de regular os subtipos de linfócitos T. A atividade antioxidante do bornyl acetate, extraído da parte aérea do óleo essencial de A. millefolium, foi examinada usando o ensaio DPPH. O Bornyl acetate apresentou a atividade de eliminação de radicais livres menos eficaz contra o DPPH (IC50 25 ± 0,1 μg/mL). A segurança do uso de Bornyl acetate durante a gravidez também foi confirmada, pois possui efeito antiabortivo por meio da modulação do equilíbrio imunológico na interface materno-fetal.

Limoneno
O limoneno é um monoterpeno monocíclico (1-metil-4-(1-metil etenil)ciclo-hexano). O limoneno é um líquido incolor com dois isômeros ópticos, d- e l-limoneno, e uma combinação racêmica. A baixa toxicidade do limoneno para humanos e a ausência de potencial mutagênico, carcinogênico ou nefrotóxico lhe garantiram um lugar entre os compostos seguros. O limoneno foi extensivamente investigado por seus benefícios terapêuticos, que incluem propriedades anti-inflamatórias, antidiabéticas, anticancerígenas, antioxidantes, antinociceptivas, anti-hiperalgésicas, gastroprotetoras e antivirais.
Pesquisas in vivo utilizando modelos de camundongos e ratos mostraram que o limoneno afeta o desenvolvimento do câncer e possui potencial alérgico ou sensibilizante. No entanto, uma investigação abrangente do modo de ação do limoneno indicou que a toxicidade era irrelevante para a saúde humana. Em relação ao efeito do limoneno na reprodução, não houve sinais de efeitos teratogênicos ou embriotóxicos. Ainda assim, o composto pode afetar indiretamente a fertilidade ao fazer com que as mães ganhem menos peso e cresçam mais lentamente. Portanto, isso torna sua prole muito mais propensa a ter anormalidades esqueléticas e atraso na ossificação. No manejo clínico da exposição ao limoneno, inúmeras consequências adversas foram relatadas. A mais prevalente é a sensibilização cutânea. A ingestão de limoneno também foi associada a náusea, tosse, vômito, ardor na língua e garganta, ataxia, engasgo, febre e taquicardia. De acordo com a classificação e rotulagem harmonizadas autorizadas pela União Europeia, o monoterpeno é extremamente prejudicial para a vida aquática com efeitos duradouros, além de causar irritação na pele e reações alérgicas cutâneas. Além disso, se o limoneno entrar nas vias aéreas após ser ingerido, pode ser letal.
Toxicidades diversas em investigação
A. millefolium inibe a espermatogênese ao reduzir os níveis dos hormônios testosterona e LH no eixo hormonal hipófise-gonadal. Ao tornar o sistema da adenilato ciclase mais sensível, os flavonoides presentes nesta planta podem se ligar aos receptores de hormônios sexuais e inibir a síntese desses hormônios. O componente Apigenina da planta inibe a fosfatidilinositol 3-quinase e a aromatase e promove o desenvolvimento de enzimas de morte celular. Takzare et al. (2011) investigaram o efeito do extrato etanólico das flores de A. millefolium sobre a espermatogênese em ratos Wistar adultos. Por 22 dias, em dias alternados, doses do extrato de 200, 400 e 800 mg/kg/dia foram administradas por injeção IP ou gavagem. Na dosagem de 400 mg/kg/dia (IP), foram detectadas células imaturas dispersas na membrana basal dos túbulos seminíferos, bem como uma redução considerável no acúmulo celular e vacuolização. A dosagem de 800 mg/kg (IP) induziu espessamento da membrana basal dos túbulos seminíferos, redução no acúmulo celular nos túbulos, grave desorganização, células degenerativas e uma queda significativa na contagem de espermatozoides. A dosagem oral de 800 mg/kg/dia do extrato resultou em espessamento da membrana basal e desarranjo celular. Os achados indicam que A. millefolium possui ação antifertilidade transitória em animais machos adultos.

Interações medicamentosas de A. millefolium
Interação sinérgica antinociceptiva
Os efeitos do uso concomitante de extrato de A. millefolium e Origanum vulgare L. encapsulado em lipossomas em camundongos foram investigados em um estudo. O estudo mencionado (Hassanzadeh-Kiabi F et al., 2018) relatou que o extrato encapsulado em lipossoma reduziu o comportamento nociceptivo induzido por formalina. O índice de interação e a análise isobiológica revelaram que os extratos apresentaram um efeito analgésico (antinociceptivo) sinérgico. A naloxona também reduziu o efeito antinociceptivo do extrato encapsulado em lipossoma coadministrado.

Interação sinérgica na hipertensão
Há evidências de que A. millefolium pode ajudar a reduzir a pressão arterial, podendo até aumentar a eficácia de medicamentos usados para tratar a hipertensão. Os efeitos anti-hipertensivos e vasorrelaxantes significativos de A. millefolium podem ser atribuídos à presença dos compostos Leucodina e Aquilina (compostos epiméricos). O vasorrelaxamento, mediado em parte pelo endotélio e envolvendo liberação de NO e aumento de GMPc, bem como pelo bloqueio dos canais de cálcio da membrana, contribui significativamente para o efeito anti-hipertensivo de ambos os compostos.

Mecanismo do efeito anti-hipertensivo e vasorrelaxante da Leucodina e Aquilina. O extrato hexânico de A. millefolium possui um efeito relaxante significativo pelo bloqueio dos canais de cálcio e liberação de NO. Os principais compostos bioativos responsáveis pela ação relaxante são a Leucodina e a Aquilina.

Fig. 10
Substâncias químicas puras e extratos, como Leucodina e Aquilina, parecem agir de forma independente, produzindo NO e bloqueando os canais de Ca2+. O NO se difunde para as células musculares lisas e ativa a guanilato ciclase solúvel (sGC). A ativação da sGC aumenta o cGMP intracelular, que relaxa as células. As proteínas quinases dependentes de cGMP medeiam o relaxamento (PKG). A sinalização cGMP-PKG afeta a motilidade, migração e proliferação celular em células musculares lisas vasculares, sendo crucial para a angiogênese e permeabilidade vascular. Ao fosforilar o receptor de inositol trifosfato (IP3R), uma proteína envolvida no relaxamento celular, a PKG-I ajuda a reduzir o Ca2+ citosólico livre. A fosfatase da cadeia leve da miosina é parcialmente ativada pela PKG-I; isso diminui a identificação da actina pela miosina e promove o relaxamento. Além disso, canais iônicos dependentes de cGMP são ativados, o que contribui para a diminuição geral do Ca2+ intracelular (através de muitos canais) que resulta no relaxamento celular (Fig. 10).
Deve-se notar que uma combinação fixa de espinheiro-alvar e cânfora tem sido usada na terapia da hipotensão por décadas, e o uso simultâneo de A. millefolium e espinheiro-alvar devido à existência de cânfora no A. millefolium em pessoas com hipertensão causa toxicidade e é contraindicado. O consumo excessivo causa vômitos, náuseas, anorexia e sonolência. A. millefolium não deve ser usado simultaneamente com medicamentos antiplaquetários, medicamentos para pressão arterial, analgésicos e sedativos, e barbitúricos. No entanto, o pólen de A. millefolium é altamente alergênico.
Efeito coagulante
Embora A. millefolium tenha efeitos anticoagulantes, o uso concomitante de imunossupressores com anticoagulantes como Varfarina e A. millefolium, devido à diminuição da razão normalizada internacional, pode fazer com que a planta no ambiente in vivo tenha um efeito coagulante. Consumir grandes quantidades de A. millefolium pode reduzir a taxa de coagulação do sangue. Tomar A. millefolium com medicamentos que retardam a coagulação do sangue pode aumentar a chance de hematomas e sangramentos, como Aspirina, Clopidogrel, Diclofenaco, Ibuprofeno, Naproxeno, Dalteparina, Enoxaparina.
Interação com CYP
Compostos naturais também podem atuar como gatilhos para modificações na atividade do CYP. Portanto, as interações não se limitam apenas a medicamentos sintéticos. As principais enzimas para o metabolismo oxidativo de fármacos e outros xenobióticos são membros da família proteica CYP P450, que consiste em mais de 50 proteínas distintas. O metabolismo de medicamentos de importância clínica parece ser mais relevante para algumas isoformas, incluindo CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4. Um estudo investigou como o camazuleno inibe quatro enzimas específicas do citocromo P450 humano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). Então, descobriu-se que CYP1A2 estava ativa em relação ao CYP3A4 e mais sensível do que as outras isoformas. A inibição de CYP2C9 e CYP2D6 foi menor. assim, o camazuleno em A. millefolium inibe as atividades das principais enzimas metabolizadoras de fármacos humanos e interage com medicamentos que são metabolizados por essas enzimas, como estrogênios, estradiol, paracetamol, codeína, eritromicina, diazepam, ciclosporina.

A quercetina é um pigmento vegetal (flavonoide). A quercetina aumenta a atividade da xantina oxidase e da N-acetiltransferase, enquanto diminui a atividade da CYP3A4 e da CYP1A2 in vivo. Em extensão semelhante, a quercetina inibe a atividade da glicoproteína P (Pgp) in vivo. A Pgp é um transportador de efluxo de fármacos que desempenha um papel importante no transporte intestinal e biliar e na eliminação de uma ampla variedade de medicamentos e seus metabólitos. A quercetina pode alterar os níveis sanguíneos de todos os medicamentos processados por essas enzimas devido a essas interações.

No entanto, a quercetina, especialmente no caso de "gravidade menor", reduz o(s) efeito(s) do medicamento por meio de antagonismo farmacodinâmico. A quercetina inibe a glicoproteína P, que é responsável pela maioria dos transportadores de efluxo de interações medicamentosas (MDR1). Como previsto, a dosagem de quercetina pode potencialmente impactar as interações fármaco-nutrientes. Consequentemente, um estudo em porcos revelou uma interação fatal entre quercetina e digoxina, um substrato da glicoproteína P com uma faixa terapêutica muito limitada; de fato, a coadministração de quercetina e digoxina (50 mg/kg e 0,02 mg/kg, respectivamente) levou à morte súbita de dois dos três porcos em 30 minutos após a administração. Surpreendentemente, embora a coadministração de quercetina em dose menor (40 mg/kg) tenha aumentado significativamente a Cmax (concentração máxima) da digoxina em 413%, não houve efeitos colaterais fatais.

Gravidade da interação medicamentosa da quercetina (com base no banco de dados online Medscape).
Tabela 2
Classificação do medicamento Exemplos de medicamentos Tipo de interação medicamentosa Mecanismo Antibióticos CiprofloxacinoFleroxacinoGemifloxacinoLevofloxacinoOfloxacinoMoxifloxacino Menor A quercetina diminui os efeitos dos antibióticos mencionados por antagonismo farmacodinâmico Anti-histamínicos FexofenadinaLoratadina Menor A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos destes anti-histamínicos pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1) Antidepressivos AmitriptilinaNortriptilina Monitorar de perto A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos destes antidepressivos pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1). Além disso, a quercetina também pode exercer efeitos antidepressivos ao inibir a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal Cardiovasculares AtorvastatinaDigoxinaLovastatina Monitorar de perto A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos destes medicamentos cardiovasculares pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1) Corticosteroides BudesonidaCortisonaDeflazacorteDexametasonaFludrocortisonaMetilprednisolonaPrednisolona Monitorar de perto A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos dos corticosteroides pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1) Antigotosos Colchicina Monitorar de perto A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos da colchicina pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1) Hormônios Sexuais Estrogênios conjugadosEstradiolMestranol Monitorar de perto A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos destes medicamentos pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1) Imunossupressores CiclosporinaSirolimoTacrolimo Monitorar de perto A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos destes medicamentos pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1) Anticancerígenos ImatinibeNilotinibePaclitaxelVincristinaVimblastina Monitorar de perto A quercetina pode reverter os mecanismos de resistência de medicamentos anticancerígenos através da inibição da função do grupo P e da expressão do gene ABCB1 em muitas linhagens celulares. Além disso, diminuirá o nível ou os efeitos destes medicamentos pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1) Antivirais SaquinavirIndinavirMaraviroqueNelfinavirRitonavir Monitorar de perto A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos destes medicamentos pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1) Anticancerígenos TopotecanoEverolimo Grave Topotecano: A quercetina aumentará o nível ou os efeitos do topotecano pelo efluxo da glicoproteína P (MDR1). Portanto, evite o uso concomitante de inibidores da glicoproteína P. A interação com topotecano intravenoso pode ser menos grave.Everolimo: A quercetina diminuirá o nível ou os efeitos do everolimo pelo transportador de efluxo da glicoproteína P (MDR1)
Na Tabela 2, a maioria das interações medicamento-planta foi mencionada, classificadas de acordo com a classificação dos medicamentos. O tipo de interação medicamentosa e o mecanismo de ação também foram mencionados.
Também é mencionado em muitas investigações que A. millefolium interfere com drogas fotodermatite, que essas drogas aumentam a fotossensibilidade. Em outras palavras, uma das causas mais significativas da dermatite de contato aerotransportada parece ser devido a A. millefolium. Embora esta espécie tenha demonstrado possuir concentrações mais altas de dez alcaloides distintos e três polienos, nenhum deles é provavelmente um potente sensibilizador de contato. Porque eles carecem do crucial grupo α-metileno que é exocíclico à α-lactona, bem como dos grupos ciclopentenona e epóxi. A. millefolium foi reexaminada, nomeadamente suas flores, o que indicou a existência de cinco novos guaianolídeos insaturados com propriedade de peróxido que não haviam sido descobertos anteriormente em espécies de Compositae. O principal sensibilizador deve ser considerado a-peroxiacifólido.
Os remédios fitoterápicos continuam sendo uma opinião médica complementar aceita em todo o mundo. Existem mais de 80 espécies de A. millefolium, cada uma com seus constituintes únicos. Esta revisão resume a segurança, eficácia, farmacodinâmica, farmacocinética e interações medicamentosas de A. millefolium. A. millefolium é prescrito como suplemento para casos anti-inflamatórios, distúrbios hepáticos, distúrbios hemorrágicos, dispepsia e muitos outros casos. Um ponto considerável sobre esta erva medicinal é que a porção polar do extrato tem um papel antioxidante e o óleo apresentou efeitos antimicrobianos. Portanto, pode ter efeitos antioxidantes e antimicrobianos. Dois fatores de risco para cálculo renal podem ser o baixo volume de urina e também infecções bacterianas. Esta planta aumenta a diurese em 25% do volume inicial sem alterar o pH da urina em pacientes com urolitíase do tipo cálcica. Portanto, A. millefolium tem efeitos diuréticos além do efeito antimicrobiano mencionado. Assim, esses mecanismos podem ser possíveis para os efeitos preventivos e curativos de A. millefolium. Crenças tradicionais e difundidas sustentam que a erva A. millefolium é útil para tratar feridas, inflamações e problemas digestivos. Pode ser útil para esses objetivos devido às suas propriedades anti-inflamatórias e talvez antipatogênicas, e suas propriedades hemostáticas ajudariam independentemente em afecções como lesões cutâneas e hemorroidas. Seu uso menos frequente para doenças hepáticas é consistente com seu efeito hepatoprotetor comprovado. Além disso, A. millefolium é seguro e bem tolerado por pessoas que não são alérgicas a ele, de acordo com pesquisas em animais e uma vasta experiência humana. Mencionamos diferentes tipos de interações entre A. millefolium e medicamentos químicos. Algumas delas são interações graves, como Topotecan-A. millefolium, e algumas são menores, como anti-histamínicos-A. millefolium. Os efeitos coagulantes ou anticoagulantes de A. millefolium são imprevisíveis e podem aumentar o risco de sangramento e hematomas ao tomar outros medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes. Conforme mencionado anteriormente, existem muitos componentes anticancerígenos nesta planta. Existem diferentes mecanismos para essa propriedade, como a interrupção do ciclo celular na fase G2/M em Kaempferol. Muitos outros componentes têm propriedades anti-inflamatórias, como o Canfeno, um inibidor da prostaglandina E2. A.
millefolium, ao atuar sobre o CYP450, pode aumentar a concentração de certos medicamentos que são inibidores da prostaglandina E2. A. millefolium, ao atuar sobre o CYP450, pode aumentar a concentração de certos medicamentos sensíveis às enzimas hepáticas. Por exemplo, aumentando a concentração de Estradiol, Acetaminofeno, Codeína, etc. Além disso, os extratos de folha e flor de A. millefolium foram considerados como promotores da produção de ácido no estômago, reduzindo a eficiência de medicamentos do trato gastrointestinal, mas não devido à inibição do CYP. A inibição do CYP por A. millefolium demonstrada aqui implica em atividade inespecífica contra várias enzimas humanas de metabolização de fármacos, o que pode resultar em uma interação in vivo ou clínica maior do que o previsto com esses medicamentos.
Além disso, como antioxidante eficaz, o EO de A. millefolium é sugerido como uma nova fonte potencial de aditivos naturais para as indústrias alimentícia e farmacêutica. Além disso, há uma ligação entre a atividade antioxidante das substâncias fenólicas. As concentrações relativamente altas dos produtos químicos fenólicos carvacrol e timol no EO podem ser responsáveis por sua ação antioxidante. No entanto, os resultados mostraram que o timol e o carvacrol são os principais responsáveis pela atividade antioxidante do EO. Por outro, o abundante fenol anti-inflamatório da natureza, o ácido salicílico (também conhecido como salicina), pode ser encontrado em A. millefolium.
Além disso, A. millefolium tem sido utilizado como estimulante do apetite para distúrbios dispépticos e condições circulatórias, como hipertensão. Os componentes ativos em A. millefolium, Acilin e Leucodina, demonstraram reduzir a pressão arterial relaxando os vasos sanguíneos. Além disso, a via NO/cGMP está envolvida no relaxamento dos vasos sanguíneos. O processo ocorre mais provavelmente ao fazer com que o endotélio libere NO e produza mais cGMP e ao bloquear os canais de cálcio. Obviamente, é vital avaliar as interações farmacológicas entre esta planta e medicamentos para baixar a pressão arterial. O extrato de hexano-éter-metanol de A. millefolium exibiu ação antibacteriana contra Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella enteritidis. O óleo essencial de A. millefolium é considerado eficaz contra Streptococcus pneumoniae, Clostridium perfringens, Acetinobacter lawoffii e Mycobacterium smegmatis.
As pessoas também o utilizam por suas propriedades antipiréticas e para combater o resfriado comum. De acordo com os notáveis efeitos farmacológicos do p-cimeno do óleo essencial de A. millefolium no tratamento de resfriados, e suas propriedades antibacterianas, este extrato pode ser usado para tratar febre, resfriados, gripe e para controlar a SARS-COVID. Para influenciar a translocação nuclear e a proliferação viral, o p-cimeno se liga a um sinal de localização nuclear (NLS) no domínio estrutural C-terminal do SARS-CoV com baixa afinidade micromolar. O p-cimeno altera os sítios NLS das nucleoproteínas do vírus influenza, reduzindo sua capacidade de se ligar à importina A. Por agir contra vírus por meio desse mesmo mecanismo, o p-cimeno pode ser utilizado de forma eficaz sozinho ou em conjunto com outros medicamentos antivirais. Além disso, A. millefolium dilata os vasos sanguíneos e promove a transpiração para eliminar toxinas. As propriedades antibióticas de A. millefolium eliminam infecções de resfriado e atuam como um potente antimicrobiano com efeito sinérgico. É por isso que esta planta é recomendada para reduzir a tosse e os espirros relacionados ao resfriado.
Interações erva-medicamento associadas a A. millefolium foram completamente explicadas anteriormente. Além disso, a farmacocinética e a farmacodinâmica desta erva foram discutidas. Como o CYP de A. millefolium, as maiores interações ocorrem para medicamentos com índice terapêutico estreito. Nenhum efeito adverso grave foi observado com o uso desta erva, exceto dermatite de contato. Conforme mencionado nesta revisão, acredita-se tradicionalmente que A. millefolium seja um medicamento útil para infecções respiratórias, doenças digestivas, lesões e condições inflamatórias. Atividades anti-inflamatórias e possivelmente antipatogênicas podem ser realmente benéficas nesses casos. Conforme revisado, demonstrou-se que protege o fígado. A atividade também é compatível com seu uso menos comum. Além disso, estudos em animais e ampla experiência humana mostraram que o mil-folhas é seguro para aqueles que não são alérgicos a ele e é bem tolerado. Há evidências de que A. millefolium pode desempenhar um papel significativo como uma fonte antioxidante forte e afeta positivamente inflamações gastrointestinais. Inflamação, câncer, dispepsia, infecções bacterianas, virais, parasitárias, por helmintos e outras doenças patológicas são apenas algumas das doenças e condições patológicas para as quais as qualidades farmacológicas de A. millefolium sugerem que sejam usadas como medicamentos naturais em ambientes clínicos. Para determinar o mecanismo preciso subjacente, mais estudos são necessários para determinar o escopo completo de seus efeitos farmacológicos, particularmente em relação ao seu uso como agente antifertilidade, sua capacidade de promover a motilidade gástrica e tratar úlceras gástricas, seu potencial para causar efeitos citotóxicos e genotóxicos, para doenças cardiovasculares e sua toxicidade como fumigante para o manejo. Além disso, muitos dos efeitos farmacológicos da planta não foram estabelecidos cientificamente nem vinculados a componentes específicos da planta. Além dos usos e efeitos mencionados para esta planta e seu extrato, outros estudos novos também mostram novos usos para ela, como a encapsulação do extrato de mil-folhas em vesículas nanoautossomais seguida de encapsulação em um gel para administração tópica.
Declaração de disponibilidade de dados
Os dados deste estudo não foram associados ou depositados em um repositório disponível publicamente. Todos os dados deste estudo estão incluídos no artigo e não há outros dados disponíveis.
Declaração de contribuição de autoria CRediT
Bahareh Farasati Far: Escrita - revisão e edição, Escrita - rascunho original, Software, Conceituação. Golnaz Behzad: Escrita - revisão e edição, Escrita - rascunho original, Metodologia, Investigação. Hasti Khalili: Escrita - revisão e edição, Escrita - rascunho original, Visualização, Software, Investigação.
Declaração de interesses concorrentes
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relações pessoais que possam ter parecido influenciar o trabalho relatado neste artigo.
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Kaempferol: uma ênfase importante em seu potencial anticancerígeno
O kaempferol dietético suprime a inflamação da colite induzida por sulfato de sódio dextrana em camundongos
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Uma avaliação toxicológica e dermatológica do linalol e ésteres relacionados quando usados como ingredientes de fragrâncias
A flavona vegetal apigenina: um agente anticancerígeno emergente
Apigenina na terapia do câncer: efeitos anticancerígenos e mecanismos de ação
A apigenina oral tem potencial real para um efeito terapêutico no contexto de cânceres gastrointestinais e outros em humanos?
Metabolismo da apigenina por enzimas de fase I e fase II do fígado de rato e por fígado de rato perfundido isolado
Triagem fitoquímica e atividade antimicrobiana de achillea millefolium l e chaerophyllum villosum wall EXDC de importância medicinal
AVALIAÇÃO da atividade in vitro da parte aérea de extratos de BARANJASIF (Achillea millefolium Linn.)
A ação antinociceptiva do extrato metanólico da flor de Achillea biebersteinii é mediada pela interação com o receptor colinérgico em modelos de dor em camundongos
Efeito sinérgico de Achillea millefolium L. combinado com bleomicina em células de câncer de próstata
Avaliação da atividade ansiolítica de Achillea millefolium Linn
Espécies de Achillea como fontes de fitoquímicos ativos para aplicações dermatológicas e cosméticas
Avaliação da atividade anti-helmíntica in vitro de seis extratos aquosos de plantas medicinais contra estrongilídeos de asnos
Achillea millefolium L.-perfil fitoquímico e atividade antioxidante in vitro
Thuja occidentalis L. e seu composto ativo, α-tujona: efeitos promissores no tratamento da síndrome dos ovários policísticos sem induzir osteoporose
Avaliação reprodutiva do extrato aquoso bruto de Achillea millefolium L.(Asteraceae) em ratos Wistar
Flavonoides de folhas e capítulos florais de subespécies de Achillea millefolium L.
Etnofarmacologia, fitoquímica e atividades biológicas de: uma revisão abrangente
Óleo essencial de Achillea millefolium e nanocápsulas de quitosana com atividade aprimorada contra Tetranychus urticae
Genotoxicidade do óleo essencial de Achillea millefolium em células diploides de Aspergillus nidulans
Avaliação de risco da tujona em alimentos e medicamentos contendo sálvia e losna – evidências para a necessidade de mudanças regulatórias?
Potencial terapêutico do monoterpeno α-tujona, principal composto do óleo essencial de Thuja occidentalis L., contra células de glioblastoma multiforme maligno in vitro
Propriedades biológicas de Thuja orientalis Linn
Efeito repelente e perfil volátil de metabólitos do óleo essencial de Achillea millefolium contra Aegorhinus nodipennis (Hope)(Coleoptera: Curculionidae)
Metabolismo da α-tujona em preparações hepáticas humanas in vitro
Tujona e produtos medicinais herbais e botânicos contendo tujona: avaliação toxicológica
O monoterpeno α-tujona exerce uma ação inibitória diferencial sobre os receptores GABAA implicados na inibição GABAérgica fásica e tônica
Toxicocinética da α-tujona após administração intravenosa e por gavagem de α-tujona ou mistura de α- e β-tujona em ratos F344/N e camundongos B6C3F1 machos e fêmeas
α-Tujona (o componente ativo do absinto): modulação do receptor de ácido γ-aminobutírico tipo A e desintoxicação metabólica
Estudo comparativo das atividades genotóxica, antigenotóxica e citotóxica dos monoterpenos cânfora, eucaliptol e tujona em bactérias e células de mamíferos
Modulação da genotoxicidade e reparo de DNA por monoterpenos vegetais cânfora, eucaliptol e tujona em Escherichia coli e células de mamíferos
Investigação do efeito relaxante de uma nanoemulsão de cânfora na traqueia isolada de ratos
Atividade fitoquímica, antioxidante e antimicrobiana do óleo essencial de flores e folhas de Achillea millefolium subsp. millefolium
Efeitos persistentes após ingestão de cânfora: relato de caso e revisão da literatura
Efeitos toxopatológicos da cânfora em alguns órgãos de ratas fêmeas
Intoxicação por cânfora manifestando-se como desmielinização difusa aguda do cérebro
Exposição subletal à cânfora desencadeia estresse oxidativo, cardiotoxicidade e alterações na fisiologia cardíaca em embriões de zebrafish
Toxicidade reprodutiva materna de alguns óleos essenciais e seus constituintes
Intoxicação por querosene, cânfora e naftaleno em crianças
Atividades citotóxicas e genotóxicas do extrato aquoso de cânfora refinada
Um aglomerado de crianças com convulsões causadas por intoxicação por cânfora
Composição e atividade antimicrobiana do óleo essencial de mil-folhas ('Achillea millefolium' L.)
Efeitos hepatoprotetores do camazuleno contra danos hepáticos induzidos por álcool através da atenuação do estresse oxidativo em modelos de ratos
Composição química, atividade antioxidante, antibacteriana, citotoxicidade e hemólise de óleos essenciais da flor de Matricaria chamomilla var. chamomilla
Teor de óleo essencial, teor de camazuleno e propriedades antioxidantes de extratos de Achillea millefolium agg. da Eslovênia
Melhoria na segurança do uso de detergentes líquidos para louças através da adição de extratos vegetais hidrofóbicos
Camazuleno reverte a inflamação osteoartrítica através da regulação de metaloproteinases da matriz (MMPs) e da via NF-kβ em modelos in vitro e in vivo
Camazuleno atenua os níveis de ROS em células endoteliais da aorta bovina expostas a altas concentrações de glicose e peróxido de hidrogênio
Avaliação do p-cimeno, um antioxidante natural
Desvendando o efeito antifúngico de compostos do óleo de tomilho vermelho (Thymus vulgaris L.) em fase vapor
Os perfis anti-hiperalgésico e anti-inflamatório do p-cimeno: evidências do envolvimento do sistema opioide e citocinas
Propriedades benéficas à saúde e farmacológicas do p-cimeno
Papel do ascaridol e p-cimeno nos efeitos promotores do sono do óleo essencial de Dysphania ambrosioides via sistema GABAérgico em um modelo de inalação em camundongos ddY
Complexos de Ru (II) de meia-sanduíche (η6-p-cimeno) contendo tioureia com N-dibenzosuberenil para hidrogenação catalítica por transferência e atividade anticancerígena in vitro
Atualização sobre monoterpenos como agentes antimicrobianos: foco particular no p-cimeno
O composto organometálico de rutênio (II) solúvel em água [Ru (p-cimeno)(bis(3,5-dimetilpirazol-1-il)metano)Cl]Cl suprime o crescimento do câncer de mama triplo-negativo ao inibir a infiltração tumoral de células T reguladoras
Síntese, estudo de difração de raios X e citotoxicidade de um complexo catiônico de rutênio p-cimeno cloro contendo um ligante quelante de semicarbazona
Novas ações antitumorais invasivas do p-Cimeno pela redução da razão de expressão MMP-9/TIMP-1 em células de fibrossarcoma humano HT-1080
Atividade anticancerígena e mecanismo do complexo dimetálico de Ru (II)(η6-p-cimeno) baseado em bis-pirimidina no câncer de pulmão de células não pequenas humano via via dependente de p53
O p-Cimeno promove seu catabolismo através das vias do p-cimeno e do p-cumato, ativa uma resposta ao estresse e reduz a formação de biofilme em Burkholderia xenovorans LB400
Avaliação de segurança do ingrediente de fragrância RIFM, p-cimeno, Número de Registro CAS 99-87-6
Avaliação do efeito hipotensor do monoterpeno natural: acetato de bornila e análise de ancoragem molecular in-silico
O acetato de bornila tem um efeito anti-inflamatório em condrócitos humanos via indução de IL-11
Quercetina e acetato de bornila regulam subconjuntos de linfócitos T e a razão inf-γ/il-4 no útero em camundongos prenhes
Revisão da avaliação toxicológica do d-limoneno, um aditivo alimentar e cosmético
Atividade anti-inflamatória do limoneno na prevenção e controle de lesões no sistema respiratório: uma revisão sistemática
O D-limoneno melhora o diabetes e suas complicações em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina
Significado bioquímico do limoneno e seus metabólitos: perspectivas futuras para o desenvolvimento de fármacos anticancerígenos altamente potentes
Investigações fisiofarmacológicas sobre a eficácia anti-inflamatória e antinociceptiva do (+)-óxido de limoneno
O D-limoneno exibe efeitos anti-hiperalgésicos superiores na forma complexada com β-ciclodextrina na dor musculoesquelética crônica, reduzindo a expressão da proteína Fos na medula espinhal de camundongos
Efeito gastroprotetor do limoneno em ratos: influência no estresse oxidativo, inflamação e expressão gênica
Jornada do limoneno como agente antimicrobiano
Toxicidade aditiva do limoneno e oxigênio a 50% e o papel da glutationa na desintoxicação em células pulmonares humanas
Toxicidade de monoterpenos selecionados e óleos essenciais ricos nesses compostos
Ficha de Informação sobre Substâncias. Citral. Disponível online: https://echa.europa.eu/pl/substance-information/-/substanceinfo/100.023.994 [Internet]. (acessado em 22 de fevereiro de 2022).
O efeito do extrato de Achillea millefolium na espermatogênese de ratos Wistar machos
Efeito hipolipidêmico de Cuminum cyminum L. em ratos diabéticos induzidos por aloxana
Indução de apoptose por apigenina e flavonoides relacionados através da liberação de citocromo c e ativação de caspase-9 e caspase-3 em células HL-60 de leucemia
Interação sinérgica antinociceptiva entre extrato de Achillea millefolium e Origanum vulgare L. encapsulado em lipossoma em ratos
Sinalização de GMP cíclico na fisiopatologia e terapêutica cardiovascular
A combinação de extrato de espinheiro-alvar e cânfora aumenta significativamente a pressão arterial: uma meta-análise e revisão sistemática
Farmacognosia, fitoquímica e propriedades farmacológicas de Achillea millefolium L.: uma revisão
Interações de ervas com medicamentos convencionais (Seção 2)
Efeito das interações medicamentosas nos resultados de pacientes em uso de varfarina ou teofilina
Eliminação dos principais efeitos colaterais devido às EROs de terapêuticos através do controle da biotransformação das 57 isoenzimas dos citocromos P450
Interações medicamentosas com suco de toranja
Efeitos da quercetina na biodisponibilidade da doxorrubicina em ratos: papel da inibição de CYP3A4 e P-gp pela quercetina
Interações medicamento-erva mediadas por MDR e CYP3A4
http://reference.medscape.com/drug/quercetin-344495#3 [Internet]. (Acessado em 16 de setembro de 2015).
Interação letal quercetina-digoxina em porcos
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Potencial antidepressivo da quercetina e seus derivados glicosídeos: uma revisão abrangente e atualização
Revisão sistemática sobre segurança e interação medicamentosa da fitoterapia na hiperlipidemia: um guia para o internista
α‐Peroxiaquifólido e outras novas lactonas sesquiterpênicas sensibilizantes de mil-folhas (Achillea millefolium L., Compositae)
Uma revisão sobre fitoquímica e propriedades medicinais do gênero Achillea
Papel das bactérias no desenvolvimento de cálculos renais
Fitoterapia da urolitíase por cálcio com extratos de plantas medicinais: alterações na diurese, pH urinário e cristalúria
Estudo bioquímico e patológico do extrato hidroalcoólico de Achillea millefolium l. na nefrolitíase induzida por etilenoglicol em ratos