pmid: "31405030"
title: "Insights sobre o Uso do Ácido α-Lipóico para Fins Terapêuticos."
authors: "Salehi B, Berkay Yılmaz Y, Antika G, Boyunegmez Tumer T, Fawzi Mahomoodally M, Lobine D, Akram M, Riaz M, Capanoglu E, Sharopov F, Martins N, Cho WC, Sharifi-Rad J"
journal: "Biomolecules"
pubdate: "2019 Aug 09"
doi: "10.3390/biom9080356"
source: "PMC Full Text"
Insights sobre o Uso do Ácido α-Lipóico para Fins Terapêuticos.
Autores
Salehi B, Berkay Yılmaz Y, Antika G, Boyunegmez Tumer T, Fawzi Mahomoodally M, Lobine D, Akram M, Riaz M, Capanoglu E, Sharopov F, Martins N, Cho WC, Sharifi-Rad J
Periodico
Biomolecules (2019 Aug 09)
Conteudo
Insights sobre o Uso do Ácido α-Lipóico para Fins Terapêuticos
O ácido α-lipóico (ALA, ácido tióctico) é um componente organossulfurado produzido por plantas, animais e humanos. Possui várias propriedades, entre elas grande potencial antioxidante e é amplamente utilizado como fármaco racêmico para dor e parestesia associadas à polineuropatia diabética. Naturalmente, o ALA está localizado nas mitocôndrias, onde é utilizado como cofator para os complexos piruvato desidrogenase (PDH) e α-cetoglutarato desidrogenase. Apesar de seus vários potenciais, a eficácia terapêutica do ALA é relativamente baixa devido ao seu perfil farmacocinético. Os dados sugerem que o ALA apresenta meia-vida curta e biodisponibilidade (cerca de 30%) desencadeada por sua degradação hepática, solubilidade reduzida, bem como instabilidade no estômago. No entanto, o uso de várias formulações inovadoras melhorou significativamente a biodisponibilidade do ALA. O enantiômero R do ALA apresenta melhores parâmetros farmacocinéticos, incluindo biodisponibilidade aumentada em comparação com seu enantiômero S. De fato, o uso de matrizes anfifílicas tem capacidade de melhorar a biodisponibilidade e a absorção intestinal do ALA. Além disso, as formulações líquidas de ALA estão associadas a maior concentração plasmática e biodisponibilidade em comparação com sua forma farmacêutica solidificada. Assim, formulações melhoradas podem aumentar tanto a absorção quanto a biodisponibilidade do ALA, levando a um aumento na eficácia terapêutica. Curiosamente, a biodisponibilidade do ALA dependerá da idade, enquanto nenhuma diferença foi encontrada para o sexo. A presente revisão tem como objetivo fornecer uma atualização sobre estudos que vão desde pré-clínicos até ensaios clínicos, avaliando os usos do ALA em pacientes diabéticos com neuropatia, obesidade, doenças relacionadas ao sistema nervoso central e anormalidades na gestação.
Introdução
O ácido α-lipóico (ALA), também conhecido como ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico ou ácido tióctico, é um composto comumente encontrado nas mitocôndrias, necessário para diferentes funções enzimáticas. O ALA foi isolado por Reed em 1951 como um fator de substituição do acetato e seu primeiro uso clínico data de 1959 no tratamento de intoxicação aguda por Amanita phalloides, também conhecido como cogumelo cicuta verde (death cap, dos cogumelos).
Brevemente, o ALA é um composto organossulfurado produzido por plantas, animais e seres humanos e existe na natureza. No ciclo de Krebs, o ALA desempenha papéis importantes em diversas reações químicas, atuando como cofator para alguns complexos enzimáticos envolvidos na geração de energia para a célula. Ele também forma ligações covalentes com proteínas e possui potencial terapêutico. Possui um único centro quiral e carbono assimétrico, o que resulta em dois isômeros ópticos: ácido R- e S- lipoico (Figura 1). Assim, o ALA possui duas formas enantioméricas, chamadas de enantiômeros S e R, consideradas imagens especulares uma da outra. Ambos os enantiômeros S e R estão presentes igualmente no ALA, sendo, no entanto, a forma isomérica R presente naturalmente, enquanto o isômero S é preparado por processos químicos. Os alimentos são uma fonte natural do enantiômero R, produzido naturalmente dentro dos organismos vivos formando ligações covalentes com proteínas. Enquanto o ALA existe na natureza como enantiômero R, a suplementação sintética consiste em uma composição racêmica das formas R e S. Embora sintetizado pelo corpo humano em baixa quantidade, as quantidades de ALA produzidas não são suficientes para suprir a necessidade energética da célula. Assim, é obtido principalmente da dieta, especialmente de carne e vegetais. Frutas também são uma fonte desse ácido.
Por outro lado, o ALA possui inúmeras propriedades clinicamente valiosas. Atua como cofator enzimático e também está envolvido no metabolismo da glicose e dos lipídios e gerencia a transcrição gênica. O ALA também atua como antioxidante, pois não apenas melhora, mas também restaura os sistemas antioxidantes intrínsecos, e apoia sua produção ou acessibilidade celular. Também remove eficientemente metais pesados da corrente sanguínea, responsáveis pelo estresse oxidativo. A característica mais singular do ALA em relação a outras substâncias antioxidantes é que ele reage como um composto tanto lipossolúvel quanto hidrossolúvel. Não há dúvida de que é um antioxidante forte, mas, por certas razões, seu uso para fins medicinais é proibido; no entanto, em alguns estados, é usado como suplemento e, em outros, como remédio. Essas restrições se devem a algumas características endógenas da própria substância, como a mutabilidade devido à abertura do anel ditionano e o surgimento de ligação dissulfeto entre moléculas. Outras propriedades que limitam o uso oral do ALA são sua capacidade reduzida de se dissolver no trato gastrointestinal e o aumento da taxa de metabolismo hepático. Além disso, além de seu amplamente conhecido potencial antioxidante, o ALA também possui muitas outras funções, como seu envolvimento na produção de energia mitocondrial, atuando como cofator para várias enzimas envolvidas no metabolismo.
Além disso, o ALA desempenha um papel vital na humilhação da glicose durante o metabolismo. Por exemplo, o ALA tem sido aplicado como um medicamento racêmico para a dor e parestesia associadas à polineuropatia diabética. O ALA também tem uma função importante na transdução de energia através das mitocôndrias. Dois grupos tiol reduzidos ou oxidados estão presentes na pequena molécula do ALA. A forma oxidada é conhecida como ALA ou simplesmente como ácido lipoico, enquanto a forma reduzida é designada como ácido dihidrolipoico (DHLA). O ALA inativa os radicais livres e a forma reduzida também interage com espécies reativas de oxigênio (ERO). Naturalmente, o ALA é encontrado nas mitocôndrias, onde se liga à subunidade E2 e é usado como cofator para os complexos da piruvato desidrogenase (PDH) e α-cetoglutarato desidrogenase. O ALA é sintetizado de novo em quantidades muito pequenas no corpo a partir da cisteína e dos ácidos graxos, razão pela qual há necessidade de suplementá-lo a partir de fontes exógenas.
O ALA melhora o controle glicêmico, alivia as complicações do diabetes mellitus (DM) e até mesmo os sintomas da neuropatia periférica, ao mesmo tempo que reduz efetivamente a toxicidade dos metais pesados.
1.1. Formas do Ácido Lipoico
1.1.1. R-α-Ácido Lipoico
Este isômero está presente na natureza e é encontrado em animais, plantas e no corpo humano. Na natureza, esta é a forma pela qual o ALA demonstra seus efeitos.
1.1.2. S-α-Ácido Lipoico
Este tipo de isômero não está presente na natureza. Pode ser obtido através de muitos procedimentos químicos do ácido tióctico e interrompe as atividades importantes do R-ALA, por exemplo, sua interação com genes, enzimas e proteínas.
O ALA é encontrado em muitos vegetais (espinafre, brócolis, tomate, couve de Bruxelas e farelo de arroz), carnes e vísceras (por exemplo, fígado e rim) na forma de lipoillisina (ALA com resíduos de lisina ligados). Além disso, o ALA também pode ser sintetizado por reações enzimáticas nas mitocôndrias a partir do ácido octanoico e da cisteína (como doador de enxofre).
Tanto o ALA quanto o DHLA têm um papel determinante no metabolismo oxidativo. Por exemplo, foi demonstrado que o ALA ou sua forma reduzida, o DHLA, têm vários benefícios positivos para a saúde, incluindo como antioxidantes biológicos, quelantes de metais e agentes de desintoxicação, sendo também capazes de reduzir as formas oxidadas de outros agentes antioxidantes, incluindo glutationa, vitaminas C e E, e de modular várias vias de sinalização, como a insulina e o fator nuclear kappa B (NF-κB). Também tem sido usado para déficits cardiovasculares, cognitivos e neuromusculares associados à idade, para reformar a disfunção endotelial, para diminuir o estresse oxidativo e para inibir a formação da placa de aterosclerose.
Nesse sentido, considerando as potenciais ações terapêuticas do ALA, pretendemos focar nos estudos pré-clínicos e clínicos que avaliam os efeitos farmacológicos do ALA, considerando também os aspectos relacionados à sua biodisponibilidade (Figura 2).Metodologia de Pesquisa
A busca pelos efeitos bioativos mencionados acima e pelo impacto clínico do ALA foi realizada no banco de dados PubMed, artigos publicados em inglês foram selecionados, de 2014 a 2019.Atividades Farmacológicas do Ácido α-Lipóico: Uma Visão Geral
Ao longo dos anos, o ALA tem ganhado considerável atenção como um aditivo alimentar com efeitos benéficos tanto no tratamento quanto no manejo de várias doenças. Os efeitos farmacológicos do ALA estão principalmente relacionados à sua atividade antioxidante, mas o ALA e o DHLA também demonstraram propriedades cardiovasculares, cognitivas, antienvelhecimento, desintoxicantes, anti-inflamatórias, anticancerígenas e neuroprotetoras interessantes.
3.1. Potencial Antioxidante do Ácido α-Lipóico
Há vastos dados na literatura sobre os efeitos antioxidantes do ALA e do DHLA, nomeadamente atuando como agentes quelantes de metais, sequestradores de radicais livres, regeneradores de antioxidantes endógenos, como glutationa, vitaminas C e E, e reparo de danos oxidativos. A existência de grupos tiol no ALA é responsável por suas habilidades quelantes de metais. Além disso, é capaz de aumentar os níveis de glutationa dentro das células, que quelam e excretam uma ampla variedade de toxinas, especialmente metais tóxicos do corpo. Por exemplo, o estudo de Goralska et al. mostrou que a administração de ALA levou a uma diminuição dos íons de ferro nas células epiteliais. Essa mudança foi associada a uma maior resistência celular ao desafio com peróxido de hidrogênio, significando que o ALA exerce um impacto direto na redução do estresse oxidativo. Resumidamente, o ALA é concebido como um antioxidante biológico que é solúvel tanto em água quanto em gordura e é capaz de neutralizar ROS em qualquer lugar do corpo, dentro e fora das células, e por essa razão, o ALA está sendo referido como o antioxidante universal.
3.2. Potencial Antidiabético do Ácido α-Lipóico
Entre os distúrbios metabólicos, o diabetes mellitus (DM) representa um sério problema de saúde, atualmente afetando aproximadamente 422 milhões de pessoas em todo o mundo. É caracterizado por perturbações no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas. Além disso, tem sido reconhecido como um importante fator de risco para o desenvolvimento de várias doenças humanas, incluindo aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, dor neuropática e até acidente vascular cerebral. Evidências emergentes demonstram que o DM resulta da geração excessiva de ROS e do comprometimento do potencial antioxidante. Vários estudos destacaram o uso potencial do ALA no diabetes, devido à sua capacidade de aumentar tanto a captação de açúcar em tecidos musculares sensíveis e resistentes à insulina, quanto estimular a captação de glicose pela repartição dos transportadores de glicose para a membrana plasmática e pela fosforilação da tirosina do substrato-1 do receptor de insulina.
3.3. Ácido α-Lipóico e Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurológica caracterizada por alterações cognitivas, funcionais e comportamentais. A perda de memória tem sido associada à formação de placas beta-amiloides e ao aumento da tau em forma patológica em pacientes com DA. Evidências substanciais têm apoiado a implicação do estresse oxidativo na patogênese da DA. Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) têm sido propostos para a terapia de doenças neurodegenerativas, incluindo a DA. No entanto, a administração prolongada de AINEs resulta em toxicidade gastrointestinal devido à inibição da ciclooxigenase (COX). Para superar essa limitação, o ALA foi selecionado com base no papel pretendido do estresse oxidativo no desenvolvimento da DA.
Investigações in vitro indicaram que o ALA tem efeitos neuroprotetores na citotoxicidade mediada por Aβ, nomeadamente através da defesa de neurônios corticais contra a citotoxicidade induzida por Aβ ou H₂O₂, parcialmente atribuída à ativação da via de sinalização PKB/Akt. Outro estudo revelou que o ALA tem a capacidade de proteger efetivamente neurônios hipocampais cultivados contra a toxicidade mediada tanto pelo peptídeo Aβ quanto por Fe/H₂O₂.
Estudos também mostraram que o ALA apresenta propriedades antidemência ou anti-DA ao aumentar a produção de acetilcolina (ACh) através da ativação da colina acetiltransferase, o que aumenta a absorção de glicose e, consequentemente, fornece mais acetil-CoA para a produção de ACh. Haugaard e Levin (2000) relataram que o DHLA aumentou significativamente a atividade de uma preparação purificada de colina acetiltransferase, e que sua remoção por diálise de uma preparação parcialmente purificada de colina acetiltransferase levou ao desaparecimento completo da atividade enzimática, e que sua adição restaurou a atividade para níveis normais. O mesmo resultado foi obtido quando os experimentos foram repetidos com extratos de cérebro e coração de rato, bem como de tecido de bexiga de coelho. Assim, os autores concluíram que ele pode atuar como uma coenzima na reação da colina acetiltransferase.
Por outro lado, a inflamação tem uma função fundamental na DA. Ela está envolvida ao redor das placas amiloides, cercadas por astrócitos e microglia ativados, e é caracterizada por níveis elevados de radicais livres e citocinas pró-inflamatórias, com o TNF-α sendo considerado um indicador do comprometimento cognitivo leve para a DA. O ALA tem efeitos múltiplos e complexos nesse sentido, nomeadamente na eliminação de EROs, íons de metais de transição, no aumento dos níveis de glutationa reduzida, na eliminação de produtos da peroxidação lipídica e até mesmo na atuação em vias de transdução de sinal. Da mesma forma, Dinicola et al. descobriram que o ALA reduziu os níveis das citocinas inflamatórias IL-1B e IL-6 em células de neuroblastoma humano SK-N-BE através da modulação dependente da metilação do DNA, abrindo caminho para o impacto dos mecanismos epigenéticos no controle/prevenção da DA.
3.4. Ácido α-Lipóico e Câncer
Uma crescente literatura destaca a potencial aplicação do ALA na terapia do câncer. As células cancerígenas convertem preferencialmente glicose em lactato para a geração de ATP, um fenômeno conhecido como efeito Warburg ou glicólise aeróbica. A ativação persistente da glicólise aeróbica em células cancerosas leva à ativação de oncogenes ou à perda de supressores tumorais, causando assim a progressão do câncer. Nesse aspecto, a inibição do ciclo aeróbico pode contribuir para efeitos anticancerígenos. A piruvato desidrogenase catalisa a conversão de piruvato em acetil-CoA, prevenindo assim a produção de lactato. Feuerecker et al. investigaram se o ALA é capaz de ativar a piruvato desidrogenase em células tumorais. Os resultados mostram que o ALA inibiu a proliferação celular, a captação de [18F]-FDG e a formação de lactato, e aumentou a apoptose nas linhagens celulares de neuroblastoma Kelly, SK-N-SH, Neuro-2a e na linhagem celular de câncer de mama SkBr3. No modelo de xenoenxerto em camundongos com células SkBr3 subcutâneas, o tratamento diário com ALA retardou o crescimento tumoral.
O ALA suprimiu a proliferação e o crescimento de células de câncer de tireoide através da ativação da AMPK e subsequente regulação negativa da via de sinalização mTOR-S6 nas linhagens celulares BCPAP, HTH-83, CAL-62 e FTC-133. No mesmo estudo, também foi descoberto que o ALA inibiu significativamente o crescimento tumoral em modelo de xenoenxerto em camundongos usando células BCPAP e FTC-133. Em células de câncer de pulmão, o ALA inibiu a proliferação celular através da regulação negativa do EGFR mediada por Grb2.
Estudos também mostraram que o ALA é capaz de gerar ROS, que promovem a morte celular dependente de ALA em câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de cólon, sugerindo que ele desencadeia a via mitocondrial da apoptose em células cancerígenas. Recentemente, os efeitos do ALA na migração e invasão de células de câncer de mama foram avaliados. Os resultados mostraram que o ALA inibiu a migração e invasão de células metastáticas de câncer de mama, em parte através da sinalização ERK1/2 e AKT. Em resumo, os dados científicos mostram que o ALA pode ser aplicado para o manejo e prevenção do câncer.Atuabilidade Pré-clínica do Ácido α-Lipóico
4.1. Propriedades Antidiabéticas do Ácido α-Lipóico
Conforme observado anteriormente, o ALA mostrou-se útil para aumentar a captação de açúcar em tecidos musculares sensíveis e resistentes à insulina. Além disso, o armazenamento de triglicerídeos no corpo levou à progressão do DM tipo 2. Quando ativada, a proteína quinase ativada por AMP (AMPK) aumenta a captação de açúcar, a oxidação de ácidos graxos e a biogênese mitocondrial. Em ratos obesos, os níveis de AMPK muscular são reduzidos. No entanto, quando esses ratos foram submetidos à administração de ALA, observou-se um aumento na disposição da glicose estimulada pela insulina no músculo esquelético e em todo o corpo. O ALA também demonstrou aumentar a oxidação lipídica e ativar a AMPK. Esses resultados sugerem que o ALA melhora a sensibilidade à insulina por meio da ativação da AMPK. Konrad et al. demonstraram que o ALA estimula a captação de glicose pela repartição dos transportadores de glicose para a membrana plasmática e pela fosforilação da tirosina do substrato-1 do receptor de insulina. Em um estudo realizado por Bitar et al., constatou-se que a ingestão de 50 mg/kg por 30 dias preveniu a disfunção mitocondrial e endotelial mediada pelo diabetes em ratos, por meio de uma via de transdução de sinal. Sabe-se que no DM, a biodisponibilidade de NO é reduzida através da modulação da atividade da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) e do estresse oxidativo. Em células endoteliais de ratos idosos, a ingestão de ALA resultou em uma diminuição na fosforilação da eNOS via Akt. O ALA é capaz de desencadear a fosforilação da Akt em células endoteliais vasculares umbilicais humanas e em linhagens celulares monocíticas humanas THP-1. Esses achados propõem que a função endotelial melhorada devido ao ALA é parcialmente atribuída ao recoplamento da eNOS e ao aumento da biodisponibilidade de NO. Assim, o uso de ALA como adjuvante no manejo do DM está relacionado à sua capacidade de inibir a glicação que gera radicais livres. No geral, as informações aqui reunidas indicaram o potencial terapêutico do ALA para o tratamento do DM.
4.2. Ácido α-Lipoico e Doença de Alzheimer
Diante dos aspectos destacados acima sobre o uso de ALA para condições neurodegenerativas, especificamente na DA, Quinn et al. avaliaram o efeito de uma dieta suplementada com ALA na memória dependente do hipocampo de camundongos Tg2576 idosos com DA. Os autores descobriram que o ALA levou a uma melhora acentuada no aprendizado e na retenção de memória, e não foram encontradas diferenças significativas nos níveis de β-amiloide entre os camundongos Tg2576 tratados e não tratados com ALA.
4.3. Ácido α-Lipoico e Gravidez
Considerando o promissor potencial antioxidante do ALA e seu impacto em múltiplas condições inflamatórias, evidências recentes têm destacado cada vez mais seu impacto em processos fisiológicos, como a gestação. Curiosamente, Micili et al. avaliaram o impacto da administração vaginal de ALA em ratas Wistar, testando sua distribuição tecidual, impacto no processo de implantação e eficácia em contrastar o parto prematuro induzido. Curiosamente, os autores descobriram que o ALA vaginal é bem absorvido e distribuído, sem afetar o processo de implantação, e foi capaz de reverter significativamente os efeitos da mifepristona mais prostaglandina E2, atrasando assim o momento do parto e diminuindo a síntese de mRNA e a liberação de citocinas pró-inflamatórias.Farmacocinética do Ácido α-Lipóico
Embora o ALA tenha diversas atividades biológicas, estudos relatam uma eficácia terapêutica limitada devido ao seu perfil farmacocinético. Os dados sugerem uma meia-vida curta e biodisponibilidade de cerca de 30% devido a certos mecanismos, incluindo degradação hepática, solubilidade reduzida, bem como instabilidade no estômago. No entanto, isso foi bastante melhorado através do uso de várias formulações inovadoras que aumentam diretamente a biodisponibilidade do ALA.
5.1. Biodisponibilidade do Ácido Lipóico Através de Fontes Alimentares
No plasma e nas células humanas, a quantidade de ALA não é suficiente para atender às necessidades do corpo, a menos que seja ingerida através da dieta. A ingestão oral de ALA através da dieta aumentou significativamente sua quantidade para suprir a necessidade energética do corpo. Estudos relataram um aumento de 40% na absorção de ALA quando a mistura de ambos os isômeros R e S é ingerida por via oral durante o jejum (estômago vazio), enquanto uma redução de 20% desse ácido ocorre quando ingerido por meio de fontes alimentares. A eficácia do isômero R do ALA mostra maior estabilidade no plasma e é adequadamente absorvido.
Um estudo sugere que a biodisponibilidade do ALA é bastante reduzida após a ingestão de alimentos, e tem sido recomendado que o ALA seja administrado pelo menos 2 horas após a refeição ou, se tomado antes, a refeição deve ser feita pelo menos 30 minutos após a administração do ALA. Além disso, foi sugerido que o pH ácido do estômago é favorável para a absorção do ALA através do estômago. Portanto, os suplementos de ALA são preferencialmente tomados com o estômago vazio para se beneficiar do pH ácido do estômago. Além disso, também reduz a competição do ALA com outros nutrientes pela absorção. Danos renais graves, bem como a ingestão de alimentos, influenciam os parâmetros farmacocinéticos do ALA. O ALA pode ser ingerido através da dieta para suprir as necessidades do corpo e pode ser obtido de fontes naturais. Conforme destacado anteriormente, em animais, o ALA é encontrado em carne vermelha, rim, fígado e coração de animais, enquanto em plantas é encontrado abundantemente em espinafre, tomate, brócolis, couve de Bruxelas, ervilha, batata e farelo de arroz.
5.2. Absorção do Ácido Lipóico e Concentrações Plasmáticas
Foi observado que o ALA é rapidamente absorvido após a ingestão oral de 50 a 600 mg de ácido tióctico. O tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas foi de cerca de 0,5 a 1 h. Além disso, as concentrações plasmáticas máximas do enantiômero R foram 40 a 50 por cento maiores do que as do enantiômero S. O enantiômero R do ácido lipoico (RLA) foi mais rapidamente absorvido através do intestino quando administrado como um complexo de inclusão com γ-ciclodextrinas. O RLA/γ-ciclodextrinas (CD) apresenta maior exposição plasmática quando comparado ao ácido R-lipoico não incluído. Além disso, a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) foi 2,2 vezes maior do que a do RLA não incluído administrado por via oral, e 5,1 vezes maior quando administrado por via intraduodenal. Além disso, a absorção não foi afetada, mesmo pela administração de um inibidor de amilase durante o processo e pela ligadura do ducto biliar. Em outro trabalho, realizado para avaliar a absorção de uma formulação racêmica de ALA de 600 mg, constatou-se que o ALA leva muito pouco tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas de 6,86 ± 1,29 µg/mL.
Observou-se que a concentração plasmática de RLA é maior do que a de SLA em doses semelhantes em humanos. Um estudo recente realizado em ratos corrobora resultados semelhantes para os níveis plasmáticos máximos, bem como a AUC sendo quase 1,26 vezes maior para o RLA em comparação ao SLA. Alguns pesquisadores relataram que a taxa de captação do ALA não é afetada pelo tempo de esvaziamento gástrico, conforme constatado em um estudo realizado em pacientes diabéticos insulinodependentes, nos quais nenhum efeito particular sobre a biodisponibilidade do ALA foi observado.
5.3. Efeito de Diferentes Formulações na Biodisponibilidade do Ácido Lipoico
Um estudo utilizou 18 indivíduos de ambos os sexos, incluindo 9 mulheres e 9 homens, e parâmetros farmacocinéticos foram observados para avaliar a biodisponibilidade do ALA nesses indivíduos. A concentração máxima de ALA no plasma, o tempo de concentração máxima além da meia-vida terminal do ALA foram observados e registrados no estudo de Mignini et al.. Como o ALA é pouco solúvel, a lecitina tem sido utilizada como matriz anfifílica para aumentar sua biodisponibilidade. Comprimidos e cápsulas moles de gel de ALA na dose de 600 mg apresentaram a mesma biodisponibilidade e outros parâmetros farmacocinéticos, mas foram superiores aos da suplementação de ALA normalmente menos solúvel quando administrada ao corpo humano. Pode-se determinar que a alta biodisponibilidade do ALA, bem como sua liberação homogênea in vivo e alto teor, podem ser aumentadas pelo aumento de sua solubilidade através do uso de matrizes anfifílicas.
Da mesma forma, outro estudo determinou a biodisponibilidade do ALA por meio de diferentes formulações orais e intravenosas (IV). O estudo utilizou 200 mg de ALA pelas duas vias de administração para determinar os parâmetros farmacocinéticos do ALA. A solução IV foi administrada em 4 minutos, enquanto a oral consistiu em 317,6 mg de sal de trometanol, que correspondia a 200 mg de ALA livre, 4 comprimidos de 50 mg e 1 comprimido de 200 mg, administrados a 12 indivíduos saudáveis. A solução IV era a mesma que a solução oral. O ALA pôde ser detectado por até 2 horas após a administração intravenosa e por até 4 horas após a administração oral. No entanto, foi determinado que a concentração plasmática máxima de ALA foi maior pela via IV quando comparada à administração oral; além disso, as meias-vidas terminais para ambas as vias foram comparáveis. Um estudo anterior relatou que a biodisponibilidade do isômero R foi maior que a do isômero S para todas as administrações orais, enquanto a biodisponibilidade do isômero R foi máxima por meio da solução oral.
Sugeriu-se que a biodisponibilidade do ALA é marcadamente aumentada quando administrada por via oral na forma líquida em vez de uma forma farmacêutica sólida. Além disso, apresenta estabilidade prolongada, altas concentrações plasmáticas e absorção acelerada de ALA.
5.4. Biodisponibilidade do Ácido α-Lipoico Dependente de Idade e Gênero
A idade afeta grandemente tanto a biodisponibilidade do ALA quanto as concentrações plasmáticas máximas. De fato, a biodisponibilidade e as concentrações plasmáticas máximas de ALA foram consideravelmente maiores em adultos com idade média superior a 75 anos em comparação com adultos jovens entre 18 e 45 anos. No entanto, nenhuma variação significativa na biodisponibilidade do ALA foi encontrada entre homens e mulheres.
Outro estudo demonstrou resultados semelhantes, com exceção de que, na formulação em comprimido (600 mg), as concentrações plasmáticas de ambos os enantiômeros do ALA foram maiores em mulheres do que em homens. Em baixa concentração, não foram relatadas diferenças significativas.
6. Ácido α-Lipoico em Ensaios Clínicos
O ALA tem sido extensivamente estudado desde a década de 1950, quando suas propriedades antioxidantes foram descobertas pela primeira vez. Foi demonstrado que o ALA é eficaz no alívio de alguns sintomas relacionados a certas doenças, como diabetes, defeitos cardiovasculares e neuromusculares relacionados à idade, ganho de peso relacionado a medicamentos antipsicóticos e obesidade metabólica. Seus efeitos potenciais em diferentes tipos de doenças atraíram atenção, uma vez que os resultados dos estudos foram promissores, nomeadamente no campo das doenças neurodegenerativas. Além disso, o número de ensaios clínicos aumentou para aprofundar o conhecimento sobre outras propriedades terapêuticas do ALA e encontrou efeitos esperançosos.
6.1. Os Efeitos do Ácido α-Lipoico em Pacientes Diabéticos com Neuropatia
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o número de indivíduos diabéticos aumentou de 108 milhões em 1980 para 422 milhões em 2014; e em 2016, estimou-se que 1,6 milhão de mortes foram diretamente causadas pelo diabetes. O diabetes consiste em um grupo de doenças causadas pela hiperglicemia, e os efeitos dessa condição se enquadram em duas grandes categorias: complicações macrovasculares e microvasculares. Retinopatia, nefropatia e neuropatia são complicações microvasculares bem caracterizadas, e o desenvolvimento da neuropatia está intimamente relacionado à extensão e duração da hiperglicemia. A neuropatia diabética também tem sido reconhecida como uma das principais causas de morbidade e mortalidade.
Os efeitos do ALA na neuropatia associada ao diabetes foram demonstrados por inúmeros ensaios clínicos (Tabela 1). No ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de dois braços e grupos paralelos conduzido por Ziegler et al., o ALA mostrou-se eficaz contra a polineuropatia sensoriomotora diabética (DSPN) leve a moderada. O tratamento de pacientes diabéticos com DSPN leve a moderada com 600 mg de ALA por via oral ao dia aumentou o escore de comprometimento neuropático dos membros inferiores (NIS-LL) após quatro anos. Aumentos no escore NIS-LL superiores a 2 foram definidos como progressão significativa durante o ensaio. Todas as análises estatísticas foram medidas em vários subgrupos dos grupos de tratamento. Entre todos os subgrupos, as subcategorias da linha de base com índice de massa corporal (IMC) inferior a 30 kg/m², pacientes com diabetes tipo 1, fumantes clinicamente relevantes e subgrupos tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) apresentaram melhora média (mais de −1 ponto) no NIS-LL no grupo tratado com ALA após 4 anos. Subgrupos incluindo pacientes do sexo masculino com mais de 55 anos, com histórico de doença cardiovascular e neuropatia há mais de 3 anos com DSPN estágio 2a apresentaram um aumento notável no NIS-LL no grupo tratado com ALA quando comparados ao grupo placebo. Neste ensaio, foi demonstrado que o ALA pode ter o potencial de prevenir a progressão dos comprometimentos neuropáticos com administração regular a longo prazo. No entanto, este ensaio foi baseado em DSPN leve a moderada e pode não ser generalizado. Estudos adicionais, incluindo estágios mais graves de DSPN, são necessários para confirmar essas sugestões.
Em um estudo randomizado, aberto, as atividades do ALA foram investigadas em duas fases consecutivas. Quarenta e cinco pacientes com diabetes e polineuropatia sintomática participaram da fase 1. Todos os participantes receberam 600 mg de ALA por via oral por dia durante 4 semanas e foram instruídos a não tomar nenhum medicamento que aliviasse a dor neuropática. Nem todos os 45 pacientes completaram a fase 1 devido à desistência por motivos pessoais e ao uso de medicamentos proibidos. Após 4 semanas, os pacientes com redução do Escore Total de Sintomas (TSS) superior a 3 pontos foram comparados ao valor basal e continuaram para a fase 2, onde os participantes foram divididos aleatoriamente em dois grupos: um grupo continuou a administração de ALA e o outro não (controle) por 16 semanas. O desfecho da fase 2 foi a alteração no TSS, incluindo dor em queimação e lancinante, parestesias e dormência. Ao final da fase 2, o TSS diminuiu no grupo ALA, enquanto nenhuma alteração foi relatada no grupo controle. Além disso, a dor em queimação e as parestesias diminuíram desde o processo de randomização até o final do estudo; no entanto, a dor lancinante e a dormência não se alteraram no grupo tratado com ALA na fase 2. Além disso, o uso de medicação analgésica de resgate (para alívio da dor) foi menor no grupo tratado com ALA. Assim, este estudo mostrou que o ALA melhorou os sintomas neuropáticos, ao mesmo tempo que reduziu o uso de medicação de resgate em pacientes com diabetes tipo 2 e polineuropatia sintomática.
No estudo de Sun et al., foi conduzido um estudo randomizado e controlado em duas etapas. Na primeira etapa, 62 pacientes com nefropatia diabética em estágio inicial foram separados em grupos controle e tratado com ALA. Ambos os grupos continuaram a receber terapia hipoglicemiante regular (tratamento de rotina) e dieta rigorosa; no entanto, não receberam inibidores da ECA. No grupo tratado com ALA, os pacientes receberam 600 mg de ALA por via intravenosa por dia durante 2 semanas. Na segunda etapa, 21 pacientes diferentes foram recrutados para o estudo e divididos em dois grupos: normoalbuminúria (taxas de excreção urinária de albumina (UAER) inferiores a 30 mg/24 h) e microalbuminúria (UAER 30–300 mg/24 h). Durante o estudo, apenas um paciente apresentou efeitos colaterais (náusea leve). A qualidade dos exossomos nas amostras de urina foi avaliada por microscopia eletrônica. Os níveis de creatinina sérica e malondialdeído, bem como a UAER, diminuíram no grupo ALA. A análise da vasodilatação mediada por fluxo (FMD) com vários parâmetros mostrou uma correlação positiva apenas com a atividade da superóxido dismutase (SOD). Além disso, foi demonstrado que os níveis de expressão de exossomos positivos para CD63 eram maiores no grupo tratado com ALA. Este estudo relatou que, na neuropatia diabética inicial, o ALA poderia prevenir o rim do estresse oxidativo geral em uso de curto prazo.
Recentemente, um estudo prospectivo e intervencional de 40 dias conduzido por Agathos et al. investigou a ação do ALA (600 mg/dia, administrado por via oral) em 72 pacientes diabéticos com neuropatia, que estavam simultaneamente tomando seus medicamentos diabéticos prescritos. Os pacientes foram agendados para realizar 2 visitas em 40 dias: uma no início do estudo (basal) e no quadragésimo dia (dia final). Além disso, amostras de sangue também foram coletadas para obter os valores basais e da segunda visita. De acordo com os resultados dos questionários, os sintomas de neuropatia foram reduzidos entre as duas visitas. Nos resultados laboratoriais, os níveis médios de triglicerídeos em jejum foram reduzidos significativamente, enquanto outros parâmetros não se alteraram entre as duas visitas. Aqui, foi demonstrado que a ingestão de ALA melhorou a qualidade de vida de pacientes com neuropatia diabética, reduziu os principais sintomas e os níveis de triglicerídeos.
6.2. Efeitos do Ácido α-Lipóico em Pacientes com Sobrepeso/Obesidade
Obesidade é um distúrbio complexo, consistindo em um armazenamento anormal de gordura que pode levar a doenças patológicas graves, não apenas em adultos, mas também em crianças. Estimativas globais da OMS mostraram que a taxa de obesidade quase triplicou entre 1975 e 2016. Além disso, pessoas com sobrepeso (IMC 25-< 30) e obesas (IMC ≥ 30) apresentam um risco significativamente maior de aumento da mortalidade por diabetes, doenças renais e cardiovasculares e cânceres relacionados à obesidade. Além disso, o tecido adiposo disfuncional é um importante fator de união entre obesidade e outras doenças crônicas secundárias ou carcinogênese, como resultado de resistência à insulina, inflamação crônica e alteração na secreção de adipocinas. Assim, compreender a biologia da regulação do peso é crucial para descobrir terapias intervencionais eficazes para a obesidade e distúrbios relacionados à obesidade. Além da terapia clássica e conhecida para obesidade, que consiste na combinação de dietas de baixa caloria e atividade física, os pesquisadores estão cada vez mais explorando novos suplementos nutricionais promissores para interromper o risco cumulativo de obesidade. Recentemente, os efeitos do ALA no controle de peso foram investigados por ensaios clínicos, resultando em resultados promissores dignos de menção (Tabela 2).
No estudo de Huerta et al., foram estudadas 77 mulheres saudáveis com sobrepeso/obesidade e valores de IMC entre 27,5 e 40 kg/m². Todas as participantes foram divididas aleatoriamente em 4 grupos, tratadas com 1300 mg de ácido eicosapentaenoico (EPA) ou 300 mg de ALA ou 1300 mg de EPA mais 300 mg de ALA ou placebo diariamente por 10 semanas. Todos os indivíduos foram adaptados a uma dieta com 30% de restrição energética durante esse período. Consequentemente, o grupo tratado com ALA apresentou perda de peso corporal significativamente maior e uma queda importante nos níveis de leptina a partir da primeira semana de tratamento, apesar de não ter sido relatada diminuição significativa em sua taxa metabólica de repouso. Uma queda notável nos níveis de triglicerídeos e na pressão arterial diastólica (PAD) foi encontrada no grupo suplementado com EPA mais ALA. Em geral, todos os grupos, exceto o suplementado com EPA, tiveram uma redução significativa nos níveis de leptina e melhoras acentuadas no nível de insulina durante o teste oral de tolerância à glicose (TOTG). Nenhum efeito desfavorável foi relatado no período do ensaio clínico.
Huerta et al. também investigaram a relação potencial entre a irisina circulante e o metabolismo da glicose e os efeitos do ALA ou EPA sobre eles. A irisina é uma miocina; no entanto, seu papel na obesidade ainda não está claro. Um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, com desenho paralelo foi conduzido em 73 mulheres saudáveis com sobrepeso ou obesidade. O desenho dos grupos de tratamento, as doses de suplementação para EPA, ALA e a combinação de EPA/ALA foram idênticos à pesquisa mencionada acima. Os níveis de glicose no sangue demonstraram uma diminuição significativa apenas no grupo controle e no grupo da combinação de EPA e ALA. Uma redução significativa consideravelmente alta no peso corporal, circunferência do quadril e massa gorda foi relatada nos grupos suplementados com ALA em comparação com os grupos controle e apenas tratados com EPA. Após a perda de peso, todos os grupos apresentaram diminuição no nível de irisina; no entanto, sua concentração não demonstrou diferenças significativas entre os grupos. Além disso, as análises das mudanças no nível de irisina não mostraram correlação significativa com perda de peso, massa gorda e massa livre de gordura após 10 semanas de intervenção, exceto para mudanças nos níveis de insulina, que tiveram relação positiva. Nenhum efeito substancial da administração de ALA foi obtido para a redução dos níveis de irisina em indivíduos obesos. Portanto, mais intervenções clínicas são necessárias em pacientes obesos para comprovar clinicamente o efeito do ALA na produção de irisina.
Em outro estudo, Li et al. investigaram a ação da terapia com ALA sobre o peso corporal, circunferência da cintura e metabolismo lipídico em cento e setenta pacientes com sobrepeso ou obesidade (IMC ≥25 kg/m²). O grupo ALA recebeu 1200 mg de ALA por via oral por dia durante 8 semanas; após um período de washout de 4 semanas, este grupo continuou a receber placebo por 8 semanas. A sequência exatamente oposta das intervenções com ALA e placebo foi utilizada para o grupo placebo. De acordo com a análise estatística de modelo misto, a administração de ALA mostrou uma redução significativa no peso corporal e na circunferência da cintura. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas nos níveis de leptina, perfil lipídico e efeitos adversos entre os dois grupos. Apenas uma paciente do sexo feminino apresentou urticária grave no grupo ALA.
Hosseinpour-Arjmand et al. avaliaram o efeito do ALA sobre enzimas hepáticas e marcadores inflamatórios na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), que está altamente associada aos componentes inflamatórios da obesidade. Um ensaio clínico foi realizado em 45 pacientes obesos com DHGNA, que receberam 1200 mg de ALA mais 400 mg de vitamina E ou placebo contendo 400 mg de vitamina E por dia durante 12 semanas. A suplementação com ALA resultou em um aumento notável nos níveis séricos de adiponectina e uma redução na IL-6, bem como nos níveis de insulina, em comparação com o placebo. Uma melhora significativa no grau de esteatose hepática foi detectada tanto no grupo tratado com ALA (91,3%) quanto no grupo placebo (54,5%) em comparação com seus valores basais; no entanto, as alterações não foram estatisticamente diferentes entre os dois grupos. No ensaio, os resultados indicaram que a suplementação de 1200 mg de ALA por dia foi bem tolerada, sem qualquer efeito adverso.
No estudo de Escoté et al., a administração de ALA foi envolvida em outro ensaio clínico para determinar a relação entre o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), que atua como regulador da homeostase energética no metabolismo, e o perfil de ácidos graxos. Cinquenta e sete mulheres com sobrepeso ou obesidade receberam 1300 mg de EPA ou 300 mg de ALA ou 1300 mg de EPA mais 300 mg de ALA ou placebo diariamente, de acordo com quatro grupos de intervenção diferentes, com uma dieta de restrição energética por 10 semanas. Ao final do ensaio, nenhuma relação significativa foi encontrada entre os níveis plasmáticos de FGF21 e a perda de peso ou massa gorda total para todos os grupos experimentais.
Romo-Hualde et al. investigaram as alterações metabolômicas ocorridas com a suplementação de 1300 mg de EPA ou 300 mg de ALA ou 1300 mg de EPA mais 300 mg de ALA ou placebo por dia em 67 mulheres sedentárias saudáveis com sobrepeso/obesidade, seguindo uma dieta de restrição energética por 10 semanas. Neste estudo, amostras de urina foram utilizadas para reconhecimento de padrões e identificação de metabólitos característicos por análise de componentes principais e análise discriminante por mínimos quadrados parciais. Uma maior redução no IMC e na massa gorda foi encontrada para todos os grupos suplementados com ALA em comparação com os grupos tratados com EPA e placebo. Portanto, a administração de ALA pode ter efeitos benéficos na redução do peso corporal, no entanto, mais estudos são necessários.
6.3. Efeitos do Ácido α-Lipóico em Pacientes com Esquizofrenia
A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave e disfuncional que envolve muitos sintomas. Alucinações, delírios e diversos déficits neurocognitivos, incluindo perda de atenção e memória, são os sintomas bem reconhecidos. O uso de medicamentos antipsicóticos alivia esses sintomas até certo ponto, mas também pode levar a vários efeitos colaterais, como síndrome metabólica e ganho de peso. Neste artigo, foram resumidos ensaios que descrevem as ações do ALA em pacientes esquizofrênicos (Tabela 3).
No ensaio clínico de Kim et al., 22 pacientes com esquizofrenia foram acompanhados por 12 semanas em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Os pacientes foram divididos em grupos tratados com ALA (n = 10) e placebo (n = 12). Os pacientes continuaram usando seus medicamentos antipsicóticos durante o ensaio. O ALA foi administrado por via oral diariamente, 30 minutos antes de cada refeição. A dosagem de ALA começou em 1200 mg/dia, sendo aumentada se o efeito não fosse suficiente ou reduzida se efeitos colaterais fossem observados. A faixa geral de dose para ALA foi entre 600–1800 mg/dia. Os desfechos primários foram perda de peso e redução do IMC no grupo tratado com ALA. Perfis de glicose e lipídios plasmáticos, bem como a área de gordura abdominal por tomografia computadorizada de gordura, foram determinados no primeiro e no último dia do ensaio. Dessa forma, apenas a área de gordura visceral mostrou-se notavelmente distinta entre os grupos; no entanto, não foram detectadas alterações significativas nos perfis de açúcar e ácidos graxos. Assim, neste ensaio, foi demonstrado que o ALA parece ser eficaz contra o ganho de peso relacionado a medicamentos antipsicóticos. No entanto, apenas um pequeno número de pacientes foi envolvido neste ensaio; portanto, estudos com grupos maiores de pacientes são necessários para apoiar esses achados.
Vidović et al. investigaram os efeitos do ALA em 18 pacientes com esquizofrenia para observar como os níveis plasmáticos de adiponectina e alguns fatores de risco metabólicos mudam em um ensaio clínico controlado. ALA foi administrado a todos os pacientes na dose de 500 mg/dia antes do café da manhã por 3 meses, e os pacientes foram orientados a manter seus hábitos alimentares usuais, medicamentos antipsicóticos e estilo de vida. A coleta de sangue foi realizada no início (basal), no meio e no final do ensaio. Glicemia de jejum, parâmetros do perfil lipídico e enzimas hepáticas foram determinados em amostras de soro. Além disso, foram analisadas medidas antropométricas, incluindo peso, altura, circunferência da cintura e gordura corporal. Relata-se que, após o tratamento com ALA por três meses, os níveis plasmáticos de adiponectina aumentaram significativamente, enquanto não houve alterações notáveis em outros fatores. Além disso, foi encontrada uma redução substancial na glicemia de jejum e na atividade da aspartato aminotransferase. Assim, este ensaio sugeriu que o ALA pode ter um efeito notável na terapia de alguns fatores de risco metabólicos na esquizofrenia. No entanto, como este ensaio não incluiu um grupo controle e teve um desenho aberto, ensaios clínicos randomizados com grupos maiores de pacientes são necessários para confirmar os achados.
Recentemente, um ensaio aberto relatou os efeitos do ALA em 10 pacientes com esquizofrenia crônica estável. O ensaio foi conduzido por 4 meses com suplementação de 100 mg de ALA/dia, juntamente com o uso simultâneo de antipsicóticos prescritos. Houve cinco visitas e medidas psicóticas também foram obtidas. Nas visitas 1 e 5, foram realizadas avaliações neurocognitivas (Teste de Trilhas, Teste de Blocos de Corsi, Subteste de Amplitude de Dígitos, Fluência Verbal por Categoria (Animais) e Teste de Associação de Palavras Controlada Oral, COWA (teste FAS) e Teste de Aprendizagem Auditivo-Verbal de Rey), coleta de amostras de sangue, medição da circunferência abdominal e índice de massa corporal (IMC). Foi observada uma redução de pelo menos 25% nos sintomas negativos/desorganização, incluindo excitação (excitação, hostilidade, tensão, grandiosidade e falta de cooperação), depressão (humor depressivo, sentimentos de culpa e retardo motor) e sintomas positivos (conteúdo de pensamento incomum, desconfiança e comportamento alucinatório) entre a primeira e a última visita. Além disso, houve uma melhora significativa em todos os testes neurocognitivos, exceto no teste de Fluência Verbal por Categoria (Animais) e no teste FAS. Não houve diferenças significativas na circunferência abdominal, IMC, hemograma completo, níveis de enzimas hepáticas e outros parâmetros. No entanto, novos ensaios com grupos maiores, bem como com desenho randomizado, duplo-cego e controlado, são necessários para obter conclusões confiáveis.
6.4. Efeitos do Ácido α-Lipóico em Pacientes com Esclerose Múltipla
Esclerose múltipla é um distúrbio incapacitante conhecido do sistema nervoso central (SNC) e atribuído a inflamação multicêntrica e desmielinização do SNC. A inflamação na EM é desenvolvida pela invasão de células T no SNC, que então produzem a metaloproteinase-9 da matriz (MMP-9), uma protease importante correlacionada com a recidiva da EM. Alguns estudos propuseram que o ALA pode ser um medicamento útil para a EM devido ao seu potencial inibitório sobre a migração de células T e moduladores inflamatórios.
EM com períodos variáveis de distúrbio neurológico e períodos de recuperação é descrita como EM surto-remissão (EMSR), que é o tipo mais familiar de EM. Além disso, se o dano neurológico, como perda axonal via desmielinização mediada por inflamação, aumenta em pacientes com EMSR, esta doença frequentemente retorna a um curso de doença progressiva secundária (EMPS) ou, ainda mais raramente, para EM progressiva primária (EMPP). Assim, a atenção em melhorar agentes terapêuticos para conter fases progressivas da EM está se expandindo nos últimos anos. Os efeitos do ALA neste aspecto também foram investigados através de um pequeno número de ensaios clínicos, resumidos na Tabela 4.
No estudo de Khalili et al., os efeitos anti-inflamatórios do consumo diário de ALA em pacientes com EMSR foram investigados. Quarenta e seis pacientes foram separados aleatoriamente no grupo ALA, que recebeu 1200 mg de ALA, ou grupo placebo, que recebeu placebo por dia durante 12 semanas. Uma diminuição notável nos níveis de INF-γ, TGF-β, ICAM-1 e IL-4 foi observada no grupo ALA quando comparado ao grupo placebo. No entanto, não foram relatadas alterações notáveis nos níveis de algumas citocinas, incluindo TNF-α, IL-6, EDSS e MMP-9 através da administração de ALA. Portanto, este estudo revelou dados preliminares de suporte sobre o efeito anti-inflamatório do ALA em pacientes com EMSR; no entanto, mais estudos com um grupo maior de pacientes foram necessários para confirmar esses resultados.
Os efeitos terapêuticos do ALA na deterioração da marcha e do equilíbrio, que são dois sintomas críticos para pacientes com EMPS, foram investigados por Loy et al. A administração oral diária de 1200 mg de ALA foi examinada e comparada com placebo em 21 indivíduos durante 2 anos, e a melhora nas funções físicas foi avaliada pelos testes Timed Up and Go (TUG) e tarefas de postura quieta em períodos específicos. Como resultado, foi relatado que os pacientes tratados com ALA com menos incapacidade mostraram um tempo de giro significativamente melhor na tarefa TUG-rápida, que mede a capacidade dos pacientes de andar rapidamente em comparação com o grupo placebo. Assim, este estudo piloto permitiu um ensaio clínico expandido do tratamento com ALA para comprometimento da marcha em pacientes com EMPS.
Fiedler et al. projetaram o primeiro ensaio clínico para investigar a relação entre o ALA e a produção de cAMP, bem como a biodisponibilidade oral do ALA, utilizando indivíduos saudáveis de controle, com EMRR e EMSP. Este estudo foi concluído por 57 indivíduos que receberam 1200 mg de ALA por via oral uma vez. Amostras de sangue foram coletadas antes e após 1, 2, 3, 4, 24 e 48 horas da administração de ALA para as medições de cAMP e níveis plasmáticos de ALA por análise farmacocinética. A razão para focar no cAMP em pacientes com EM foi seus efeitos inibitórios na expressão de citocinas pró-inflamatórias e na ativação de células T. A farmacocinética da concentração plasmática de ALA foi comparada entre os grupos saudável de controle, EMRR e EMSP e não mostrou diferenças significativas para meia-vida, Tmax, Cmax, volume de distribuição e parâmetros de depuração oral. Por outro lado, foi observado um aumento na concentração de cAMP em indivíduos saudáveis e com EMSP às 2 e 4 horas após o tratamento com ALA em comparação com o valor basal. Além disso, o efeito estimulatório do ALA sobre o cAMP foi analisado medindo os níveis plasmáticos de prostaglandina E2 (PGE2), que é conhecida como um estimulador de cAMP e mostrou uma concentração significativamente maior em indivíduos saudáveis do sexo feminino e com EMSP 4 horas após a ingestão de ALA em comparação com indivíduos com EMRR. Em conclusão, esses dados obtidos concluíram que, embora a atividade estimulatória do ALA na produção de cAMP tenha sido divergente em pacientes com EMRR, o cAMP poderia ser usado como um biomarcador para rastrear as ações medicinais do ALA em pacientes com EMSP.
6.5. Efeitos do Ácido α-Lipóico em Anormalidades na Gravidez
Anormalidades na gravidez, como sangramento intrauterino ou hematomas subcoriônicos, são frequentemente associadas a ameaça de aborto espontâneo, especialmente durante o primeiro trimestre da gravidez. O hematoma subcoriônico é uma área anecoica detectada por ultrassom com formato falciforme que aumenta o risco de aborto espontâneo. Disfunção placentária, angiogênese insuficiente e inflamação crônica são causas subjacentes de sangramento no início da gravidez, e esses fatores podem até resultar em parto prematuro ou mortalidade perinatal. A progesterona tem um papel significativo tanto na maturação do feto quanto no equilíbrio de citocinas. Portanto, a administração de progestágenos é frequentemente usada para prevenir a ameaça de aborto espontâneo. Por outro lado, o tratamento com ALA tem sido recentemente estudado por alguns ensaios clínicos para explicar sua eficácia na prevenção do aborto espontâneo (Tabela 5).
Um ensaio clínico randomizado preliminar foi realizado por Porcora et al. para avaliar a ação de suporte do ALA com terapia de progesterona na recuperação de hematomas subcoriônicos em 16 pacientes com ameaça de aborto. As pacientes estavam entre a 6ª e a 13ª semana de gestação, com dor pélvica, sangramento vaginal e hematomas subcoriônicos. Elas foram divididas aleatoriamente em dois grupos. Consequentemente, ambos os grupos controle e caso receberam 400 mg de progesterona/dia na forma de supositórios vaginais. Além disso, o grupo caso foi tratado adicionalmente com 600 mg de ALA/dia até a resolução completa do quadro clínico. Exames médicos de todas as pacientes foram realizados uma semana após a inclusão e, posteriormente, a cada quinze dias até o desaparecimento dos sintomas. Durante o tratamento, não foram relatados efeitos indesejáveis na mãe ou no feto. Melhorias mais precoces e melhores nos sintomas dos hematomas subcoriônicos foram detectadas no grupo de tratamento com ALA mais progesterona em comparação com a progesterona isolada. No entanto, a alteração do útero amolecido, que é um sintoma de ameaça de aborto, não foi estatisticamente significativa em ambos os grupos. Este estudo pode sugerir que o ALA pode ser benéfico para a saúde da mãe e do feto em caso de ameaça de aborto.
Um estudo piloto, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos e monocêntrico de Grandi et al. estudou as atividades anti-inflamatórias do ALA na inflamação cervical e encurtamento após tocolise primária. Trinta e duas mulheres com gestação única, idade gestacional variando de 24 a 30 semanas e hospitalizadas por um primeiro episódio de trabalho de parto prematuro foram recrutadas aleatoriamente para a ingestão de 400 mg/dia de ALA na forma de comprimidos vaginais duros (ingrediente ativo 10 mg) ou placebo antes de dormir por 30 dias. Seus fluidos cérvico-vaginais foram obtidos por swab cervical para quantificar os níveis de citocinas pró-inflamatórias antes e após o tratamento em ambos os grupos. Além disso, a medição do comprimento cervical, cujo encurtamento é um indício de parto prematuro, foi realizada por ultrassonografia transvaginal antes e após o tratamento. Estas análises mostraram um aumento notável nos níveis de IL4 e IL10 com o tratamento vaginal com ALA em comparação com o placebo, enquanto não foram encontradas alterações significativas na razão de citocinas pró-inflamatórias entre os grupos. Outro efeito importante do ALA foi observado nas medições de CL. Consequentemente, foi relatado que o encurtamento do colo do útero foi restringido de forma mais eficaz no grupo ALA vaginal do que no grupo controle. No geral, esses resultados encorajam ensaios clínicos randomizados e controlados maiores sobre este tópico.
Em um estudo, Costantino et al. compararam as ações do tratamento vaginal com ALA ou progesterona na reabsorção de hematoma subcoriônico em 62 mulheres grávidas com ameaça de aborto. Dois grupos de tratamento (proporção 1:1) foram definidos: um recebeu 400 mg de progesterona vaginal (cápsula mole vaginal) diariamente ou 10 mg de ALA vaginal (cápsula vaginal) e um grupo controle sem tratamento (a pedido delas) durante 60 dias. O desenvolvimento do hematoma subcoriônico foi controlado por ultrassonografia vaginal após 20 dias e 60 dias, e nenhum efeito adverso no feto foi registrado. Melhorias significativas e um menor número de abortos foram observados para a reabsorção do hematoma subcoriônico no grupo tratado com ALA, em comparação com o grupo de progesterona. No entanto, não foram registradas variações notáveis nos valores de dor pélvica e sangramento vaginal em nenhum dos grupos. Portanto, esses dados primários sugerem que o ALA pode ser uma via médica eficaz para o tratamento de pacientes com ameaça de aborto; no entanto, mais estudos são necessários para confirmar esse uso.
6.6. Outros Ensaios
Há um pequeno número de ensaios avaliando os efeitos do ALA em transplante de órgãos e em casos de quimioterapia.
No trabalho de Ambrosi et al., os efeitos do ALA contra a lesão de isquemia-reperfusão (LIR) que ocorreu após transplante simultâneo de rim-pâncreas foram investigados. Vinte e seis pacientes com polineuropatia diabética foram separados em três grupos: sem tratamento, grupo tratado com ALA no doador e no receptor e grupo tratado apenas no receptor. 600 mg de ALA foram administrados aos grupos tratados com ALA antes da cirurgia. O objetivo de incluir dois grupos tratados (receptor tratado—receptor e doador tratados) foi descobrir a influência das EROs produzidas nas diferentes fases da LIR. Biópsias pancreáticas e renais foram realizadas ao final da cirurgia para realizar a reação em cadeia da polimerase (RT-PCR); no entanto, a quantidade de tecido biopsiado não foi suficiente para realizar coloração imuno-histoquímica. Amostras de sangue foram obtidas antes e após a cirurgia. Os níveis de citocinas inflamatórias séricas e outras medidas foram realizados. Foram relatados baixos níveis de TNFα e C3 nos rins, e altos níveis de heme oxigenase-1 (HO-1) e C3 nas biópsias pancreáticas. Além disso, a diminuição nos níveis de IL-8, IL-6, inibidor de protease secretório leucocitário e proteína 3β regeneradora derivada de ilhotas/proteína associada à pancreatite foi registrada no grupo tratado doador-receptor. Este estudo mostrou que o ALA pode ser eficaz na redução de marcadores inflamatórios, disfunção renal e pancreatite clínica em pacientes pós-transplante. No entanto, existem poucos estudos envolvendo transplante de órgãos. Assim, há necessidade de mais estudos randomizados e controlados por placebo para obter resultados mais confiáveis sobre a eficácia do ALA.
Recentemente, Casciato et al. realizaram um ensaio clínico em 40 pacientes transplantados de fígado. Os pacientes foram divididos em dois grupos: tratados com ALA e placebo. Foram administrados 600 mg de ALA na veia porta do doador imediatamente antes do tempo de isquemia fria; em seguida, outros 600 mg de ALA foram administrados 15 minutos antes da reperfusão. Amostras de tecido hepático foram coletadas do doador e do paciente 2 horas após a reperfusão. Amostras de sangue foram coletadas antes e ao final da cirurgia. As amostras foram coletadas 5 vezes no mês após a cirurgia. Parâmetros bioquímicos hepáticos também foram medidos. Altos níveis do fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1α) e da prolil hidroxilase-2 (PHD2) foram relatados nas biópsias hepáticas para o grupo tratado com ALA, enquanto não foram relatadas diferenças significativas para outros parâmetros relacionados à hipóxia. Além disso, foi demonstrado que os níveis de transcrição do Birc2 (que contém repetições de IAP baculoviral 2) também foram maiores no grupo tratado com ALA. Além disso, os níveis plasmáticos de alarminas foram menores nos pacientes tratados com ALA. No geral, esses resultados sugerem que o uso de ALA no transplante hepático é seguro, pois pode ser protetor contra hipóxia e estresse oxidativo ao induzir alterações nas expressões gênicas a nível de mRNA.
Finalmente, Guo et al. avaliaram o efeito do ALA na prevenção da neuropatia periférica induzida por quimioterapia. Quarenta pacientes oncológicos completaram o ensaio. Eles foram divididos em dois grupos: tratados com ALA e placebo. Além disso, esses grupos foram separados em três grupos de acordo com seus níveis de exposição à platina. 1800 mg de ALA ou placebo foram administrados por via oral diariamente, exceto durante o período de 2 dias antes a 4 dias após a administração de cada dose de platina para evitar potencial interferência nos efeitos antitumorais da platina. Os sintomas neuropáticos foram medidos no início e depois em 24, 36 e 48 semanas de tratamento. Além disso, Formulários Parciais do Brief Pain Inventory (BPI) (que incluía questionários de três itens) foram entregues aos pacientes para conhecer seus sintomas de dor durante o ensaio. Não foram registradas alterações notáveis entre os grupos para todos os parâmetros medidos. Concluiu-se que o ALA foi ineficaz contra a neurotoxicidade induzida pela ação da oxaliplatina ou cisplatina, sendo necessário realizar estudos futuros.
7. Conclusões
ALA tem diversos benefícios, incluindo potencial antioxidante; no entanto, foi demonstrado que a eficácia terapêutica do ALA é limitada devido a restrições relacionadas ao seu perfil farmacocinético. Os dados mostram uma meia-vida curta e biodisponibilidade de cerca de 30% do ALA devido a mecanismos que envolvem degradação hepática, solubilidade reduzida do ALA, bem como instabilidade no estômago. No entanto, o uso de várias formulações inovadoras mostrou-se eficaz em aumentar a biodisponibilidade do ALA. Foi demonstrado por meio de estudos que a biodisponibilidade do ALA é aumentada pelo uso de matrizes anfifílicas, capazes de aumentar sua solubilidade e absorção no intestino. Além disso, formulações líquidas de ALA apresentam maiores concentrações plasmáticas e biodisponibilidade em comparação com formas sólidas. Além disso, a idade também afeta a biodisponibilidade do ALA, enquanto o gênero apresenta diferenças insignificantes. Assim, formulações melhoradas que possam aumentar a absorção do ALA melhorarão significativamente a biodisponibilidade do ALA, levando, em última análise, a uma eficácia terapêutica melhorada.
Ao analisar dados de ensaios clínicos, o ALA revelou-se eficiente em doenças e condições específicas, incluindo neuropatia diabética, obesidade, esquizofrenia, EM, anormalidades na gravidez e transplante de órgãos, com nenhuns ou menores efeitos adversos. O ALA também parece ser um agente promissor para melhorar a qualidade de vida, bem como os sintomas neuropáticos e até reduzir o uso de medicamentos de resgate, comumente utilizados por pacientes com neuropatia diabética. Além disso, tem o potencial de melhorar o metabolismo lipídico e promover a redução de peso em pacientes obesos, além de aliviar os sintomas de doenças do SNC (Esquizofrenia e EM). O ALA também pode diminuir o ganho de massa corporal causado pela aplicação de agentes antipsicóticos prescritos, bem como alguns fatores de risco metabólicos em pacientes com esquizofrenia. Em pacientes com EM, o ALA apresenta alguns resultados positivos, especialmente na melhora das deficiências de marcha e equilíbrio, enquanto diminui os níveis de alguns fatores pró-inflamatórios relacionados à progressão da EM. Portanto, os ensaios clínicos que avaliam os efeitos do ALA mostram sua capacidade de aliviar alguns sintomas comumente encontrados em doenças do SNC, com resultados altamente promissores. Em caso de ameaça de aborto, o ALA demonstrou efeitos benéficos na melhora dos sintomas de hematoma subcrônico, bem como resultados positivos na prevenção de aborto espontâneo, sem efeitos adversos. O ALA também é eficaz em pacientes transplantados de órgãos, reduzindo os níveis de fatores inflamatórios e exercendo efeitos protetores contra hipóxia e estresse oxidativo, enquanto no caso de neurotoxicidade causada por medicação quimioterápica citotóxica, o ALA não representou uma função protetora. Em suma, o ALA pode ser classificado como uma das moléculas candidatas para prevenção ou retardamento de algumas condições associadas à progressão de várias doenças. No entanto, mais ensaios clínicos controlados e robustos devem ser planejados para investigar os efeitos terapêuticos do ALA.
Contribuições dos Autores
Todos os autores contribuíram significativamente para este trabalho. Além disso, J.S.-R., B.S., N.M., W.C.C. e F.S. revisaram criticamente o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
N. Martins agradece à Fundação Portuguesa para a Ciência e a Tecnologia (FCT-Portugal) pelo projeto estratégico ref. UID/BIM/04293/2013 e ao “NORTE2020 - Programa Operacional Regional do Norte” (NORTE-01-0145-FEDER-000012).
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Crystalline α-lipoic acid: A catalytic agent associated with pyruvate dehydrogenase
Ein Beitrag zur Therapie der Neuropathia diabetica
Proof that the absolute configuration of natural α-lipoic acid is R by the synthesis of its enantiomer [(S)-(–)-α-lipoic acid] from (S)-malic acid
Antioxidant properties of an endogenous thiol: Alpha-lipoic acid, useful in the prevention of cardiovascular diseases
Ácido α-lipoico: fármaco ou suplemento? Uma visão geral sobre farmacocinética, formulações disponíveis e evidências clínicas nas complicações do diabetes
Retratado: Suplementação de ácido alfa-lipoico e diabetes
Aumento da biodisponibilidade do ácido (R)-alfa-lipoico para potencializar a atividade antioxidante no tratamento da dor neuropática
Ácido lipoico: Metabolismo energético e regulação redox da transcrição e sinalização celular
O fármaco anti-hiperglicêmico ácido alfa-lipoico estimula a captação de glicose por meio da translocação e ativação do GLUT4: Papel potencial da proteína quinase ativada por mitógeno p38 na ativação do GLUT4
O ácido α-lipoico regula o metabolismo lipídico por meio da indução da sirtuína 1 (SIRT1) e ativação da proteína quinase ativada por AMP
Ácido lipoico – atividade biológica e potencial terapêutico
O ácido lipoico aumenta a síntese de novo de glutationa celular melhorando a utilização de cistina
Ácido alfa-lipoico como suplemento dietético: Mecanismos moleculares e potencial terapêutico
Ácido tióctico (lipoico): Um antioxidante quelante de metais terapêutico?
Ácido lipoico – o fármaco do futuro
Ácido alfa-lipoico e seu papel protetor nas perturbações endócrino-metabólicas induzidas por frutose
Biodisponibilidade dependente da idade e sexo do ácido R- e R,S-alfa-lipoico: Um estudo piloto
Ácido alfa-lipoico como antioxidante biológico
[32] Biossíntese do ácido lipoico via ácidos graxos insaturados
Ácido tióctico para pacientes com polineuropatia diabética sintomática: Uma revisão crítica
Treinamento físico e o antioxidante ácido alfa-lipoico no tratamento da resistência à insulina e diabetes tipo 2
O efeito do ácido lipoico nos níveis de macro e oligoelementos metálicos em tecidos vivos expostos ao estresse oxidativo
Diabetes e ácido alfa-lipoico
Investigação químico-quântica da estrutura e das propriedades antioxidantes do ácido α-lipoico e seus metabólitos
Ensaio de ácido lipoico ligado a proteínas em tecidos por um novo método enzimático
Ácido lipoico: Seu papel antioxidante e anti-inflamatório e aplicações clínicas
Ácido alfa-lipoico como um composto pleiotrópico com potencial uso terapêutico no diabetes e outras doenças crônicas
Ácido lipoico como terapia potencial para doenças crônicas associadas ao estresse oxidativo
Perda de memória em ratos idosos está associada à decadência mitocondrial cerebral e oxidação de RNA/DNA: Reversão parcial pela administração de acetil-L-carnitina e/ou ácido R-α-lipoico
Proteção contra citotoxicidade induzida por glutamato em células gliais C6 por antioxidantes tiólicos
Reversão aguda da disfunção endotelial em idosos após consumo de antioxidante
Efeito do ácido α-lipoico e treinamento físico no risco de doença cardiovascular na obesidade com tolerância à glicose diminuída
Efeitos do ácido lipoico na aterosclerose estabelecida
Efeito fisiológico e aplicação terapêutica do ácido alfa-lipoico
O potente antioxidante ácido alfa-lipoico
A farmacologia do antioxidante ácido lipoico
O ácido alfa-lipoico altera a captação e armazenamento de ferro em células epiteliais do cristalino
Ácido tióctico e ácido diidrolipóico são novos antioxidantes que interagem com espécies reativas de oxigênio
Ácidos lipoico e diidrolipóico como antioxidantes. Uma avaliação crítica
Atividades antioxidantes do ditiol ácido alfa-lipóico
Efeitos antioxidantes, antidiabéticos e hipolipidêmicos do extrato metanólico do rizoma de Tulbaghia violacea Harv. (alho-selvagem) em um modelo de rato diabético
Diabetes e aterosclerose: Epidemiologia, fisiopatologia e manejo
Estresse oxidativo e complicações diabéticas
Estresse oxidativo no diabetes: Implicações para complicações vasculares e outras
Diabetes mellitus e estresse oxidativo - Uma revisão concisa
O ácido lipóico aumenta a captação de glicose pelos músculos esqueléticos de camundongos ob/ob obesos-diabéticos
Fosfodiesterases como alvos terapêuticos para a doença de Alzheimer
Novos inibidores de fosfodiesterase para melhora cognitiva na doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer e estresse oxidativo
Estresse oxidativo na doença de Alzheimer
Papel do estresse oxidativo na doença de Alzheimer
Novos fármacos derivados de AINEs para o potencial tratamento da doença de Alzheimer
Ratos idosos suplementados com ácido (R)-alfa-lipóico apresentam melhora da função mitocondrial, redução do dano oxidativo e aumento da taxa metabólica
Os antioxidantes ácido alfa-lipóico e N-acetilcisteína revertem o comprometimento da memória e o estresse oxidativo cerebral em camundongos SAMP8 envelhecidos
O ácido α-lipóico exibe atividade anti-amiloidogênica para fibrilas β-amiloide in vitro
O ácido alfa-lipóico inibe a ativação de NF-kappaB induzida por TNF-alfa e a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais aórticas humanas
Proteção contra o peptídeo beta-amiloide e a toxicidade do ferro/peróxido de hidrogênio pelo ácido alfa-lipóico
Ácido lipóico como um novo tratamento para a doença de Alzheimer e demências relacionadas
Regulação da atividade da colina acetiltransferase pelo ácido lipóico
Processo inflamatório na doença de Alzheimer
O antioxidante tiólico ácido lipóico e a doença de Alzheimer
O ácido (R)-α-lipóico reverte a perda relacionada à idade no estado redox da GSH em tecidos pós-mitóticos: Evidência de aumento da necessidade de cisteína para a síntese de zGSH
Modificação oxidativa do ácido lipóico pelo HNE no cérebro da doença de Alzheimer
4-Hidroxi-2-nonenal: Um alvo crítico no estresse oxidativo?
Antioxidantes anti-inflamatórios atenuam a expressão da óxido nítrico sintase induzível mediada por produtos finais de glicação avançada em microglia murina
O Ácido Alfa-Lipóico Regula Negativamente IL-1β e IL-6 por Hipermetilação do DNA em Células de Neuroblastoma SK-N-BE
Uma combinação de ácido alfa-lipóico e hidroxicitrato de cálcio é eficaz contra modelos de câncer em camundongos: Resultados preliminares
Efeitos do ácido alfa-lipóico na proliferação celular e apoptose em células de mama humanas MDA-MB-231
Glicólise tumoral como alvo para terapia do câncer: Progresso e perspectivas
O mutante p53 associado a tumores impulsiona o efeito Warburg
O ácido lipóico inibe a proliferação celular de células tumorais in vitro e in vivo
O ácido alfa-lipóico inibe a proliferação e a transição epitelial-mesenquimal de células de câncer de tireoide
O ácido alfa-lipóico inibe a proliferação de células de câncer de pulmão humano através da regulação negativa do EGFR mediada por Grb2
Espécies reativas de oxigênio medeiam a ativação de caspase e a apoptose induzida pelo ácido lipóico em células de câncer epitelial pulmonar humano através da regulação negativa de Bcl-2
O antioxidante natural ácido alfa-lipóico induz parada do ciclo celular dependente de p27(Kip1) e apoptose em células de câncer de mama humano MCF-7
O ácido α-lipóico induz apoptose em células de câncer de cólon humano aumentando a respiração mitocondrial com uma concomitante geração de O2-*
Papel do ácido α-lipóico na colite ulcerativa induzida por sulfato de dextrano sódico em camundongos: Estudos sobre inflamação, estresse oxidativo, dano ao DNA e fibrose
O ácido alfa-lipóico inibe a migração e invasão de células de câncer de mama através da inibição da sinalização de TGFbeta
O ácido alfa-lipóico aumenta a sensibilidade à insulina ativando a AMPK no músculo esquelético
Inflamação e apoptose em tecidos aórticos de diabetes tipo II envelhecido: Melhora com ácido lipóico através de mecanismo dependente de fosfatidilinositol 3-quinase/Akt
Ácido alfa-lipóico: Mecanismos moleculares e potencial terapêutico no diabetes
Disfunção endotelial vascular no envelhecimento: Perda da fosforilação da óxido nítrico sintase endotelial dependente de Akt e restauração parcial pelo ácido (R)-alfa-lipóico
O ácido R-(+)-alfa-lipóico inibe a apoptose e proliferação de células endoteliais: Envolvimento de Akt e proteína do retinoblastoma/E2F-1
O ácido alfa-lipóico atenua respostas inflamatórias induzidas por LPS ativando a via de sinalização fosfoinositídeo 3-quinase/Akt
O alfa-lipoato pode proteger contra a glicação da albumina sérica, mas não da lipoproteína de baixa densidade
O ácido lipóico melhora a utilização da glicose e previne a glicação de proteínas e a formação de AGEs
A suplementação dietética crônica com ácido alfa-lipóico reduz déficits na memória hipocampal de camundongos Tg2576 envelhecidos
O ácido diidrolipóico reduz a atividade redox de íons de metais de transição, mas não os remove do sítio ativo de enzimas
A administração vaginal de ácido α-lipóico contrasta a inflamação e o parto prematuro em ratas
Formulação líquida oral de ácido (R)-α-lipóico: Parâmetros farmacocinéticos e eficácia terapêutica
Influência da ingestão de alimentos na biodisponibilidade dos enantiômeros do ácido tióctico
Farmacocinética enantioseletiva e biodisponibilidade de diferentes formulações racêmicas de ácido α-lipóico em voluntários saudáveis
Farmacocinética do ácido alfa-lipóico em indivíduos com dano renal grave e doença renal em estágio terminal
Proporcionalidade à dose do ácido tióctico oral -- coincidência de avaliações via plasma agrupado e dados individuais
Efeito do complexo de inclusão de gama-Ciclodextrina na absorção do ácido R-alfa-lipóico em ratos
Farmacocinética enantioseletiva do ácido alfa-lipóico em ratos
Biodisponibilidade humana e perfil farmacocinético de diferentes formulações que liberam ácido alfa-lipóico
Farmacocinética seletiva por enantiômero, biodisponibilidade oral e efeitos sexuais de várias formas farmacêuticas de ácido alfa-lipóico
A química e a função do ácido lipóico
Ácido α-lipóico adjuvante reduz o ganho de peso em comparação com placebo em 12 semanas em pacientes esquizofrênicos tratados com antipsicóticos atípicos: Um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo
Exossomos urinários como um novo biomarcador para avaliação do efeito protetor do ácido α-lipóico na nefropatia diabética inicial
Ácido alfa-lipóico no tratamento de transtornos psiquiátricos e neurológicos: Uma revisão sistemática
Diabetes mellitus, concentração de glicose em jejum e risco de doença vascular: Uma metanálise colaborativa de 102 estudos prospectivos
Complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes
Neuropatias Diabéticas
Preditores de melhora e progressão da polineuropatia diabética após tratamento com ácido α-lipóico por 4 anos no estudo NATHAN 1
Tratamento com ácido alfa-lipóico por 16 semanas em pacientes com diabetes tipo 2 com polineuropatia sintomática que responderam à dose de ataque inicial de 4 semanas
Efeito do ácido α-lipóico nos sintomas e qualidade de vida em pacientes com neuropatia diabética dolorosa
Excesso de mortes por causas específicas associadas a baixo peso, sobrepeso e obesidade
Obesidade e câncer: O papel do tecido adiposo disfuncional
Efeitos da suplementação de EPA e ácido lipóico nos níveis circulantes de FGF21 e no perfil de ácidos graxos em mulheres com sobrepeso/obesidade seguindo uma dieta hipocalórica
Efeitos do ácido α-lipóico e do ácido eicosapentaenoico em mulheres com sobrepeso e obesidade durante a perda de peso
Efeitos da administração oral de ácido α-lipóico no peso corporal em indivíduos com sobrepeso ou obesidade: Um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeito do ácido alfa-lipóico nos marcadores inflamatórios e na composição corporal em pacientes obesos com doença hepática gordurosa não alcoólica: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Metabolômica não direcionada em amostras de urina após suplementação de ácido α-lipóico e/ou ácido eicosapentaenoico em mulheres saudáveis com sobrepeso/obesidade
Déficits cognitivos como alvos de tratamento na esquizofrenia
Os efeitos da hipertensão e do índice de massa corporal na cognição na esquizofrenia
Associações entre componentes da síndrome metabólica e cognição em pacientes com esquizofrenia
Ácido α-lipóico como tratamento adjuvante para esquizofrenia: Um estudo aberto
Efeitos da suplementação de ácido alfa-lipóico nos níveis plasmáticos de adiponectina e em alguns fatores de risco metabólicos em pacientes com esquizofrenia
Recaídas e progressão da incapacidade na esclerose múltipla
Ácido alfa-lipóico inibe a migração de células T para a medula espinhal e suprime e trata encefalomielite autoimune experimental
Ácido lipóico na esclerose múltipla: Um estudo piloto
Formas recidivantes e progressivas de esclerose múltipla – insights da patologia
O consumo de ácido lipóico afeta o perfil de citocinas em pacientes com esclerose múltipla: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos do ácido lipóico no desempenho da marcha, na marcha e no equilíbrio na esclerose múltipla progressiva secundária
Ácido lipoico estimula a produção de cAMP em indivíduos saudáveis (controle) e com EM progressiva secundária
Características de pacientes com hematomas subcoriônicos no segundo trimestre
Os efeitos do hematoma subcoriônico no desfecho gestacional em pacientes com ameaça de aborto
Progestágenos e perda gestacional
Efeitos do Ácido Alfa-Lipoico (ALA) no hematoma subcoriônico: Resultados clínicos preliminares
O ácido alfa-lipoico vaginal apresenta efeito anti-inflamatório no colo do útero, prevenindo seu encurtamento após tocolise primária. Um estudo piloto, randomizado, controlado por placebo
Resolução de hematoma subcoriônico e sintomas de ameaça de aborto espontâneo usando ácido alfa-lipoico vaginal ou progesterona: Evidências clínicas
O ácido alfa-lipoico protege contra lesão de isquemia-reperfusão em transplante simultâneo de rim-pâncreas
O ácido α-lipoico reduz a síndrome pós-reperfusão em transplante hepático humano – um estudo piloto
Ácido alfa-lipoico oral para prevenir neuropatia periférica induzida por quimioterapia: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
A estrutura química dos isômeros ópticos do ALA.
Dos efeitos pré-clínicos aos clínicos do ALA.
Efeitos do ALA em pacientes diabéticos com neuropatia.
Pacientes (n) Desenho Tratamento Efeitos Principais Referências Pacientes diabéticos com polineuropatia leve a moderadaFaixa etária: n.s.n = 429 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placeboMulticêntricoDois braços 600 mg/dia de ALA ou placebo, via oralDuração: 4 anos - Prevenção da progressão das melhorias neuropáticas com administração regular e de longo prazo Pacientes diabéticos tipo 2 com polineuropatia sintomáticaFaixa etária: n.s.n = 45 Ensaio clínicoRandomizadoRetiradaEstudo aberto 600 mg de ALA 3 vezes ao dia na fase 1, via oral600 mg de ALA diariamente ou retirada do ALA na fase 2, via oralDuração: 4 semanas (fase 1)16 semanas (fase 2) - Fase 1: Escore Total de Sintomas (TSS) diminuiu- Fase 2: TSS diminuiu no grupo tratado com ALA e melhora dos sintomas neuropáticos Pacientes diabéticos com nefropatia inicialFaixa etária: n.s.n = 62 Ensaio clínicoRandomizadoControlado 600 mg/dia de ALA, intravenoso com tratamento de rotina ou tratamento de rotina (grupo controle)Duração: 8 semanas - Redução nas taxas de excreção urinária de albumina, creatinina sérica e malonaldeído- Aumento da atividade da SOD plasmática e melhora da flexibilidade vasodilatadora mediada pelo fluxo dependente do endotélio Pacientes diabéticos com neuropatiaFaixa etária: 18–75n = 72 Ensaio clínicoRelato clínicoEstudo intervencional 600 mg/dia de ALA, via oralDuração: 40 dias - Redução nos sintomas neuropáticos e níveis de triglicerídeos
Efeitos do ALA em pacientes com sobrepeso/obesidade.
Pacientes (n) Desenho Tratamento Efeitos Principais Referências Mulheres com sobrepeso/obesidadeFaixa etária: 20–50n = 77 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placeboDesenho paralelo 1300 mg/dia de EPA ou 300 mg/dia de ALA ou ambos 1300 mg/dia de EPA + 300 mg/dia de ALA ou placebo, via oralDieta com restrição de 30% de energiaDuração: 10 semanas - Perda de peso corporal significativamente maior nos grupos tratados com ALA- Diminuição significativamente atenuada nos níveis de leptina nos grupos tratados com ALA durante a perda de peso Mulheres com sobrepeso/obesidadeFaixa etária: 20–50n = 73 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placeboDesenho paralelo 1300 mg/dia de EPA ou 300 mg/dia de ALA ou ambos 1300 mg/dia de EPA + 300 mg/dia de ALA ou placeboDieta com restrição de 30% de energiaDuração: 10 semanas - Uma alta redução no peso corporal, IMC e massa gorda foi relatada nos grupos tratados com ALA- Redução significativa nos níveis de glicose apenas para o grupo controle e grupo EPA + ALA- Nenhuma diferença significativa nas alterações de irisina entre os grupos Pacientes com sobrepeso ou obesidadeFaixa etária: 38–47n = 170 Ensaio clínicoCentro únicoRandomizadoDuplo-cegoControlado cruzado 1200 mg/dia de ALA ou placebo, via oralDuração: 8 semanas - Redução significativa no peso corporal e circunferência da cintura Pacientes obesos com doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)Faixa etária: 20–50n = 45 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placebo 1200 mg/dia de ALA + 400 mg/dia de vitamina E ou vitamina E (placebo), via oralDuração: 12 semanas - Melhora significativa nos níveis séricos de adiponectina e IL-6 Mulheres com sobrepeso/obesidadeFaixa etária: não especificadan = 57 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placebo 300 mg/dia de ALA ou 1300 mg/dia de EPA ou 1300 mg/dia de EPA + 300 mg/dia de ALA ou placebo, via oralDieta hipocalóricaDuração: 10 semanas - Uma redução significativa nos níveis circulantes de ácidos graxos saturados e n-6-PUFAs totais Mulheres sedentárias com sobrepeso/obesidadeFaixa etária: n.e.n = 65 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placebo 300 mg/dia de ALA ou 1300 mg/dia de EPA ou 1300 mg/dia de EPA + 300 mg/dia de ALA ou placebo, via oralDieta com restrição energéticaDuração: 10 semanas - Redução significativa no IMC e massa gorda nos grupos tratados com ALA
Efeitos do ALA em pacientes esquizofrênicos.
Pacientes (n) Desenho Tratamento Efeitos Principais Referências Esquizofrenia com ganho de peso induzido por antipsicóticosFaixa etária: n.en = 15 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placebo 600–1800 mg/dia de ALA ou placebo, oralDuração: 12 semanas - Redução no peso corporal e IMC- Áreas de gordura visceral significativamente reduzidas- Nenhum efeito colateral grave, exceto sintomas gastrointestinais e sintomas dermatológicos leves EsquizofreniaFaixa etária: 18–60n = 10 Ensaio clínicoEstudo Aberto 100 mg/dia de ALA, oralDuração: 4 meses - Melhora significativa nos parâmetros neurocognitivos- Sem diferenças significativas em IMC, circunferência abdominal, hemograma e enzimas hepáticas EsquizofreniaFaixa etária: 25–60n = 18 Ensaio clínicoControlado 500 mg/dia de ALA, oralDuração: 3 meses - Aumento significativo nos níveis plasmáticos de adiponectina- Diminuição da glicemia de jejum e atividade da aspartato aminotransferase
Efeitos do ALA em pacientes com esclerose múltipla (EM).
Pacientes (n) Desenho Tratamento Efeitos Principais Referências EM surto-remissãoFaixa etária: 18–50n = 52 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placebo 1200 mg/dia de ALA ou placebo, oralDuração: 12 semanas - Redução significativa nos níveis séricos de INF-γ, ICAM-1 TGF-β e IL-4- Sem alterações significativas nos níveis de TNF-α, IL-6, EDSS e MMP-9 Esclerose múltipla progressiva secundária (EMPS)Faixa etária: 40–70n = 21 Ensaio clínicoRandomizadoDuplo-cegoControlado por placeboEstudo piloto 1200 mg/dia de ALA ou placebo, oralDuração: 2 anos - Melhoras significativas no desempenho de caminhada em pacientes EM surto-remissão (EMSR), EM progressiva secundária (EMPS)Faixa etária: idade ≥ 18n = 57 Ensaio clínicoControlado 1200 mg de ALA racêmico uma vezDuração: 48 h - Aumento do cAMP em 2 e 4 h de tratamento com ALA em pacientes saudáveis e com EMPS- Diminuição do cAMP em pacientes com EMSR
Efeitos do ALA em anormalidades na gravidez.
Patients (n) Design Tratamento Principais Efeitos Referências
Ameaça de aborto e hematoma subcoriônicoFaixa etária: 20–40n = 16 Ensaio clínico preliminar Randomizado 600 mg/dia ALA + 400 mg/dia Progesterona ou 400 mg/diaProgesterona (grupo controle), via oralDuração: até resolução completa do quadro clínico - Determinação eficaz nos principais sinais de ameaça de aborto no grupo tratado com ALA
- Melhorias significativas na reabsorção do hematoma no grupo tratado com ALA
- Sem efeitos adversos para mãe ou feto
Gestação única, com idade gestacional entre 24–30 semanas, hospitalizada por primeiro episódio de trabalho de parto prematuroFaixa etária: n.e.n = 32 Ensaio clínico Randomizado Controlado por placebo Estudo piloto 400 mg/dia ALA (princípio ativo 10 mg) ou placebo, comprimidos vaginaisDuração: 30 dias - Aumento significativo de interleucinas anti-inflamatórias nos líquidos cervicovaginais de mulheres não paridas após um episódio de trabalho de parto prematuro
Ameaça de abortoFaixa etária: 24–40n = 62 Ensaio clínico Randomizado Controlado 10 mg/dia ALA (cápsula vaginal) ou 400 mg/dia progesterona (gel vaginal mole) ou placeboDuração: 60 dias - Rápida reabsorção do hematoma subcoriônico no grupo tratado com ALA - Menor número de abortos no grupo tratado com ALA