pmid: "35874661"
title: ""
authors: "Rodrigues VF, Elias-Oliveira J, Pereira ÍS, Pereira JA, Barbosa SC, Machado MSG, Carlos D"
journal: "Frontiers in immunology"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fimmu.2022.934695"
source: "PMC Full Text"

Autores

Rodrigues VF, Elias-Oliveira J, Pereira ÍS, Pereira JA, Barbosa SC, Machado MSG, Carlos D

Periodico

Frontiers in immunology (2022)

Conteudo

Akkermansia muciniphila e o Sistema Imune Intestinal: Uma Boa Amizade que Atenua Doença Inflamatória Intestinal, Obesidade e Diabetes
A Akkermansia muciniphila é uma bactéria Gram-negativa anaeróbica degradadora da camada de muco que coloniza a mucosa intestinal de humanos e roedores. Dados metagenômicos mostraram uma correlação inversa entre a abundância de A. muciniphila e doenças como doença inflamatória intestinal (DII), obesidade e diabetes. Assim, nas últimas décadas, o potencial dessa bactéria como probiótico imunomodulador para doenças autoimunes e inflamatórias crônicas tem sido explorado em modelos experimentais. Corroborando esses dados de correlação em humanos, foi relatado que A. muciniphila retarda o desenvolvimento e a progressão de diabetes, obesidade e DII em camundongos. Consequentemente, estudos clínicos com pacientes obesos e diabéticos estão sendo realizados, e os resultados preliminares são muito promissores. Portanto, esta mini-revisão destaca os principais achados sobre os papéis benéficos de A. muciniphila e seus mecanismos de ação em doenças autoimunes e inflamatórias crônicas.
Introdução
O intestino é colonizado principalmente por quatro filos de bactérias: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria. Vários fatores, como uso de antibióticos, dieta e pH podem interferir na microbiota intestinal. Sabe-se que alterações na microbiota intestinal (disbiose) são capazes de induzir respostas imunes anormais no tecido linfático associado ao intestino e que essas alterações podem comprometer a resposta imune sistêmica. A microbiota intestinal regula a resposta imune do hospedeiro por meio de dois mecanismos principais: ativando a resposta imune inata via receptor Toll-like (TLR) e/ou ativando receptores de ácidos graxos livres (FFAR) por meio de metabólitos microbianos, como ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), incluindo acetato, propionato e butirato. Além disso, esses metabólitos podem induzir a diferenciação de células T ingênuas em células T reguladoras (Tregs) ou sua migração para o intestino. A disbiose intestinal pode levar à ativação excessiva de TLRs e à baixa produção de AGCCs, contribuindo para o desenvolvimento de várias doenças gastrointestinais, obesidade e diabetes. Como algumas bactérias probióticas no intestino podem suprimir doenças inflamatórias crônicas e autoimunes, o uso de probióticos, como Bifidobactérias, Lactobacilos, Lactococos e Estreptococos, como ferramentas profiláticas e/ou terapêuticas para essas doenças tem sido investigado. Mais recentemente, a Akkermansia muciniphila tem se mostrado um probiótico promissor para essas condições.
A. muciniphila é uma bactéria Gram-negativa, anaeróbica, de formato oval, que degrada a camada de muco. A análise da sequência do gene 16S rRNA mostrou que esta espécie pertence ao filo Verrucomicrobia. A. muciniphila coloniza o trato intestinal no início da vida e compreende aproximadamente 3% da microbiota total em adultos saudáveis. Ao degradar a mucina, A. muciniphila produz acetato e propionato, que servem como substratos para outras bactérias e para o hospedeiro. Os AGCCs também têm sido associados à regulação do ganho de peso corporal por meio de seus efeitos anoréxicos, anti-inflamatórios e metabólicos. Como a A. muciniphila está em menor quantidade no intestino de humanos e camundongos com doenças autoimunes e metabólicas, esta revisão destaca o potencial imunomodulador da A. muciniphila nessas doenças.
Papel da A. muciniphila na Proteção Contra a Doença Inflamatória Intestinal
Sabe-se que o comprometimento da homeostase e da integridade da barreira intestinal resulta no desenvolvimento de distúrbios metabólicos e gastrointestinais. A barreira da mucosa intestinal evoluiu para manter um equilíbrio entre a absorção de nutrientes essenciais e a prevenção da translocação de patógenos. A integridade do epitélio intestinal é mantida por junções de oclusão (TJs), junções de adesão (AJs) e complexos de desmossomos do epitélio, cuja expressão pode ser aumentada por probióticos ou por compostos produzidos por eles, como vesículas extracelulares (EVs) ou microvesículas de membrana externa (OMVs) no caso de bactérias Gram-negativas. A ruptura da integridade da mucosa intestinal impulsiona o desenvolvimento da doença inflamatória intestinal (DII), como a colite ulcerativa (CU) e a doença de Crohn (DC), que são doenças inflamatórias crônicas idiopáticas caracterizadas por uma resposta imune exagerada à microbiota intestinal, resultando em dano tecidual. Tem sido relatado que o uso de antibióticos durante a infância altera a microbiota intestinal e aumenta a suscetibilidade à DII, sugerindo um papel importante da microbiota intestinal na manutenção da homeostase intestinal. Vários estudos encontraram diferenças na composição da microbiota intestinal entre pessoas saudáveis e pacientes com DII, com uma redução notável de A. muciniphila em pacientes com CU. Além disso, foi relatado que A. muciniphila ou Amuc_1100 (uma proteína de membrana externa de A. muciniphila) pode atenuar a colite induzida por DSS em camundongos. O efeito modulador da Amuc_1100 derivada de A. muciniphila na colite foi associado a uma redução de macrófagos infiltrados, linfócitos T citotóxicos CD8+ e citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina (IL)-1α, IL-6, IL-12, proteína inflamatória de macrófago-1 (MIP-1) α, fator estimulante de colônias de granulócitos e ligante de quimiocina (motivo C-X-C) 1 (CXCL1) no cólon. Além disso, a administração de A. muciniphila reduziu os macrófagos CD16/32+ no baço e nos linfonodos mesentéricos (LNMs) de camundongos com colite.
Um estudo recente mostrou que a Amuc_2109, uma enzima secretada por A. muciniphila, também atenuou a colite induzida por DSS em camundongos, aumentando a expressão de TJs e reduzindo a expressão do inflamassoma NLRP3. No entanto, o efeito protetor de A. muciniphila viável contra a colite induzida por DSS mostrou ser dependente da ativação do NLRP3. De fato, o papel do NLRP3 na regulação da homeostase intestinal foi previamente elucidado, uma vez que camundongos NLRP3-/- são mais suscetíveis ao desenvolvimento de colite experimentalmente induzida. Além disso, foi demonstrado que a administração de A. muciniphila induziu a proliferação de células-tronco intestinais e impulsionou a diferenciação de células de Paneth e caliciformes no intestino delgado e no cólon de camundongos saudáveis ou com danos intestinais causados por radiação e metotrexato. No mesmo estudo, o efeito benéfico de A. muciniphila no trato intestinal foi associado a uma maior quantidade de ácidos acético e propiônico no conteúdo cecal de camundongos tratados com A. muciniphila, demonstrando assim que essa bactéria contribui para a reparação tecidual da mucosa intestinal e que a produção de AGCCs está envolvida nesse processo. Embora A. muciniphila seja um componente comum dos tratos gastrointestinais humano e murino e tenha um papel benéfico para a integridade da mucosa intestinal, quando ocorre disbiose intestinal, a colonização por A. muciniphila pode exacerbar a inflamação. Um estudo anterior relatou que o tratamento com A. muciniphila levou ao agravamento da inflamação intestinal causada pela infecção por Salmonella enterica Typhimurium em camundongos gnotobióticos, o que foi relacionado a uma diminuição de células caliciformes e a um aumento na expressão de citocinas pró-inflamatórias no ceco. No entanto, recentemente, Ring et al. (2019) demonstraram que, em camundongos com deficiência de IL-10 (IL-10-/-), que desenvolvem colite espontaneamente, a colonização por A. muciniphila não teve efeito sobre a inflamação intestinal.
Curiosamente, vários estudos indicaram que os compostos da membrana externa de A. muciniphila, ou bactérias pasteurizadas, têm maior potencial terapêutico para doenças metabólicas, inflamatórias e autoimunes do que A. muciniphila viva. Notavelmente, Kang et al. (2013) relataram uma mudança na composição de EVs nas fezes de camundongos com CU induzida por DSS, como uma diminuição nos EVs de A. muciniphila e Bacteroides acidifaciens. No mesmo estudo, OMVs de A. muciniphila (AmOMV) suprimiram a produção de IL-6 em células epiteliais do cólon (linhagem celular CT26) estimuladas com OMVs de Escherichia coli in vitro, e a administração oral de AmOMV, mas não de bactérias viáveis, atenuou a colite induzida por DSS in vivo. Além disso, em um modelo murino de disbiose intestinal induzida por dieta rica em gordura (HFD), os AmOMVs melhoraram a função da barreira da mucosa intestinal, aumentaram a expressão de TJs e IL-10 e inibiram marcadores inflamatórios no cólon. Os AmOMVs também são capazes de reduzir a permeabilidade intestinal, aumentar a expressão de TJs via proteína quinase ativada por AMP (AMPK), inibir a expressão de TLR-4 e interferon-alfa (IFN-α) e aumentar a expressão de TLR-2 e a produção de IL-4 em linhagens celulares Caco-2 in vitro. Esses dados indicam que os componentes de A. muciniphila e seus OMVs podem ser potenciais alvos terapêuticos para DII.
Papel de A. muciniphila na Proteção contra Obesidade e Síndrome Metabólica
A obesidade está relacionada à disbiose intestinal, pois um desequilíbrio entre consumo e gasto de energia favorece a prevalência de bactérias patobiontes. Estudos metagenômicos mostraram que a abundância de A. muciniphila está negativamente correlacionada com o peso corporal em humanos. A análise da microbiota intestinal nas fezes mostrou que crianças obesas e com sobrepeso apresentaram concentrações reduzidas de A. muciniphila em comparação com crianças magras. Associações lineares multivariadas significativas usando modelos lineares de associação multivariável do microbioma revelaram que a abundância de A. muciniphila estava negativamente correlacionada com os níveis de glicose no sangue em jejum e o índice de massa corporal (IMC), sugerindo que essas bactérias podem atuar no controle da obesidade e do diabetes. Da mesma forma, o modelo experimental de obesidade, como camundongos alimentados com HFD ou dieta rica em sacarose (HSD) e camundongos geneticamente obesos (ob/ob), mostrou uma correlação negativa com a abundância do gênero Akkermansia e adiposidade, peso corporal, inflamação do fígado e tecido adiposo, glicose sérica, insulina e níveis de triglicerídeos.
Como existe uma correlação inversa entre a abundância de A. muciniphila e doenças metabólicas, diversos estudos experimentais a têm utilizado como um potencial probiótico para ferramentas terapêuticas para essas doenças. Da mesma forma, algumas descobertas indicam que A. muciniphila adere ao epitélio intestinal e fortalece a integridade da monocamada de enterócitos in vitro, sugerindo sua capacidade de contribuir para a integridade da barreira intestinal em indivíduos obesos. Em um modelo murino de obesidade induzida por HFD, foi demonstrado que o tratamento com A. muciniphila 10⁸–10⁹ Unidade Formadora de Colônia (UFC)/mL foi capaz de reduzir o ganho de peso corporal, o acúmulo de tecido adiposo branco (TAB) e a eficiência energética, além de melhorar a função hepática prejudicada pela HFD em camundongos (Figura 1). Além disso, foi relatado no modelo de obesidade induzida por HFD que a forma pasteurizada ou AmOMV tem sido bem-sucedida em reduzir ou prevenir a esteatose hepática e a adipogênese/lipogênese. Adicionalmente, o aumento na abundância de Akkermansia ssp. contribuiu para os efeitos antidiabéticos da metformina em camundongos alimentados com HFD, melhorando a tolerância à glicose e aumentando a população de células caliciformes e células Treg no tecido adiposo. Kong et al. (2019) relataram que a disbiose intestinal desencadeada por dietas hipercalóricas em camundongos pode ser atenuada pela administração de probióticos que restauram as proporções e aumentam a abundância de bactérias benéficas, incluindo Akkermansia ssp.
Efeitos reguladores de A. muciniphila na obesidade, DM2 e DM1. Nos modelos de obesidade induzida por dieta (DIO), o tratamento oral com A. muciniphila reduz o ganho de peso, controla o acúmulo de gordura, aumenta as células T reguladoras (T regs) e diminui a produção de citocinas pró-inflamatórias no tecido adiposo de camundongos alimentados com dieta rica em gordura (HFD). No intestino, este probiótico aumenta as células caliciformes e a produção de muco, além de induzir uma maior produção do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), que controla a absorção de glicose. A administração de A. muciniphila pasteurizada a indivíduos obesos diminuiu o peso corporal e a circunferência do quadril, melhorou a sensibilidade à insulina e reduziu os marcadores de dano hepático. Em camundongos NOD, o modelo de DM1 (autoimune), A. muciniphila melhorou a produção de muco e aumentou o peptídeo antimicrobiano RegIIIγ, o que contribui para melhorar a função da barreira intestinal e a menor translocação de LPS para a circulação. Em paralelo, o probiótico aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias nos linfonodos pancreáticos (PLNs) e potencializa o recrutamento de T regs no pâncreas, culminando em um atraso no desenvolvimento do DM1. Camundongos NOD tratados com vancomicina mostraram um enriquecimento de A. muciniphila no intestino, o que está correlacionado com um menor grau de insulite e controle glicêmico. Figura criada com . TNF-α: fator de necrose tumoral α; IL-6: interleucina-6; GLP-1: peptídeo semelhante ao glucagon-1; GLUT2: transportador de glicose 2; SGLT1: cotransportador de sódio-glicose 1; GLUT5: transportador de glicose 5; RegIIIγ: ilhéu regenerado derivado III; IL-10: interleucina-10; TGF-β: fator de transformação do crescimento beta; TLR2/4: receptor Toll-like 2/4; TJs: junções apertadas.

Os mecanismos pelos quais A. muciniphila regula a obesidade e os níveis de glicose ainda não foram completamente elucidados. Um estudo anterior mostrou que A. muciniphila foi capaz de aumentar a termogênese e a secreção do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e reduzir a expressão de proteínas envolvidas na diferenciação de células adiposas e a expressão gênica de transportadores de glicose e frutose no jejuno, sugerindo que A. muciniphila reduz a absorção de carboidratos ( Figura 1 ) Da mesma forma, um ensaio clínico observou que pacientes submetidos à cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux apresentaram um aumento na população de Akkermansia juntamente com uma melhora nos aspectos antropométricos e clínicos, como redução no IMC e na hemoglobina glicada (HbA1c), além de um aumento nos níveis de GLP-1.
Curiosamente, foi relatado que a pasteurização de A. muciniphila atenua a síndrome metabólica reduzindo o peso corporal, a intolerância à glicose, a resistência à insulina, o diâmetro dos adipócitos e os níveis séricos de leptina e triglicerídeos. Em camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (HFD), também foi observado que as AmOMV apresentaram efeitos supressores mais acentuados, quando comparadas com A. muciniphila viável, sobre o metabolismo lipídico e a expressão de marcadores inflamatórios como TNF-α e IL-6 nos tecidos adiposos. O tratamento com este probiótico ou com AmOMV aumentou o número de células caliciformes e de junções estreitas (TJs) no cólon e restaurou a diversidade bacteriana intestinal que havia sido afetada pela HFD, indicando que A. muciniphila pode preservar a homeostase intestinal, o que pode impactar o desenvolvimento da obesidade e do diabetes. Além disso, foi relatado que as proteínas derivadas de A. muciniphila, Amuc_1100 (proteína de membrana) e P9 (proteína secretada), reduzem a síndrome metabólica relacionada à obesidade induzida por HFD em camundongos. No caso da P9, a homeostase da glicose e a redução da obesidade estão relacionadas à interação da P9 com a molécula de adesão intercelular 2 (ICAM-2) e ao aumento de macrófagos tipo 2 (M2) por meio de uma via dependente de IL-6.
Considerando o efeito promissor de A. muciniphila como ferramenta terapêutica para a síndrome metabólica em camundongos, alguns estudos clínicos foram conduzidos. Nesses estudos clínicos, pacientes obesos e/ou com diabetes tipo 2 (DM2) suplementados com A. muciniphila, isoladamente ou em conjunto com outros probióticos, apresentaram melhora no estado clínico e metabólico ( Tabela 1 ). De fato, um efeito positivo também foi observado em humanos, uma vez que pacientes obesos submetidos a 3 meses de tratamento com 1 × 10¹⁰ UFC de A. muciniphila pasteurizada apresentaram redução no peso, na massa gorda, na circunferência do quadril, na resistência à insulina, nos níveis de colesterol plasmático, nos marcadores de disfunção hepática e na inflamação sistêmica; esses pacientes não apresentaram quaisquer efeitos colaterais. É importante mencionar que, além dos dois ensaios clínicos já concluídos e publicados ( Tabela 1 ), atualmente há outros dois ensaios clínicos em fase de recrutamento, que visam avaliar os efeitos de A. muciniphila na obesidade e no DM2 (NCT: NCT04797442) e na resistência à insulina em indivíduos saudáveis com disglicemia (NCT: NCT05114018).
Ensaios clínicos registrados e concluídos utilizando administração de A. muciniphila.
Número de registro do ensaio clínico Tipo de estudo Doença-alvo Preparação de A. muciniphila administrada Protocolo de administração Principais resultados Referências NCT02637115 Estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo Voluntários com sobrepeso/obesos e resistentes à insulina 1010 A. muciniphila viva ou pasteurizada, congelada em glicerol Suplementação oral diária por 3 meses Melhora na sensibilidade à insulina e redução do colesterol total plasmático, massa gorda, GTT plasmático, AST, LPS, LDH e creatina quinase A. muciniphila contrabalançou a diminuição plasmática de 1-PG e 2-PG, ativadores endógenos do PPARα que podem estar subjacentes a parte dos efeitos metabólicos benéficos induzidos por A. muciniphila NCT03893422 Estudo randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo, duplo-cego Adultos com DM2 WBF-011: misturado em cápsulas, que continham inulina, Akkermansia muciniphila, Clostridium beijerinckii, C. butyricum, Bifidobacterium infantis e Anaerobutyricum hallii Três cápsulas duas vezes ao dia, dentro de 30 minutos das refeições matinais e noturnas, por 12 semanas Diminuição da glicose total e melhora na hemoglobina glicada Aumento do butirato ou ursodesoxicolato circulantes, evidenciando a necessidade de estratégias direcionadas ao microbioma para controlar o DM2
GTT, gama-glutamiltransferase; AST, aspartato aminotransferase; LPS, lipopolissacarídeo; LDH, lactato desidrogenase; 1-PG, 1-palmitoil-glicerol; 2-PG, 2-palmitoil-glicerol; PPARα, receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo.
Além disso, pacientes obesos com maior abundância de A. muciniphila apresentaram melhora nos perfis metabólicos, como níveis de colesterol total e sensibilidade à insulina após restrição calórica, em comparação com pacientes com baixa abundância dessa bactéria. Outro ensaio clínico com pacientes diabéticos com sobrepeso e obesos mostrou que a administração de inulina e butirato diminuiu a pressão arterial diastólica e a expressão dos níveis de TNF-α, ao mesmo tempo que exerceu efeitos bifidogênicos e aumentou a abundância de A. muciniphila nesses pacientes. Rodriguez et al. (2020) demonstraram que o transplante de fezes de diferentes pacientes obesos para camundongos com microbiota depletada por antibióticos e alimentados com HFD respondeu diferencialmente à suplementação com inulina, o que estava relacionado à composição inicial da microbiota intestinal. No mesmo estudo, foi observada uma relação positiva entre o aumento da população de Akkermansia e a redução de peso, o aumento da produção de insulina e a redução da gordura hepática e muscular em camundongos suplementados com inulina.
O acúmulo de gordura visceral que ocorre na obesidade é um fator de risco para o desenvolvimento de DM2, pois sua atividade lipolítica e maior recrutamento de macrófagos com fenótipo pró-inflamatório favorecem a resistência à insulina. Nesse sentido, demonstrou-se que A. muciniphila controla o acúmulo de gordura e o metabolismo do tecido adiposo, além de melhorar a homeostase da glicose ao reduzir a adiposidade, a glicemia de jejum e a resistência à insulina causada pela HFD. Estudos em camundongos obesos induzidos por dieta mostraram que uma maior abundância de A. muciniphila promovida pelo consumo de polifenóis está associada à prevenção do ganho de peso, redução da adiposidade visceral, prevenção da inflamação intestinal e redução nos níveis circulantes de lipopolissacarídeo (LPS). Os resultados também mostraram que o aumento da população de Akkermansia ssp. melhora a sensibilidade à insulina por meio da redução da translocação de LPS, uma vez que essa bactéria reduz a permeabilidade intestinal.

Papel de A. muciniphila na Resistência contra o Diabetes

As evidências abundantes sobre o efeito de A. muciniphila no diabetes são controversas; um estudo de associação ampla de metagenoma em dois estágios do tipo caso-controle com indivíduos com DM2 na China indicou o enriquecimento de DNA de A. muciniphila nas fezes em ambos os estágios de avaliação. No entanto, uma variedade de estudos metagenômicos associou a abundância inversa de A. muciniphila na microbiota intestinal de humanos ou camundongos obesos, pré-diabéticos e diabéticos.Camundongos alimentados com HFD por 16 semanas exibiram aumento na expressão de mRNA de marcadores inflamatórios no WAT, incluindo TNF e CCL-2, além de desenvolverem hiperinsulinemia, hiperglicemia e maiores concentrações séricas de leptina. Todas essas alterações metabólicas e inflamatórias foram acompanhadas por uma menor abundância de A. muciniphila após 3 semanas de dieta e precederam a resistência periférica à insulina e o desenvolvimento de DM2. No entanto, a influência da abundância relativa de A. muciniphila não parece estar envolvida apenas no início do DM2. O DM2 refratário é caracterizado pela incapacidade do indivíduo de alcançar um controle glicêmico ideal, marcado pelos níveis séricos de HbA1c menores ou iguais a 8%. Um estudo metagenômico de amostras fecais indicou que pacientes com DM2 refratário exibiram uma menor abundância relativa de A. muciniphila do que indivíduos diabéticos que alcançaram controle glicêmico ideal usando metformina ou outros agentes hipoglicemiantes. Em um modelo experimental de DM2 induzido por estreptozotocina (STZ) em ratos, A. muciniphila viável ou pasteurizada atenuou o DM2, o que foi associado à melhora da função hepática e redução de fatores pró-inflamatórios plasmáticos, glico/lipotoxicidade e estresse oxidativo.
O DM2 é caracterizado por alterações no metabolismo da glicose através da resistência dos tecidos periféricos à insulina, enquanto o DM1 é uma doença autoimune na qual é possível observar a destruição progressiva das células β pancreáticas produtoras de insulina por um infiltrado de células inflamatórias e a produção de anticorpos autorreativos. Apesar das diferenças na natureza do desenvolvimento dessas patologias, ambas as doenças são acompanhadas por disbiose intestinal. No caso do DM1, a citocina IFN-γ tem um papel importante no início do diabetes. Curiosamente, camundongos IFN-γ-/- apresentam melhor tolerância à glicose e maior abundância relativa de A. muciniphila intestinal em comparação com camundongos selvagens. No mesmo estudo, camundongos IFN-γ-/- sem A. muciniphila não apresentaram melhora na tolerância à glicose, indicando que o papel diabetogênico do IFN-γ pode estar relacionado à sua capacidade de induzir alterações na microbiota intestinal, especialmente na redução de A. muciniphila.

Curiosamente, um estudo indicou que camundongos NOD que receberam tratamento oral com o antibiótico vancomicina do nascimento até o 28º dia de vida apresentam predominantemente A. muciniphila em sua microbiota intestinal, o que foi acompanhado por uma menor incidência de DM1. Além disso, camundongos que receberam tratamento com vancomicina a partir da oitava semana de vida desenvolveram menos insulite associada à redução da destruição das células β pancreáticas ( Figura 1 ). Da mesma forma, camundongos resistentes ao diabetes tratados com antibióticos e injetados com STZ exibiram um aumento na abundância de Akkermansia. Esses resultados sugerem um efeito protetor de A. muciniphila contra o desenvolvimento de DM1. Além disso, ao observar duas colônias de camundongos NOD com diferentes taxas de incidência de diabetes, foi possível notar que a colônia de camundongos NOD com baixa incidência de DM1 apresentava uma maior abundância de A. muciniphila na microbiota intestinal. Vale mencionar que a administração de A. muciniphila à colônia de camundongos NOD com alta incidência de DM1 retardou o desfecho do DM1 ( Figura 1 ). Foi observado que a regulação do DM1/DM2 por A. muciniphila estava associada a uma modulação local com hiperplasia de células caliciformes, aumento do número de macrófagos M2 e expressão de peptídeos antimicrobianos no cólon, e a redução da translocação bacteriana. A homeostase intestinal induzida por Akkermansia foi acompanhada por aumento da secreção de insulina e do número de linfócitos Treg no pâncreas de modelos de camundongos diabéticos. Em conjunto, esses estudos elucidam o papel da microbiota intestinal na regulação de doenças metabólicas e autoimunes, sugerindo que bactérias probióticas, especialmente A. muciniphila, podem ser utilizadas como ferramenta terapêutica contra o diabetes.
Considerações Finais
A disbiose intestinal tem sido proposta como um fator de risco para o desenvolvimento de doenças inflamatórias e metabólicas. A restauração de uma microbiota equilibrada e a modulação do eixo intestino–sistema imunológico usando probióticos têm sido cada vez mais estudadas como uma estratégia terapêutica para essas doenças. Já foi verificado que A. muciniphila é capaz de atenuar a síndrome metabólica e os danos à mucosa intestinal, induzindo uma resposta anti-inflamatória e controlando a homeostase intestinal. Curiosamente, as proteínas derivadas de A. muciniphila, AmOMV e A. muciniphila pasteurizada mostraram-se mais eficientes do que as bactérias viáveis para aliviar essas doenças. Assim, os produtos bacterianos ou proteínas secretadas de A. muciniphila, denominados pós-bióticos, têm se mostrado alvos promissores como novas ferramentas terapêuticas contra doenças inflamatórias e metabólicas crônicas.

Contribuições dos Autores
VR, JE-O, IP, JP, SB e MM contribuíram igualmente para a redação do manuscrito. DC coordenou e revisou o manuscrito. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.

Financiamento
Este estudo foi apoiado por bolsas da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (Números de processo: 2018/14815-0, 2020/05514-6).

Conflito de Interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Nota do Editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente aquelas de suas organizações afiliadas, ou do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.

Referências
Existe um Papel para a Microbiota Intestinal na Patogênese do Diabetes Tipo 1?
Tolerância Oral a Proteínas Alimentares
Regulação Epigenética dos Receptores Toll-Like e seus Papéis no Diabetes Tipo 1
Antibióticos Induzem Desregulação Sustentada da Imunidade das Células T Intestinais ao Perturbar a Homeostase dos Macrófagos
Microbiota Intestinal na Doença Inflamatória Intestinal: Amiga ou Inimiga?
Composição Distinta da Microbiota Fecal e Oral no Diabetes Tipo 1 Humano: Um Estudo Observacional
Formação de Ácidos Graxos de Cadeia Curta pela Microbiota Intestinal e seu Impacto no Metabolismo Humano
Microbiota Intestinal como um Alvo Potencial da Síndrome Metabólica: O Papel dos Probióticos e Prebióticos
Um Probiótico de Próxima Geração, Akkermansia Muciniphila
Akkermansia Muciniphila Gen. Nov., Sp. Nov., uma Bactéria Degradadora de Mucina Intestinal Humana
O Degradador de Mucina Akkermansia Muciniphila é um Residente Abundante do Trato Intestinal Humano
Modulação Diferencial por Akkermansia Muciniphila e Faecalibacterium Prausnitzii do Metabolismo Lipídico Periférico do Hospedeiro e da Acetilação de Histonas em Organoides Intestinais de Camundongos
O Acetato de Ácido Graxo de Cadeia Curta Reduz o Apetite por meio de um Mecanismo Homeostático Central
Metabólitos Bacterianos do Cólon e Saúde Humana
Diálogo Cruzado entre Akkermansia Muciniphila e Epitélio Intestinal Controla a Obesidade Induzida por Dieta
Diferenças na Microbiota Intestinal em Pacientes Com vs Sem Doenças Inflamatórias Intestinais: Uma Revisão Sistemática
Microbioma Intestinal no Diabetes Tipo 1: Uma Revisão Abrangente
Mecanismos de Doença: O Papel da Função da Barreira Intestinal na Patogênese das Doenças Autoimunes Gastrointestinais
Alterações na Composição e Metabolismo da Microbiota Intestinal Coincidem com o Aumento da Permeabilidade Intestinal em Adultos Jovens sob Estresse Fisiológico Prolongado
Importância da Barreira Intestinal Rompida nas Doenças Inflamatórias Intestinais
Probióticos Previnem a Disfunção da Barreira Intestinal na Pancreatite Aguda em Ratos por meio da Indução da Biossíntese de Glutationa na Mucosa Ileal
Bactérias Probióticas e a Função da Barreira Epitelial Intestinal
As Propriedades Imunomoduladoras das Vesículas Extracelulares Derivadas de Probióticos: Uma Abordagem Inovadora para o Manejo de Doenças Gastrointestinais
Uma Atualização sobre a Doença Inflamatória Intestinal
Doença Inflamatória Intestinal: Patogênese
Associação entre o Uso de Antibióticos no Primeiro Ano de Vida e a Doença Inflamatória Intestinal Pediátrica
Akkermansia Muciniphila Alivia a Colite Aguda Induzida por Sulfato de Dextrano Sódico (DSS) por meio da Ativação do NLRP3
A Administração de Akkermansia Muciniphila Melhora a Colite Ulcerativa Induzida por Sulfato de Dextrano Sódico em Camundongos
Uma Proteína de Membrana Purificada de Akkermansia Muciniphila ou a Bactéria Pasteurizada Atenua a Tumorigênese Associada à Colite por Modulação de Células T CD8+ em Camundongos
Uma β-N-Acetilhexosaminidase Amuc_2109 de Akkermansia Muciniphila Protege Contra a Colite Induzida por Sulfato de Dextrano Sódico em Camundongos Melhorando a Barreira Intestinal e Modulando a Microbiota Intestinal
O Inflamassoma NLRP3 Desempenha um Papel Chave na Regulação da Homeostase Intestinal
A Degradadora de Mucina Akkermansia Muciniphila Acelera o Desenvolvimento Epitelial Medido por Células-Tronco Intestinais
O Fundo Genético do Hospedeiro e a Microbiota Intestinal Contribuem para Respostas Metabólicas Diferenciais ao Consumo de Frutose em Camundongos
Akkermansia Muciniphila Comensal Exacerba a Inflamação Intestinal em Camundongos Gnotobióticos Infectados por Salmonella Typhimurium
A Cepa Akkermansia Muciniphila ATCC BAA-835 Não Promove Inflamação Intestinal de Curto Prazo em Camundongos Gnotobióticos Deficientes em Interleucina-10
Vesículas Extracelulares Derivadas da Microbiota Intestinal, Especialmente Akkermansia Muciniphila, Protegem a Progressão da Colite Induzida por Sulfato de Dextrano Sódico
Efeitos Comparativos de Akkermansia Muciniphila Viva e Pasteurizada em Camundongos Alimentados com Dieta Normal
Efeitos das Formas Vivas e Pasteurizadas de Akkermansia do Intestino Humano na Obesidade e na Desregulação Metabólica
Vesículas Extracelulares Derivadas de Akkermansia Muciniphila Influenciam a Permeabilidade Intestinal por meio da Regulação das Junções Íntimas
Vesículas Extracelulares Derivadas de Akkermansia Muciniphila como Vetor de Entrega Mucosal para Melhora da Obesidade em Camundongos
Deficiência de NOD2 Promove Desequilíbrio de Linfócitos T CD4+ Intestinais, Metainflamação e Agrava o Diabetes Tipo 2 em Modelo Murino
Mudanças na Microbiota Intestinal Controlam Obesidade e Diabetes Induzidos por Dieta Metabólica em Camundongos
Endotoxemia Metabólica Inicia Obesidade e Resistência à Insulina
A Microbiota do Intestino em Crianças Pré-Escolares com Peso Corporal Normal e Excesso de Peso
A Composição da Microbiota Intestinal está Associada ao Peso Corporal, Ganho de Peso e Parâmetros Bioquímicos em Mulheres Grávidas
Detecção Subclínica de Biomarcadores Microbianos Intestinais de Obesidade e Diabetes Tipo 2
Controle Genético da Obesidade e Composição da Microbiota Intestinal em Resposta a Dieta Rica em Gordura e Sacarose em Camundongos
Akkermansia Muciniphila Correlaciona-se Inversamente com o Início de Inflamação, Metabolismo Alterado do Tecido Adiposo e Distúrbios Metabólicos Durante a Obesidade em Camundongos
Novas Perspectivas sobre os Camundongos Geneticamente Obesos (Ob/Ob) e Diabéticos (Db/Db): Dois Lados da Mesma Moeda
Akkermansia Muciniphila Adere a Enterócitos e Fortalece a Integridade da Camada de Células Epiteliais
Uma Proteína de Membrana Purificada de Akkermansia Muciniphila ou a Bactéria Pasteurizada Melhora o Metabolismo em Camundongos Obesos e Diabéticos
Akkermansia Muciniphila Pasteurizada Aumenta o Gasto Energético Corporal Total e a Excreção de Energia Fecal em Camundongos Obesos Induzidos por Dieta
Vesículas Extracelulares e Células Pasteurizadas Derivadas de Akkermansia Muciniphila Protegem Contra Obesidade Induzida por Dieta Rica em Gordura em Camundongos
Um Aumento na População de Akkermansia Spp. Induzido pelo Tratamento com Metformina Melhora a Homeostase da Glicose em Camundongos Obesos Induzidos por Dieta
Probióticos Melhoram a Disbiose da Microbiota Intestinal em Camundongos Obesos Alimentados com Dieta Rica em Gordura ou Sacarose
Akkermansia Muciniphila Secreta uma Proteína Indutora do Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1 que Melhora a Homeostase da Glicose e Ameliora a Doença Metabólica em Camundongos
Uma Abordagem Multiômica Integrativa para Caracterizar os Efeitos Anti-Adipogênicos e Anti-Lipogênicos de Akkermansia Muciniphila em Adipócitos
A Cirurgia de Bypass Gástrico em Y de Roux em Pacientes Obesos Mórbidos Induz Mudanças Rápidas e Persistentes na Microbiota Intestinal Individual
Akkermansia Muciniphila Previne Doença Hepática Gordurosa, Diminui Triglicerídeos Séricos e Mantém a Homeostase Intestinal
Suplementação com Akkermansia Muciniphila em Voluntários Humanos com Sobrepeso e Obesidade: Um Estudo Exploratório de Prova de Conceito
Os Efeitos Benéficos de Akkermansia Muciniphila Não Estão Associados a Grandes Mudanças no Endocanabinoidoma Circulante, mas Ligados a Níveis Mais Altos de Mono-Palmitoil-Glicerol como Novos Agonistas de Pparα
Melhorias no Controle da Glicose Pós-Prandial em Indivíduos com Diabetes Tipo 2: Um Ensaio Multicêntrico, Duplo-Cego, Randomizado e Placebo-Controlado de uma Nova Formulação Probiótica
Aumento de Butirato e Ursodesoxicolato Circulantes Durante Intervenção Probiótica em Humanos com Diabetes Tipo 2
Akkermansia Muciniphila e Melhora da Saúde Metabólica Durante uma Intervenção Dietética na Obesidade: Relação com a Riqueza e Ecologia do Microbioma Intestinal
Os Efeitos da Suplementação de Butirato de Sódio e Inulina na Via de Sinalização da Angiotensina através da Promoção da Abundância de Akkermansia Muciniphila no Diabetes Tipo 2; Um Ensaio Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Descoberta da Assinatura Microbiana Intestinal que Impulsiona a Eficácia da Intervenção Prebiótica em Pacientes Obesos
Perda de Peso e Lipólise Promovem uma Resposta Imune Dinâmica no Tecido Adiposo Murino
Um Papel Central para JNK na Obesidade e Resistência à Insulina
Polifenóis da Dieta Promovem o Crescimento da Bactéria Intestinal Akkermansia Muciniphila e Atenuam a Síndrome Metabólica Induzida por Dieta Rica em Gordura
Um Extrato de Cranberry Rico em Polifenóis Protege Contra Obesidade Induzida por Dieta, Resistência à Insulina e Inflamação Intestinal em Associação com o Aumento da População de Akkermansia Spp. na Microbiota Intestinal de Camundongos
Um Estudo de Associação em Larga Escala do Metagenoma da Microbiota Intestinal no Diabetes Tipo 2
Microbiota e Diabetes: Uma Relação em Evolução
Mudanças na Microbiota Intestinal Humana Revelam a Progressão da Intolerância à Glicose
A Diminuição da Abundância de Akkermansia Muciniphila Leva ao Prejuízo da Secreção de Insulina e Homeostase da Glicose no Diabetes Tipo 2 Magro
Akkermansia Muciniphila está Negativamente Correlacionada com a Hemoglobina A1c no Diabetes Refratário
Akkermansia Muciniphila pode Reduzir os Danos da Gluco/Lipotoxicidade, Estresse Oxidativo e Inflamação, e Normalizar a Microbiota Intestinal em Ratos Diabéticos Induzidos por Estreptozotocina
Disbiose do Microbioma Intestinal e Aumento da Permeabilidade Intestinal em Crianças com Autoimunidade de Ilhotas e Diabetes Tipo 1: Um Estudo de Coorte Prospectivo
Existe Alguma Associação entre Microbiota Intestinal e Diabetes Tipo 1? Uma Revisão Sistemática
Disbiose Intestinal e Detecção de "Bactérias Intestinais Vivas" no Sangue de Pacientes Japoneses com Diabetes Tipo 2
Prevenção do Diabetes em Camundongos NOD Tratados com Anticorpo para Ifnγ Murino
Akkermansia Muciniphila Medeia os Efeitos Negativos do Ifnγ no Metabolismo da Glicose
Tratamento Precoce com Vancomicina Propaga Akkermansia Muciniphila e Reduz a Incidência de Diabetes no Camundongo NOD
A Translocação da Microbiota Intestinal para os Linfonodos Pancreáticos Desencadeia a Ativação de NOD2 e Contribui para o Início do DM1
Akkermansia muciniphila induz a remodelação da microbiota intestinal e controla a autoimunidade das ilhotas em camundongos NOD