pmid: "19019027"
title: "Suplementação de ácido alfa-lipóico e diabetes."
authors: "Singh U, Jialal I"
journal: "Nutrition reviews"
pubdate: "2008 Nov"
doi: "10.1111/j.1753-4887.2008.00118.x"
source: "PMC Full Text"
Suplementação de ácido alfa-lipóico e diabetes.
Autores
Singh U, Jialal I
Periodico
Nutrition reviews (2008 Nov)
Conteudo
Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes
Diabetes é um distúrbio metabólico comum que geralmente é acompanhado por aumento da produção de espécies reativas de oxigênio ou por defesas antioxidantes prejudicadas. Importante, o estresse oxidativo é particularmente relevante para o risco de doenças cardiovasculares. O ácido alfa-lipoico (AL), um composto ditiol natural, há muito é conhecido como um cofator essencial para enzimas bioenergéticas mitocondriais. O AL é um micronutriente muito importante com diversas propriedades farmacológicas e antioxidantes. Farmacologicamente, o AL melhora o controle glicêmico e as polineuropatias associadas ao diabetes mellitus; também mitiga efetivamente toxicidades associadas ao envenenamento por metais pesados. Como antioxidante, o AL termina diretamente os radicais livres, quelata íons de metais de transição, aumenta os níveis citosólicos de glutationa e vitamina C e previne toxicidades associadas à sua perda. Essas diversas ações sugerem que o AL atua por múltiplos mecanismos, tanto fisiológica quanto farmacologicamente. Sua biossíntese diminui à medida que as pessoas envelhecem e é reduzida em pessoas com saúde comprometida, sugerindo assim um possível papel terapêutico para o AL nesses casos. Aqui é revisada a eficácia conhecida do AL com referência particular aos diabetes tipos 1 e 2. Atenção especial é dada aos potenciais benefícios do AL em relação ao controle glicêmico, melhora da sensibilidade à insulina, estresse oxidativo e neuropatia em pacientes diabéticos. Parece que o principal benefício da suplementação com AL é em pacientes com neuropatia diabética.
INTRODUÇÃO
Ácido alfa-lipóico (LA), também conhecido como ácido tióctico, foi isolado pela primeira vez do fígado bovino em 1950. O ácido lipóico contém dois grupos tiol, que podem ser oxidados ou reduzidos. Assim como o antioxidante tiol glutationa, o LA faz parte de um par redox, sendo o parceiro oxidado da forma reduzida ácido di-hidrolipóico (DHLA). Diferentemente da glutationa, para a qual apenas a forma reduzida é um antioxidante, tanto as formas oxidada quanto reduzida do ácido lipóico são antioxidantes. O LA é o ácido 6,8-ditio-octanoico, um dissulfeto de oito carbonos contendo um único centro quiral (Figura 1). O LA também contém um carbono assimétrico, resultando assim em dois isômeros ópticos possíveis (R-LA e S-LA). Apenas o isômero R é sintetizado endogenamente e ligado a proteínas. Os suplementos de ácido lipóico podem conter R-LA ou uma mistura 50/50 (racêmica) de R-LA e S-LA. O LA é reduzido in vivo à sua forma dítiol, DHLA, que também possui atividade biológica. O ácido lipóico é um composto natural que é sintetizado em pequenas quantidades por plantas e animais, incluindo humanos. O LA sintetizado endogenamente é covalentemente ligado a proteínas específicas, que funcionam como cofatores para complexos enzimáticos desidrogenases mitocondriais. Além das funções fisiológicas do LA ligado a proteínas, há um crescente interesse científico e médico em potenciais usos terapêuticos de doses farmacológicas de LA livre. Considerando seu papel nos processos bioquímicos, o ácido lipóico foi inicialmente incluído no complexo vitamínico B. No entanto, atualmente, o LA não é considerado uma vitamina.
METABOLISMO E BIODISPONIBILIDADE
O LA é sintetizado de novo a partir de um ácido graxo de 8 carbonos (ácido octanoico) e cisteína (como fonte de enxofre) no fígado. Seu catabolismo também ocorre no fígado. Devido a um carbono assimétrico com quatro grupos diferentes ligados, o LA existe como dois enantiômeros: o R-enantiômero e o S-enantiômero. O ácido lipóico natural é a forma R, mas o ácido lipóico sintético é uma mistura racêmica das formas R e S. Ambas as formas parecem ter potências diferentes; foi demonstrado anteriormente que a forma R é mais potente que a forma S em sua capacidade de estimular a captação de glicose em miotubos L6, bem como de aumentar a captação de glicose estimulada por insulina em ratos Zucker obesos. Por outro lado, a forma S exerce uma afinidade ligeiramente aumentada pela glutationa redutase. Assim, as duas formas de LA diferem na potência com que exercem as várias atividades biológicas desse composto.
ÁCIDO LIPÓICO COMO ANTIOXIDANTE PRIMÁRIO
Conforme afirmado por Packer et al., "um antioxidante terapêutico ideal deve atender a vários critérios. Estes incluem absorção da dieta, conversão em células e tecidos em uma forma utilizável, uma variedade de ações antioxidantes (incluindo interações com outros antioxidantes) tanto em fases de membrana quanto aquosas, e baixa toxicidade." O LA é único entre os antioxidantes naturais em sua capacidade de atender a todos esses requisitos, tornando-o um agente terapêutico potencialmente altamente eficaz para várias condições nas quais o dano oxidativo foi implicado. As propriedades antioxidantes do LA consistem no seguinte: 1) sua capacidade de eliminar diretamente espécies reativas de oxigênio (ERO); 2) sua capacidade de regenerar antioxidantes endógenos, como glutationa e vitaminas E e C; e 3) sua atividade quelante de metais, resultando na redução da produção de ERO.
Eliminação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio
ERO e espécies reativas de nitrogênio (ERN) são compostos altamente reativos com potencial de danificar DNA, proteínas e lipídios nas membranas celulares. Antioxidantes comuns são agentes solúveis em água ou em membrana lipídica. Em contraste, o LA possui propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas. Essa característica anfifílica do LA é única entre os antioxidantes. O LA pode, portanto, exercer sua ação antioxidante no citosol, bem como na membrana plasmática (meios aquoso e lipídico da célula), e no soro e lipoproteínas (meios aquoso e lipídico do sangue), em contraste com a vitamina C (que é hidrofílica) e a vitamina E (que é hidrofóbica). As maiores concentrações teciduais de LA livre provavelmente alcançadas por suplementação oral são pelo menos 10 vezes menores do que as de outros antioxidantes intracelulares, como vitamina C e glutationa, devido à sua rápida taxa de depuração. Anteriormente, nosso grupo relatou que a suplementação com LA (600 mg/dia por 2 meses) em voluntários saudáveis aumentou significativamente o tempo de latência da formação de peróxido lipídico de LDL tanto para a oxidação de LDL catalisada por cobre quanto induzida por 2,2′-azobis(2-amidinopropano) dihidrocloreto (AAPH), diminuiu os níveis urinários de F2-isoprostanos e os níveis de carbonila plasmática após oxidação por AAPH.
Regeneração de outros antioxidantes
Quando um antioxidante sequestra um radical livre, ele próprio se oxida e não é capaz de sequestrar EROs ou ERNs adicionais até ser reduzido. O DHLA é um agente redutor potente, com capacidade de reduzir as formas oxidadas de vários antioxidantes importantes, incluindo a vitamina C e a glutationa. Em geral, o DHLA possui atividade antioxidante superior ao LA. O DHLA pode regenerar a vitamina C e a vitamina E a partir de suas formas oxidadas. Embora a glutationa reduzida tenha o dobro da reatividade química em seu grupo tiol, o DHLA é superior à glutationa na regeneração da vitamina C. O DHLA também pode reduzir a forma oxidada do alfa-tocoferol (o radical alfa-tocoferila) direta ou indiretamente, ao reduzir a forma oxidada da vitamina C (desidroascorbato), que é capaz de reduzir o radical alfa-tocoferila. A coenzima Q10 é um componente importante da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial que também possui atividade antioxidante. O DHLA também pode reduzir as formas oxidadas da coenzima Q10, o que pode adicionalmente reduzir o radical alfa-tocoferila. Assim, o LA também desempenha um papel importante no sinergismo dos antioxidantes descrito como a "rede antioxidante" do corpo por Packer et al. Ele recicla diretamente e prolonga a vida útil metabólica da vitamina C, glutationa e coenzima Q10, e renova indiretamente a vitamina E. No entanto, no estudo relatado por nosso grupo, a suplementação com LA não produziu qualquer alteração nos níveis plasmáticos ou de LDL de alfa-tocoferol, embora os níveis basais de AT não fossem deficientes na população do estudo. Portanto, concluiu-se que o LA não parece atuar por meio da regeneração dos níveis de AT. Além disso, foi relatado que o LA aumenta a síntese de glutationa em animais idosos ao aumentar a expressão da gama-glutamilcisteína ligase, a enzima limitante da taxa na síntese de glutationa, e ao aumentar a captação celular de cisteína, um aminoácido necessário para a síntese de glutationa. No geral, com base em todas as evidências acima mencionadas, não está claro se o LA realmente desempenha um papel no controle do estado redox celular.
Quelação de metais
Íons metálicos redox-ativos, como ferro e cobre livres, podem induzir danos oxidativos ao catalisar reações que geram radicais livres altamente reativos. Compostos que quelam (ligam) íons metálicos livres de forma a impedi-los de gerar radicais livres oferecem promessa no tratamento de doenças crônicas nas quais o dano oxidativo induzido por metais pode desempenhar um papel. Tanto o LA quanto o DHLA foram encontrados capazes de inibir o dano oxidativo mediado por cobre e ferro em tubo de ensaio e de inibir o acúmulo excessivo de ferro e cobre em modelos animais.
DISPONIBILIDADE E SUPLEMENTOS DE ÁCIDO LIPOICO
Em humanos, o LA é sintetizado no fígado e em outros tecidos e também é obtido de fontes animais e vegetais na dieta. O LA é prontamente absorvido da dieta e rapidamente convertido em DHLA por nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida ou nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato reduzida na maioria dos tecidos.
Fontes alimentares
O R-AL ocorre naturalmente nos alimentos covalentemente ligado à lisina em proteínas (lipóil-lisina). Altas concentrações de AL são encontradas em tecidos animais com extensa atividade metabólica, como coração, fígado e rins. As fontes vegetais de AL, listadas da maior para a menor, são espinafre, brócolis, tomates, ervilhas, couve-de-bruxelas e farelo de arroz.
Suplementos
Diferentemente do AL presente nos alimentos, o AL nos suplementos é livre; portanto, não está ligado a proteínas. Além disso, as quantidades de AL disponíveis em suplementos dietéticos (200–600 mg) são provavelmente até 1000 vezes maiores do que as quantidades que poderiam ser obtidas através da dieta. Na Alemanha, o AL é aprovado para o tratamento de neuropatias diabéticas e está disponível sob prescrição médica. Nos Estados Unidos, o AL é vendido sem receita médica como suplemento dietético. A ingestão alimentar é relatada como redutora da biodisponibilidade do AL. Portanto, geralmente recomenda-se que o AL seja tomado com o estômago vazio (1 hora antes ou 2 horas após a alimentação).
Suplementos racêmicos versus R-AL
O R-AL é o isômero sintetizado por plantas e animais e funciona como cofator para enzimas mitocondriais em sua forma ligada a proteínas. Comparações diretas da biodisponibilidade de suplementos orais de AL racêmico e R-AL não foram publicadas. Após a administração oral de AL racêmico, as concentrações plasmáticas máximas de R-AL foram encontradas como sendo 40–50% maiores do que as de S-AL, sugerindo que o R-AL é melhor absorvido que o S-AL, mas ambos os isômeros são rapidamente metabolizados e eliminados. No entanto, praticamente todos os estudos publicados sobre suplementação de AL em humanos utilizaram AL racêmico. Atualmente, não está claro se os suplementos de R-AL são mais eficazes do que os suplementos de AL racêmico em humanos.
VALORES CIRCULANTES DO ÁCIDO LIPOICO E DEFICIÊNCIA NOS TECIDOS
Os níveis endógenos de AL plasmático são relatados como sendo de 1–25 ng/mL e de DHLA como 33–145 ng/mL em voluntários humanos saudáveis. No geral, os humanos são capazes de sintetizar AL suficiente para atender às suas necessidades de cofatores enzimáticos. No entanto, sua síntese diminui com a idade e em pessoas com saúde comprometida, incluindo diabetes e anormalidades associadas, como neuropatia diabética. Assim, nesses casos, o AL pode precisar ser obtido de fontes externas através do consumo de certos alimentos e de suplementos.
ÁCIDO LIPOICO E SEU PAPEL NO DIABETES
O AL tem sido relatado como tendo efeitos benéficos em muitos estados de doença, como diabetes, esclerose múltipla, declínio cognitivo e demência. Descrevem-se aqui várias linhas de evidência para um resultado positivo em relação à terapia com AL no diabetes mellitus (DM) tipo 1 (T1) e tipo 2 (T2) e suas anormalidades associadas. Importante, o AL tem potencial para aplicação no tratamento de muitos aspectos da patologia diabética. No DM1 (IDDM), a destruição das células beta causa perda da secreção de insulina, enquanto no DM2 (NIDDM), a resistência à insulina dos tecidos periféricos é o principal problema.
O diabetes mellitus está fortemente associado ao aumento do estresse oxidativo, que pode ser consequência do aumento da produção de radicais livres ou da redução das defesas antioxidantes. Há evidências consideráveis de que o estresse oxidativo desempenha um papel importante na etiologia das complicações diabéticas. Muitas das vias bioquímicas (por exemplo, glicação de proteínas, via do poliol, ativação da proteína quinase C, auto-oxidação da glicose) associadas à hiperglicemia podem resultar em aumento de EROs. O estresse oxidativo não está apenas associado às complicações do diabetes, mas também foi relacionado à resistência insulínica. O AL tem efeitos preventivos e atenuantes potenciais tanto no diabetes tipo 1 quanto no tipo 2. Resumidamente, em modelos animais de diabetes tipo 1, a administração intraperitoneal de AL (10 mg/kg de peso corporal) por 10 dias resultou em uma diminuição de 50% no número de camundongos que desenvolveram diabetes induzido por ciclofosfamida, um efeito que pode ser devido à supressão da liberação de NO pelos macrófagos. Além disso, o AL aumenta a utilização de glicose no diafragma isolado de rato, coração e miotubos cultivados.
Estresse oxidativo
Muitas das complicações induzidas pelo diabetes, incluindo polineuropatia e formação de catarata, parecem ser mediadas pela geração de EROs. Pacientes diabéticos apresentam níveis séricos elevados de TBARS, F2-isoprostanos e 8-OH-guanosina em comparação com não diabéticos. Além disso, propõe-se que o estresse oxidativo seja um evento precoce na patologia do diabetes e pode influenciar o início e a progressão de complicações tardias. Borcea et al. demonstraram em um estudo transversal de 107 pacientes diabéticos (tipo 1 e tipo 2) que aqueles que tomavam AL (600 mg/dia por >3 meses) apresentaram diminuição do estresse oxidativo em comparação com aqueles sem tratamento com AL, independentemente do mau controle glicêmico e da albuminúria. Esses autores avaliaram o estresse oxidativo medindo os hidroperóxidos lipídicos plasmáticos (ROOHs) e o equilíbrio entre estresse oxidativo e defesa antioxidante, medido pela razão ROOH/(alfa-tocoferol/colesterol). Além disso, o fator de transcrição sensível ao redox fator nuclear kappa B (NF-kappa B) é conhecido por contribuir para complicações diabéticas tardias. Nesse contexto, Hofmann et al. relataram que a regulação negativa dependente de AL do NF-kappa B é evidente nos monócitos de pacientes diabéticos recebendo terapia com AL.
Além disso, o estresse oxidativo leva ao dano às células endoteliais (CE) e à disfunção vascular. Nesse sentido, Morcos et al. conduziram um estudo prospectivo, aberto e não randomizado em 84 pacientes diabéticos. Neste estudo, 49 pacientes (34 com DM1 e 15 com DM2) não receberam tratamento antioxidante e serviram como controles. Os 35 pacientes restantes (20 com DM1 e 15 com DM2) foram submetidos à terapia com LA (600 mg/dia por 18 meses). A progressão do dano às CE, medida pela dosagem de trombomodulina plasmática, aumentou significativamente no grupo controle e diminuiu no grupo tratado com LA após 18 meses de acompanhamento. No entanto, o curso da nefropatia diabética, avaliado pela concentração de albumina urinária, aumentou significativamente nos controles, mas permaneceu inalterado no grupo tratado. Esses autores sugeriram a necessidade de um estudo controlado por placebo.
Além disso, a peroxidação lipídica das membranas nervosas tem sido sugerida como um mecanismo pelo qual a isquemia e a hipóxia do nervo periférico poderiam causar neuropatia. Nesse contexto, Androne et al. investigaram a magnitude do estresse oxidativo por meio da dosagem dos níveis séricos de ceruloplasmina e peróxidos lipídicos em 10 pacientes com neuropatia diabética antes e após 70 dias de tratamento com LA (600 mg/dia). O LA foi administrado por via intravenosa (i.v.) uma vez ao dia durante os primeiros 10 dias e por via oral nos 50 dias seguintes. Os níveis séricos de ceruloplasmina foram significativamente maiores em pacientes diabéticos em comparação com indivíduos saudáveis, provavelmente relacionados à defesa antioxidante. Além disso, os níveis séricos de peróxidos lipídicos foram significativamente maiores em diabéticos em comparação com indivíduos saudáveis e diminuíram significativamente nos diabéticos após o tratamento com LA, sem alteração nos níveis séricos de ceruloplasmina. No geral, o tratamento com LA parece prevenir as alterações induzidas pelo estresse oxidativo em pacientes diabéticos.
Sinalização da insulina e utilização da glicose
A ligação da insulina ao receptor de insulina desencadeia a autofosforilação de vários resíduos de tirosina no receptor de insulina. A ativação do receptor de insulina dessa maneira estimula uma cascata de fosforilações de proteínas, resultando na translocação dos transportadores de glicose (GLUT4) para a membrana celular e no aumento da captação celular de glicose. Foi demonstrado que o LA aumenta a translocação de GLUT4 para as membranas celulares e aumenta a captação de glicose em células de tecido adiposo (gordura) e muscular cultivadas. Assim, o LA parece engajar a via de sinalização da insulina, aumentando a captação de glicose nas células musculares e adiposas. Com base nisso, o LA é referido como um agente mimético da insulina. Notavelmente, o receptor de insulina é a característica marcante do DM2. Como o tecido muscular esquelético é o principal local de depósito de glicose no organismo após uma refeição, agentes que aumentam a captação de glicose pelo músculo esquelético são potencialmente úteis no tratamento de longo prazo do DM2.
Vários estudos clínicos apontam para um efeito benéfico do AL no metabolismo da glicose em todo o corpo em pacientes com DM2. Nesses estudos, o metabolismo da glicose e a sensibilidade à insulina foram avaliados usando o clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico. Jacobs et al. testaram pela primeira vez em um ambiente clínico se a suplementação de AL aumenta a disposição de glicose mediada por insulina no DMNID. Treze pacientes comparáveis em idade, índice de massa corporal, duração do diabetes e com um grau semelhante de resistência à insulina no início receberam AL (1000 mg/500 mL de NaCl, n = 7) ou apenas veículo (500 mL de NaCl, n = 6) durante um estudo de clamp de glicose. Após a administração parenteral aguda de AL, a taxa de infusão de glicose aumentou 47% (P < 0,05), a taxa de depuração metabólica aumentou 55% (P < 0,05) e a sensibilidade à insulina aumentou 57% (P < 0,05), enquanto o grupo controle não apresentou nenhuma alteração significativa. Assim, este foi o primeiro estudo clínico a mostrar que o AL aumenta a disposição de glicose estimulada por insulina no DMNID. Posteriormente, o mesmo grupo de autores relatou em um estudo piloto não controlado com 20 pacientes com DM2 que a infusão i.v. de 500 mg/dia de AL racêmico por 10 dias melhorou a sensibilidade à insulina medida 24 h após a última infusão. Para contextualizar esses resultados, se os aumentos relatados na taxa de depuração metabólica e na sensibilidade à insulina persistirem com a terapia contínua com AL, então seu efeito pode ser comparado favoravelmente com a metformina, um medicamento amplamente prescrito que aumenta a sensibilidade à insulina e a utilização da glicose. Importante, em pacientes com DM2, uma dose diária de 2 g de metformina (monoterapia) por 3 meses produziu um aumento aproximado de 25% (P < 0,03) na disposição periférica de glicose, conforme medido pelo clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico.
Além disso, Jacob et al. avaliaram a eficácia da administração oral de LA usando comprimidos com revestimento entérico (600–1800 mg/dia) sobre a utilização de glicose estimulada por insulina em um estudo controlado por placebo com 72 pacientes com DM2. Esses autores relataram que a administração oral de LA racêmica em doses de 600, 1200 ou 1800 mg/dia melhorou a sensibilidade à insulina em 25% após 4 semanas de tratamento. Não houve diferenças significativas entre as três doses de LA, sugerindo que 600 mg/dia pode ser a dose máxima efetiva. Além disso, Evans et al. investigaram o efeito da suplementação de LA no controle glicêmico de longo prazo em um estudo preliminar, aberto, utilizando uma nova formulação oral de LA de liberação controlada. Esta formulação foi projetada para manter a concentração plasmática de LA ao longo do tempo por meio de tecnologia de liberação controlada de fármacos (resinas de celulose poliméricas). Quinze pacientes com DM2 receberam LA de liberação controlada (900 mg/dia por 6 semanas e 1200 mg/dia por mais 6 semanas) além de seus medicamentos atuais. Ao final do período de 12 semanas, as concentrações plasmáticas de frutosamina diminuíram significativamente (~10%, de 313 para 283 μmol/L), mas os níveis de hemoglobina glicada (HbA1c) não mudaram (8,2 ± 1,5% no início e 8,2 ± 0,5% em 12 semanas). É importante ressaltar que os níveis plasmáticos de frutosamina refletem o controle da glicemia nas últimas 2–3 semanas, enquanto os valores de HbA1c refletem o controle da glicemia nos últimos 2–4 meses. Além disso, não houve alteração na glicemia plasmática de jejum (157 ± 34 mg/dL no início e 150 ± 47 mg/dL em 12 semanas) ou nos níveis de peptídeo C (5,0 ± 3,8 ng/mL no início e 5,0 ± 3,2 ng/mL em 12 semanas). O resultado limitado deste estudo foi atribuído à duração abreviada do tratamento na dose efetiva de 1200 mg (exposição total de 6 semanas) ou a um poder estatístico muito limitado para detectar uma mudança significativa, especialmente considerando o grau de variabilidade da HbA1c no início. Esses autores sugeriram que existe a necessidade de um estudo maior, duplo-cego, controlado por placebo e de maior duração para abordar esta questão.
Outro estudo aberto recente avaliou o LA administrado por via oral sobre a sensibilidade à insulina, juntamente com os níveis séricos de lactato e piruvato em pacientes com DM2. Neste estudo, LA (1200 mg por dia) foi administrado a dez pacientes magros e dez obesos por 4 semanas. Após o tratamento com LA, o lactato e o piruvato foram reduzidos em aproximadamente 45% após sobrecarga oral de glicose (P < 0,05). Em pacientes magros e obesos com diabetes, o LA aumentou a sensibilidade à insulina em aproximadamente 18–20%, embora esse efeito tenha sido estatisticamente significativo apenas nos pacientes magros com diabetes (P < 0,05).
Além disso, muito recentemente, Kamenova relatou o efeito da administração oral de AL (600 mg duas vezes ao dia durante 4 semanas) na sensibilidade à insulina em 12 pacientes com DM2 em bom controle, definido por valores de HbA1c de 5,8 ± 0,8%. Os indivíduos com tolerância normal à glicose serviram como grupo controle. A sensibilidade à insulina foi medida por meio da técnica de clamp euglicêmico (glicemia mantida a 5 mmol/L) hiperinsulinêmico manual de 2 horas (taxa de infusão de insulina: 40 mU/m2 de área de superfície corporal/min) e foi expressa como taxa de disposição de glicose e índice de sensibilidade à insulina. Ao final do período de tratamento, a sensibilidade à insulina dos pacientes diabéticos aumentou significativamente. Importante, a diferença não foi estatisticamente significativa entre a sensibilidade à insulina dos pacientes diabéticos após a terapia com AL e os indivíduos controle, sugerindo que o tratamento oral de curto prazo com AL aumenta a sensibilidade periférica à insulina em pacientes com DM2. No entanto, não houve alteração na glicemia plasmática de jejum antes (6,5 ± 1,1 mmol/L) e após (5,9 ± 0,8 mmol/L) o tratamento.
No geral, é evidente que, em contraste com a administração i.v. de AL, a melhora na sensibilidade à insulina após a administração oral de AL é apenas mínima (<20%). Isso é evidente apesar das doses mais altas utilizadas (até 1800 mg) e do maior tempo de tratamento (30
A disfunção nervosa fisiopatológica está associada tanto ao DM1 quanto ao DM2 devido a alterações no fluxo sanguíneo endoneural e na condução nervosa distal. Em um modelo animal experimental de diabetes, o tratamento com LA melhorou o fluxo sanguíneo neural e a condução nervosa. Esses resultados positivos motivaram inúmeros ensaios clínicos que examinaram a extensão e a eficácia da LA para amenizar as polineuropatias induzidas pelo diabetes. A LA foi usada pela primeira vez terapeuticamente na Alemanha para tratar a neuropatia induzida pelo diabetes, apesar da escassez de informações sobre a causa dessa condição na época. Acreditava-se que a LA aumentava a utilização de glicose nos nervos periféricos. Houve vários ensaios clínicos controlados (ver Tabela 1) que avaliaram a eficácia da LA para o tratamento da neuropatia induzida pelo diabetes, conforme discutido abaixo.
Os chamados estudos ALADIN (Ácido Alfa-Lipoico na Neuropatia Diabética; ALADIN, ALADIN II e ALADIN III) e o estudo ORPIL (Piloto Oral) são os mais instrutivos, pois são estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, conforme revisado por Zeigler et al. O estudo ALADIN foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de 3 semanas. Pacientes com DM2 apresentando neuropatias periféricas receberam AL em três doses diferentes (100, 600 e 1200 mg/dia) ou placebo por infusão intravenosa. Os resultados revelaram melhorias significativas na dor, dormência e parestesias nas doses mais altas (600 e 1200 mg/dia). Após este ensaio de curto prazo do AL para melhorar os sintomas neuropáticos em pacientes diabéticos, a resposta de longo prazo foi investigada no estudo ALADIN II. Este ensaio foi realizado por 2 anos em pacientes com DM1 e DM2. No início, 1200 ou 600 mg de AL ou um placebo foram administrados por via intravenosa uma vez ao dia por 5 dias consecutivos antes de os pacientes serem incluídos na fase de tratamento oral com 600 ou 1200 mg/dia de AL ou um placebo por 2 anos. Os resultados mostraram melhorias significativas na condução nervosa periférica. Devido a esses resultados positivos, o estudo ALADIN III foi desenhado para determinar se o tratamento intravenoso de curto prazo com AL seguido por suplementação oral de AL de longo prazo poderia efetivamente melhorar as polineuropatias associadas ao diabetes. Neste estudo, pacientes com DM2 receberam 600 ou 1200 mg de AL/dia por 3 semanas, seguidos por 1800 mg/dia de AL por 6 meses. Os resultados mostraram uma tendência de melhora na dor neurológica, mas essa melhora não atingiu significância estatística. No entanto, o estudo ORPIL, embora com uma população decididamente menor (12 no grupo AL e 12 no grupo placebo), mostrou que pacientes com DM2 que receberam 1800 mg/dia de AL (600 mg de AL três vezes ao dia) tiveram melhorias significativas na função endoneural após 3 semanas de tratamento. Um estudo adicional que está em andamento e ainda não foi publicado é o NATHAN I, que foi revisado recentemente. O NATHAN I é um estudo internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 4 anos, que investiga a eficácia do AL oral na neuropatia diabética periférica. Os desfechos a serem medidos incluem uma avaliação clínica e neurofisiológica confiável, incluindo déficits neuropáticos para determinar os efeitos na progressão.
Além disso, Ametov et al. relatam que os sintomas sensoriais da polineuropatia diabética são melhorados pelo tratamento com LA em termos do escore total de sintomas (TSS), uma medida dos sintomas sensoriais neuropáticos positivos realizada no ensaio clínico Neuropatia Diabética Sintomática (SYDNEY). Neste ensaio, pacientes diabéticos metabolicamente estáveis com polineuropatia sensitivomotora diabética sintomática (estágio 2) (DSP) foram randomizados para um estudo duplo-cego paralelo de LA (600 mg) (n = 60) ou placebo (n = 60) e infundidos diariamente por via intravenosa durante 5 dias por semana, totalizando 14 tratamentos. O desfecho primário foi a alteração na soma dos escores das avaliações diárias de gravidade e duração do TSS. Os resultados deste ensaio mostram que, na randomização, os grupos não diferiam significativamente no controle metabólico ou nos desfechos neuropáticos. Após 14 tratamentos, o TSS do grupo LA melhorou em relação ao valor basal em média 5,7 pontos, e o grupo placebo em média 1,8 pontos (P < 0,001). Os pesquisadores concluíram que o LA racêmico administrado por via intravenosa melhorou rápida, significativa e substancialmente sintomas sensoriais neuropáticos positivos, como dor, e vários outros desfechos neuropáticos. Essa melhora dos sintomas foi atribuída à melhora da fisiopatologia nervosa e à diminuição da degeneração das fibras
Além disso, Ziegler et al. relataram a eficácia do tratamento oral com LA na melhora da polineuropatia diabética sintomática no estudo SYDNEY 2. O estudo foi um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 181 pacientes com DM1 ou DM2 com duração de pelo menos 1 ano e com nível de HbA1c <10%, DSP sintomática atribuível ao diabetes, TSS >7,5 pontos, subescore do escore de comprometimento neuropático (NIS) para membros inferiores ≥2 pontos, dor neuropática e sensação reduzida ou ausente no teste de picada de agulha. Os pacientes (faixa etária: 18–74 anos) receberam LA em doses orais únicas diárias de 600 mg (LA600; n = 45), 1200 mg (LA1200; n = 47) e 1800 mg (LA1800; n = 46) ou placebo (n = 43) por 5 semanas após um período inicial de placebo de 1 semana. A medida de desfecho primário foi a alteração no TSS desde o início, incluindo dor em pontada, dor em queimação, parestesia e dormência nos pés durante o sono. O TSS médio não diferiu significativamente no início entre os grupos de tratamento e, em média, diminuiu 51% no LA600, 48% no LA1200 e 52% no LA1800 em comparação com 32% no grupo placebo (todos P < 0,05 em comparação ao placebo). Melhoras significativas favorecendo todos os três grupos de LA também foram observadas para dor em pontada e em queimação. A análise de segurança mostrou um aumento dose-dependente de náusea, vômito e vertigem. Concluiu-se que o tratamento oral com LA por 5 semanas melhorou os sintomas e déficits neuropáticos em pacientes com DSP. Os pesquisadores concluíram que uma dose oral de 600 mg uma vez ao dia parece fornecer a relação risco-benefício ideal.
Outra complicação neuropática do diabetes é a neuropatia autonômica cardiovascular, que ocorre em até 25% dos pacientes diabéticos. A neuropatia autonômica cardiovascular é caracterizada pela redução da variabilidade da frequência cardíaca e está associada a um risco aumentado de mortalidade em pacientes diabéticos. Nesse sentido, Zeigler et al. realizaram o estudo Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie (DEKAN) em pacientes com DM2. A eficácia do LA (800 mg/dia de LA por 4 meses) foi testada em pacientes com neuropatia autonômica cardiovascular avaliada pela variabilidade da frequência cardíaca. Ao final do estudo, houve uma melhora significativa em duas das quatro medidas de variabilidade da frequência cardíaca em comparação ao placebo. Os autores sugeriram que o tratamento com LA usando uma dose oral bem tolerada de 800 mg/dia por 4 meses melhora ligeiramente a neuropatia autonômica cardiovascular.
Assim, embora o benefício da suplementação oral de LA a longo prazo seja menos claro, há evidências sugerindo que o LA oral pode ser benéfico no tratamento da neuropatia periférica diabética (600–1800 mg/dia) e da neuropatia autonômica cardiovascular (800 mg/dia).
Em 2004, Zeigler et al. publicaram uma metanálise de ensaios clínicos controlados de LA por meio da busca na base de dados da VIATRIS GmbH, Frankfurt, Alemanha. Para inclusão de um estudo nesta metanálise, ele precisava atender aos seguintes pré-requisitos: ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, utilizando infusões de LA de 600 mg i.v. por dia durante 3 semanas, exceto nos finais de semana, em pacientes diabéticos com sintomas sensitivos positivos de polineuropatia, que foram avaliados pelo TSS nos pés diariamente. Quatro ensaios (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY e NATHAN II) compreendendo 1258 pacientes (LA, n = 716; placebo, n = 542) atenderam a esses critérios de elegibilidade e foram incluídos em uma metanálise baseada no princípio de intenção de tratar. A análise primária envolveu a comparação das diferenças no TSS desde o início até o final do tratamento i.v. entre os grupos tratados com LA ou placebo. As análises secundárias incluíram alterações diárias no TSS, taxas de respondedores (melhora ≥50% no TSS), componentes individuais do TSS, NI, NIS dos membros inferiores (NIS-LL), componentes individuais do NIS-LL e as taxas de eventos adversos. Os autores relataram que, após 3 semanas, a diferença relativa a favor do LA em comparação ao placebo foi de 24,1% para o TSS e 16,0% para o NIS-LL. As taxas de respondedores foram de 52,7% nos pacientes tratados com LA e 36,9% naqueles que receberam placebo (P < 0,05). Diariamente, houve um aumento contínuo na magnitude da melhora do TSS a favor do LA em comparação ao placebo, observado pela primeira vez após 8 dias de tratamento. Entre os componentes individuais do TSS, dor, queimação e dormência diminuíram a favor do LA em comparação ao placebo, enquanto entre os componentes do NIS-LL, a sensação à picada de agulha e ao toque-pressão, bem como os reflexos do tornozelo, melhoraram a favor do LA após 3 semanas. As taxas de eventos adversos não diferiram entre os grupos. Os resultados desta metanálise fornecem evidências de que o tratamento com LA (600 mg/dia i.v.) por 3 semanas é seguro e melhora significativamente tanto os sintomas neuropáticos positivos quanto os déficits neuropáticos, em um grau clinicamente relevante, em pacientes diabéticos com polineuropatia sintomática.
No entanto, a validade desta meta-análise foi questionada por Tang et al., que identificaram algumas fragilidades na meta-análise e publicaram seu próprio relatório como um tópico criticamente avaliado baseado em um cenário clínico, questão estruturada, estratégia de busca, avaliação, resultados, sumário de evidências, comentário e conclusões finais. Esses autores pesquisaram o banco de dados Ovid MEDLINE para o período de 1966 a janeiro de 2007. Limites adicionais foram aplicados utilizando filtros ou estratégias de busca para revisões sistemáticas, meta-análises e relevância com ênfase em terapia para localizar ensaios clínicos randomizados; isso resultou em um total de dez artigos. Desse conjunto de dez artigos, um único ensaio clínico randomizado (ECR) recente e relevante de LA oral e uma revisão sistemática relevante de LA intravenosa foram localizados. O estudo ECR-SYDNEY 2 foi selecionado como a melhor evidência disponível para responder à questão clínica de se o LA oral é eficaz na melhora dos sintomas neuropáticos em comparação com placebo. Concluiu-se que o LA oral (600 mg) pode melhorar os sintomas neuropáticos na DSP diabética. Esses autores ainda relataram que eventos adversos incluindo náusea, vômito e vertigem foram identificados, mas ocorreram com maior frequência com doses de LA de 1200 mg e 1800 mg; eventos adversos emergentes do tratamento para LA 600 mg não foram significativamente diferentes daqueles para placebo. No geral, esses autores concluíram que a evidência que apoia a eficácia do LA oral para neuropatia diabética é baseada em um único ECR. Assim, o papel e o lugar do LA em um algoritmo entre outros tratamentos orais comumente prescritos para alívio sintomático da dor neuropática na DSP diabética permanecem incertos.
Muito recentemente, Tankova et al. avaliaram o efeito do LA na neuropatia diabética autonômica em um estudo controlado, randomizado e aberto. Quarenta e seis pacientes com DM1 e diferentes formas de neuropatia autonômica foram tratados com LA por 10 dias (600 mg de LA i.v. diariamente, seguido por um comprimido revestido de 600 mg diariamente por 50 dias). Vinte e nove pacientes com DM1 e neuropatia diabética autonômica serviram como grupo controle. Após o tratamento, foi encontrada uma melhora significativa no escore de gravidade da neuropatia autonômica cardiovascular, enquanto no grupo controle ele piorou. Além disso, houve um efeito benéfico do tratamento na mudança da pressão arterial sistólica no teste de deitado para em pé. Esses autores relataram ainda melhora pós-tratamento na enteropatia diabética em seis pacientes; nas queixas de tontura/instabilidade ao levantar-se em seis pacientes; no edema neuropático dos membros inferiores em quatro pacientes; e na disfunção erétil em quatro pacientes. No grupo controle, nenhuma alteração foi relatada nos sinais e sintomas de neuropatia autonômica ao final do período de acompanhamento. Além disso, o estresse oxidativo, medido como capacidade antioxidante sérica total, atividade da SOD sérica e eritrocitária, foi relatado como significativamente melhorado, levando à conclusão de que o LA parece ser eficaz no tratamento das várias formas de neuropatia diabética autonômica.
No geral, em todos esses ensaios, não houve evidências de que o tratamento com LA realmente afetou o controle glicêmico. No entanto, estudos de caso realmente mostraram melhora no manejo da glicose em pacientes diabéticos humanos. Assim, apesar de algumas discrepâncias, há geralmente fortes evidências clínicas de que o LA, especialmente em doses relativamente altas, melhora significativamente as neuropatias associadas ao diabetes.
USO CLÍNICO DO ÁCIDO LIPOICO
Para o tratamento do diabetes, a dosagem recomendada de LA é de 300–600 mg diariamente. Para suporte antioxidante geral, a dosagem é de 20–50 mg diários. O LA intravenoso e oral são aprovados para o tratamento da neuropatia diabética na Alemanha. Com base nas evidências apresentadas acima, o LA acelera a remoção da glicose da corrente sanguínea, pelo menos em parte, melhorando a função da insulina, e reduz a resistência à insulina, que é uma base de muitos casos de doença coronariana e obesidade.
SEGURANÇA DO ÁCIDO LIPOICO
Não há indicações de que doses baixas de AL, como 5 mg, tenham efeitos colaterais. Doses mais altas podem causar náusea ou desconforto estomacal, além de superestimulação, fadiga e insônia. Doses elevadas também podem potencialmente reduzir o açúcar no sangue. Isso costuma ser benéfico para pacientes com diabetes, mas requer monitoramento rigoroso dos níveis de glicose no sangue. Em geral, a suplementação de AL tem sido associada a poucos efeitos colaterais graves. Em doses mais altas, foram relatados sintomas gastrointestinais, incluindo dor abdominal, náusea e vômito, além de diarreia e reações anafiláticas, incluindo laringoespasmo. Também foram relatadas reações alérgicas que afetam a pele, incluindo erupções cutâneas, urticária e coceira. Urina com odor desagradável também foi observada em pessoas que tomam 1200 mg/dia de AL por via oral. No geral, 600 mg/dia é a dose segura e recomendada para diabetes.
EFICÁCIA LIMITADA DA FORMA ORAL ATUAL DO ÁCIDO LIPOICO DEVIDO AO PERFIL FARMACOCINÉTICO
Uma possível explicação para a eficácia marginal da terapia oral com AL na sensibilidade à insulina pode ser o tempo abreviado durante o qual os níveis plasmáticos terapêuticos de AL são mantidos quando administrados por via oral. É possível que isso também seja responsável pela falta de eficácia da terapia oral com AL no que diz respeito ao controle glicêmico. Esse perfil plasmático é uma função da curta meia-vida do AL, juntamente com sua extensa eliminação pré-sistêmica. Estudos farmacocinéticos em humanos descobriram que o AL possui uma meia-vida plasmática extremamente curta, de cerca de 30 minutos, após administração oral e i.v. O AL oral é absorvido rapidamente e a concentração plasmática máxima é atingida dentro de 30 minutos a 1 hora para doses de até 600 mg. A biodisponibilidade absoluta após uma única dose oral de 200 mg é de aproximadamente 30%. Mesmo após administração oral repetida de AL, parece que não se atinge acúmulo no plasma. Presumivelmente, isso reflete a curta meia-vida plasmática e a extensa eliminação pré-sistêmica, que se acredita ser primariamente hepática. Assim, após a administração oral de AL, um nível plasmático máximo é rapidamente atingido, mas cai igualmente rápido para um nível insuficiente para impactar a sensibilidade à insulina ou o controle da glicose. É interessante especular que a capacidade superior do AL i.v. de melhorar a sensibilidade à insulina pode ser devida ao fato de que a administração i.v. atinge um nível plasmático mais elevado de AL e o mantém por uma duração mais longa. Nesse contexto, surge a questão se manter um nível terapeuticamente eficaz de AL no plasma por um período de tempo apropriado (ou seja, simulando a situação do AL i.v.) usando tecnologia de liberação controlada de fármacos aumentaria a sensibilidade à insulina e, eventualmente, resultaria em um impacto benéfico no controle da glicose em diabéticos tipo 2. A esse respeito, Bernkop-Schnürch et al. formularam uma preparação de liberação prolongada de AL pela qual níveis plasmáticos aumentados de AL podem ser alcançados por pelo menos 12 horas. Devido à liberação sustentada pulsátil de AL, essa preparação parece ser muito benéfica para estimular a captação de glicose em pacientes com DM2. Por outro lado, Hermann et al. relatam que em diabéticos insulinodependentes, que geralmente apresentam esvaziamento gástrico retardado, não é observada influência substancial na biodisponibilidade do AL nesses pacientes.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E NUTRICIONAIS DO ÁCIDO LIPÓICO
Como há algumas evidências de que a suplementação de AL melhora a utilização de glicose mediada pela insulina, é possível que a suplementação de AL possa aumentar o risco de hipoglicemia em pacientes diabéticos que usam insulina ou agentes antidiabéticos orais. Consequentemente, os níveis de glicose no sangue devem ser monitorados de perto quando a suplementação de AL é adicionada aos regimes de tratamento do diabetes. Além disso, a estrutura química da biotina é semelhante à da AL, e há algumas evidências de que altas concentrações de AL podem competir com a biotina pelo transporte através das membranas celulares, mas não se sabe se a suplementação de AL aumenta substancialmente a necessidade de biotina em humanos.
CONCLUSÃO
O ácido lipoico demonstrou ter vários efeitos benéficos, tanto na prevenção quanto no tratamento do diabetes. A AL pode atuar de várias maneiras que são especialmente protetoras no diabetes: 1) previne a destruição das células beta, uma causa do DM1; 2) aumenta a captação de glicose no DM2; e 3) seus efeitos antioxidantes podem ser particularmente úteis para retardar o desenvolvimento da neuropatia diabética e podem ser especialmente significativos para aliviar a redução induzida pelo diabetes nos níveis intracelulares de vitamina C. Estudos clínicos mostram que a administração i.v. de AL é capaz de aumentar significativamente a sensibilidade à insulina em pacientes com DM2, enquanto a administração oral de AL exerce um efeito marginal. Esta limitação da terapia oral é provavelmente uma função da duração abreviada durante a qual um nível terapêutico de AL é mantido no plasma. Se as limitações da terapia oral puderem ser superadas, então a AL poderá emergir como um agente antidiabético adjuvante seguro e eficaz com atividade sensibilizadora de insulina. Além disso, muito poucos dos efeitos relatados da AL se manifestarão como melhora objetiva ao longo de semanas ou meses. Isso é demonstrado em ensaios para o tratamento da neuropatia, que duraram até 12 semanas, nos quais não foi observada melhora objetiva, mas uma melhora subjetiva clara esteve presente, mesmo em estudos duplo-cegos. É irrealista esperar efeitos dramáticos em semanas, uma vez que as complicações do diabetes se desenvolvem ao longo de anos e décadas. No entanto, dado o conjunto de efeitos benéficos da AL e a ausência de efeitos colaterais adversos, seu uso na Alemanha e o potencial para melhorias nos déficits de neuropatia, bem como nos sintomas, podem fazer com que ela seja considerada uma opção de tratamento para o diabetes e suas complicações relacionadas, como neuropatia periférica e neuropatia autonômica cardiovascular.
Figura e Tabela
Estrutura do ácido lipoico (forma oxidada e reduzida).
Resumo dos ensaios clínicos concluídos com ácido lipoico para polineuropatia diabética
Ensaios clínicos População de pacientes (n = dose de AL/placebo-PL) Via e duração da administração Desfecho ALADIN DM2 (66 [100 mg], 63 [600 mg], 65 [1200 mg]/66-PL) i.v. por 3 semanas Melhora significativa na dor, dormência e parestesias ALADIN II DM1 e DM2 (18 [1200 mg]/27 [600 mg]/20-PL) i.v. por 5 dias seguido por oral por 2 anos Melhora significativa na condução nervosa periférica ALADIN III DM2 (338-AL/168-PL) 600 mg de AL/placebo i.v. diariamente por 3 semanas + tratamento oral diferente por 6 meses; 1800 mg de AL/dia (A-A); placebo (A-P); ou placebo (P-P) Tendência de melhora na neuropatia ORPIL DM2 (12-AL/12-PL) 600 mg de AL três vezes ao dia ou PL por 3 semanas por via oral Melhoras significativas na função endoneural SYDNEY Pacientes com DM metabolicamente estáveis e polineuropatia sensitivomotora diabética sintomática (estágio 2) (60-AL/60-PL) AL (600 mg) ou placebo i.v. diariamente por 5 dias/semana por 14 tratamentos Sintomas neuropáticos sensitivos positivos: melhora na dor, diminuição da degeneração das fibras nervosas SYDNEY 2 DM1 e DM2 (45 [600 mg], 47 [1200 mg], 46 [1800 mg]/43-PL) AL ou placebo por 5 semanas por via oral Dor em pontada, queimação, parestesia dolorosa e dormência dos pés durante o sono DEKAN DM2 (29-AL/24-PL) 800 mg/dia de AL ou placebo por via oral Ligeira melhora na neuropatia autonômica cardíaca
Abreviaturas: ALADIN, Ácido Alfa-Lipóico na Neuropatia Diabética; DEKAN, Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie; ORPIL, Oral Pilot; SYDNEY, Neuropatia Diabética Sintomática.
Declaração de interesses: Os autores não têm interesses relevantes a declarar.
Uma série de pesquisas do ácido lipóico aos complexos de alfa-cetoácido desidrogenase
Biossíntese do ácido lipóico via ácidos graxos insaturados
Ácido lipóico como uma terapia potencial para doenças crônicas associadas ao estresse oxidativo
R-ácido alfa-lipóico
Estimulação da captação de glicose pela coenzima natural ácido alfa-lipóico/ácido tióctico: participação de elementos da via de sinalização da insulina
Captação de glicose induzida por citocinas no músculo esquelético: regulação redox e o papel do ácido alfa-lipóico
Glutationa redutase e lipoamida desidrogenase possuem estereoespecificidades opostas para enantiômeros do ácido alfa-lipóico
Ácido alfa-lipóico como um antioxidante biológico
Comparação do efeito da suplementação de ácido alfa-lipóico e alfa-tocoferol nas medidas de estresse oxidativo
Captação, reciclagem e ações antioxidantes do ácido alfa-lipóico em células endoteliais
O ácido diidrolipóico mantém a ubiquinona na forma antioxidante ativa por redução de dois elétrons da ubiquinona e redução de um elétron da ubissemiquinona
Declínio da atividade transcricional do Nrf2 causa perda relacionada à idade da síntese de glutationa, reversível com ácido lipóico
Ácido lipóico: um antioxidante multifuncional
A farmacologia do antioxidante ácido lipóico
Metais, toxicidade e estresse oxidativo
Metais em nossas mentes: implicações terapêuticas para distúrbios neurodegenerativos
Ácido di-hidrolipóico reduz a atividade redox de íons de metais de transição, mas não os remove do sítio ativo de enzimas
A suplementação dietética com ácido (R)-alfa-lipóico reverte o acúmulo de ferro relacionado à idade e a depleção de antioxidantes no córtex cerebral de ratos
Influência da ingestão de alimentos na biodisponibilidade dos enantiômeros do ácido tióctico
Farmacocinética e biodisponibilidade enantiosseletivas de diferentes formulações racêmicas de ácido alfa-lipóico em voluntários saudáveis
Métodos por HPLC para determinação do ácido lipóico e sua forma reduzida no plasma humano
Aplicações clínicas do ácido lipóico no diabetes mellitus tipo II
Efeito do ácido lipóico no diabetes induzido por ciclofosfamida e na insulite em camundongos diabéticos não obesos
O ácido di-hidrolipóico protege as células das ilhotas pancreáticas do ataque inflamatório
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Efeito do ácido DL-alfa-lipóico na concentração de citrato e na atividade da fosfofrutoquinase de corações perfundidos de ratos normais e diabéticos
A relevância biológica e a medição de marcadores plasmáticos de estresse oxidativo no diabetes e na doença cardiovascular
O ácido alfa-lipóico diminui o estresse oxidativo mesmo em pacientes diabéticos com controle glicêmico inadequado e albuminúria
O controle glicêmico insuficiente aumenta a atividade de ligação do fator nuclear kappa B em células mononucleares do sangue periférico isoladas de pacientes com diabetes tipo 1
Estresse oxidativo na doença vascular: causas, mecanismos de defesa e terapias potenciais
Efeito do ácido alfa-lipóico na progressão do dano endotelial e da albuminúria em pacientes com diabetes mellitus: um estudo exploratório
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Utilização da rede de sinalização da insulina nas ações metabólicas do ácido alfa-lipóico – redução ou oxidação?
Envolvimento da via sensível à insulina na estimulação do transporte de glicose pelo ácido alfa-lipóico em adipócitos 3T3-L1
Melhora da disposição de glicose em pacientes com diabetes tipo 2 pelo ácido alfa-lipóico
Melhora da disposição de glicose estimulada por insulina no diabetes tipo 2 após administração parenteral repetida de ácido tióctico
Ácido tióctico – efeitos na sensibilidade à insulina e no metabolismo da glicose
Farmacocinética, tolerabilidade e efeito redutor da frutosamina de uma nova formulação de liberação controlada de ácido alfa-lipóico
O tratamento com ácido alfa-lipóico diminui as concentrações séricas de lactato e piruvato e melhora a efetividade da glicose em pacientes magros e obesos com diabetes tipo 2
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Valor preditivo da disfunção endotelial determinada de forma não invasiva para eventos cardiovasculares de longo prazo em pacientes com doença vascular periférica
Efeitos benéficos do ácido alfa-lipóico e do ácido ascórbico na vasodilatação dependente do endotélio mediada por óxido nítrico em pacientes diabéticos: relação com parâmetros de estresse oxidativo
Irbesartana e ácido lipóico melhoram a função endotelial e reduzem marcadores de inflamação na síndrome metabólica: resultados do estudo Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND)
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O efeito do ácido alfa-lipóico nos sintomas e no fluxo sanguíneo cutâneo na neuropatia diabética
Anormalidades na condução das fibras musculares na polineuropatia diabética precoce
Efeito do tratamento antioxidante em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina no fluxo sanguíneo endoneural, na velocidade de condução nervosa motora e na reatividade vascular das arteríolas epineurais do nervo ciático
Tratamento da polineuropatia diabética sintomática com o antioxidante ácido alfa-lipóico: um estudo multicêntrico randomizado controlado de 7 meses (Estudo ALADIN III). Grupo de Estudo ALADIN III. Ácido Alfa-Lipóico na Neuropatia Diabética
Tratamento da neuropatia diabética periférica sintomática com o antioxidante ácido alfa-lipóico. Um estudo multicêntrico randomizado controlado de 3 semanas (Estudo ALADIN)
Tratamento da polineuropatia diabética com o antioxidante ácido tióctico (ácido alfa-lipóico): um estudo multicêntrico randomizado duplo-cego controlado por placebo de dois anos (ALADIN II). Ácido Alfa-Lipóico na Neuropatia Diabética
Efeitos do tratamento oral de 3 semanas com o antioxidante ácido tióctico (ácido alfa-lipóico) na polineuropatia diabética sintomática
Eficácia e segurança da suplementação com ácido alfa-lipóico no tratamento da neuropatia diabética sintomática
Grupo de Estudo do Ensaio SYDNEY. Os sintomas sensoriais da polineuropatia diabética são melhorados com ácido alfa-lipóico: o ensaio SYDNEY
O tratamento oral com ácido alfa-lipóico melhora a polineuropatia diabética sintomática: o ensaio SYDNEY 2
Ácido tióctico para pacientes com polineuropatia diabética sintomática: uma revisão crítica
Efeitos do tratamento com o antioxidante ácido alfa-lipóico na neuropatia autonômica cardíaca em pacientes com DMNID. Um estudo multicêntrico randomizado controlado de 4 meses (Estudo DEKAN). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie
Tratamento da polineuropatia diabética sintomática com o antioxidante ácido alfa-lipóico: uma meta-análise
O ácido alfa-lipóico pode melhorar a polineuropatia diabética sintomática
Ácido alfa-lipóico no tratamento da neuropatia diabética autonômica (estudo controlado, randomizado, aberto)
Ácido lipóico na esclerose múltipla: um estudo piloto
Desenvolvimento de uma forma farmacêutica de liberação sustentada para ácido alfa-lipóico. II. Avaliação em voluntários humanos
Esvaziamento gástrico em pacientes com diabetes mellitus dependente de insulina e biodisponibilidade dos enantiômeros do ácido tióctico
Caracterização de um transportador de vitamina dependente de sódio que medeia a captação de pantotenato, biotina e lipoato em células de coriocarcinoma placentário humano
Bioquímica da biotina e necessidades humanas