pmid: "31006995"
title: "Akkermansia muciniphila é um probiótico promissor."
authors: "Zhang T, Li Q, Cheng L, Buch H, Zhang F"
journal: "Microbial biotechnology"
pubdate: "2019 Nov"
doi: "10.1111/1751-7915.13410"
source: "PMC Full Text"

Akkermansia muciniphila é um probiótico promissor.

Autores

Zhang T, Li Q, Cheng L, Buch H, Zhang F

Periodico

Microbial biotechnology (2019 Nov)

Conteudo

Akkermansia muciniphila é um probiótico promissor
Resumo
Akkermansia muciniphila (A. muciniphila), um simbionte intestinal que coloniza a camada mucosa, é considerado um candidato promissor como probiótico. Sabe-se que A. muciniphila tem um valor importante na melhora das funções metabólicas e respostas imunes do hospedeiro. Além disso, A. muciniphila pode ter um valor na modificação do tratamento do câncer. No entanto, a maioria das pesquisas atuais concentra-se na correlação entre A. muciniphila e doenças, e pouco se sabe sobre a relação causal entre eles. Poucos estudos de intervenção sobre A. muciniphila são limitados a experimentos animais, e estudos limitados exploraram sua segurança e eficácia em humanos. Portanto, uma análise crítica do conhecimento atual sobre A. muciniphila constituirá uma base importante para que seja definida como um novo micróbio benéfico. Este artigo revisará as características bacteriológicas e a segurança de A. muciniphila, bem como sua relação causal com distúrbios metabólicos, doenças imunológicas e terapia do câncer.
Introdução
Várias espécies microbianas estão recebendo atenção crescente por seu papel na modulação da microbiota intestinal. Atualmente, muitas doenças e condições foram relatadas como intimamente relacionadas à microbiota intestinal (de Vos e de Vos, 2012), portanto, é de grande interesse melhorar a saúde do hospedeiro modulando as bactérias intestinais. Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) é um anaeróbio estrito recentemente isolado de fezes humanas e utiliza a mucina como única fonte de carbono e nitrogênio (Derrien et al., 2004). Este degradador de mucina é afetado pelos nutrientes na camada de muco localizada próxima ao epitélio intestinal (Belkaid e Hand, 2014). Devido a essa função única e sua alta universalidade e abundância em quase todas as fases da vida, A. muciniphila abriu novos caminhos para a aplicação em probióticos terapêuticos de próxima geração (Collado et al., 2007; Derrien et al., 2008; Belzer e de Vos, 2012; Cani e de Vos, 2017). Uma série de estudos revelou que A. muciniphila regula funções metabólicas e imunológicas, protegendo assim camundongos de dietas ricas em gordura (Derrien et al., 2011; Everard et al., 2013). Análises adicionais confirmaram que A. muciniphila pode degradar mucina e exercer inibição competitiva sobre outras bactérias patogênicas que degradam a mucina (Belzer e de Vos, 2012). Essas descobertas fornecem uma justificativa para que A. muciniphila se torne um probiótico promissor. No entanto, produtos contendo A. muciniphila atualmente não estão disponíveis mundialmente. O mecanismo exato pelo qual A. muciniphila interage com o hospedeiro permanece desconhecido. Com base em estudos anteriores em humanos e animais, ainda é necessária uma avaliação extensa de A. muciniphila. Aqui, resumiremos e forneceremos informações atualizadas sobre as características bacteriológicas, segurança, patogenicidade, resistência a antibióticos de A. muciniphila e seus efeitos na saúde e doenças do hospedeiro.
Características de A. muciniphila
Akkermansia muciniphila é uma bactéria de formato oval, estritamente anaeróbica, não móvel e gram-negativa, e não forma endósporos (Fig. 1). Foi historicamente descoberta em 2004 na Universidade de Wageningen, na Holanda, durante a busca por um novo micróbio degradador de mucina em fezes humanas (Derrien et al., 2004). Akkermansia muciniphila é o primeiro membro e o único representante do filo Verrucomicrobia no intestino humano (Miller e Hoskins, 1981; Derrien et al., 2010), sendo relativamente fácil de detectar (Rajilic‐Stojanovic e de Vos, 2014). O genoma da cepa MucT de A. muciniphila (=ATCC BAA‐835T=CIP 107961T) contém um cromossomo circular de 2,66 Mbp, que compartilhou um número limitado de genes (29%) com seus parentes mais próximos no filo Verrucomicrobia (van Passel et al., 2011). Recentemente, Guo et al. (2017) relataram uma alta diversidade genética de A. muciniphila por sequenciamento do genoma completo, com 5.644 proteínas únicas montando um pangenoma aberto flexível. Eles ainda classificaram A. muciniphila em três filogrupos em nível de espécie, que demonstraram diferentes características funcionais.
Micrografia eletrônica de varredura de Akkermansia muciniphila. A cepa de A. muciniphila foi isolada de um doador chinês saudável para FMT no China fmtBank. A barra representa 2 μm.
Está amplamente distribuída nos intestinos de humanos e animais (Belzer e de Vos, 2012; Lagier et al., 2015). A Akkermansia muciniphila foi originalmente classificada como uma bactéria estritamente anaeróbica, mas um estudo recente descobriu que ela pode tolerar baixos níveis de oxigênio, com uma capacidade de redução de oxigênio de 2,26 ± 0,99 mU mg−1 de proteína total (Ouwerkerk, et al., (2017b). Essa propriedade é semelhante a alguns colonizadores anaeróbicos intestinais como Bacteroides fragilis e Bifidobacterium adolescentis, que ainda poderiam sobreviver após exposição ao ar ambiente por 48 h. A Akkermansia muciniphila é abundante na camada mucosa intestinal do hospedeiro, com o maior número no ceco. É encontrada de forma ubíqua nos intestinos de adultos e bebês saudáveis, e representa 1–4% da microbiota intestinal total desde o início da vida (Derrien et al., 2008).
Akkermansia muciniphila é um dos simbióticos normais do intestino ao longo da nossa vida (Collado et al., 2007). Esta bactéria pode colonizar de forma estável o intestino humano dentro de 1 ano após o nascimento, e sua abundância no intestino eventualmente atinge o mesmo nível que em adultos saudáveis (Collado et al., 2007; Derrien et al., 2008), mas diminui gradualmente em idosos (Collado et al., 2007). Estudos filogenéticos e metagenômicos anteriores baseados em centenas de indivíduos descobriram que A. muciniphila está entre as 20 espécies mais abundantes detectáveis no intestino humano (Collado et al., 2007, 2012; Qin et al., 2010; Arumugam et al., 2011; Thomas et al., 2014; Drell et al., 2015). Além disso, relata-se que A. muciniphila está presente no leite humano (Collado et al., 2008). O leite humano pode atuar como carreador para a transferência de A. muciniphila de mães para lactentes, explicando assim sua presença no trato gastrointestinal de recém-nascidos (Collado et al., 2007). Nesta fase da vida, A. muciniphila pode colonizar com sucesso o trato gastrointestinal com o sistema ativo de resistência a ácidos e a capacidade de degradar oligossacarídeos do leite humano no estômago dos recém-nascidos (Bosscher et al., 2001).
Cultivo de A. muciniphila
Akkermansia muciniphila é dividida em três grupos filogenéticos em nível de espécie com características metabólicas distintas, mas os estudos atuais ainda se concentram na cepa MucT (=ATCC BAA‐835T=CIP 107961T) (Guo et al., 2017). Akkermansia muciniphila é sensível ao oxigênio e seu meio de crescimento é composto por compostos de origem animal. Portanto, a aplicação clínica de A. muciniphila é muito limitada devido a essas limitações nas condições de cultivo. Ottman et al. (2017a,b) estabeleceram um modelo metabólico em escala genômica para avaliar as capacidades de utilização de substratos de A. muciniphila. Mostrou que A. muciniphila pode utilizar os monossacarídeos derivados de mucina fucose, galactose e N-acetilglucosamina. Esses componentes adicionais derivados de mucina podem ser necessários para seu crescimento ideal. Plovier et al. (2017) relataram que A. muciniphila pode ser cultivada em um meio sintético, no qual a mucina é substituída por uma combinação de glicose, N-acetilglucosamina, peptona e treonina. Este meio sintético é capaz de cultivar A. muciniphila com a mesma eficiência que o meio de mucina, evitando todos os compostos incompatíveis com humanos. Ao mesmo tempo, confirmou-se que A. muciniphila cultivada em meio sintético é segura para administração humana (Plovier et al., 2017). Um estudo recente relatou que o modelo metabólico em escala genômica pode ser usado para prever com precisão o crescimento de A. muciniphila em meio sintético (van der Ark et al., 2018). Eles descobriram que a glucosamina-6-fosfato (GlcN6P), que existe na mucina e estimula a adaptação ao nicho mucoso, é uma necessidade para A. muciniphila.
Além disso, Ouwerkerk et al. (2017a,b) propuseram um fluxo de trabalho escalável eficiente para a preparação e preservação de células viáveis de A. muciniphila sob condições anaeróbicas estritas para intervenções terapêuticas. Um sistema de plaqueamento anaeróbico foi utilizado neste processo para quantificar a recuperação e sobrevivência das células viáveis de A. muciniphila. As células preservadas de A. muciniphila apresentaram altíssima estabilidade, com taxa de sobrevivência de 97,9 ± 4,5% por mais de 1 ano a -80°C em meio suplementado com glicerol. Esses resultados podem abrir caminho para futuros estudos clínicos utilizando A. muciniphila como produto terapêutico.
Segurança e patogenicidade de A. muciniphila
Atualmente, um grande número de pesquisas sobre A. muciniphila concentrou-se principalmente em explicar sua relação com doenças, mas não abordou a causalidade da bactéria nas doenças (Tabelas 1 e 2). Vários estudos focados em intervenções diretas com A. muciniphila utilizaram principalmente modelos animais (Everard et al., 2013; Hanninen et al., 2017; Chelakkot et al., 2018) (Tabela 3). Atualmente, não há ensaios clínicos abertos publicados de A. muciniphila em humanos e, portanto, resulta em falta de evidências sólidas sobre a segurança de A. muciniphila em humanos. Isso pode explicar por que A. muciniphila não foi envolvida na produção de alimentos ou uso de medicamentos. No entanto, alguns estudos preliminares indicaram que esta bactéria deve ser segura para intervenções em humanos. Dubourg et al. (2013) relataram que mesmo quando a abundância de A. muciniphila atingiu um alto nível de 60% em humanos após tratamento com antibióticos de amplo espectro, nenhum evento adverso ocorreu. Além disso, em um estudo clínico em andamento, Plovier et al. (2017) avaliaram pela primeira vez a segurança e tolerabilidade de A. muciniphila em indivíduos com sobrepeso. Tanto A. muciniphila viva quanto pasteurizada foram observadas como toleradas e seguras em indivíduos com excesso de peso corporal após administração oral de A. muciniphila por 2 semanas.
Correlação entre Akkermansia muciniphila e doença em humanos
Referência Tipo de estudo Grupo de estudo Tipo de amostra e momento da coleta Detecção da amostra Conclusão de relevância Chelakkot et al. (2018) Diabetes tipo 2 Observacional – Fezes, em um ponto de tempo selecionado Metagenoma Em comparação com pacientes com diabetes tipo 2, humanos saudáveis continham mais vesículas extracelulares de A. muciniphila (AmEVs) nas fezes Grander et al. (2018) Esteato‑hepatite alcoólica (ASH) Observacional ASH: n = 21Indivíduos saudáveis não obesos: n = 16 Fezes, em um ponto de tempo selecionado Sequenciamento do rRNA 16S Pacientes com ASH exibiram uma abundância diminuída de A. muciniphila fecal quando comparados com controles saudáveis, que se correlacionou indiretamente com a gravidade da doença hepática. A suplementação oral de A. muciniphila promove a integridade da barreira intestinal e melhora a DHA experimental em camundongos Dao et al. (2016) Adultos com sobrepeso e obesos Intervencional, ingestão energética limitada por 6 semanas e acompanhamento por 6 semanas Sobrepeso: n = 11Obesidade: n = 38 Fezes, T0 = no início, T1 = 6 semanas após a restrição da ingestão energética, T2 = 12 semanas após peso corporal estável Metagenômica, qPCR A abundância basal de A. muciniphila foi correlacionada negativamente com glicemia de jejum, relação cintura‑quadril e diâmetro das células de gordura subcutânea Indivíduos com alta abundância de A. muciniphila no início apresentaram melhora na sensibilidade à insulina e em outros indicadores clínicos relacionados à obesidade após a restrição da ingestão energética Drell et al. (2015) Crianças com doenças atópicas Observacional Doenças atópicas: n = 14Crianças saudáveis: n = 15 Fezes, aos 5 e 12 anos Pirossequenciamento Uma diminuição na abundância de A. muciniphila em pacientes indicou que ela desempenha um papel importante em doenças atópicas relacionadas à IgE em comparação com pessoas saudáveis Brahe et al. (2015) Mulheres obesas Observacional Mulheres obesas: n = 53 Fezes, em um ponto de tempo selecionado Sequenciamento shotgun de genoma completo A abundância de A. muciniphila não foi associada à resistência à insulina e dislipidemia Remely et al. (2015a,b) Adultos com sobrepeso Intervencional, jejum por 1 semana, seguido de ingestão de probióticos por 6 semanas Adultos com sobrepeso: n = 13 Fezes, T1 = antes do jejum, T2 = durante o jejum, T3 = 6 semanas após a intervenção probiótica qPCR Em comparação com o período de jejum (T2), a abundância de A. muciniphila foi detectada maior antes do jejum (T1) e após a intervenção com probióticos (T3)
(2015a,b) Indivíduos obesos Intervencional, dieta para perda de peso de 16 semanas Indivíduos obesos: n = 33 Fezes, antes, durante e após a intervenção qPCR Após a dieta para perda de peso de 16 semanas, a abundância de A. muciniphila em indivíduos obesos foi maior do que antes da intervenção Kim et al. (2014) Mulheres obesas Intervencional, ingestão de Ephedra por 8 semanas, 4 g por dia Mulheres obesas: n = 7 Fezes, antes e após a ingestão de Casuarina Sequenciamento do rRNA 16S O aumento na abundância de A. muciniphila foi positivamente correlacionado com a quantidade de perda de peso nos participantes Clarke et al. (2014) Atletas de elite Observacional IMC elevado (IMC > 25) Atleta de elite: n = 40 IMC baixo (IMC ≤ 25) homem saudável: n = 23 IMC elevado (IMC > 25) homem saudável: n = 23 Fezes, em um ponto de tempo selecionado Sequenciamento do rRNA 16S Em comparação com o grupo de IMC elevado, o nível de A. muciniphila foi maior no grupo de atletas e homens saudáveis com valores baixos de IMC Escobar et al. (2014) Adultos com sobrepeso e obesos Observacional Peso normal: n = 10 Sobrepeso: n = 10 Obesidade: n = 10 Fezes, em um ponto de tempo selecionado Sequenciamento do rRNA 16S O nível de A. muciniphila não teve correlação com o valor do IMC Zhang et al. (2013) Pré-diabetes e diabetes tipo 2 recém-diagnosticado Observacional Normal: n = 44 Pré-diabetes: n = 64 Diabetes tipo 2: n = 13 Fezes, em um ponto de tempo selecionado Sequenciamento do rRNA 16S A abundância de A. muciniphila foi reduzida em indivíduos com pré-diabetes e diabetes tipo 2 em comparação com indivíduos com tolerância normal à glicose Teixeira et al. (2013) Mulheres obesas Observacional Peso normal: n = 17 Obesidade: n = 50 Fezes, em um ponto de tempo selecionado qPCR O nível de A. muciniphila foi maior em indivíduos com peso normal em comparação com indivíduos obesos Weir et al. (2013) Câncer colorretal Observacional Câncer colorretal: n = 11 Saudável: n = 10 Fezes, em um ponto de tempo selecionado Sequenciamento do rRNA 16S O nível de A. muciniphila estava elevado em pacientes com câncer colorretal em comparação com indivíduos saudáveis Candela et al. (2012) Crianças com doenças atópicas Observacional Doenças atópicas: n = 19 Crianças saudáveis: n = 12 Fezes, coletadas em até 3 dias qPCR A abundância de A. muciniphila em crianças com doenças atópicas estava ausente em comparação com crianças saudáveis Karlsson et al.
(2012) Crianças com sobrepeso e obesidade (4–5 anos) Observacional Peso normal: n = 20Sobrepeso: n = 20Obesidade: n = 20 Fezes, em um ponto de tempo selecionado qPCR, T‐RFLP A. muciniphila foi menos abundante em crianças com sobrepeso e obesidade do que em crianças com peso normal Qin et al. (2012) Diabetes tipo 2 Observacional Diabetes tipo 2: n = 71Controles saudáveis: n = 74 Fezes, em um ponto de tempo selecionado Sequenciamento shotgun de genoma completo A abundância de A. muciniphila foi maior nas fezes de pacientes com diabetes tipo 2 em comparação com controles saudáveis Collado et al. (2012) Mulheres lactantes com sobrepeso Observacional Peso normal: n = 34Sobrepeso: n = 22 Leite materno, 1 mês e 6 meses após o parto qPCR Comparado com mulheres com peso normal, a abundância de A. muciniphila aumentou no leite materno de mulheres com sobrepeso 1 mês após o parto Vigsnaes et al. (2012) RCU Observacional Colite ulcerativa (período ativo: n = 6, período de remissão: n = 6)Controles saudáveis: n = 6 Fezes, coletadas em casa pelos participantes qPCR Comparado com controles saudáveis, a abundância de A. muciniphila nas fezes de pacientes com RCU foi reduzida Wang et al. (2011) Crianças autistas Observacional Crianças autistas: n = 23 Fezes, em um ponto de tempo selecionado qPCR A abundância de A. muciniphila foi reduzida nas fezes de crianças autistas Swidsinski et al. (2011) Apendicite, DII e outras doenças Observacional Apendicite: n = 70DII e outros: n = 400 (100 RCU, 100 DC, 50 inflamação autolimitada, 50 divertículo intestinal, 50 SII, 50 pessoas saudáveis) Fezes, em um ponto de tempo selecionado Hibridização fluorescente in situ,FISH A abundância de A. muciniphila foi inversamente proporcional à gravidade da apendicite Collado et al. (2010) Lactentes (gestantes com sobrepeso ou peso normal) Observacional Lactentes nascidos de gestantes com sobrepeso: n = 26Lactentes nascidos de gestantes com peso normal: n = 16 Fezes, com 1 mês e 6 meses qPCR,FISH‐FCM Comparado com gestantes com peso normal, A. muciniphila foi mais abundante em lactentes nascidos de gestantes com sobrepeso Santacruz et al. (2010) Gestantes com peso normal e sobrepeso Observacional Gestantes com peso normal: n = 24Gestantes com sobrepeso: n = 16 Fezes, em um ponto de tempo selecionado qPCR Em gestantes com peso normal e sobrepeso, A. muciniphila não apresentou diferença na abundância, mas sua abundância foi reduzida em gestantes obesas Png et al.
(2010) IBD Observacional IBD: n = 46 (20 de RCU, 26 de DC) Pessoas saudáveis: n = 20 (16 com deficiência de ferro, quatro com dor abdominal funcional) Amostra de tecido (cólon distal, cólon proximal, íleo terminal), em um ponto temporal selecionado qPCR A abundância de A. muciniphila estava reduzida na mucosa intestinal de pacientes com IBD em comparação com pessoas saudáveis Zhang et al. (2009) Indivíduos com obesidade mórbida Intervencional, bypass gástrico Peso normal: n = 3 Obesidade mórbida: n = 3 Após cirurgia de bypass gástrico: n = 3 Fezes, em um ponto temporal selecionado Sequenciamento do gene 16S rRNA A abundância de A. muciniphila estava reduzida em indivíduos obesos em comparação com indivíduos de peso normal; no entanto, indivíduos obesos apresentaram aumento na abundância de A. muciniphila após bypass gástrico Collado et al. (2007) Humano saudável Observacional Bebê de 1 mês: n = 50 Bebê de 6 meses: n = 50 Bebê de 12 meses: n = 50 Adultos saudáveis de 25 a 35 anos: n = 54 Idosos saudáveis de 80 a 82 anos: n = 45 Fezes, em um ponto temporal selecionado qPCR A. muciniphila foi colonizada no intestino quando um bebê nasceu, e sua abundância atingiu o nível adulto com 1 ano de idade. Com o envelhecimento das pessoas, a abundância de A. muciniphila no intestino diminuiu em comparação com antes
AmEVs, vesículas extracelulares de A. muciniphila; IMC, índice de massa corporal; DC, doença de Crohn; DII, doença inflamatória intestinal; CU, colite ulcerativa.
Correlação entre A. muciniphila e doença em animais
Sujeito Tipo de estudo Grupo de estudo Coleta de amostra Detecção da amostra Conclusão da relevância Catry et al. (2018) Camundongos C57Bl/6J (WT) e Apoe−/− (KO) machos com nove semanas de idade Intervencional, alimentados com dieta depleta de ácidos graxos poli-insaturados n-3 (PUFA) (DEF) por 12 semanas, com ou sem suplementação de frutanos tipo inulina (ITF) nos últimos 15 dias WT DEFWT DEF ITFKO DEFKO DEF ITF Conteúdo cecal Sequenciamento Illumina do gene 16S rRNA Após o tratamento prebiótico com frutanos tipo inulina, a disfunção endotelial foi melhorada em camundongos, e a abundância de A. muciniphila foi aumentada Zhu et al. (2017) Camundongos C57BL/6J machos com seis semanas de idade Intervencional, tratados com fruto-oligossacarídeos e inulina por 6 semanas Grupo controle brancoGrupo com alta dose de FOSGrupo com dose média de FOSGrupo com baixa dose de FOSGrupo com alta dose de inulinaGrupo com dose média de inulinaGrupo com baixa dose de inulina Fezes Sequenciamento do gene 16S rRNA A. muciniphila tornou-se uma espécie dominante no filo Verrucomicrobia após o tratamento com fruto-oligossacarídeos e inulina. Desempenhou um papel importante na manutenção do equilíbrio entre mucina e ácidos graxos de cadeia curta Singh et al. (2017) Camundongos Swiss albino machos Intervencional, dieta rica em gordura (HFD, 58% de calorias de gordura) por 12 semanas Dieta de pellet normal: n = 7–8HFD: n = 7–8Extrato de chá verde: n = 7–8Isomalto-oligossacarídeo: n = 7–8Extrato de chá verde + isomalto-oligossacarídeo: n = 7–8 Conteúdo cecal Sequenciamento metagenômico do gene 16S rRNA Uma combinação de extrato de chá verde com isomalto-oligossacarídeo exerceu efeitos benéficos nas alterações induzidas por HFD em camundongos e melhorou as abundâncias de A. muciniphila Song et al. (2016) Camundongos C57BL/6J machos Intervencional, HFD mais HPBN de 200 mg/kg por 14 semanas Dieta com baixo teor de gordura: n = 24Dieta com alto teor de gordura: n = 24Dieta com alto teor de gordura + HPBN: n = 24 Fezes Sequenciamento do gene 16S rRNA As betacianinas da pitaia vermelha protegem contra a obesidade induzida pela dieta e seus distúrbios metabólicos relacionados, e aumentam a abundância relativa de A. muciniphila Schneeberger et al. (2015) Camundongos C57BL/6 machos com seis semanas de idade Intervencional, HFD Dieta normal: n = 24Dieta com alto teor de gordura: n = 24 Conteúdos cecais, coletados no momento do sacrifício dos camundongos qPCR A abundância de A. muciniphila foi reduzida em camundongos obesos induzidos por uma dieta rica em gordura Gomez-Gallego et al.
(2014) Camundongos BALB/c de duas semanas Intervencional Grupo amamentação: n = 12Grupo fórmula infantil: n = 12Grupo fórmula infantil contendo concentração intermediária de poliamina: n = 12Grupo fórmula infantil contendo alta concentração de poliamina: n = 12 Conteúdo oral, estômago, intestino grosso e delgado qPCR Em comparação com o grupo fórmula infantil, a abundância de A. muciniphila foi aumentada no grupo amamentação Baxter et al. (2014) Camundongos C57BL/6 machos de 6–10 semanas Intervencional, transplantou as bactérias fecais de três pacientes com câncer colorretal e três pessoas saudáveis para camundongos estéreis (gavagem) Transplante fecal de adultos saudáveis: n = 10Transplante fecal de câncer colorretal: n = 10Grupo controle: n = 5 Fezes humanas e de camundongos transplantadas, no dia 0 e dia 73 Sequenciamento 16S rRNA, sequenciamento Illumina A abundância de A. muciniphila em camundongos transplantados com bactérias fecais de pacientes com câncer colorretal foi maior do que a de adultos saudáveis Hakansson et al. (2015) Camundongos C57BL/6 fêmeas selvagens Intervencional, alimentação com 4% DSS por sete dias consecutivos Grupo controle não tratado com DSS: n = 10Grupo teste tratado com DSS: n = 10 Conteúdo do cólon e ceco, no dia 7 Sequenciamento 16S rRNA, qPCR A abundância de A. muciniphila em camundongos tratados com 4% DSS foi elevada em comparação com o grupo não tratado Zackular et al. (2013) Camundongos C57BL/6 machos de 8–12 semanas Intervencional, injeção indutora de tumor Grupo controle: n = 10Grupo tumor induzido: n = 9 Fezes, coletadas diariamente durante a injeção do tumor Sequenciamento 16S rRNA, qPCR A abundância de A. muciniphila foi elevada nas fezes de camundongos com tumor em comparação com camundongos saudáveis Hansen et al. (2012) Camundongos NOD (camundongos diabéticos não obesos) Intervencional, 15–21 camundongos por grupo, vancomicina (83 mg kg−1 dia−1) Grupo adultoGrupo de ratos recém-nascidosGrupo controle Fezes, coletadas no momento do diagnóstico de diabetes ou glicose sanguínea > 12 mM Sequenciamento 16S rRNA, pirosequenciamento A abundância de A. muciniphila foi diminuída nas fezes de camundongos com diabetes tipo 1, e foi uma cepa protetora do diabetes autoimune Berry et al. (2012) Camundongos Wt e STAT1 −/− de 6–8 semanas Intervencional, o grupo experimental recebeu 2% DSS por 7 dias consecutivos, seguido de água potável pelos próximos 3 dias Grupo experimentalWt: n = 5STAT1−/−: n = 5Grupo controleWt: n = 5STAT1−/−: n = 5 Conteúdo do cólon e ceco, no dia 10 Sequenciamento 16S rRNA, pirosequenciamento A abundância de A. muciniphila em camundongos tratados com 2% DSS foi elevada em comparação com o grupo controle Sonoyama et al.
(2010) Camundongos BALB/c fêmeas de cinco semanas Intervencional, ingerindo 4 variedades de arroz, depois induzindo diarreia alérgica por imunização (Arroz normal): n = 6 (Arroz vinho): n = 6 (Arroz glutinoso): n = 6 Yukihikari: n = 5 Fezes, antes da imunização Sequenciamento de rRNA 16S, qPCR Comparado a outros grupos, a abundância de A. muciniphila no grupo Yukihikari diminuiu, e os camundongos deste grupo tiveram menor probabilidade de serem induzidos a desenvolver diarreia alérgica Sonoyama et al. (2009) Hamster sírio de 12 semanas Intervencional, intervenção dietética por 96 h Camundongos em dieta normal não hibernantes: n = 6 Camundongos em jejum não hibernantes: n = 6 Camundongos em hibernação: n = 6 Conteúdo cecal, ao final da intervenção qPCR A abundância de A. muciniphila foi elevada nos camundongos em jejum não hibernantes em comparação com outros grupos
DSS, sulfato de dextrana sódico; FOS, fruto‐oligossacarídeos; HFD, dieta rica em gordura; HPBN, betacianinas do fruto de Hylocereus polyrhizus.
Relação causal entre A. muciniphila e doença.
Sujeito Tipo de estudo Grupo de estudo Intervenção bacteriana Estado bacteriano Tipo de amostra Detecção da amostra Resultado do tratamento
Routy et al. (2018) Camundongos SPF Intervencional αPD-1: n = 5αPD-1 + NaCl: n = 5αPD-1 + Akkermansia: n = 5αPD-1 + E. hirae: n = 5αPD-1 + Akkermansia & E. hirae: n = 5αPD-1 + Alistipes ind: n = 5 Camundongos exibindo disbiose induzida por FMT sem resposta foram compensados com A. muciniphila sozinha ou combinada com E. hirae ou bactérias controle durante terapia baseada em anticorpo monoclonal anti-PD-1 Viável Fezes Análise metagenômica O FMT de pacientes com câncer que não responderam aos ICIs para camundongos livres de germes ou tratados com antibióticos não conseguiu melhorar os efeitos antitumorais do bloqueio de PD-1. A suplementação oral com A. muciniphila após FMT com fezes de não respondedores restaurou a eficácia do bloqueio de PD-1
Chelakkot et al. (2018) Camundongos C57BL/6 machos de 6–8 semanas Intervencional ND: n = 5–7; HFD: n = 5–7; ND com AmEVs: n = 5–7; HFD com AmEVs: n = 5–7 Administrado por via oral com 10 μg de AmEVs uma vez a cada dois dias durante duas semanas Viável Fezes, tecido do cólon, sangue da veia da cauda Sequenciamento do rRNA 16S, imuno-histoquímica, immunoblotting As vesículas extracelulares de A. muciniphila podem melhorar a função metabólica alterando a permeabilidade intestinal e a integridade da barreira em camundongos alimentados com dieta rica em gorduras
Plovier et al. (2017) Camundongos C57BL/6J machos de 10 a 11 semanas de idade; Indivíduos humanos com excesso de peso corporal Intervencional Mice:NDHFDHFD live Akk mucinHFD live Akk syntheticHFD pasteurized AKKHFD Amuc_1100× Human:PlaceboAkk Synthetic – 1010Akk Synthetic – 109Akk Pasteurized – 1010 Indivíduos humanos foram designados para receber uma dose diária de placebo (um volume equivalente de PBS estéril contendo glicerol), 1010 UFC de A. muciniphila viva (Akk S – 1010), 109 UFC de A. muciniphila viva (Akk S – 109), ou 1010 UFC de A. muciniphila pasteurizada (Akk P – 1010) durante 3 meses Viva e pasteurizada Tecido intestinal, sangue qPCR em tempo real A. muciniphila retém sua eficácia quando cultivada em meio sintético. A pasteurização de A. muciniphila aumentou sua capacidade de reduzir o desenvolvimento de massa gorda, resistência à insulina e dislipidemia em camundongos. A administração de A. muciniphila viva ou pasteurizada cultivada em meio sintético é segura em humanos
Hanninen et al.
(2017) Camundongos diabéticos não obesos Intervencional Grupo de transplante de microbiota Grupo A. muciniphila Grupo controle (i) 330 μl de suspensão bacteriana de camundongos com baixa incidência de diabetes, duas vezes ao dia por três dias consecutivos (ii) Administrado por via oral 2 × 108 ufc de A. muciniphila, três vezes por semana durante 7 semanas (iii) Administrado por via oral 2 × 106 ufc de A. muciniphila, três vezes por semana durante 7 semanas Viável Fezes, conteúdo cecal e do cólon Sequenciamento do rRNA 16S O transplante da microbiota intestinal de camundongos com baixa incidência de diabetes para camundongos com alta incidência de diabetes não reduziu a morbidade do diabetes; mas o transplante da cepa única A. muciniphila para camundongos com alta incidência de diabetes pode reduzir a morbidade do diabetes Li et al. (2016) Camundongos Apoe−/− machos de oito semanas de idade Intervencional NCD: n = 8–10WD: n = 8–10WD+Akk: n = 8–10WD+hk‐Akk: n = 8–10WD+PBS: n = 8–10 Os camundongos alimentados com dieta ocidental foram divididos em três grupos: um grupo recebendo gavagem oral diária com A. muciniphila viva (WD+Akk), um grupo recebendo gavagem oral diária com A. muciniphila morta pelo calor (WD+hk‐Akk) e um terceiro grupo recebendo gavagem com PBS como controle veicular (WD+PBS) Viva Aorta e íleo qPCR em tempo real A gavagem oral com A. muciniphila protegeu contra a formação de lesões ateroscleróticas induzidas pela dieta ocidental em camundongos Apoe−/− Shin et al. (2014) Camundongos C57BL/6 Intervencional Camundongos controle alimentados com NCD: n = 6Camundongos controle alimentados com HFD: n = 6Camundongos alimentados com HFD tratados com metformina: n = 6Camundongos alimentados com HFD que receberam Akk: n = 6 As bactérias foram colhidas na fase de crescimento exponencial tardia, suspensas em solução salina tamponada com fosfato de tioglicolato (PBS) (4,0 × 108 ufc) e administradas por via oral a camundongos alimentados com HFD (HFD‐Akk; n = 6) Viável Fezes Sequências do gene rRNA 16S com pirossequenciamento 454 A administração oral de Akkermansia muciniphila a camundongos alimentados com HFD sem metformina melhorou significativamente a tolerância à glicose e atenuou a inflamação do tecido adiposo, induzindo células T reguladoras Foxp3 (Tregs) no tecido adiposo visceral Kang et al.
(2013) Camundongos C57BL/6 isentos de patógenos específicos Intervencional Água: n = 5
2% DSS: n = 5
2% DSS + A. muciniphila: n = 5
2% DSS + AmEV: n = 5 2% DSS foi administrado a camundongos C57BL/6 fêmeas por 5 dias e, em seguida, os camundongos foram tratados com 2% DSS e A. muciniphila (5 × 10⁸ UFC por camundongo) e tratados com 2% DSS e vesículas extracelulares derivadas de A. muciniphila (AmEV, 100 mg/camundongo). Viável Fluidos do intestino delgado e fezes Sequenciamento metagenômico As vesículas extracelulares derivadas de A. muciniphila têm efeitos protetores no desenvolvimento de colite induzida por DSS Everard et al. (2013) Camundongos C57BL/6 de 10 semanas Intervencional Grupo controle com dieta CT: n = 4
Grupo com dieta rica em gordura HF (60% de gordura): n = 6
Grupo HF-AKK (+ bactérias vivas de A. muciniphila): n = 5
Grupo HF-K-AKK (+ bactérias mortas por calor de A. muciniphila): n = 5 Administração intragástrica de A. muciniphila (bactérias vivas, bactérias mortas por calor, 2 × 10⁸ ufc 0,2 ml⁻¹) Vivas e mortas por calor Conteúdo cecal, coletado diariamente Sequenciamento do gene 16S rRNA, qPCR A abundância de A. muciniphila foi reduzida em camundongos com diabetes e obesidade causados por dieta rica em gordura, e a função metabólica dos camundongos pôde ser melhorada pela administração intragástrica de A. muciniphila viva
AmEVs, vesículas extracelulares de A. muciniphila; DSS, sulfato de sódio dextrano; FMT, transplante de microbiota fecal; HFD, dieta rica em gordura; ICIs, inibidores de checkpoint imunológico; NCD, dieta normal para roedores; ND, dieta normal; PBS, solução salina tamponada com fosfato; SPF, livre de patógenos específicos; WD, dieta ocidental.
Quanto à patogenicidade de A. muciniphila, ela ainda não foi claramente associada a qualquer doença ou sinal de enfermidade (Derrien et al., 2010). A potencial patogenicidade de A. muciniphila deveu-se principalmente ao seu processo, desde a adesão até a degradação da camada de muco intestinal, o que pode envolver alguns comportamentos patogênicos iniciais (Donohue e Salminen, 1996; Tuomola et al., 2001; Derrien et al., 2010). Diferentemente de patógenos, A. muciniphila, como agente degradador de mucina, permanece principalmente na camada mucosa externa e não atinge a camada mucosa interna, mas foi demonstrado que bactérias que atingem a camada interna são necessárias para a patogenicidade (Gomez-Gallego et al., 2016). Embora a degradação da mucina em si seja um comportamento semelhante ao de patógenos (Donohue e Salminen, 1996), é considerada um processo normal no equilíbrio de autorrenovação intestinal (Gomez-Gallego et al., 2016). Além disso, é relatado que A. muciniphila pode manter o equilíbrio microbiano intestinal do hospedeiro ao converter mucina em subprodutos benéficos (Derrien et al., 2008). Até o momento, não há evidências de que A. muciniphila, isoladamente, cause patogenicidade; no entanto, não se sabe se ela pode causar doenças em sinergia com outras bactérias.
A Akkermansia muciniphila, como uma bactéria gram-negativa, contém lipopolissacarídeo, mas não está associada à endotoxemia. Essa bactéria até reduziu o nível de endotoxina associado a dietas ricas em gordura em camundongos (Everard et al., 2013). Sabe-se que os degradantes de mucina regulam o sistema imunológico do hospedeiro por meio de sinais como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interferon gama (INF-γ), interleucina-10 (IL-10) e IL-4 (Derrien et al., 2011; Collado et al., 2012; Andersson et al., 2013). Houve evidências de que uma diminuição no nível das citocinas anti-inflamatórias IL-10 e IL-4 e um aumento no nível das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IFN-γ estavam associados a um aumento no nível de A. muciniphila (Collado et al., 2012). Do ponto de vista genético, a colonização de A. muciniphila em camundongos estéreis não causou efeitos colaterais ou expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias (Derrien et al., 2011). Acreditava-se que os efeitos anti-inflamatórios e protetores intestinais estavam intimamente relacionados a A. muciniphila (Png et al., 2010; Candela et al., 2012). Portanto, sugerimos que o tratamento com A. muciniphila deve ser seguro com uma fundamentação adequada.
A capacidade de A. muciniphila aderir à camada de muco foi considerada uma característica probiótica benéfica (Derrien et al., 2010; Everard et al., 2013; Chelakkot et al., 2018; Hanninen et al., 2018). A camada mucosa intestinal protege principalmente as células epiteliais de ataques microbianos e fornece energia de crescimento para microrganismos que a utilizam como nutriente. Um baixo nível de A. muciniphila no intestino pode resultar no afinamento da mucosa, levando assim a um enfraquecimento da função de barreira intestinal, e facilitando a invasão de toxinas no hospedeiro. A relação entre A. muciniphila e o hospedeiro não se reflete apenas na ingestão, utilização e consumo de energia associados ao metabolismo de glicose, proteínas e lipídios, mas também na integridade da camada mucosa e na resposta imune mucosa relacionada. Akkermansia muciniphila não apenas participa da regulação imune do hospedeiro, mas também aumenta a integridade das células epiteliais intestinais e a espessura da camada de muco, promovendo assim a saúde intestinal (Everard et al., 2013; Reunanen et al., 2015).
Microrganismos na superfície da mucosa intestinal são conhecidos por contribuir mais para a imunidade do hospedeiro, e A. muciniphila é um representante típico (Nieuwdorp et al., 2014). O ambiente nutricional do hospedeiro pode afetar o crescimento de A. muciniphila no intestino. Por exemplo, a propriedade de A. muciniphila de degradar mucina pode ser definida como uma vantagem competitiva quando o hospedeiro está em deficiências nutricionais, como durante o jejum e na desnutrição. Isso foi confirmado pelo experimento em hamsters, onde a abundância de A. muciniphila aumentou significativamente após o jejum (Sonoyama et al., 2009). O nível de mucina no intestino de ratos alimentados com arabinose ou inulina aumentou significativamente, e essa mudança também contribuiu para a abundância de A. muciniphila.
Por sua vez, o hospedeiro também se beneficiará da colonização de A. muciniphila. A. muciniphila foi colonizada na camada de muco esparsa e, portanto, estava mais próxima das células epiteliais intestinais do que outros microrganismos colonizados no lúmen intestinal. Seus metabólitos, como o ácido propiônico, também estavam presentes na camada de muco próxima às células epiteliais intestinais e eram facilmente acessíveis ao hospedeiro. O ácido propiônico pode atuar no hospedeiro através do Gpr43 (receptor acoplado à proteína G 43), enquanto outros ácidos graxos de cadeia curta atuam através do Gpr41, causando assim uma série de mudanças nas vias downstream para alcançar efeitos imunomoduladores (Le Poul et al., 2003; Maslowski et al., 2009).
In vivo, A. muciniphila foi colonizada em camundongos estéreis e a colonização efetiva foi maior no ceco (Derrien et al., 2011). Isso pode ser explicado pelo fato de que a maior parte da mucina foi produzida no ceco. A análise do transcriptoma completo de amostras de tecido intestinal indicou que A. muciniphila regulou a expressão de aproximadamente 750 genes, com as mudanças focadas principalmente em genes associados a respostas imunes. In vitro, o ácido propiônico e o ácido butírico são os principais metabólitos de A. muciniphila. A. muciniphila regulou a expressão de 1005 genes no tecido intestinal, dos quais 503 genes foram regulados positivamente e 502 genes foram regulados negativamente. Enquanto Faecalibacterium prausnitzii afetou apenas a expressão de 190 genes, dos quais 86 foram regulados positivamente e 104 genes foram regulados negativamente (Lukovac et al., 2014). Consequentemente, A. muciniphila pode regular o metabolismo e a função imunológica do hospedeiro. No entanto, a relação causal entre os micróbios e os genomas do hospedeiro é muito complicada e precisa ser avaliada posteriormente (Wang et al., 2018a,b).
Akkermansia muciniphila regulou o equilíbrio entre saúde e doença
Akkermansia muciniphila foi recentemente considerada um fator significativo na fisiologia humana, incluindo condições homeostáticas e patológicas. Um grande número de estudos em humanos e animais abordou as associações entre a abundância de A. muciniphila e vários distúrbios e doenças (Tabelas 1 e 2). O nível reduzido de A. muciniphila é considerado relacionado ao desenvolvimento de algumas doenças. Entre as quais, a maioria eram distúrbios metabólicos e doenças inflamatórias, incluindo obesidade, diabetes tipo 2, doença inflamatória intestinal (DII), autismo e atopia. No entanto, Weir et al. (2013) descobriram que o nível de A. muciniphila estava obviamente elevado em pacientes com câncer colorretal em comparação com indivíduos saudáveis. Essa correlação negativa pode estar associada a alguns fatores de confusão, como dieta e medicação. Por exemplo, a ingestão de alimentos foi bastante reduzida em pacientes com câncer colorretal, enquanto o jejum é relatado como envolvido no aumento do nível de A. muciniphila (Remely et al., 2015a,b). Um pequeno tamanho amostral de pacientes pode ser outro fator influenciador. Além disso, alguns estudos mostraram que nenhuma relação com bactérias semelhantes a A. muciniphila foi observada por análise metagenômica (Zeller et al., 2014; Yu et al., 2017).
Recentemente, os modelos de pesquisa do microbioma estão enfrentando uma mudança, passando do foco na associação para a causalidade nos últimos anos. Por exemplo, os efeitos terapêuticos benéficos podem ser observados quando as bactérias são administradas de forma viável (Tabela 3). Consequentemente, A. muciniphila pode se tornar um biomarcador do estado de saúde do hospedeiro, indicando o estado de progressão da doença (Png et al., 2010; Swidsinski et al., 2011; Berry e Reinisch, 2013).
Inesperadamente, um estudo recente mostrou que A. muciniphila pasteurizada também pode prevenir obesidade e complicações relacionadas, com eficácia ainda melhor do que bactérias vivas (Plovier et al., 2017). Ainda mais empolgante, a equipe de pesquisa purificou a proteína da membrana externa de A. muciniphila, Amuc_1100, que pode exercer esse efeito benéfico. A Amuc_1100 foi estável durante a pasteurização e interagiu com o receptor Toll-like 2 para melhorar a função da barreira intestinal e desempenhar parte da função probiótica sozinha. Consistente com essa descoberta, Ottman et al. (2017a,b) também descobriram que a Amuc_1100 poderia ativar TLR2 e TLR4 para aumentar a produção de IL-10, regulando assim a resposta imune e a função da barreira intestinal. Essa descoberta é significativa e fornece uma base teórica importante para a aplicação de A. muciniphila em tratamentos clínicos. No entanto, a atividade comprovada de A. muciniphila na forma pasteurizada causou outro problema controverso. O uso do termo probiótico, que foi especificamente definido como microrganismos vivos pelo Painel de Especialistas da Organização das Nações Unidas para Alimentação e Agricultura em 2001, pode ser enganoso. Uma revisão recente afirmou que as aplicações probióticas podem ser tanto na forma viva quanto morta (Hai, 2015). Em relação a essa definição modificada, o Painel de Especialistas declarou anteriormente que um probiótico morto não é aprovado. Eles demonstraram que, se organismos mortos têm propriedades benéficas, eles devem ser definidos com um termo diferente, em vez de probiótico. A definição perfeita de probióticos precisa de melhorias adicionais no futuro.

Distúrbios metabólicos e A. muciniphila
Akkermansia muciniphila é abundante na microbiota intestinal de indivíduos saudáveis e exerce o efeito de prevenir e tratar a obesidade, diabetes tipo 2 e outras disfunções metabólicas (Png et al., 2010, Santacruz et al., 2010; Karlsson et al., 2012; Everard et al., 2013; Zhang et al., 2013). Estudos anteriores descobriram que sua abundância era inversamente proporcional ao peso corporal de camundongos e humanos (Derrien et al., 2010; Santacruz et al., 2010; Karlsson et al., 2012; Everard et al., 2013; Teixeira et al., 2013). Akkermansia muciniphila pode aumentar significativamente a tolerância à glicose e atenuar a inflamação do tecido adiposo em camundongos obesos, induzindo células T reguladoras Foxp3 (Shin et al., 2014). Com a aplicação de probióticos em indivíduos com sobrepeso após o jejum, um nível obviamente aumentado de A. muciniphila foi observado (Remely et al., 2015a,b). Além disso, um estudo de intervenção com Akkermansia mostrou que o nível de lipopolissacarídeo no sangue, que funcionava como um indicador de permeabilidade intestinal, diminuiu significativamente em camundongos obesos após a administração de Akkermansia (Everard et al., 2013). Da mesma forma, outro estudo estabeleceu que vesículas extracelulares derivadas de Akkermansia poderiam regular a permeabilidade intestinal e a integridade da barreira e, assim, afetar as funções metabólicas em camundongos com dieta rica em gordura (Chelakkot et al., 2018). Dao et al. (2016) relataram que o nível basal de A. muciniphila em pacientes obesos estava negativamente relacionado à glicemia de jejum, relação cintura‐quadril e diâmetro das células de gordura subcutânea. E após limitar a ingestão de energia por 6 semanas, pacientes com alta abundância de A. muciniphila no início apresentaram melhora significativa na sensibilidade à insulina e em outros indicadores clínicos relacionados à obesidade. Akkermansia muciniphila pode, portanto, ser usada como um marcador metabólico para indicar a redução no risco de obesidade (Brahe et al., 2015), e poderia ser diretamente usada para melhorar o metabolismo da glicose e dos lipídios para tratar a obesidade.
Recentemente, Chelakkot et al. (2018) relataram que, em comparação com pacientes com diabetes tipo 2, indivíduos saudáveis continham mais vesículas extracelulares de A. muciniphila (AmEVs) nas fezes. Outro estudo descobriu que a abundância de A. muciniphila estava reduzida em indivíduos com pré-diabetes e diabetes tipo 2 em comparação com indivíduos com tolerância normal à glicose (Zhang et al., 2013). A relação entre A. muciniphila e diabetes tipo 2 também foi refletida em casos que utilizavam metformina (Lee e Ko, 2014). Níveis elevados de A. muciniphila em pacientes pareciam contribuir para aumentar a eficácia da metformina (Shin et al., 2014). Isso foi confirmado pela correlação entre um aumento no nível de A. muciniphila e a eficácia da metformina em um estudo recente (Forslund et al., 2015). Embora os mecanismos envolvidos não sejam totalmente compreendidos (van Passel et al., 2011; Swidsinski et al., 2011; Everard et al., 2013; Cani e Everard, 2014; Shin et al., 2014), esses experimentos animais e estudos humanos relacionados forneceram forte suporte para o papel de A. muciniphila na regulação da homeostase energética e do metabolismo da glicose.
Vários experimentos animais e um estudo humano utilizaram A. muciniphila para intervenção direta, a fim de avaliar sua eficácia no tratamento de doenças metabólicas. Inicialmente em 2013 (Everard et al., 2013), Everard et al. relataram que a abundância de A. muciniphila estava diminuída em camundongos com diabetes e obesidade induzida por dieta rica em gordura, e que a função metabólica dos camundongos poderia ser melhorada pela administração intragástrica de A. muciniphila viável. Em 2017, Hanninen et al. (2017) estabeleceram que o transplante da microbiota intestinal de camundongos com baixa incidência de diabetes para camundongos com alta incidência de diabetes não reduziu a morbidade do diabetes, mas o transplante da cepa única A. muciniphila para camundongos com alta incidência de diabetes pode reduzir a morbidade do diabetes. Chelakkot et al. (2018) relataram que a intervenção com administração oral de AmEVs pode melhorar a função metabólica ao alterar a permeabilidade intestinal e a integridade da barreira em camundongos alimentados com dieta rica em gordura. Assim, com base nesses estudos intervencionais diretos, A. muciniphila pode ser um micróbio benéfico muito promissor para o tratamento de distúrbios metabólicos. Mais importante, Plovier et al. (2017) realizaram um estudo clínico para avaliar a eficácia de A. muciniphila na síndrome metabólica. Atualmente, resultados completos não foram publicados, mas os dados humanos preliminares pelo menos sugeriram que a administração oral dessa bactéria é segura. Em conjunto, esses resultados demonstram que A. muciniphila promete ser uma terapia potencial para tratar doenças metabólicas.
Doenças imunológicas e A. muciniphila
Uma abundância diminuída de A. muciniphila em crianças com doenças atópicas indicou que ela desempenha um papel importante em doenças atópicas relacionadas à IgE (Drell et al., 2015). A correlação entre um baixo nível de A. muciniphila e a resposta imune em crianças atópicas sugeriu que A. muciniphila poderia interagir com células epiteliais intestinais para produzir IL‐8 para efeitos imunomoduladores (Drell et al., 2015; Reunanen et al., 2015). Além disso, a redução no número de A. muciniphila estava intimamente relacionada à ocorrência de DII (Png et al., 2010; Rajilic‐Stojanovic et al., 2013). A abundância de A. muciniphila foi significativamente diminuída na mucosa intestinal de pacientes com DII em comparação com pessoas saudáveis (Png et al., 2010). Kang et al. (2013) descobriram recentemente que os AmEVs poderiam regular a imunidade e a homeostase intestinais e exercer efeitos protetores no desenvolvimento de colite induzida por sulfato de dextrano sódico em camundongos. No entanto, ainda faltam experimentos em humanos que interfiram diretamente com A. muciniphila para ilustrar a relação causal entre esse micróbio e as doenças imunológicas do hospedeiro.
Terapia do câncer e A. muciniphila
Recentemente, três artigos consecutivos publicados em 2018 demonstraram a importância da microbiota intestinal combinada com anticorpo anti‐PD‐1 na terapia do câncer (Gopalakrishnan et al., 2018; Matson et al., 2018; Routy et al., 2018). Routy et al. (2018) analisaram a relação entre a eficácia terapêutica dos inibidores de checkpoint imunológico e a microbiota intestinal em pacientes com diferentes tipos de câncer. Eles descobriram que o nível intestinal de A. muciniphila estava significativamente aumentado em pacientes com resposta positiva ao inibidor de checkpoint imunológico anticorpo PD‐1. Além disso, quando a microbiota fecal de pacientes que responderam positivamente à imunoterapia foi transplantada para camundongo estéril, a resposta positiva correspondente ao anticorpo anti‐PD‐1 foi alcançada. Mas quando as bactérias fecais de pacientes que não responderam à imunoterapia foram transplantadas para camundongos estéreis, a resposta nativa foi observada. Empolgantemente, os camundongos puderam recuperar sua resposta ao anticorpo anti‐PD‐1 após administração oral de A. muciniphila. Além disso, Matson et al. (2018) relataram que a abundância de A. muciniphila foi observada em quatro pacientes com melanoma metastático com resposta clínica à imunoterapia baseada em anti‐PD‐1. Após gavagem com material fecal de doadores pacientes respondedores, melhora no controle tumoral e melhor eficácia da imunoterapia foram observadas em um modelo de melanoma em camundongo. Gopalakrishnan et al. (2018) também encontraram um nível mais elevado de bactérias intestinais boas em pacientes com melanoma que responderam ao tratamento com bloqueio de PD‐1. Combinando três estudos, Gharaibeh et al. (Gharaibeh e Jobin, 2018) concluíram que havia um sinal para mais A. muciniphila em respondedores. Os resultados acima indicam que a imunoterapia do câncer combinada com A. muciniphila como um dos probióticos importantes no transplante seletivo de microbiota (Wu et al., 2019) é esperada para alcançar melhores resultados clínicos para os pacientes em um futuro próximo.
Consistentemente, Wang et al. (2018a,b) relataram que um paciente com carcinoma urotelial metastático de alto grau apresentou colite associada a inibidores de checkpoint imunológico (ICI) após um ensaio de bloqueio combinado de CTLA‐4 e PD‐1. Após a colite associada a ICI no paciente ser tratada com sucesso com FMT, observou-se que bactérias derivadas do doador foram efetivamente colonizadas no trato intestinal do paciente, com um nível obviamente mais elevado de A. muciniphila. Consequentemente, A. muciniphila mostrou seu papel potencial no tratamento do câncer, e esse papel precisa ser confirmado por pesquisadores.
Conclusões
A Akkermansia muciniphila, como um probiótico potencial que pode fazer bom uso da mucina gastrointestinal, está inextricavelmente ligada ao metabolismo do hospedeiro e à resposta imunológica. Ela promete ser um alvo terapêutico nas doenças relacionadas à microbiota, como colite, síndrome metabólica, doenças imunológicas e câncer. Dados humanos preliminares sugerem que a administração oral de A. muciniphila é segura, mas seu efeito precisa ser verificado em mais ensaios clínicos humanos no futuro próximo.
Conflito de interesses
Nenhum declarado.
Referências
Efeitos diversos da aveia no metabolismo do colesterol em camundongos C57BL/6 correlacionam-se com a expressão de enzimas hepáticas produtoras de ácidos biliares
Design orientado por modelo de um meio mínimo para Akkermansia muciniphila confirma adaptação ao muco
Enterótipos do microbioma intestinal humano
A estrutura do microbioma intestinal após colonização com fezes humanas determina a carga tumoral do cólon
Papel da microbiota na imunidade e inflamação
Micróbios dentro – da diversidade à função: o caso da Akkermansia
Microbiota intestinal: uma fonte de novos biomarcadores em doenças inflamatórias intestinais?
Análise de rRNA 16S em nível de filotipo revela novos indicadores bacterianos do estado de saúde na colite murina aguda
Disponibilidade in vitro de zinco de alimentos infantis com teores crescentes de ácido fítico
Características específicas da microbiota intestinal e marcadores metabólicos em mulheres na pós-menopausa com obesidade
Desequilíbrio da microbiota intestinal em crianças atópicas
Micróbios benéficos de próxima geração: o caso da Akkermansia muciniphila
Akkermansia muciniphila: um novo alvo controlando obesidade, diabetes tipo 2 e inflamação?
Visando a microbiota intestinal com frutanos do tipo inulina: demonstração pré-clínica de uma nova abordagem no manejo da disfunção endotelial
Vesículas extracelulares derivadas de Akkermansia muciniphila influenciam a permeabilidade intestinal através da regulação das junções oclusivas
O exercício e os extremos dietéticos associados impactam a diversidade microbiana intestinal
Integridade intestinal e Akkermansia muciniphila, um membro degradador de mucina da microbiota intestinal presente em bebês, adultos e idosos
Composição distinta da microbiota intestinal durante a gravidez em mulheres com sobrepeso e peso normal
Efeito do peso materno na aquisição, composição e atividade da microbiota do bebê durante a primeira infância: um estudo prospectivo de acompanhamento iniciado no início da gestação
O peso materno e o ganho excessivo de peso durante a gravidez modificam o potencial imunomodulador do leite materno
Akkermansia muciniphila e melhora da saúde metabólica durante uma intervenção dietética na obesidade: relação com a riqueza e ecologia do microbioma intestinal
Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., uma bactéria humana degradadora de mucina intestinal
O degradador de mucina Akkermansia muciniphila é um residente abundante do trato intestinal humano
Interações mucina-bacterianas na cavidade oral humana e trato intestinal
Modulação da resposta imune mucosal, tolerância e proliferação em camundongos colonizados pelo degradador de mucina Akkermansia muciniphila
Segurança de bactérias probióticas
Diferenças na microbiota intestinal entre crianças atópicas e saudáveis
Colonização de alto nível do intestino humano por Verrucomicrobia após tratamento com antibióticos de amplo espectro
A microbiota intestinal de colombianos difere da de americanos, europeus e asiáticos
Diálogo entre Akkermansia muciniphila e o epitélio intestinal controla a obesidade induzida por dieta
Desvendando as assinaturas do diabetes tipo 2 e do tratamento com metformina na microbiota intestinal humana
Microbiota e imunoterapia do câncer: em busca de sinais microbianos
Assemelhando-se ao leite materno: influência de fórmula suplementada com poliaminas na microbiota de camundongos neonatos BALB/cOlaHsd
Akkermansia muciniphila: um novo micróbio funcional com propriedades probióticas
O microbioma intestinal modula a resposta à imunoterapia anti-PD-1 em pacientes com melanoma
A recuperação da depleção de Akkermansia muciniphila induzida por etanol melhora a doença hepática alcoólica
Sequenciamento do genoma de 39 isolados de Akkermansia muciniphila revela sua estrutura populacional, diversidade genômica e funcional, e distribuição global em microbiotas intestinais de mamíferos
O uso de probióticos na aquicultura
Alteração imunológica e mudanças na microbiota intestinal após administração de sulfato de dextrano sódico (DSS) em camundongos
Akkermansia muciniphila induz remodelação da microbiota intestinal e controla a autoimunidade das ilhotas em camundongos NOD
Tratamento precoce com vancomicina propaga Akkermansia muciniphila e reduz a incidência de diabetes em camundongos NOD
Vesículas extracelulares derivadas da microbiota intestinal, especialmente de Akkermansia muciniphila, protegem a progressão da colite induzida por sulfato de dextrano sódico
A microbiota intestinal em crianças pré-escolares com peso corporal normal e excessivo
O efeito anti-obesidade de Ephedra sinica através da modulação da microbiota intestinal em mulheres coreanas obesas
O renascimento da cultura em microbiologia através do exemplo da culturômica para estudar a microbiota intestinal humana
Caracterização funcional de receptores humanos para ácidos graxos de cadeia curta e seu papel na ativação de células polimorfonucleares
Efeito da metformina na melhora metabólica e na microbiota intestinal
Akkermansia muciniphila protege contra a aterosclerose prevenindo a inflamação induzida por endotoxemia metabólica em camundongos apoe-/-
Modulação diferencial por Akkermansia muciniphila e Faecalibacterium prausnitzii do metabolismo lipídico periférico do hospedeiro e da acetilação de histonas em organoides intestinais de camundongos
Regulação das respostas inflamatórias pela microbiota intestinal e pelo receptor quimioatraente GPR43
O microbioma comensal está associado à eficácia do anti-PD-1 em pacientes com melanoma metastático
Degradação de mucina em ecossistemas do cólon humano. Densidades populacionais fecais de bactérias degradadoras de mucina estimadas pelo método do "número mais provável"
Papel do microbioma na regulação energética e no metabolismo
Modelo em escala genômica e análise de ômicas das capacidades metabólicas de Akkermansia muciniphila revelam um estilo de vida preferencial de degradação de mucina
Proteínas semelhantes a pili de Akkermansia muciniphila modulam as respostas imunológicas do hospedeiro e a função de barreira intestinal
Preparação e preservação de células viáveis de Akkermansia muciniphila para intervenções terapêuticas
Adaptação de Akkermansia muciniphila à interface óxica-anóxica da camada de muco
O genoma de Akkermansia muciniphila, um degradador intestinal dedicado de mucina, e seu uso na exploração de metagenomas intestinais
Uma proteína de membrana purificada de Akkermansia muciniphila ou a bactéria pasteurizada melhora o metabolismo em camundongos obesos e diabéticos
Bactérias mucolíticas com prevalência aumentada na mucosa da DII aumentam a utilização in vitro de mucina por outras bactérias
Um catálogo de genes microbianos do intestino humano estabelecido por sequenciamento metagenômico
Um estudo de associação metagenômica ampla da microbiota intestinal em diabetes tipo 2
As primeiras 1000 espécies cultivadas da microbiota gastrointestinal humana
Análise filogenética de disbiose na colite ulcerativa durante a remissão
Maior diversidade da microbiota intestinal e abundância de Faecalibacterium prausnitzii e Akkermansia após jejum: um estudo piloto
A composição da microbiota intestinal se correlaciona com mudanças no teor de gordura corporal devido à perda de peso
Akkermansia muciniphila adere aos enterócitos e fortalece a integridade da camada de células epiteliais
O microbioma intestinal influencia a eficácia da imunoterapia baseada em PD-1 contra tumores epiteliais
A composição da microbiota intestinal está associada ao peso corporal, ganho de peso e parâmetros bioquímicos em mulheres grávidas
Akkermansia muciniphila se correlaciona inversamente com o início da inflamação, metabolismo alterado do tecido adiposo e distúrbios metabólicos durante a obesidade em camundongos
Um aumento na população de Akkermansia spp. induzido pelo tratamento com metformina melhora a homeostase da glicose em camundongos obesos induzidos por dieta
Isomalto-oligossacarídeos, um prebiótico, aumentam funcionalmente os efeitos do chá verde contra alterações metabólicas induzidas por dieta rica em gordura, prevenindo a disbacteriose intestinal em camundongos
As betacianinas da pitaia vermelha protegem contra obesidade induzida por dieta, esteatose hepática e resistência à insulina em associação com a modulação da microbiota intestinal em camundongos
Resposta da microbiota intestinal ao jejum e hibernação em hamsters sírios
Comparação da microbiota intestinal e reações alérgicas em camundongos BALB/c alimentados com diferentes cultivares de arroz
A apendicite aguda é caracterizada por invasão local com Fusobacterium nucleatum/necrophorum
Os níveis fecais de Bifidobacterium e Clostridium coccoides, mas não de lipopolissacarídeo plasmático, estão inversamente relacionados à insulina e ao índice HOMA em mulheres
Explorando a influência da microbiota intestinal e probióticos na saúde: um relatório de simpósio
Critérios de garantia de qualidade para bactérias probióticas
As bactérias Gram-negativas são responsáveis pelas principais diferenças entre a microbiota fecal de pacientes com colite ulcerativa e controles saudáveis
Papel do microbioma intestinal na saúde e na doença: da correlação à causalidade
Baixas abundâncias relativas da bactéria mucolítica Akkermansia muciniphila e Bifidobacterium spp. nas fezes de crianças com autismo
De genes e micróbios: desvendando as complexidades nos genomas de hospedeiros
Transplante de microbiota fecal para colite refratária associada a inibidores de checkpoint imunológico
Diferenças no microbioma e metaboloma fecal entre pacientes com câncer colorretal e adultos saudáveis
Transplante de microbiota: direcionando o tratamento do câncer
Análise metagenômica do microbioma fecal como ferramenta para biomarcadores não invasivos direcionados para câncer colorretal
O microbioma intestinal modula a tumorigênese do cólon
Potencial da microbiota fecal para detecção precoce do câncer colorretal
Microbiota intestinal humana na obesidade e após bypass gástrico
Alterações na microbiota intestinal humana revelam a progressão da intolerância à glicose
Inulina com diferentes graus de polimerização modula a composição da microbiota intestinal em camundongos