---

pmid: "19664690"
title: "Ácido alfa-lipoico como suplemento dietético: mecanismos moleculares e potencial terapêutico."
authors: "Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, Smith AR, Hagen TM"
journal: "Biochimica et biophysica acta"
pubdate: "2009 Oct"
doi: "10.1016/j.bbagen.2009.07.026"
source: "PMC Full Text"

Ácido alfa-lipoico como suplemento dietético: mecanismos moleculares e potencial terapêutico.

Autores

Shay KP, Moreau RF, Smith EJ, Smith AR, Hagen TM

Periodico

Biochimica et biophysica acta (2009 Oct)

Conteudo

Ácido alfa-lipóico como suplemento dietético: Mecanismos moleculares e potencial terapêutico
O ácido alfa-lipóico (LA) tornou-se um ingrediente comum em fórmulas multivitamínicas, suplementos antienvelhecimento e até mesmo em ração animal. Ele é bem definido como terapia para prevenção de polineuropatias diabéticas, e neutraliza radicais livres, quelata metais e restaura os níveis intracelulares de glutationa, que de outra forma declinam com a idade. Como as propriedades bioquímicas do LA se relacionam com seus efeitos biológicos? Aqui, revisamos os mecanismos moleculares do LA descobertos usando modelos celulares e animais, e os efeitos do LA em seres humanos. Embora o LA tenha sido por muito tempo propagado como antioxidante, também foi demonstrado que ele melhora o manuseio de glicose e ascorbato, aumenta a atividade da eNOS, ativa a desintoxicação de Fase II através do fator de transcrição Nrf2 e reduz a expressão de MMP-9 e VCAM-1 por meio da repressão do NF-kappa-B. O LA e sua forma reduzida, ácido diidrolipóico, podem usar suas propriedades químicas como um par redox para alterar conformações proteicas formando dissulfetos mistos. Efeitos benéficos são alcançados com níveis baixos na faixa micromolar de LA, sugerindo que parte do seu potencial terapêutico vai além da definição estrita de um antioxidante. Ensaios atuais estão investigando se essas propriedades benéficas do LA o tornam um tratamento adequado não apenas para diabetes, mas também para a prevenção de doença vascular, hipertensão e inflamação.

1. INTRODUÇÃO
   O ácido alfa-lipoico (LA), ou ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico, é um composto ditiol naturalmente ocorrente sintetizado enzimaticamente na mitocôndria a partir do ácido octanoico. O LA é um cofator necessário para as α-cetoácido desidrogenases mitocondriais e, portanto, desempenha um papel crítico no metabolismo energético mitocondrial. Além da síntese, o LA também é absorvido intacto de fontes dietéticas e se acumula transitoriamente em muitos tecidos. Há evidências crescentes de que o LA fornecido por via oral pode não ser utilizado como cofator metabólico, mas sim desencadear um conjunto único de atividades bioquímicas com potencial valor farmacoterapêutico contra uma série de insultos fisiopatológicos. O LA tem sido descrito como um potente antioxidante biológico, um agente desintoxicante e um medicamento para diabetes; tem sido usado para melhorar déficits cardiovasculares, cognitivos e neuromusculares associados à idade, e tem sido implicado como modulador de várias vias de sinalização inflamatória. Esta impressionante variedade de funções celulares e moleculares despertou considerável interesse entre o público leigo e a comunidade de pesquisa para o uso do LA tanto como suplemento nutritivo quanto como farmacoterapia. Diante desse interesse crescente, tentaremos fornecer uma atualização sobre os mecanismos bioquímicos, toxicológicos e farmacológicos do LA. Como já existem muitas revisões excelentes que delineiam o papel metabólico do LA como cofator enzimático ligado covalentemente, apenas um breve resumo deste aspecto particular da função do LA será apresentado aqui. Em vez disso, será apresentado um foco principalmente nas ações celulares do LA fornecido por via oral, não ligado a proteínas. Os benefícios clínicos pertinentes do LA também serão discutidos à luz desses mecanismos moleculares.
2. SÍNTESE DE NOVO DO LA E SEU USO COMO COFATOR
   O α-ácido lipoico, também conhecido como ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico ou ácido tióctico, possui um centro quiral e, portanto, existe nas formas enantioméricas R e S (Fig. 1). No entanto, apenas o R-LA é conjugado a resíduos de lisina conservados por uma ligação amida, tornando essa isoforma essencial como cofator em sistemas biológicos. Enzimas contendo lipoamida são tipicamente complexos multienzimáticos mitocondriais que catalisam a descarboxilação oxidativa de α-cetoácidos (por exemplo, piruvato desidrogenase, 2-oxoglutarato desidrogenase e transcetolase) e a clivagem da glicina.
   Embora a síntese de novo pareça fornecer todo o LA necessário para seu papel no metabolismo intermediário, o LA também pode ser absorvido da dieta. Embora os papéis diretos do LA como cofator sejam bem compreendidos, menos se sabe sobre as funções metabólicas precisas do LA fornecido por via oral. As seções seguintes resumirão as evidências acumuladas sugerindo que o LA da dieta é tanto biodisponível, seguro em doses moderadas, e provoca uma surpreendente variedade de efeitos metabólicos e clínicos.
3. CAPTAÇÃO, BIODISPONIBILIDADE E SEGURANÇA DO LA FORNECIDO POR VIA ORAL
   3.1. Captação dietética
   As ações bioquímicas e terapêuticas potenciais da ingestão oral de AL só podem ser apreciadas com a compreensão de sua biodisponibilidade, acúmulo tecidual e destino metabólico. Agora está claro que as células mantêm sistemas ativos para transportar, utilizar e excretar AL não ligado a proteínas. As fontes alimentares típicas de AL são carnes musculares, coração, rim e fígado e, em menor grau, frutas e vegetais. Embora disponível a partir dessas fontes nutricionais normais, não é provável que quantidades apreciáveis de AL sejam consumidas na dieta ocidental típica; em vez disso, suplementos alimentares que geralmente variam de 50 a 600 mg são as principais fontes de AL, e a maioria das informações sobre sua biodisponibilidade vem de estudos que utilizam suplementos.

Takaishi et al. exploraram os mecanismos envolvidos na captação de AL a partir de fontes alimentares usando um modelo de transwell de células CACO-2 para transporte transepitelial. Os resultados mostraram que o AL atravessou rapidamente a monocamada celular de maneira dependente do pH. O transporte de AL também foi inibível pelo ácido benzoico e ácidos graxos de cadeia média, sugerindo que o transportador de monocarboxilato era o provável carreador responsável pela absorção intestinal de AL. Além deste transportador, outros estudos in vitro identificaram o AL como um substrato para o transportador de multivitaminas dependente de Na+, que pode não apenas contribuir para sua captação gastrointestinal, mas também pode estar envolvido no transporte de AL para os tecidos a partir do plasma sanguíneo. Assim, a biodisponibilidade do AL pode depender de múltiplas proteínas carreadoras. A identificação de um sistema de captação e distribuição tecidual tão multifacetado sugere que vários fatores (por exemplo, competição por substrato, mecanismos regulatórios transcricionais, traducionais e pós-traducionais) podem influenciar as características gerais de absorção do AL.

Em consonância com seu modo multimodal de transporte, a absorção gastrointestinal do AL parece ser bastante variável. Por exemplo, Teichert et al. mediram o AL plasmático em voluntários que receberam 200 mg de R,S-AL (a mistura racêmica obtida pelo processo de fabricação) e observaram que aproximadamente 20-40% foi absorvido. A eficiência da captação de AL também foi reduzida por sua administração com alimentos, sugerindo competição de captação com outros nutrientes pela(s) proteína(s) carreadora(s) envolvida(s). Carlson et al. acompanharam o aparecimento de R-AL no plasma após a administração de seu sal sódico a indivíduos humanos e observaram que tanto o pico de aparecimento plasmático (Cmax) quanto o total de AL absorvido (área sob a curva) foram maiores do que os do ácido livre. Assim, a biodisponibilidade geral do AL pode variar dependendo se é ingerido como ácido livre ou sal, e com ou sem refeição. A Tabela 1 lista estudos selecionados da farmacocinética do AL em humanos.
Além disso, como a maioria dos suplementos de ácido lipoico (LA) disponíveis comercialmente é uma mistura dos enantiômeros R e S, surgiram questões sobre a captação preferencial de um isômero em relação ao outro. Em um estudo, voluntários receberam 600 mg de R,S-LA, e as concentrações plasmáticas de R-LA foram 40-50% maiores que as de S-LA, sendo que este último foi aparentemente eliminado mais rapidamente que o R-LA. Esses resultados sugerem que o enantiômero R seria a forma mais adequada para ser fornecida como suplemento oral; no entanto, o S-LA na mistura racêmica pode prevenir a polimerização do R-LA e, assim, aumentar a biodisponibilidade geral. Ainda não foi estabelecido se o R-LA, sua forma salina ou uma mistura racêmica seriam os melhores para uso em futuros estudos clínicos.

3.2. Distribuição tecidual e destino metabólico

A rápida captação gastrointestinal do LA e seu aparecimento no plasma são seguidos por uma eliminação igualmente rápida, refletindo tanto o transporte para os tecidos quanto a filtração glomerular e excreção renal. O LA se acumula primária, mas transitoriamente, no fígado, coração e músculo esquelético, mas também é encontrado em outros tecidos. O LA demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica em um número limitado de estudos; doses i.v. de 25 mg/kg de peso corporal administradas a ratos resultaram em seu acúmulo no córtex cerebral dentro de 60 minutos após a administração, e doses i.p. de 100 mg/kg de peso corporal por 7-14 dias em ratos jovens e idosos mostraram acúmulo de LA em várias regiões cerebrais. Um estudo mais recente, no entanto, não encontrou níveis significativos de LA no cérebro após gavagem oral de 50 mg/kg de peso corporal em ratos, particularmente após correção para o volume sanguíneo residual. À luz dos benefícios clínicos que o LA exerce sobre o cérebro, pesquisas futuras devem tentar medir não apenas o LA, mas seus metabólitos e sua forma reduzida, o ácido diidrolipoico (DHLA), qualquer um dos quais pode exercer efeitos terapêuticos. Métodos de administração também devem ser comparados para determinar se isso causa uma diferença na distribuição tecidual.
Após sua captação pelos tecidos, o AL está sujeito a um extenso catabolismo. Schupke et al. utilizaram cromatografia líquida/espectrometria de massas em tandem para confirmar que a β-oxidação é o principal destino metabólico do AL in vivo. Para roedores e cães, foram observados nada menos que doze metabólitos principais do AL, que compreendem degradação sequencial da cadeia carbônica e/ou mono- e bis-metilação dos grupos sulfidrila. Independentemente da espécie animal estudada, os metabólitos mais comuns do AL parecem ser o bisnorlipoato, tetranorlipoato, β-hidroxi-bisnorlipoato ou os derivados mercapto bis-metilados desses compostos (Fig. 2). Além de seu catabolismo, estudos in vitro indicam que o AL é rapidamente reduzido a DHLA (Fig. 2), que é igualmente rapidamente excretado das células. Em todos os modelos animais estudados, o AL e seus metabólitos são prontamente excretados, principalmente na urina. Assim, o AL, seja de fontes alimentares ou como suplemento nutricional, é prontamente absorvido, metabolizado e excretado, resultando em quantidades insignificantes de AL livre retidas nos tecidos no estado pós-alimentação.
3.3. Segurança e toxicidade
O uso do AL como suplemento nutracêutico aumentou significativamente e, portanto, questões sobre sua segurança e eficácia também surgiram. Embora nenhum limite superior para o consumo de AL em humanos tenha sido estabelecido, níveis seguros para a ingestão oral aguda de AL foram definidos em animais, com diferenças marcantes dependendo da espécie (Tabela 2). Para cães, uma DL50 de 400-500 mg de AL/kg de peso corporal foi relatada; no entanto, ratos parecem ser mais tolerantes ao AL, pois a DL50 aguda para esta espécie é >2000 mg/kg de peso corporal. Em 2000 mg/kg de peso corporal, alguns ratos "foram relatados apresentando sinais de bem-estar reduzido, incluindo sedação, apatia, piloereção, postura encurvada e/ou fechamento dos olhos. Não houve efeito do tratamento observável no ganho de peso corporal ou no exame anatomopatológico mac
Para humanos, vários ensaios clínicos utilizando AL foram realizados, os quais também avaliaram efeitos adversos à saúde nos participantes (Tabela 3). Os ensaios clínicos ALADIN (I, II e III), SYDNEY (I e II) e ORPIL utilizaram suplementos de AL em doses de até 2400 mg/dia, sem efeitos adversos relatados em comparação ao placebo. A AL também foi administrada por via intravenosa em doses de 600 mg/dia durante três semanas, sem evidências de efeitos colaterais graves. Doses orais de 1800 mg de AL (600 mg três vezes ao dia) por 6 meses não provocaram efeitos adversos significativos em comparação ao placebo. A AL é utilizada na Alemanha há mais de 50 anos como terapia para neuropatia diabética e retinopatia.

No entanto, apesar das evidências que atestam sua segurança em doses moderadas, também foram expressas precauções quanto à ingestão oral de AL. Cakatay et al. conduziram uma série de experimentos em ratos idosos com administração intraperitoneal de AL racêmica (100 mg/kg de peso corporal/dia por 2 semanas) e mostraram que esta dose crônica elevada (o equivalente a 5 a 10 gramas por dia em humanos) aumentou os níveis de hidroperóxidos lipídicos plasmáticos e o dano oxidativo a proteínas. Danos proteicos mediados pela AL foram observados no coração e cérebro de ratos, mas os níveis de hidroperóxidos lipídicos foram beneficamente reduzidos em ambos os órgãos. Aparentemente em consonância com suas capacidades de quelar metais (ver abaixo), este grupo observou que a AL reduziu os níveis de selênio no soro, coração, cérebro e músculo; o manganês foi reduzido apenas no coração, mas aumentou no cérebro e no músculo. Assim, embora a ingestão de doses moderadas de AL tenha relativamente poucos efeitos colaterais adversos, a AL pode mediar insulto oxidativo em doses mais elevadas ou quando administrada por via intraperitoneal. Mais pesquisas são, portanto, necessárias tanto em relação à segurança quanto à dose ideal de AL.

4. MECANISMOS DE AÇÃO

Apesar do acúmulo celular relativamente transitório e baixo da AL após sua ingestão oral, numerosos estudos agora mostraram que a AL desencadeia uma série de ações celulares, variando de um potente antioxidante a um quelante de metais e a um mediador de vias de sinalização celular. Discutiremos agora as evidências para as interações bioquímicas da AL com relação a alvos celulares específicos, que levam a este modo de ação diverso.

4.1. AL/DHLA como antioxidante

A reatividade química da AL é conferida principalmente pelo seu anel dítiolano. As formas oxidada (AL) e reduzida (DHLA) criam um potente par redox que possui um potencial de redução padrão de −0,32 V. Isso torna a DHLA um dos antioxidantes naturais mais potentes. Na verdade, há evidências de que tanto a AL quanto a DHLA são capazes de neutralizar uma variedade de espécies reativas de oxigênio (Tabela 4). Tanto a AL quanto a DHLA podem neutralizar radicais hidroxila e ácido hipocloroso, enquanto a AL também elimina o oxigênio singlete. Nenhuma das espécies é ativa contra o peróxido de hidrogênio. Além disso, a DHLA parece regenerar outros antioxidantes endógenos (por exemplo, vitaminas C e E) e tem a propriedade salutar de neutralizar radicais livres sem ela própria se tornar um no processo.

4.2. AL como quelante de metais
Além de serem eliminadores diretos de espécies reativas de oxigênio, tanto o LA quanto o DHLA quelam metais redox-ativos in vitro e in vivo. As formas oxidada e reduzida se ligam a vários íons metálicos, mas com propriedades diferentes dependendo do metal quelado. Estudos in vitro mostram que o LA se liga preferencialmente a Cu2+, Zn2+ e Pb2+, mas não consegue quelar Fe3+, enquanto o DHLA forma complexos com Cu2+, Zn2+, Pb2+, Hg2+ e Fe3+. Apresentamos evidências in vitro de que o DHLA, mas não o LA, inibiu fortemente a oxidação do ascorbato mediada por Cu(II)(histidina)2 de maneira dependente da concentração. Esses resultados estavam de acordo com um relato mostrando que apenas o DHLA preveniu a oxidação da LDL mediada por Cu(II) in vitro. A quelação de ferro e cobre mediada por DHLA no cérebro teve um efeito positivo na patobiologia da doença de Alzheimer ao reduzir os danos dos radicais livres. Assim, um conjunto crescente de evidências sugere que o DHLA quela metais de transição de maneira redox-inativa e, por sua vez, mitiga reações de radicais livres catalisadas por metais em condições onde eles se acumulam.

Se o LA/DHLA quelam e removem efetivamente metais de transição in vivo ainda precisa ser completamente elucidado. A esse respeito, Goralska e colaboradores mostraram que o tratamento de células epiteliais do cristalino com LA reduziu significativamente a taxa de captação de ferro e o tamanho do pool intracelular de ferro lábil. A administração de R-LA a ratos idosos por 2 semanas reverteu o aumento relacionado à idade do ferro no córtex cerebral. Importantemente, a administração de LA não afetou os níveis normais de metais em ratos jovens nem reduziu o status de ferro em ratos idosos abaixo do observado em animais jovens. Tampouco o LA ou o DHLA foram capazes de remover ferro da aconitase ou cobre da superóxido dismutase. Esses resultados implicam, mas ainda não provam, que a suplementação com LA pode modular o pool lábil de metais de transição redox-ativos, sem causar depleção de metais.
4.3. O LA é um antioxidante de ação direta?
Embora fortes evidências in vitro sustentem o papel do par LA/DHLA como um potente antioxidante, ainda é questionável se eles podem neutralizar eficazmente os radicais livres in vivo. Como o LA se acumula apenas transitoriamente in vivo e é rapidamente catabolizado, é difícil imaginar como o LA poderia aumentar a capacidade antioxidante endógena de forma sustentada. As propriedades antioxidantes do LA in vitro podem ser explicadas da seguinte forma: i) estudos com culturas celulares são frequentemente conduzidos com concentrações de LA várias vezes superiores às observadas no plasma ou tecidos após uma dose oral (Tabela 1), e ii) o LA e o DHLA não são eliminados do meio de cultura a uma taxa que replique a eliminação no corpo, onde 98% do LA radiomarcado é excretado na urina em 24 horas. Assim, as condições típicas de cultura celular provavelmente superestimam a capacidade antioxidante direta do LA por meio de interação individual com radicais livres. Alternativamente, a capacidade do LA de induzir ou manter indiretamente os níveis de antioxidantes endógenos, mesmo em momentos de estresse oxidativo ou toxicológico, pode ser mais relevante do que um papel antioxidante de ação direta, e os dados que sustentam isso serão agora discutidos.
4.4. LA como indutor de antioxidantes endógenos
Há evidências crescentes de que o LA pode agir indiretamente para manter o status antioxidante celular, seja induzindo a captação ou aumentando a síntese de antioxidantes endógenos de baixo peso molecular ou enzimas antioxidantes. Por exemplo, relatos mostram que o LA aumenta os níveis intracelulares de ascorbato. Mesmo em ratos, que sintetizam ascorbato, a suplementação com LA aumenta os níveis hepáticos de ascorbato, que de outra forma diminuem com a idade. Michels et al. estenderam essa pesquisa para mostrar que uma perda relacionada à idade do transportador de vitamina C dependente de sódio 1 (SLC23A1) era pelo menos parcialmente responsável pelo declínio do ascorbato hepático. Alimentar ratos idosos com LA pode, portanto, induzir a captação de ascorbato do meio exógeno. Cardiomiócitos de ratos exibem um declínio relacionado à idade nas concentrações de ascorbato, mas o R-LA dietético restaurou os níveis de ascorbato e reduziu a taxa de produção de oxidantes ao nível observado em ratos jovens. Além disso, Xu et al. observaram que a redução do ácido desidroascórbico a ascorbato nas mitocôndrias do fígado de ratos foi potencializada na presença de LA. Esses estudos, portanto, indicam que o LA pode melhorar os níveis endógenos de ascorbato indiretamente, induzindo a captação do plasma sanguíneo.
Em conjunto com a melhora do status do ascorbato, o LA aumenta marcadamente a glutationa intracelular (GSH), um abundante antioxidante tiol natural e co-substrato para enzimas de desintoxicação, em uma variedade de tipos celulares e tecidos. Packer e colaboradores mostraram que o tratamento com LA aumentou os níveis de GSH em linhagens celulares humanas e células primárias, incluindo células T, eritrócitos, linfócitos e células gliais e neuroblastoma. Esses autores concluíram que o DHLA reduziu a cistina a cisteína, que é o substrato limitante para a síntese de GSH. Adicionalmente, o LA também pode aumentar os níveis celulares de cisteína ao aumentar a captação de cistina do plasma, seguida por sua redução a cisteína. Nesse sentido, relatamos que o LA reverte o declínio relacionado à idade na GSH miocárdica ao aumentar a disponibilidade de cisteína, removendo assim as restrições desse substrato limitante na síntese de GSH. Esses resultados demonstram que o LA é um agente eficaz para restaurar tanto o declínio associado à idade na razão redox de tióis quanto para aumentar os níveis de GSH, que de outra forma diminuem com a idade. No entanto, o LA também se mostrou um regulador eficaz das vias de sinalização. Alguns de nossos trabalhos recentes mostraram que o LA induz a síntese de GSH de novo por meio transcricional, e esse processo será discutido agora.
4.5. Transdução de Sinal
Por meio de alterações no status redox de tióis intracelulares, as estruturas proteicas das moléculas de sinalização podem ser alteradas, resultando na modificação das atividades dos fatores de transcrição. Surtos localizados de H2O2 após o engajamento do ligante aos receptores demonstraram causar autofosforilação e a indução de cascatas de sinalização. De maneira semelhante, o LA pode oxidar grupos sulfidrila ou formar dissulfetos mistos em proteínas. A natureza multiplicativa da transdução de sinal pode explicar alguns dos efeitos benéficos do LA, uma vez que o LA se acumula apenas em níveis micromolares, enquanto o antioxidante intracelular GSH está presente em níveis milimolares. De fato, estudos clínicos mostram que uma dose de 200-600 mg de LA administrada por via oral resulta em menos de 50 μM de acúmulo no plasma sanguíneo (Tabela 1) com um Tmax inferior a 90 min.; os níveis hepáticos de LA não ligado a proteínas atingiram pico de aproximadamente 60 μM em ratos tratados com 40 mg/kg de peso corporal por via intraperitoneal (TMH, observação pessoal). Isso sugere que o LA pode não estar presente em níveis suficientemente altos para reciclar diretamente a GSH, mas que os efeitos clínicos positivos do LA podem, de fato, ser devidos a alterações no status redox de tióis das moléculas de sinalização.
4.5.1. Indução de GSH mediada por LA através do fator de transcrição Nrf2
Em vários casos, a estereoquímica do LA tem sido importante para a proteção contra danos isquêmicos, indicando talvez que o LA não estava atuando como um antioxidante direto, mas sim modulando o GSH. Por exemplo, Kilic et al. mostraram que em um modelo de catarata, o R-LA, ao contrário do S-LA, foi protetor, e que exerceu seu efeito mantendo os níveis de GSH. Em um modelo de isquemia cerebral em roedores, Wolz et al. relataram que o R- ou S-LA (100 mg/kg de peso corporal) foram tão protetores quanto o DHLA (50 mg/kg de peso corporal) duas horas após a administração subcutânea. Os investigadores sugerem que o LA é reduzido a DHLA para fornecer esse efeito. Embora tanto o R- quanto o S-LA sejam reduzidos a DHLA, a conversão do S-LA pela lipoamida desidrogenase é 28 vezes mais lenta do que a isoforma natural. Assim, após 4 horas, o DHLA formado a partir do R-LA pode ter sido eliminado, porque apenas o S-LA foi protetor neste momento. Hagen et al. mostraram que o R-LA foi protetor contra a toxicidade do t-BuOOH em hepatócitos de ratos idosos, enquanto o S-LA não proporcionou benefício.

Com base no trabalho acima de Hagen et al. mostrando que os níveis de GSH diminuem com a idade em hepatócitos de ratos, Suh et al. descobriram que o GSH era 35% menor com base na idade no tecido hepático total. A atividade da enzima limitante da taxa na síntese de GSH, γ-glutamil cisteína ligase (GCL), foi 50% menor com a idade, o que resultou de uma perda significativa nos níveis de suas duas subunidades proteicas. Como ambas as subunidades da GCL são produtos de genes que contêm o Elemento de Resposta Antioxidante (ARE), levantou-se a hipótese de que a capacidade de síntese de GSH diminuía com a idade devido a déficits na transcrição gênica mediada por ARE. De fato, observou-se que os níveis nucleares de Nrf2, o fator de transcrição mais importante na regulação dos genes mediados por ARE, diminuíram abruptamente nos fígados de ratos com base na idade. No entanto, ratos idosos que receberam R-LA (40 mg/kg de peso corporal i.p.) apresentaram aumentos significativos na atividade da GCL e na concentração de GSH no fígado, até os níveis encontrados em animais jovens controle. Como o Nrf2 é crítico para a resposta de desintoxicação da Fase II, é provável que exista um mecanismo para garantir que o Nrf2 responda ao estresse oxidativo ou eletrofílico. Nesse caso, o LA pode atuar como um pró-oxidante para causar uma leve agressão celular que induz a localização nuclear do Nrf2. Moini et al. reforçaram esse conceito ao observar que a administração de R-LA em um modelo de cultura celular aumentou o GSH apenas após 24 horas, um resultado que sugere um mecanismo dependente de Nrf2 em vez de um antioxidante direto ou de reciclagem de GSH.
LA, atuando como pró-oxidante, pode aumentar a atividade transcricional dependente de Nrf2 ao formar dissulfetos mistos lipoil-cisteinil na Keap1, a proteína que sequestra Nrf2 e a conecta às ubiquitina ligases. Nesse caso, a Nrf2 pode não ser liberada pela Keap1, mas, em vez disso, a Nrf2 sintetizada de novo não conseguiria se ligar à Keap1 e não seria degradada (Fig. 3). Em apoio a esse conceito, pesquisas recentes mostram que a mutação das cisteínas críticas 273 e 288 da Keap1 não é suficiente para liberar a Nrf2 da Keap1, mas impede sua degradação em condições normais. A cisteína 151 também deve ser oxidada para interromper a degradação de Nrf2 sob condições de estresse, pois esse resíduo é necessário para a interação da Keap1 com a ubiquitina ligase Cul3. A fosforilação da Nrf2 na Ser40, que permite sua dissociação da Keap1, representa um gatilho alternativo para a translocação nuclear de Nrf2. Sabe-se que certas proteínas quinases podem fosforilar a Nrf2, mas não se sabe atualmente se esse mecanismo de controle também é prejudicado com a idade. Outras quinases foram investigadas que também poderiam fosforilar a Nrf2, mas faltam evidências diretas da liberação da Nrf2 da Keap1 devido à fosforilação por quinases que não sejam a proteína quinase C (PKC), principalmente porque a Ser40 é o único sítio na Nrf2 que foi definitivamente associado à ligação de Nrf2 à Keap1. Atualmente, não se sabe se o LA pode ativar diretamente a PKC de maneira redox-ativa, mas foi demonstrado que a PKCδ é ativada em resposta ao LA durante a apoptose mediada por Fas.
4.5.2. Interação do LA com quinases e fosfatases
Além da PKCδ, o LA ativa Erk1/2, p38 MAPK, PI3 quinase e Akt. O LA também foi encontrado para aumentar a expressão da proteína substrato 1 do receptor de insulina (IRS1) no músculo de ratos Zucker obesos, e também provocou a associação de IRS1 com a subunidade regulatória p85 da PI3K. Além disso, o LA diminui as atividades da Proteína Tirosina Fosfatase 1B, da Proteína Fosfatase 2A e da fosfatase e tensina homólogo PTEN, todas contendo tióis críticos que, quando oxidados, reprimem suas atividades. Embora o LA possa não ter como alvo moléculas de sinalização específicas (o receptor de insulina pode ser uma exceção, veja Diesel et al.), mudanças no par redox LA/DHLA podem afetar o estado redox de resíduos de cisteína críticos nessas proteínas, causando mudanças conformacionais que ativam ou reprimem suas atividades. Por exemplo, a supressão das atividades de PTEN e PP2A pelo LA contribui para o aumento induzido por LA na fosforilação de Akt observado em hepatócitos primários cultivados tratados com 50 μM de LA, bem como no tecido hepático de ratos gavados com LA a 120 mg/kg de peso corporal.
Além disso, a regulação bem estabelecida da captação de glicose muscular pelo exercício/contração muscular através de proteínas quinases, incluindo a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), é de interesse porque o AL ativa a AMPK periférica. Assim, através da AMPK, acredita-se que o AL i) induza a fosforilação da Ser789 do IRS1 e a ativação da sinalização IRS1/PI3K e ii) estimule a translocação do GLUT4 via inativação do substrato da Akt de 160 kDa (AS160) independentemente da cascata de sinalização IRS1/PI3K/Akt.
4.5.3. Via da insulina e manuseio da glicose
A interação do AL e da sinalização intracelular é percebida como responsável pelos efeitos benéficos do AL observados 24 horas após a administração, um ponto temporal muito atrasado em relação ao Tmax plasmático do AL de 1 hora. Essa diferença temporal é interessante à luz do rápido metabolismo do AL e sugere um modo de ação diferente em comparação com outros estímulos que o AL mimetiza. Por exemplo, em células cultivadas, a insulina induziu a captação de glicose após 10 min. e um efeito máximo após 30 min., enquanto o AL necessitou de 1 hora para induzir seu efeito máximo na captação de glicose, que poderia ser alcançado pela insulina em metade do tempo. Esse atraso é evidente até mesmo ao comparar a fosforilação da Akt na Ser473 induzida pela insulina versus pelo AL. Tal atraso sugere que o efeito do AL no manuseio da glicose não é direto, mas necessita da ativação de mediador(es) adicional(is), e também apoia a noção de que o AL ou o DHLA modula a via IR/PI3K/Akt em diferentes níveis (Fig. 4).
No músculo esquelético, propõe-se que o AL recrute o GLUT4 de seu local de armazenamento no Golgi para o sarcolema, de modo que a captação de glicose seja estimulada pelo aumento local na abundância do transportador. Evidências de experimentos de cultura celular apoiam o envolvimento da cascata de sinalização da insulina na translocação estimulada por AL do GLUT1 e GLUT4. O grupo de Klip investigou os efeitos do R- e S-AL na captação de glicose em miotubos L6 e adipócitos 3T3-L1. O R-AL estimulou uma captação de glicose maior e mais rápida do que o S-AL ou a mistura racêmica e, quando utilizado em conjunto com a insulina, potencializou sua ação de captação de glicose. A distribuição celular dos transportadores de glicose GLUT1 e GLUT4 respondeu ao R-AL de forma semelhante à observada com a insulina, e a captação de glicose em resposta a todas as formas de AL foi dependente de PI3K, conforme determinado pelo uso do composto inibidor LY294002. Usando os mesmos modelos de cultura celular, Moini et al. mostraram que o R-AL estimulou o transporte de glicose por até 6 horas. Enquanto o S-AL e a mistura racêmica produziram o mesmo efeito, o DHLA não. O R-AL também resultou em fosforilação da tirosina do receptor de insulina, e a captação de glicose foi dependente de PI3K, conforme demonstrado pelo uso de wortmannina.
Em contraste com o trabalho acima realizado principalmente em cultura de tecidos, Henriksen et al. descobriram que a ação do AL na captação de glicose nem sempre é dependente de PI3K. Este grupo incubou 2 mM de R,S-AL com músculo esquelético isolado de ratos Zucker magros ou obesos (um modelo de resistência à insulina) e mostrou que uma porção significativa (75%) da captação de glicose estimulada por AL era independente de PI3K. A disparidade entre linhagens de células musculares e preparações de músculo intacto indica que o AL tem o potencial de impactar vários componentes da sinalização celular, dependendo do modelo escolhido e das condições experimentais. Vale ressaltar que esses estudos in vitro utilizaram concentrações de AL muito maiores do que as concentrações plasmáticas máximas observadas em voluntários saudáveis que receberam 200-600 mg.
O grupo de Tritschler testou diretamente os efeitos do R- e S-AL por administração i.p. no metabolismo da glicose no músculo esquelético de ratos Zucker. Em uma base aguda (100 mg/kg de p.c. por 1 hora), apenas o R-AL aumentou a captação de glicose. A administração crônica de 10 dias de S-AL (50 mg/kg de p.c.) melhorou a captação de glicose, mas em menos da metade do que o R-AL (30 mg/kg de p.c.). Este grupo também mediu a insulina plasmática, descobrindo que ela foi diminuída pelo R-AL, mas aumentada pelo S-AL. Apenas o R-AL foi capaz de aumentar a síntese de glicogênio e a oxidação da glicose. Em seu modelo, os níveis de GLUT4 foram ligeiramente reduzidos pelo tratamento crônico com S-AL, um efeito indesejável. As evidências apresentadas argumentam que o R- e o S-AL podem não ser igualmente úteis no tratamento do diabetes.
Importante, combinar a ingestão de AL (30 mg/kg por dia durante 15 dias) com treinamento de exercício de resistência em um modelo animal de resistência à insulina melhorou a atividade de transporte de glicose e a tolerância à glicose de corpo inteiro ainda mais do que qualquer intervenção isoladamente. Um mecanismo potencial para esse efeito aditivo é a regulação positiva da expressão da proteína GLUT4 no músculo exercitado combinada com o aumento da translocação de GLUT4 para a membrana plasmática induzida pelo AL. Se essa combinação de suplemento dietético e exercício é benéfica para indivíduos diabéticos ainda precisa ser investigada.
5. EFEITOS CLÍNICOS E TERAPÊUTICOS DO AL
5.1. Polineuropatias diabéticas
A interação do LA com componentes regulatórios da cascata de sinalização da insulina mostrou-se funcionalmente benéfica para a captação de glicose no músculo esquelético, a tolerância à glicose em todo o corpo e útil contra a resistência à insulina em modelos animais. Melhorias na disposição da glicose também foram observadas em pacientes humanos com diabetes tipo 2 que receberam LA por via intravenosa ou oral. Vários ensaios clínicos foram conduzidos para medir a eficácia do LA racêmico na redução dos sintomas de polineuropatias diabéticas; estes são os ensaios "ácido alfa-lipoico na neuropatia diabética" (ALADIN) e os ensaios "sintomas de polineuropatia diabética" (SYDNEY). O LA foi administrado por via oral, intravenosa ou i.v. com acompanhamento oral. Uma meta-análise de quatro ensaios clínicos utilizando LA i.v., incluindo ALADIN, SYDNEY e as primeiras três semanas do ALADIN III, mostrou uma melhora significativa nas polineuropatias diabéticas dos pés e membros inferiores em pacientes infundidos com LA 600 mg/dia, por três semanas. Pacientes diabéticos no ensaio ALADIN II receberam LA i.v. a 600 ou 1200 mg/dia por 5 dias, depois LA oral por 2 anos, resultando em melhora dos índices de neuropatia. Pacientes no estudo ALADIN III receberam LA (600 mg/dia i.v.) ou placebo por três semanas, seguido por LA oral (600 mg t.i.d.) ou placebo por 6 meses. A fase oral deste ensaio, no entanto, não apresentou benefícios clinicamente significativos. Uma conclusão possível desses estudos foi que o LA administrado por via intravenosa foi mais eficaz do que o LA oral, o que pode ser devido à maior biodisponibilidade ou à baixa solubilidade do medicamento no ácido estomacal. No entanto, alguns estudos adicionais constataram que o LA oral é muito eficaz. Por exemplo, o estudo oral piloto (ORPIL) mostrou uma redução nos sintomas de polineuropatia diabética após três semanas com 600 mg de LA t.i.d. Enquanto o primeiro ensaio SYDNEY utilizou LA i.v., o estudo SYDNEY II utilizou LA oral a 600, 1200 ou 1800 mg q.d. por 5 semanas; consequentemente, ambos os estudos mostraram melhorias significativas nos desfechos neuropáticos.
5.2. Efeitos do LA no sistema vascular
As células endoteliais vasculares, que revestem o lúmen dos vasos sanguíneos, formam a interface física entre o sangue e a parede do vaso, prevenindo a adesão plaquetária e regulando a patência vascular. A elasticidade da parede do vaso é regulada pelo óxido nítrico (NO), um gás produzido pela óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). A perda da atividade da eNOS causa disfunção endotelial devido à limitação de NO, sendo caracterizada por redução da vasodilatação, um ambiente pró-inflamatório e um estado pró-trombótico. O estresse oxidativo tem sido implicado na disfunção endotelial com base no fato de que antioxidantes, como ascorbato e AL, melhoram o estado redox do plasma e a vasodilatação dependente do endotélio mediada por NO. Mas a questão permanece sobre como o AL alcança esse resultado significativo. Sabe-se, por exemplo, que a via de sinalização PI3K/Akt, em cascata a partir do receptor de insulina e estimulada pelo AL, desempenha um papel importante na ativação da eNOS. O tratamento de células endoteliais aórticas humanas com AL aumenta significativamente a síntese de NO, e o AL melhora a perda na fosforilação da eNOS observada na aorta de ratos idosos através da Akt. Além disso, a injeção i.p. de AL em ratos idosos restaura o vasorrelaxamento, caracterizado por um aumento na fosforilação tanto da eNOS quanto da Akt, bem como uma diminuição na atividade da esfingomielinase neutra e uma diminuição concomitante na ceramida. Esses estudos utilizando modelos in vitro e animais fortalecem nossa compreensão do papel da via de sinalização da insulina na função vasomotora e destacam o potencial de saúde da terapia com AL. Até agora, no entanto, apenas o ensaio clínico ISLAND examinou o AL como um potencial remédio para a disfunção endotelial. Este ensaio foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando o AL com irbesartana, um antagonista do receptor de angiotensina II usado principalmente para o tratamento da hipertensão. Os resultados mostraram que a administração oral de AL (300 mg/dia por 4 semanas) e/ou irbesartana (150 mg/dia por 4 semanas) a 14-15 pacientes com síndrome metabólica melhorou a vasodilatação mediada por fluxo dependente do endotélio, que foi medida usando o teste não invasivo de reatividade da artéria braquial. No entanto, estudos maiores e de longo prazo são necessários para estabelecer a eficácia do AL como terapêutico para a disfunção endotelial vascular.
5.3. AL como agente hipotensor
A hipertensão é um fator de risco para acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e aneurisma arterial, e uma das principais causas de insuficiência renal crônica. Mesmo uma elevação moderada da pressão arterial sistêmica está correlacionada com uma expectativa de vida reduzida. A justificativa para o uso terapêutico do LA contra a hipertensão decorreu de sua capacidade de aumentar os níveis teciduais de GSH e prevenir a modificação deletéria de grupos sulfidrila nos canais de Ca2+. A administração de LA a ratos hipertensos normalizou a pressão arterial sistólica e o Ca2+ livre citosólico, e atenuou alterações renais vasculares adversas. O papel do LA na regeneração da GSH reduzida foi posteriormente proposto por El Midaoui e de Champlain, que associaram a restauração da atividade da glutationa peroxidase observada em ratos alimentados com LA à normalização da produção aórtica de superóxido e da pressão arterial. Também foi sugerido que o LA dietético inibe a superprodução renal e vascular de endotelina-1, um vasoconstritor secretado pelo endotélio. Como o NO é o principal vasodilatador nas artérias condutoras e a recente descoberta de que o LA melhora a síntese endotelial de NO, os farmacologistas têm uma nova justificativa para investigar o papel do LA e da hipertensão arterial. Clinicamente, a administração de LA (em combinação com acetil-L-carnitina) mostrou algum potencial como terapia anti-hipertensiva ao reduzir a pressão sistólica em pacientes hipertensos e indivíduos com síndrome metabólica. Em contraste, a administração de LA (300 mg/dia durante 4 semanas) a pacientes com síndrome metabólica não teve efeito significativo sobre a pressão arterial em comparação ao grupo placebo.
5.4. LA como agente anti-inflamatório
A inflamação resulta da resposta biológica inata dos tecidos vasculares a agentes nocivos, como patógenos ou irritantes. É uma tentativa do organismo de remover os estímulos lesivos, proteger o tecido circundante e iniciar o processo de cicatrização. No entanto, a inflamação crônica desenfreada também contribui para uma série de doenças, como aterosclerose, asma e artrite reumatoide. Níveis elevados de estresse oxidativo desempenham um papel importante na inflamação crônica. Acredita-se que a inflamação associada ao estresse oxidativo provoque eventos vasculares precoces na aterogênese, incluindo a regulação positiva de moléculas de adesão vascular e a atividade das metaloproteinases da matriz. Esses eventos requerem a ativação do NF-kappaB, um fator de transcrição que induz a expressão de muitos genes envolvidos na inflamação e na migração de células endoteliais. Dada a natureza oxidativa da inflamação, estratégias terapêuticas destinadas a mitigar a produção de oxidantes e o dano oxidativo vêm sendo investigadas há décadas em vários modelos de inflamação.
Em consonância com essa estratégia, o LA foi estudado por suas propriedades antioxidantes na inflamação induzida por citocinas; também é amplamente conhecido como inibidor do NF-kappaB. Os resultados mostram que o LA reduz a expressão da molécula de adesão de células vasculares-1 (VCAM-1) e a adesão endotelial de monócitos humanos, e inibe a expressão dependente de NF-kappaB da metaloproteinase-9 in vitro. Da mesma forma, o LA (25-100 μg/ml = 122-486 μM) impede a regulação positiva da molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e da molécula de adesão de células vasculares-1 (VCAM-1) na medula espinhal e em células endoteliais cerebrais cultivadas estimuladas por TNF-alfa. A artrite induzida por colágeno foi atenuada pelo LA (10-100 mg/kg i.p.) em camundongos DBA/1 por redução de citocinas inflamatórias como TNF-alfa e inibição parcial da ligação do NF-kappaB ao DNA. Neste estudo, o LA também inibiu a formação de osteoclastos, sugerindo que o LA pode ser útil na prevenção da erosão óssea e destruição articular na artrite reumatoide. Em outro estudo, o pré-tratamento de folhas de colágeno com LA (2 mg) antes da implantação diminuiu a reabsorção óssea induzida por TNF-alfa em camundongos ICR. Na encefalomielite autoimune experimental (um modelo animal de esclerose múltipla), camundongos tratados com LA mostraram melhora acentuada nas células T e macrófagos infiltrantes do sistema nervoso central, diminuição da desmielinização e da expressão de moléculas de adesão (ICAM-1 e VCAM-1) na medula espinhal. A regulação negativa do CD4 de superfície observada em células mononucleares do sangue tratadas com LA foi proposta para explicar, pelo menos em parte, a modulação da infiltração de células inflamatórias no sistema nervoso central. Isso porque o co-receptor CD4 amplifica o sinal gerado no receptor de células T ao recrutar a proteína quinase Lck dos linfócitos, que por sua vez desencadeia uma cascata de eventos que levam à ativação das células T. Curiosamente, o DHLA não regulou negativamente o CD4 da superfície de células mononucleares do sangue periférico humano. Como alternativa ou em adição à regulação negativa do CD4, as propriedades imunomoduladoras do LA podem envolver a regulação positiva do cAMP em células T e células natural killer. A migração celular e a neovascularização também foram inibidas pelo LA (86 μg/dia na água de beber) em camundongos c57/black injetados com sarcoma de Kaposi em esponja de matrigel, bem como em camundongos nus injetados com células KS. Em um modelo de asma brônquica em camundongos, o LA na dieta atenuou significativamente a hiper-reatividade das vias aéreas, reduziu a contagem de eosinófilos entre as células do lavado broncoalveolar e melhorou significativamente os escores de lesão patológica dos pulmões. O LA inibe a ativação do NF-kappaB induzida por TNF-alfa e a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais aórticas humanas por um mecanismo aparentemente distinto de antioxidantes, como ascorbato ou GSH reduzido, mas consistente com o funcionamento de um quelante de metais. Recentemente, a inibição da inflamação aguda induzida por endotoxina pelo LA foi associada à estimulação da via PI3K/Akt.
Até o momento, as propriedades anti-inflamatórias do LA raramente foram investigadas em humanos. O ensaio ISLAND mostrou uma redução significativa de 15% nos níveis séricos de interleucina-6 após 4 semanas de suplementação com LA (300 mg/dia). Essa descoberta pode ser importante para a saúde humana, pois a interleucina-6 é um marcador reconhecido de inflamação em placas ateroscleróticas coronarianas e também regula a expressão de outras citocinas inflamatórias, como interleucina-1 e TNF-alfa. No entanto, o conjunto de evidências atualmente é muito limitado para ser conclusivo.
6. RESUMO E DIREÇÕES FUTURAS
Conforme descrito nesta revisão, os papéis biológicos do LA derivado da dieta são bastante diversos (Fig. 5). De fato, até onde sabemos, há poucos compostos tão multifacetados quanto o LA como agente bioativo. Ele é um indutor de vias de sinalização celular, um mimético da insulina, um agente hipotrigliceridêmico, um composto vasorrelaxante/anti-hipertensivo, um quelante de metais e um adjuvante para a função neurocognitiva. Assim, será importante definir a relação precisa de causa e efeito entre o LA e seus alvos celulares de ação imediata. Uma área que merece mais estudos é se o LA regula diretamente sinais hormonais, que por sua vez iniciam ações bioquímicas a jusante em órgãos-alvo. Nesse sentido, o LA estimula um efeito anoréxico dependente de AMPK em roedores e melhora o aprendizado e a memória de curto prazo em roedores idosos. Assim, o LA derivado da dieta pode dever algumas de suas diversas ações fisiológicas ao estímulo da função neuro-hormonal e, consequentemente, à influência indireta sobre múltiplas vias de sinalização celular em tecidos periféricos.
Em conjunto com seu potencial de ação centralizada, também é aparente que o LA fornecido por via oral afeta múltiplos paradigmas de sinalização e transcrição no nível celular. Novamente, a questão que surge imediatamente é se o LA tem múltiplos ou apenas alguns alvos celulares reais, neste último caso mediando seus fortes efeitos antioxidantes e metabólicos indiretamente. Por exemplo, o LA atua como um mimético da insulina por melhorar o manejo da glicose; no entanto, o tempo em que o LA estimula o metabolismo da glicose é significativamente atrasado em relação ao da própria insulina. Assim, ainda está por ser determinado se o LA realmente tem como alvo a via de sinalização da insulina por meio de interações tiol/dissulfeto no receptor de insulina ou em suas proteínas substrato diretas, ou, alternativamente, influencia indiretamente essa via ao afetar fosfatases.
Enquanto esta revisão estava sendo compilada, fomos impactados pela falta de consistência e pela enorme magnitude da dose usada para examinar a ação do LA, particularmente em modelos in vitro. Concentrações de LA de baixo micromolar a milimolar têm sido empregadas em células cultivadas, onde o LA foi demonstrado de várias formas induzir apoptose, agir diretamente como antioxidante, induzir a liberação de H2O2 e estimular mecanismos de resposta ao estresse, para citar alguns. Considerando o acúmulo celular transitório de LA após uma dose oral, que não excede níveis micromolares baixos, é inteiramente possível que alguns dos efeitos celulares do LA quando administrado em concentrações suprafisiológicas possam não ser clinicamente ou fisiologicamente relevantes. Isso pode ser particularmente importante na caracterização do papel celular do LA ou DHLA como antioxidantes celulares diretos eficazes. Deve-se perguntar como um agente ditiol que se acumula apenas transitoriamente em níveis muito baixos in vivo poderia atuar como um antioxidante potente em uma base estequiométrica. Significativamente mais pesquisa é necessária para entender a captação, acúmulo e metabolismo fisiológicos do LA e seus metabólitos, a fim de estabelecer modelos celulares apropriados para examinar a ação do LA. Somente então as ações celulares mais biologicamente relevantes do LA serão elucidadas.

Embora alguns aspectos importantes do mecanismo de ação do LA in vivo ainda estejam por ser descobertos, é aparente que os suplementos orais de LA são clinicamente eficazes na mitigação de complicações do diabetes e, potencialmente, de outras doenças vasculares. Como a evidência atual é baseada principalmente em dados de estudos com roedores, ensaios adicionais controlados por placebo são aconselháveis para determinar o potencial do LA para manter ou melhorar distúrbios neurológicos (por exemplo, doença de Alzheimer, esclerose múltipla), limitar a progressão de doenças cardiovasculares, mitigar condições inflamatórias crônicas, bem como melhorar ou manter as defesas antioxidantes/detoxificantes que de outra forma declinam com a idade. Antes de qualquer trabalho clínico em larga escala usando LA, um foco inicial deve ser colocado na otimização das condições quanto à dose eficaz, bem como na identificação da isoforma enantiomérica apropriada.

Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito passará por edição de texto, diagramação e revisão da prova final antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que durante o processo de produção podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções de responsabilidade legais que se aplicam ao periódico são aplicáveis.

REFERÊNCIAS
Ácido lipoico como terapia potencial para doenças crônicas associadas ao estresse oxidativo
Ácidos lipoico e dihidrolipoico como antioxidantes. Uma avaliação crítica
Prevenção de danos ao DNA induzidos por oxigênio singlete pelo lipoato
Perda de memória em ratos idosos está associada à degradação mitocondrial cerebral e à oxidação de RNA/DNA: reversão parcial pela administração de acetil-L-carnitina e/ou R-ácido alfa-lipóico
Declínio na atividade transcricional do Nrf2 causa perda relacionada à idade na síntese de glutationa, que é reversível com ácido lipóico
Quelação tiólica de Cu2+ pelo ácido dihidrolipóico previne a peroxidação da lipoproteína de baixa densidade humana
Papel protetor do DL-ácido alfa-lipóico contra a peroxidação lipídica neural induzida por mercúrio
Proteção contra citotoxicidade induzida por glutamato em células gliais C6 por antioxidantes tiólicos
Complexos multienzimáticos
Metabolismo do ácido lipóico em Escherichia coli: isolamento de mutantes nulos defeituosos na biossíntese de ácido lipóico, clonagem molecular e caracterização do locus lip de E. coli, e identificação da proteína lipoilada do sistema de clivagem da glicina
Ensaio de ácido lipóico ligado a proteínas em tecidos por um novo método enzimático
Aspectos moleculares do ácido lipóico na prevenção de complicações do diabetes
Ácido alfa-lipóico e doença cardiovascular
Transporte transepitelial de ácido alfa-lipóico através de monocamadas de células Caco-2 intestinais humanas
Captação de biotina por células epiteliais tubulares proximais humanas: aspectos celulares e moleculares
Clonagem e expressão funcional de um cDNA codificando um transportador de vitamina dependente de sódio de mamíferos que medeia a captação de pantotenato, biotina e lipoato
Investigações sobre a farmacocinética do ácido alfa-lipóico em voluntários saudáveis
A farmacocinética plasmática do ácido R-(+)-lipóico administrado como R-(+)-lipoato de sódio a indivíduos humanos saudáveis
Proporcionalidade de dose do ácido tióctico oral — coincidência de avaliações via plasma agrupado e dados individuais
Estudo comparativo cruzado, randomizado, aberto de bioequivalência sobre a bioequivalência de duas formulações de ácido tióctico em voluntários saudáveis
Desenvolvimento de uma forma de dosagem de liberação sustentada para ácido alfa-lipóico. II. Avaliação em voluntários humanos
Farmacocinética de diferentes formulações de ácido tióctico (alfa-lipóico) em voluntários saudáveis
Farmacocinética do ácido alfa-lipóico em indivíduos com dano renal grave e doença renal em estágio terminal
Cinética plasmática, metabolismo e excreção urinária do ácido alfa-lipóico após administração oral em voluntários saudáveis
O metabolismo do ácido dl-(1,6-14C)lipóico em ratos
O ácido alfa-lipóico protege contra lesão de reperfusão após isquemia cerebral em ratos
Efeito do DL-ácido alfa-lipóico no estado de peroxidação lipídica e enzimas antioxidantes em várias regiões cerebrais de ratos idosos
Estudo de distribuição do ácido lipóico administrado por via oral em tecidos cerebrais de ratos
Novas vias metabólicas do ácido alfa-lipóico
Captação, reciclagem e ações antioxidantes do ácido alfa-lipóico em células endoteliais
Os antioxidantes ácido alfa-lipóico e N-acetilcisteína revertem o comprometimento da memória e o estresse oxidativo cerebral em camundongos SAMP8 idosos
Ácido alfa-lipóico como antioxidante biológico
A farmacologia do antioxidante ácido lipóico
O ácido lipoico é 10 vezes mais tóxico em gatos do que relatado em humanos, cães ou ratos
Avaliação de segurança do ácido alfa-lipoico (ALA)
Segurança a longo prazo do consumo de ácido alfa-lipoico (ALA): Um estudo de 2 anos
Tratamento da neuropatia periférica diabética sintomática com o antioxidante ácido alfa-lipoico. Um estudo multicêntrico randomizado controlado de 3 semanas (Estudo ALADIN)
Tratamento da polineuropatia diabética com o antioxidante ácido tióctico (ácido alfa-lipoico): um estudo multicêntrico randomizado duplo-cego controlado por placebo de dois anos (ALADIN II). Ácido Alfa-Lipoico na Neuropatia Diabética
Tratamento da polineuropatia diabética sintomática com o antioxidante ácido alfa-lipoico: um estudo multicêntrico randomizado controlado de 7 meses (Estudo ALADIN III). Grupo de Estudo ALADIN III. Ácido Alfa-Lipoico na Neuropatia Diabética
Administração oral de ácido RAC-alfa-lipoico modula a sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: um estudo piloto controlado por placebo
Efeitos do tratamento oral de 3 semanas com o antioxidante ácido tióctico (ácido alfa-lipoico) na polineuropatia diabética sintomática
Os sintomas sensitivos da polineuropatia diabética são melhorados com ácido alfa-lipoico: o estudo SYDNEY
O tratamento oral com ácido alfa-lipoico melhora a polineuropatia diabética sintomática: o estudo SYDNEY 2
Efeitos do tratamento com o antioxidante ácido alfa-lipoico na neuropatia autonômica cardíaca em pacientes com DMNID. Um estudo multicêntrico randomizado controlado de 4 meses (Estudo DEKAN). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie
O ácido alfa-lipoico diminui o estresse oxidativo mesmo em pacientes diabéticos com controle glicêmico inadequado e albuminúria
Ácido lipoico na esclerose múltipla: um estudo piloto
Irbesartana e ácido lipoico melhoram a função endotelial e reduzem marcadores de inflamação na síndrome metabólica: resultados do estudo Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND)
Oxidação de proteínas plasmáticas em ratos idosos após administração de ácido alfa-lipoico
Atividades pró-oxidantes do ácido alfa-lipoico no dano oxidativo de proteínas no músculo cardíaco de ratos idosos
Efeito da suplementação de ácido alfa-lipoico em marcadores de oxidação proteica em tecidos pós-mitóticos de ratos em envelhecimento
Níveis de selênio e manganês em tecidos pós-mitóticos de ratos idosos suplementados com ácido alfa-lipoico
alfa-Cetoglutárico desidrogenase. 8. Isolamento e algumas propriedades de um componente flavoproteico
Reação do peroxinitrito com as formas reduzida e oxidada do ácido lipoico: novos insights sobre a reação do peroxinitrito com tióis
Um método para medir a atividade de sequestro de radicais de óxido nítrico. Propriedades de sequestro de compostos contendo enxofre
O ácido tióctico e o ácido diidrolipoico são novos antioxidantes que interagem com espécies reativas de oxigênio
Atividades antioxidantes do ácido diidrolipoico e seus homólogos estruturais
Lipoat und Singulettsauerstoff
Quebras de fita simples induzidas por oxigênio singlete no DNA do plasmídeo pBR322: o efeito potencializador dos tióis
Ácido diidrolipóico--um antioxidante universal tanto na membrana quanto na fase aquosa. Redução de radicais peroxil, ascorbila e cromanoxila
Sequestro de ácido hipocloroso pelo ácido lipoico
Eficácia de sequestradores de ácido hipocloroso na prevenção da formação de carbonila de proteínas
Ácido lipoico: um antioxidante multifuncional
Ácido tioctico (lipóico): um antioxidante quelante de metais terapêutico?
Suplementação dietética com ácido (R)-alfa-lipóico reverte o acúmulo de ferro relacionado à idade e a depleção de antioxidantes no córtex cerebral de rato
Agentes complexantes de metais como terapias para a doença de Alzheimer
O ácido alfa lipóico altera a captação e o armazenamento de ferro em células epiteliais do cristalino
Declínio associado à idade na concentração, reciclagem e biossíntese de ácido ascórbico em hepatócitos de rato--reversão com suplementação de ácido (R)-alfa-lipóico
Declínio relacionado à idade do transporte de ácido ascórbico dependente de sódio em hepatócitos de rato isolados
O estresse oxidativo no coração de rato envelhecido é revertido pela suplementação dietética com ácido (R)-(alfa)-lipóico
Regeneração dependente de ácido alfa-lipóico do ácido ascórbico a partir do ácido dehidroascórbico em mitocôndrias de fígado de rato
Interação entre ácido lipoico e glutationa na proteção contra a peroxidação lipídica microssomal
Influência do ácido alfa-lipóico na glutationa intracelular in vitro e in vivo
O ácido lipoico aumenta a síntese de novo de glutationa celular melhorando a utilização de cistina
O ácido (R)-alfa-lipóico reverte a perda relacionada à idade no estado redox da GSH em tecidos pós-mitóticos: evidência de aumento do requerimento de cisteína para a síntese de GSH
Inativação reversível da proteína tirosina fosfatase 1B em células A431 estimuladas com fator de crescimento epidermal
Modelagem da cataractogênese cortical XX. Efeito in vitro do ácido alfa-lipóico nas concentrações de glutationa no cristalino em modelo de cataractogênese diabética
Efeitos neuroprotetores do ácido alfa-lipóico e seus enantiômeros demonstrados em modelos roedores de isquemia cerebral focal
Redução do ácido lipoico pela lipoamida desidrogenase
O ácido (R)-alfa-lipóico reverte o aumento associado à idade na suscetibilidade de hepatócitos ao terc-butil-hidroperóxido tanto in vitro quanto in vivo
Ação do ácido R-alfa-lipóico no estado redox celular, no receptor de insulina e na captação de glicose em adipócitos 3T3-L1
Evidência direta de que os grupos sulfidrila da Keap1 são os sensores que regulam a indução de enzimas de fase 2 que protegem contra carcinógenos e oxidantes
A Keap1 é uma proteína adaptadora de substrato regulada por redox para um complexo de ubiquitina ligase dependente de Cul3
Estresses oxidativos e eletrofílicos ativam o Nrf2 através da inibição da atividade de ubiquitinação da Keap1
Modificar cisteínas específicas da proteína Keap1 humana sensora de eletrófilos é insuficiente para interromper a ligação ao domínio Neh2 do Nrf2
Padrões específicos de adição de eletrófilos desencadeiam a ubiquitinação da Keap1 e a ativação do Nrf2
Significado fisiológico dos resíduos de cisteína reativos da Keap1 na determinação da atividade do Nrf2
Modificação covalente em Cys151 dissocia o sensor de eletrófilos Keap1 da ubiquitina ligase CUL3
Fosforilação de Nrf2 em Ser-40 pela proteína quinase C regula a transcrição mediada pelo elemento de resposta antioxidante
Fosforilação de Nrf2 em Ser40 pela proteína quinase C em resposta a antioxidantes leva à liberação de Nrf2 do INrf2, mas não é necessária para a estabilização/acumulação de Nrf2 no núcleo e ativação transcricional da expressão do gene NAD(P)H:quinona oxidorredutase-1 mediada pelo elemento de resposta antioxidante
Regulação do elemento de resposta antioxidante pela fosforilação do fator 2 relacionado ao NF-E2 mediada pela proteína quinase C
Apoptose mediada por Fas de células T Jurkat humanas: eventos intracelulares e potencialização pelo ácido alfa-lipoico redox-ativo
Regulação diferencial da sinalização da MAP quinase por biotióis pró e antioxidantes
Homocisteína e ácido alfa-lipoico regulam a fosforilação da MAP quinase p44/42 em células NIH/3T3
O fármaco anti-hiperglicêmico ácido alfa-lipoico estimula a captação de glicose via translocação de GLUT4 e ativação de GLUT4: papel potencial da proteína quinase ativada por mitógeno p38 na ativação de GLUT4
O comprometimento da fosforilação de Akt associado à idade em hepatócitos primários de rato é remediado pelo ácido alfa-lipoico através de PI3 quinase, PTEN e PP2A
O ácido alfa-lipoico atenua as respostas inflamatórias induzidas por LPS ativando a via de sinalização da fosfoinositídeo 3-quinase/Akt
Disfunção endotelial vascular no envelhecimento: perda da fosforilação da óxido nítrico sintase endotelial dependente de Akt e restauração parcial pelo ácido (R)-alfa-lipoico
Interações do treinamento físico e do ácido alfa-lipoico na sinalização da insulina no músculo esquelético de ratos Zucker obesos
O ácido alfa-lipoico diminui a reatividade tiol do receptor de insulina e da proteína tirosina fosfatase 1B em adipócitos 3T3-L1
Inibição oxidativa da atividade da proteína fosfatase 2A: papel dos dissulfetos da subunidade catalítica
Um ensaio modificado de marcação de cisteína revela oxidação reversível de proteínas tirosina fosfatases em células de angiomiolipoma
Regulação redox diferencial dentro da superfamília PTP
Inativação reversível do supressor tumoral PTEN por H2O2
Ácido alfa-lipoico como ativador de ligação direta do receptor de insulina: proteção contra apoptose de hepatócitos
Sinalização de contração para o transporte de glicose no músculo esquelético
Papel do substrato de Akt de 160 kDa no transporte de glicose estimulado por insulina e por contração
Efeitos anti-obesidade do ácido alfa-lipoico mediados pela supressão da proteína quinase ativada por AMP hipotalâmica
O ácido alfa-lipoico previne a disfunção endotelial em ratos obesos através da ativação da proteína quinase ativada por AMP
O ácido alfa-lipoico aumenta a sensibilidade à insulina ativando AMPK no músculo esquelético
Uma base molecular para a resistência à insulina. O aumento da fosforilação em serina/treonina de IRS-1 e IRS-2 inibe sua ligação à região justamembrana do receptor de insulina e prejudica sua capacidade de sofrer fosforilação em tirosina induzida pela insulina

A proteína quinase ativada por AMP 5' fosforila IRS-1 em Ser-789 em miotubos C2C12 de camundongo em resposta ao ribosídeo 5-aminoimidazol-4-carboxamida

A fosforilação de AS160 mediada por AMPK no músculo esquelético depende das subunidades catalítica e reguladora da AMPK

A quinase quinase dependente de Ca2+/calmodulina está envolvida na ativação da proteína quinase ativada por AMP pelo ácido {alfa}-lipóico em miotubos C2C12

Múltiplos papéis da fosfatidilinositol 3-quinase na regulação do transporte de glicose, transporte de aminoácidos e transportadores de glicose em células musculares esqueléticas L6

Envolvimento da via sensível à insulina na estimulação do transporte de glicose pelo ácido alfa-lipóico em adipócitos 3T3-L1

Estimulação da captação de glicose pela coenzima natural ácido alfa-lipóico/ácido tióctico: participação de elementos da via de sinalização da insulina

Estimulação pelo ácido alfa-lipóico da atividade de transporte de glicose no músculo esquelético de ratos Zucker magros e obesos

Efeitos diferenciais dos estereoisômeros do ácido lipóico no metabolismo da glicose no músculo esquelético resistente à insulina

O exercício aumenta os níveis de GLUT-4 muscular e a ação da insulina em indivíduos com tolerância à glicose diminuída

O antioxidante ácido alfa-lipóico aumenta o metabolismo da glicose estimulado pela insulina no músculo esquelético de rato resistente à insulina

Melhora da disposição de glicose em pacientes com diabetes tipo 2 pelo ácido alfa-lipóico

O tratamento com ácido alfa-lipóico diminui as concentrações séricas de lactato e piruvato e melhora a efetividade da glicose em pacientes magros e obesos com diabetes tipo 2

Tratamento da polineuropatia diabética sintomática com o antioxidante ácido alfa-lipóico: uma meta-análise

Efeitos benéficos do ácido alfa-lipóico e do ácido ascórbico na vasodilatação dependente do endotélio mediada por óxido nítrico em pacientes diabéticos: relação com parâmetros de estresse oxidativo

Efeitos do ácido alfa-lipóico na função endotelial em ratos idosos diabéticos e alimentados com dieta rica em gordura

O substrato do receptor de insulina-1 e a quinase-1 dependente de fosfoinositídeo são necessários para a produção de óxido nítrico estimulada pela insulina em células endoteliais

A ativação dependente de insulina da óxido nítrico sintase endotelial é prejudicada pela modificação por glicosilação O-ligada de proteínas de sinalização em células endoteliais coronarianas humanas

Decaimento mitocondrial no coração de rato envelhecido: evidência de melhora pela suplementação dietética com acetil-L-carnitina e/ou ácido lipóico

O ácido alfa-lipóico é um sequestrador de espécies reativas de oxigênio in vivo? Evidência de sua iniciação de vias de sinalização de estresse que promovem a capacidade antioxidante endógena

Hipertensão induzida por sal em ratos WKY: prevenção pela suplementação com ácido alfa-lipóico

A suplementação dietética com ácido lipóico previne a hipertensão induzida por frutose em ratos
A suplementação dietética de ácido alfa-lipóico reduz a pressão arterial em ratos espontaneamente hipertensos
A suplementação dietética de ácido lipóico atenua a hipertensão em ratos sensíveis ao sal de Dahl
A suplementação de ácido lipóico previne a hipertensão e nefrotoxicidade induzidas por ciclosporina em ratos espontaneamente hipertensos
Prevenção de hipertensão, resistência à insulina e estresse oxidativo pelo ácido alfa-lipóico
O ácido lipóico previne hipertensão, hiperglicemia e o aumento da produção mitocondrial de superóxido no coração
Efeitos do ácido alfa-lipóico na hipertensão induzida por acetato de desoxicorticosterona-sal em ratos
Efeito do tratamento combinado com ácido alfa-lipóico e acetil-L-carnitina na função vascular e pressão arterial em pacientes com doença arterial coronariana
O ácido alfa-lipóico reduz a expressão da molécula de adesão celular vascular-1 e a adesão endotelial de monócitos humanos após estimulação com produtos finais de glicação avançada
O ácido alfa-lipóico inibe a expressão da metaloproteinase-9 da matriz pela inibição da atividade transcricional do NF-kappaB
O ácido lipóico inibe a expressão de ICAM-1 e VCAM-1 por células endoteliais do SNC e a migração de células T para a medula espinhal na encefalomielite autoimune experimental
O ácido alfa-lipóico suprime o desenvolvimento da artrite induzida por colágeno e protege contra a destruição óssea em camundongos
Mecanismo de ação dos isotiocianatos: a indução de genes regulados por ARE está associada à ativação de ERK e JNK e à fosforilação e translocação nuclear de Nrf2
O ácido alfa-lipóico é eficaz na prevenção e tratamento da encefalomielite autoimune experimental
O ácido lipóico modula negativamente o CD4 de linfócitos T humanos por dissociação de p56(Lck)
O ácido lipóico estimula a produção de cAMP em linfócitos T e células NK
Ensaios biológicos e análise genômica revelam modulação do comportamento e expressão gênica de células endoteliais pelo ácido lipóico
O ácido alfa-lipóico inibe a inflamação das vias aéreas e a hiper-responsividade em um modelo murino de asma
O ácido alfa-lipóico inibe a ativação de NF-kappaB induzida por TNF-alfa e a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais aórticas humanas
Interleucina-6 e síndrome coronariana aguda
Mecanismos pré-sinápticos subjacentes à facilitação da exocitose de glutamato pelo ácido alfa-lipóico em terminais nervosos do córtex cerebral de ratos
O potente sequestrador de radicais livres ácido alfa-lipóico melhora a memória em camundongos idosos: relação putativa com déficits do receptor NMDA
Figuras e Tabelas
Os enantiômeros R e S do ácido lipóico.
Ácido lipóico e sua forma reduzida, ácido diidrolipóico, com os 5 metabólitos mais comuns.
Ação proposta do LA para indução de genes da Fase II através da transcrição mediada por Nrf2.
O LA pode oxidar tióis críticos no dímero Keap1 para interromper a degradação do Nrf2 e evitar que o Keap1 se ligue ao Nrf2 recém-sintetizado. O LA também pode ativar vias de sinalização de proteínas quinases que causam a fosforilação do Nrf2 na Ser40. Este é o evento que permite que ele se dissocie do Keap1. O Nrf2 pode então se localizar no núcleo e se ligar ao ARE, promovendo a transcrição de genes para a resposta de desintoxicação da Fase II.
Papel do ácido lipoico na ativação dependente de IR/PI3K/Akt da captação de glicose no músculo esquelético
Diesel et al. apresentaram a noção de que o LA pode se ligar diretamente e ativar o domínio tirosina quinase da subunidade b do receptor de insulina (IR). Os autores basearam sua afirmação em uma modelagem computacional do domínio tirosina quinase do IR, onde o LA se encaixaria teoricamente em um bolsão localizado entre Leu1133 e Phe1186. Em contraste com um papel direto do LA no IR, propôs-se que o LA oxida tióis de cisteína críticos na proteína tirosina fosfatase B1 (PTPB1), impedindo assim a desfosforilação inibitória mediada por PTPB1 do domínio tirosina quinase do IR. Alternativamente, descobriu-se que o LA aumenta a expressão da proteína substrato 1 do receptor de insulina (IRS1) no músculo de ratos Zucker obesos e a associação do IRS1 com a subunidade regulatória p85 da PI3K. Além disso, a bem estabelecida regulação da captação de glicose muscular pelo exercício/contração muscular por meio de proteínas quinases, incluindo a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), é de interesse porque o LA ativa a AMPK periférica. Assim, através da AMPK, acredita-se que o LA i) induza a fosforilação da IRS1 Ser789 e a ativação da sinalização IRS1/PI3K e ii) estimule a translocação de GLUT4 via inativação do substrato de Akt de 160 kDa (AS160) independentemente da cascata de sinalização IRS1/PI3K/Akt.
Os efeitos do LA sobre IR/IRS1 aumentarão a associação de IRS1 com PI3K e a atividade da PI3K no ambiente da membrana. A produção de PtdIns-3,4,5-P3 (PIP3) pela PI3K recruta a quinase dependente de PtdIns 1 (PDK1) para a membrana por meio da interação do domínio Homologia Pleckstrina:PIP3 e estimula a fosforilação mediada por PDK1 da Akt no Thr308. Após a fosforilação da Ser473, a Akt totalmente ativada regula o tráfego de GLUT4 entre vesículas de armazenamento e a membrana plasmática por meio de um mecanismo envolvendo a fosforilação de AS160. Em sua forma ativa desfosforilada, a AS160 inibe o tráfego de vesículas de GLUT4 para a membrana plasmática ao impedir a associação de Rab-GTP com a vesícula. A fosforilação mediada por Akt da AS160 se opõe ao papel repressor da AS160 e permite a ligação de Rab-GTP à vesícula de GLUT4. A análise da estrutura de domínios revelou que a AS160 possui um domínio Rab-GAP (proteína ativadora de GTPase) no terminal C e que a atividade Rab-GAP promove a hidrólise de pequenas proteínas G Rab-GTP para Rab-GDP. Em sua forma inativa carregada com GDP, a Rab não consegue se associar à vesícula de GLUT4 nem provocar a translocação para a membrana plasmática. Mas a fosforilação mediada por Akt da AS160 inativa a atividade Rab-GAP da AS160, favorecendo assim a associação da forma ativa carregada com GTP da Rab com a vesícula de GLUT4.

Ações biológicas propostas do ácido lipoico
Estudos selecionados de ácido lipoico (LA) em voluntários saudáveis.
Referência Dose de LA administrada a humanos AUC de LA no plasma …† Cmax de LA no plasma … Sujeitos Teichert et al. a) 200 mg de LA racêmico, comprimido oralb) 600 mg de LA racêmico, comprimidos oraisc) 200 mg de LA racêmico, intravenoso a) 46,82 ±21,46 μgmin/mlb) 157,83 ±35,82 μgmin/mlc) 157,97 ±35,05 μgmin/ml a) 0,66 ±0,33 μg/mlb) 2,85 ±1,49 μg/mlc) 8,32 ±2,35 μg/ml 12 (cruzado) Carlson et al. 600 mg de Na-R-LA, solução oral 441,6 ±160,2 μgmin/ml 16,0 ±6,32 μg/ml 12 Breithaupt-Grogleret al. 600 mg de LA racêmico, comprimido oral R-LA: 2348,04 hng/mlS-LA: 1243,24 hng/ml R-LA: 1812,32 ng/mlS-LA: 978,20 ng/ml 15 Mignini et al. a) 600 mg de Thioctacid, comprimido oralb) 600 mg de Tioctil N, comprimido oral a) 3510,9 ±1088,6 ngh/mlb) 3563,5 ±1374,1 ngh/ml a) 1338,6 ±751,8 ng/mlb) 1215,8 ±560,5 ng/ml 16 (cruzado) Bernkop-Schnurchet al. 766,8 mg de LA ligado a quitosana, uma vez por comprimidos orais de liberação sustentada 0-12h: 183,8 ±101,4 μgmin/ml0-6h: 108,1 ±61,5 μgmin/ml6-12h: 75,7 ±94,8 μgmin/ml 0-12h: n/a0-6h: 1354,5 ±807,1 ng/ml6-12h: 497,5 ±1074 ng/ml 8 Amenta et al. a) 600 mg de Thioctacid, comprimido oralb) 600 mg de Tiocronal, comprimido oralc) 600 mg de Biodynoral, comprimido orald) 600 mg de Tiobec retard, comprimido oral a) 3270,9 ±372,8 ngh/gb) 2925,2 ±448,4 ngh/gc) 3142,3 ±331,5 ngh/gd) 3187,4 ±152,8 ngh/g a) 1266,2 ±237,7 ng/gb) 2290,5 ±286,6 ng/gc) 2262,8 ±392,8 ng/gd) 1397,7 ±070,4 ng/g 8 (cruzado) ‡ Teichert et al. 600 mg de LA racêmico, dose oral, q.d. por 4 dias Dia 1: 891,0 nmolmin/mlDia 4: 995,5 nmolmin/ml Dia 1: 19,8 nmol/mlDia 4: 21,1 nmol/ml 8 Teichert et al. 600 mg de LA racêmico, dose oral, q.d. por 4 dias Dia 1: 923,5 ±216,91 nmolmin/mlDia 4: 998,91 ±145,8 nmol*min/ml Dia 1: 36,19 ±10,35 nmol/mlDia 4: 31,45 ±8,2 nmol/ml 9
Valores são reportados nas unidades originais.
Áreas sob a curva (AUCs) são do último tempo medido, exceto o estudo que usou comprimidos de liberação prolongada de LA.
Este estudo também incluiu pacientes com doença renal, não reportados aqui.
Toxicidade do ácido lipoico (LA) em animais
Modelo DL50 (oral aguda) Ref. Cão 400-500 mg/kg Camundongo 500 mg/kg Gato 30 mg/kg Rato >2000 mg/kg
Ensaios clínicos selecionados usando ácido lipoico (LA).
Ensaio Clínico Ref. Dose de AL administrada a sujeitos humanos Sujeitos recebendo AL Parâmetros medidos† Diabetes:ALADIN 100, 600 ou 1200 mg, intravenoso por 3 semanas 328 Sintomas neuropáticos, HPAL, NDS Diabetes:ALADIN II a) 600 mg, intravenoso, por 5 dias + 600 mg, oral por 2 anosb) 1200 mg, intravenoso por 5 dias + 1200 mg, oral por 2 anos a) 27b) 18 NDS, atributos eletrofisiológicos dos nervos sural e tibial Diabetes:ALADIN III a) 600 mg, intravenoso, por 3 semanas + 1800 mg (600 mg t.i.d.) por 6 mesesb) 600 mg, intravenoso, por 3 semanas + placebo por 6 meses a) 165b) 173 TSS, NIS Diabetes a) 600 mg, oral, por 4 semanasb) 1200 mg (600 mg b.i.d.), oral por 4 semanasc) 1800 mg (600 mg t.i.d.), oral por 4 semanas a) 19b) 18c) 18 Disposição da glicose estimulada por insulina Diabetes:ORPIL 1800 mg (600 mg t.i.d.), oral por 3 semanas 12 TSS, HPAL, NDS Diabetes:SYDNEY 600 mg, intravenoso, 5 dias por semana por 14 tratamentos 60 NCS, TSS, NIS, teste quantitativo de sensação, teste autonômico Diabetes:SYDNEY II a) 600 mg, oral por 5 semanasb) 1200 mg, oral por 5 semanasc) 1800 mg, oral por 5 semanas a) 45b) 47c) 46 TSS, NCS, NIS Diabetes:DEKAN 800 mg (200 mg q.i.d.), oral por 4 meses 39 Função nervosa autonômica cardíaca Diabetes 600 mg/dia, oral por 3 meses 33 Hidroperóxidos lipídicos plasmáticos, alfa-tocoferol, colesterol Esclerose Múltipla a) 1200 mg q.d.b) 1200 mg (600 mg b.i.d.)c) 2400 mg (1200 mg b.i.d.) a) 9b) 7b) 7 AL sérica, Metaloproteinase-9 da Matriz e Molécula de Adesão Intercelular-1 Síndrome Metabólica:ISLAND 300 mg, oral por 4 semanas 15 Função endotelial e marcadores pró-inflamatórios
HPAL = Lista de Adjetivos de Dor de Hamburgo, NDS = Escore de Incapacidade por Neuropatia, NIS = Escore de Comprometimento Neuropático, NSC = Escore de Sintomas Neuropáticos e Mudança, TSS = Escore Total de Sintomas
Atividades antioxidantes do ácido lipoico (AL) e do ácido diidrolipoico (DHLA)
Oxidante Sequestrado por AL?Constante de taxa e referência Sequestrado por DHLA?Constante de taxa e referência Peroxinitrito Sim, 1,4 × 10³ M⁻¹ s⁻¹ Sim, 2,5 × 10² M⁻¹ s⁻¹ Óxido Nítrico Não Sim, 3,19 M⁻¹ s⁻¹ Radical hidroxila Sim, 4,7 × 10¹⁰ M⁻¹ s⁻¹Sim Não Sim Superóxido Não Não Sim, 3,3 × 10⁵ M⁻¹ s⁻¹Sim Oxigênio singlete Sim, 1,3 × 10⁸ M⁻¹ s⁻¹Sim Não Radical peroxila Sim, 1,8 × 10⁸ M⁻¹ s⁻¹Não Sim, 2,3 × 10⁷ M⁻¹ s⁻¹Sim Ácido hipocloroso Sim Sim Peróxido de hidrogênio Não Não