pmid: "36293457"
title: "Disfunção Mitocondrial e Distúrbios Neurodegenerativos: Papel da Suplementação Nutricional."
authors: "Mantle D, Hargreaves IP"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2022 Oct 20"
doi: "10.3390/ijms232012603"
source: "PMC Full Text"
Disfunção Mitocondrial e Distúrbios Neurodegenerativos: Papel da Suplementação Nutricional.
Autores
Mantle D, Hargreaves IP
Periodico
International journal of molecular sciences (2022 Oct 20)
Conteudo
Disfunção Mitocondrial e Distúrbios Neurodegenerativos: Papel da Suplementação Nutricional
A disfunção mitocondrial tem sido implicada na patogênese de vários distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, atrofia multissistêmica e paralisia supranuclear progressiva. Este artigo aborda especificamente a disfunção mitocondrial definida pela capacidade reduzida de produção de ATP, o papel dos níveis reduzidos de metabólitos chave relacionados à nutrição e o potencial benefício da suplementação com nutrientes específicos relevantes para a função mitocondrial normal nos distúrbios neurodegenerativos acima mencionados. O artigo fornece uma justificativa para uma combinação de CoQ10, vitaminas B/NADH, L-carnitina, vitamina D e ácido alfa-lipóico para o tratamento dos distúrbios neurodegenerativos acima.
Introdução
A disfunção mitocondrial é um fator comum conhecido por estar envolvido na patogênese de diversos distúrbios neurodegenerativos, tanto comuns (doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica) quanto menos comuns (atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva), conforme detalhado nas seções subsequentes deste artigo. A disfunção mitocondrial na doença neurodegenerativa é uma ampla área de pesquisa na qual muitos artigos de revisão foram publicados. Este artigo trata especificamente da disfunção mitocondrial definida pela capacidade reduzida de produção de ATP, com o objetivo de correlacionar evidências da depleção dos níveis de metabólitos mitocondriais chave relacionados à nutrição, com o potencial benefício sintomático de sua suplementação nos distúrbios neurodegenerativos acima mencionados; isso, por sua vez, fornece uma justificativa para a utilização de combinações de múltiplos suplementos no manejo desses distúrbios, o que até o momento geralmente não tem sido o caso. A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo crônico e progressivo caracterizado pela formação de corpos de Lewy intraneuronais proteicos e depleção de dopamina estriatal na substância negra do mesencéfalo. Pacientes com DP comumente apresentam sintomas motores como bradicinesia, tremor, rigidez muscular e instabilidade postural. A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo caracterizado por comprometimento inicial da memória e declínio cognitivo. A DA é a forma mais comum de demência e é caracterizada pelo acúmulo de placas neuríticas anormais compostas por peptídeo β-amiloide, juntamente com emaranhados neurofibrilares de proteína tau mal dobrada, no cérebro de pacientes com DA. A esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como doença do neurônio motor, é um distúrbio progressivo caracterizado pela degeneração dos neurônios motores superiores e inferiores no cérebro e na medula espinhal, resultando em perda do controle muscular. Uma marca registrada da ELA é o desenvolvimento de agregados proteicos ubiquitinados. A atrofia de múltiplos sistemas (AMS) é um exemplo de um dos distúrbios neurológicos menos comuns. A AMS resulta da degeneração progressiva de neurônios e glia, com subsequente disfunção do sistema nervoso autônomo. A patogênese da AMS tem sido associada à disfunção de uma enzima (COQ2; 4-parahidroxibenzoato: polifenil-transferase) na via sintética da CoQ10.
A paralisia supranuclear progressiva (PSP) é um distúrbio resultante da agregação da proteína tau no tecido cerebral, causando problemas de equilíbrio, movimento e visão. Para identificar os nutrientes mais adequados, deve-se primeiro considerar o mecanismo da função mitocondrial normal, particularmente no que diz respeito ao fornecimento de energia celular, e isso é abordado na seção seguinte. Esta revisão é estruturada para incluir então seções sobre a avaliação da disfunção mitocondrial, seguidas por seções sobre deficiência de nutrientes e suplementação de nutrientes (na seguinte ordem: CoQ10, selênio, vitaminas B/NADH, L-carnitina/acetil-L-carnitina, ácido alfa-lipóico, vitamina D3), respectivamente, nos distúrbios neurodegenerativos acima mencionados.Função Mitocondrial Normal
As mitocôndrias têm várias funções-chave no metabolismo celular, sendo a mais importante, indiscutivelmente, o fornecimento de energia celular. Resumidamente, neste último processo, a glicose (derivada de açúcares da dieta) é convertida via glicólise em piruvato, que é então importado para as mitocôndrias. Dentro da matriz mitocondrial, o piruvato é então convertido via acetil-CoA e o ciclo do TCA em dióxido de carbono, gerando NADH a partir de NAD+ e FADH2 a partir de FAD no processo. Como fonte alternativa de energia, os ácidos graxos (derivados de gorduras da dieta) também podem ser transportados para as mitocôndrias e, daí, para o ciclo do TCA. O NADH (juntamente com o FADH2) atua então como a principal fonte de elétrons para o transporte ao longo da cadeia de transporte de elétrons no processo de fosforilação oxidativa, através do qual a maior parte da necessidade celular de ATP é gerada. Pode-se argumentar que um número considerável de substâncias do tipo nutriente está envolvido direta ou indiretamente com este aspecto da função mitocondrial; no entanto, os nutrientes identificados como de principal importância no presente artigo incluem as vitaminas B1, B2 e B3 do complexo B (um precursor do NADH), coenzima Q10 (CoQ10), selênio e vitamina D, ácido alfa-lipóico e L-carnitina. As vitaminas do complexo B e o ácido alfa-lipóico têm papéis importantes no ciclo do TCA; a CoQ10, o selênio e a vitamina D na fosforilação oxidativa; e a L-carnitina no transporte de ácidos graxos para as mitocôndrias antes da utilização no ciclo do TCA. Os nutrientes podem ter mais de uma função; por exemplo, a CoQ10 e o ácido alfa-lipóico também atuam como importantes antioxidantes intracelulares.Disfunção Mitocondrial
Conforme observado acima, as mitocôndrias têm várias funções importantes dentro das células, e uma definição de disfunção mitocondrial depende, portanto, de qual dessas funções está sendo abordada. Neste artigo, a disfunção mitocondrial é definida como a incapacidade de gerar níveis suficientes de ATP em resposta às necessidades celulares. Com base nesta definição, a disfunção mitocondrial pode ser medida usando uma variedade de sistemas e métodos. Os sistemas incluem mitocôndrias isoladas, células isoladas, biomarcadores sanguíneos e medições in vivo em tempo real; os métodos de medição incluem quantificação dos níveis de complexos da cadeia de transporte de elétrons ou atividades de enzimas do ciclo do TCA, ensaios para determinar níveis de ATP, ou avaliação de ATP (ou metabólitos relacionados) feita por RMN de 13C, RMN de 31P ou espectroscopia de emissão de pósitrons. A disfunção mitocondrial pode ocorrer por várias razões, mas este artigo trata especificamente da disfunção mitocondrial que resulta de um déficit em substâncias nutricionais-chave, seja derivadas da dieta ou sintetizadas endogenamente.Evidências de Disfunção Mitocondrial em Distúrbios Neurodegenerativos
Os distúrbios neurodegenerativos comuns DP, DA e ELA nos quais este artigo se concentra são conforme reconhecidos por Lamptey et al.
Na DP, disfunção mitocondrial resultante de alterações na morfologia mitocondrial, mutações do DNA mitocondrial, anomalias na homeostase do cálcio e comprometimento da cadeia de transporte de elétrons têm sido relatadas. A disfunção mitocondrial foi observada tanto em formas esporádicas quanto genéticas da DP, bem como em modelos da doença induzidos por toxinas. Na DA, disfunção mitocondrial associada a alterações na morfologia mitocondrial, diminuição da atividade do complexo IV e níveis reduzidos de ATP foram identificados em tecido post mortem, em plaquetas e em fibroblastos. Na ELA, perturbações na estrutura mitocondrial, dinâmica, bioenergética e tamponamento de cálcio têm sido extensivamente relatadas. A análise dos níveis de expressão de mRNA usando amostras de sangue de pacientes com ELA identificou anormalidades nas proteínas da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, incluindo níveis reduzidos de FAD sintase, riboflavina quinase, citocromo C1 e subunidade B do complexo succinato desidrogenase. Na atrofia de múltiplos sistemas (AMS), atividade comprometida do complexo da cadeia respiratória/níveis de CoQ10 foram relatados em tecido cerebral post mortem e em fibroblastos. Na paralisia supranuclear progressiva (PSP), mutação do DNA mitocondrial e comprometimento da cadeia de transporte de elétrons foram relatados.Deficiência de Nutrientes em Distúrbios Neurodegenerativos
Deficiências de metabólitos mitocondriais do tipo nutriente foram identificadas na DP, DA, ELA, AMS e PSP, conforme descrito nas seções seguintes; se tais deficiências constituem causa ou consequência desses distúrbios ainda precisa ser estabelecido. Essas deficiências estão delineadas na Tabela 1.
Coenzima Q10: Na DP, uma deficiência no status da CoQ10 no córtex cerebral (juntamente com atividade comprometida do complexo I) foi relatada em pacientes com DP. Uma diminuição no status da CoQ10 também foi relatada tanto no plasma quanto nas plaquetas de pacientes com DP. Níveis reduzidos de CoQ10 no sangue estão associados a um risco aumentado de desenvolver DA. Na AMS, vários estudos relataram uma redução no plasma ou no tecido cerebral post mortem. Assim, em uma série de 44 pacientes com AMS, Mitsui et al. encontraram uma redução significativa no nível médio de CoQ10 plasmático de aproximadamente 30% em comparação com controles. Barca et al. encontraram níveis de CoQ10 significativamente reduzidos (em 40%) no tecido cerebelar post mortem de pacientes com AMS em comparação com controles. Além disso, em um estudo usando neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), os níveis de CoQ10 estavam significativamente reduzidos em pacientes com AMS, particularmente naqueles com variantes funcionais do COQ2.
Selênio: A deficiência de selênio no tecido cerebral, por meio de seu papel em selenoproteínas como a enzima antioxidante glutationa peroxidase, tem sido implicada na patogênese da DP. A depleção dos níveis de selênio circulatório ou no tecido cerebral também está implicada na patogênese da DA. Na ELA, os níveis sanguíneos de selênio estão inversamente associados à ocorrência de ELA. O selênio é um caso interessante, pois tanto níveis reduzidos quanto excessivos no tecido têm sido implicados no desenvolvimento desses distúrbios neurodegenerativos.
Vitaminas B/NADH: Níveis reduzidos de vitamina B1 (tiamina) no sangue e no LCR foram relatados em pacientes com DP, e a deficiência de tiamina tem sido implicada na patogênese da DP. A deficiência de vitamina B1 foi relatada em amostras de sangue e cérebro autopsiado de pacientes com DA. Em pacientes com ELA, os níveis de vitamina B1 estão depletados no sangue e no LCR. Em um estudo com uma grande coorte de pacientes chineses com ELA, Wang et al. descobriram que níveis reduzidos de vitamina B2 (riboflavina) no sangue estavam associados a um risco aumentado de desenvolver ELA. Níveis reduzidos de vitamina B2 no sangue em pacientes com DP foram relatados por Coimbra et al., e similarmente em pacientes com DA por Liu et al. e Lanyau-Dominguez et al.. Os níveis de vitamina B3 (niacina), precursora do NADH, estão reduzidos na DP. Na DA, a ingestão dietética de niacina foi inversamente relacionada ao risco de declínio cognitivo e desenvolvimento de DA.
L-carnitina/acetil-L-carnitina: Os níveis sanguíneos de L-carnitina foram significativamente reduzidos em pacientes com DP das Ilhas Faroé, que apresentam alta prevalência de DP. Níveis reduzidos de acil-L-carnitina no plasma de pacientes com DP foram relatados. Lodeiro et al. relataram níveis reduzidos de L-carnitina no LCR de casos iniciais de DA. Níveis reduzidos de carnitina acetiltransferase (o catalisador da acilação da L-carnitina em acetil-L-carnitina) foram relatados em tecido cerebral post-mortem de pacientes com DA.
Vitamina D3: Os receptores de vitamina D (VDR) estão localizados dentro das mitocôndrias e são necessários para a função mitocondrial normal. Estudos em modelos animais mostraram que o knockdown do VDR resulta em diminuição da capacidade oxidativa mitocondrial e redução da produção de ATP. Há evidências de níveis circulatórios depletados de vitamina D3 e aumento do risco de DP, DA e ELA. Nos distúrbios neurodegenerativos menos comuns, a deficiência de vitamina D3 foi relatada na AMS.Suplementação Nutricional em Distúrbios Neurodegenerativos
Coenzima Q10: Em um ensaio clínico de Fase II conduzido por Schults et al., a suplementação oral de CoQ10 (300–1200 mg/dia) foi considerada capaz de reduzir o declínio funcional de pacientes com DP em estágio inicial. Um ensaio clínico de Fase III subsequente, envolvendo seiscentos pacientes, foi realizado com pacientes com DP recebendo doses de CoQ10 de 1200 ou 2400 mg/dia. Apesar de 1200 mg/dia ser a dose mais alta utilizada no estudo anterior, a alteração média no escore UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) dos pacientes tratados não foi significativamente menor do que a do grupo placebo; os pesquisadores concluíram que, como a CoQ10 parecia não apresentar benefício clínico aparente, não puderam recomendar seu uso no tratamento da DP em estágio inicial. Os achados contrastantes dos estudos clínicos de Shults et al. e Beal et al. podem refletir a ampla gama de pacientes com DP esporádica utilizados nos dois ensaios clínicos, com as populações heterogêneas de pacientes contribuindo para seus resultados contraditórios. Além disso, nenhuma avaliação de uma deficiência subjacente de CoQ10 foi determinada nos pacientes com DP antes de iniciar a suplementação de CoQ10 no estudo de Beal et al., o que pode explicar o potencial terapêutico limitado da CoQ10 relatado.
Na DA, em um ensaio clínico randomizado no qual 70 pacientes com DA leve a moderada foram tratados com CoQ10 (400 mg; três vezes/dia) por 16 semanas, nenhum benefício clínico ou efeito significativo sobre os biomarcadores de DA no LCR (níveis de beta-amiloide e proteína tau) foi relatado. Até o momento, nenhum grande estudo clínico avaliou o efeito cognitivo da suplementação de CoQ10 na DA; no entanto, estudos clínicos com o análogo da CoQ10, idebenona, relataram modestas melhorias cognitivas e comportamentais em pacientes após a suplementação. Houve, no entanto, taxas de abandono de até 71% nesses estudos. Um ensaio clínico subsequente, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo e randomizado, de um ano, com 536 pacientes com DA, constatou que o tratamento com idebenona (120, 240 ou 360 mg, três vezes ao dia) não conseguiu retardar o declínio cognitivo na DA.
Na ELA, embora a suplementação de CoQ10 ou seu análogo sintético MitoQ tenha prolongado a sobrevida em um modelo murino de ELA, um ensaio de Fase II com suplementação de 2700 mg/dia de CoQ10 por 9 meses em 185 pacientes com ELA não encontrou benefício suficiente para justificar um estudo de Fase III.
Até o momento, não houve ensaios clínicos randomizados controlados de CoQ10 na AMM.
Houve dois ensaios clínicos randomizados de CoQ10 suplementar na PSP. No estudo de Stamelou et al. com 20 pacientes com PSP, a suplementação com 5 mg/kg/dia de CoQ10 por 6 semanas resultou em melhora do metabolismo energético cerebral avaliado por espectroscopia de ressonância magnética, bem como melhora na escala de classificação da PSP. No estudo de Apetauerova et al. com 60 pacientes com PSP, a suplementação com 2400 mg/dia de CoQ10 por até 12 meses não melhorou significativamente os sintomas da PSP ou a progressão da doença; no entanto, o estudo apresentou uma alta taxa de abandono de pacientes e não teve precisão para excluir um benefício moderado do CoQ10.
Selênio: A suplementação de selênio reverteu parcialmente a neurotransmissão dopaminérgica prejudicada na DP induzida por MPTP em camundongos, mas não foi avaliada clinicamente em ensaios clínicos randomizados. Em contraste, houve vários ensaios clínicos randomizados suplementando selênio (tipicamente 200 mcg/dia) na DA. No ensaio PREADVISE, o selênio isolado ou em combinação com vitamina E não teve efeito significativo na redução da incidência de DA, enquanto a suplementação com selênio em combinação com probióticos mostrou alguma melhora na função cognitiva. Cardoso et al. relataram que a suplementação com selenato de sódio em altas doses melhorou significativamente o escore do Mini-Exame do Estado Mental em indivíduos com DA.
NADH/NAD/nicotinamida: Houve dois ensaios clínicos randomizados de NADH/NAD/nicotinamida — na DP e na DA, respectivamente. Em um estudo de Fase I, 30 pacientes com DP receberam 1 g de ribosídeo de nicotinamida ou placebo por 30 dias; isso resultou em níveis aumentados de NAD no cérebro e aumento do metabolismo mitocondrial (medido por espectroscopia de RMN de 31P e tomografia por emissão de pósitrons), o que foi associado a uma melhora clínica leve. Na DA, pacientes receberam 10 mg de NADH/dia ou placebo por 6 meses; os sujeitos tratados com NADH não mostraram evidência de deterioração cognitiva progressiva e tiveram escores totais significativamente mais altos na MDRS (Escala de Avaliação de Demência de Mattis) em comparação com os sujeitos tratados com placebo (p < 0,05). A análise das subescalas da MDRS revelou desempenho significativamente melhor pelos sujeitos do NADH nas medidas de fluência verbal (p = 0,019) e capacidade visoconstrutiva (p = 0,038).
Vitaminas B: Um estudo clínico com 50 pacientes com DP descobriu que o tratamento de longo prazo com vitamina B1 (100 mg administrados por injeção intramuscular) melhorou os sintomas da DP, particularmente a função motora. Houve vários estudos clínicos suplementando vitamina B1, ou seus derivados sintéticos benfotiamina ou fursultiamina, na DA. A suplementação com vitamina B1 (3 g/dia por 3 meses a 1 ano) em pacientes com DA mostrou resultados mistos; o estudo de Nolan et al. não relatou benefício na progressão da DA, enquanto o estudo de Meador et al. encontrou algum benefício sintomático. Um ensaio clínico randomizado suplementando benfotiamina (600 mg/dia por 1 ano) relatou melhora na função cognitiva em pacientes com DA, e um estudo suplementando fursultiamina (100 mg/dia por 3 meses) resultou em melhora na função cognitiva em casos de DA leve. Em relação à vitamina B2, a suplementação oral (90 mg/dia por 6 meses) resultou em melhora na capacidade motora em uma série de 20 pacientes com DP. Em um estudo de caso, um paciente com uma forma de ELA resultante de deficiência do transportador de riboflavina apresentou melhora sintomática dramática após suplementação oral em alta dose (15 mg/kg) com riboflavina.
l-carnitina: Efeitos benéficos da l-carnitina ou acetil-l-carnitina foram descritos em vários modelos animais da doença de Parkinson—no modelo de doença de Parkinson induzido por MPTP em camundongos, a acetil-l-carnitina protegeu contra danos às células endoteliais e perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta e no caudado putâmen. A acetil-l-carnitina também protegeu a via nigroestriatal dopaminérgica em um modelo de doença de Parkinson induzido por 6-hidroxidopamina em ratos. Até o momento, não houve ensaios clínicos randomizados de l-carnitina ou acetil-l-carnitina em pacientes com DP.
Houve nove ensaios clínicos randomizados controlados de L-carnitina ou acetil-L-carnitina (tipicamente 1,5–3 g/dia por 6–12 meses) na DA. A administração de acetil-L-carnitina a pacientes com DA por Spagnoli et al. resultou em uma taxa mais lenta de deterioração em 13 dos 14 desfechos avaliados, alcançando significância estatística para a Escala de Demência de Blessed, inteligência lógica, habilidades críticas verbais, memória verbal de longo prazo e atenção seletiva. Sano et al. descobriram que a administração de acetil-L-carnitina desacelerou significativamente o declínio em parâmetros relacionados à memória. Pettegrew et al. avaliaram o efeito da administração de acetil-L-carnitina por meio de RMN de 31P, constatando um aumento nos níveis de ATP e significativamente menos deterioração nas pontuações dos testes do Mini-Exame do Estado Mental e da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer em pacientes com DA. Thal et al. e Brooks et al. relataram que a acetil-L-carnitina desacelerou a progressão da DA (avaliada por meio da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer) em indivíduos mais jovens. Uma meta-análise de Montgomery et al. confirmou a eficácia da acetil-L-carnitina para o tratamento do comprometimento cognitivo leve e da doença de Alzheimer leve. A L-carnitina ou acetil-L-carnitina demonstraram melhorar as manifestações da DA em modelos animais. Kepka et al. revisaram o papel potencial da L-carnitina dietética na prevenção da doença de Alzheimer.
Houve um ensaio clínico randomizado controlado de acetil-L-carnitina na ELA. Quarenta e dois pacientes receberam acetil-L-carnitina e quarenta receberam o placebo, com os seguintes parâmetros avaliados: número de pacientes que não eram mais autossuficientes; mudanças nos escores ALSFRS-R, MRC, FVC e McGill Quality of Life (QoL); sobrevida mediana. Na coorte que recebeu acetil-L-carnitina, 34 pacientes tornaram-se não autossuficientes versus 30 que receberam placebo (p = 0,0296). Os escores médios de ALSFRS-R em 48 semanas foram 33,6 e 27,6 (p = 0,0388), respectivamente, e os escores médios de FVC foram 90,3 e 58,6 (p = 0,0158), respectivamente. A sobrevida mediana foi de 45 meses (acetil-L-carnitina) e 22 meses (placebo) (p = 0,0176).
Ácido alfa-lipóico: A ação neuroprotetora do ácido alfa lipóico foi demonstrada em vários modelos celulares ou animais de DP. Até o momento, não houve ensaios clínicos randomizados controlados ou outros tipos de estudos clínicos de ácido alfa-lipóico na DP.
Em relação à DA, em um ensaio clínico randomizado, Shinto et al. descobriram que a combinação de ácido alfa-lipoico e ácidos graxos ômega-3 retardou o declínio cognitivo e funcional em pacientes com DA ao longo de 12 meses. Em um estudo clínico aberto, 600 mg de ácido alfa-lipoico foram administrados diariamente a 43 pacientes com DA (recebendo tratamento padrão com inibidores da acetilcolinesterase) por um período de 48 meses. Os pacientes foram avaliados por meio do Mini-Exame do Estado Mental, escala de avaliação da DA e subescala cognitiva. Embora a melhora em pacientes com demência moderada não tenha sido significativa, a doença progrediu extremamente lentamente em pacientes com demência leve. Um estudo aberto de Fava et al. avaliou o efeito do ácido alfa-lipoico (600 mg/dia) na função cognitiva em pacientes com DA, com e sem diabetes. Cento e vinte e seis pacientes com DA foram divididos em dois grupos, com (grupo A) ou sem (grupo B) diabetes. As funções cognitivas foram avaliadas pelo MEEM, Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer – Cognitiva (ADAS-Cog), Impressão Clínica de Gravidade Baseada em Entrevista (CIBIC), Classificação Clínica de Demência (CDR) e Escala de Mudança Funcional e da Doença de Alzheimer (ADFACS). Ao final do estudo, os escores do MEEM mostraram melhora significativa em 43% dos pacientes do grupo A (26 indivíduos) e 23% do grupo B (15 indivíduos) em comparação com a linha de base (p = 0,001). Os escores ADAS-Cog, CIBIC e ADFACS também apresentaram melhora significativa no grupo A versus grupo B. Estudos realizados em modelos animais de perda de memória associada ao envelhecimento e DA mostraram que o α-LA melhora a memória em uma variedade de paradigmas comportamentais.
Um ensaio clínico randomizado e controlado para avaliar o efeito neuroprotetor do ácido alfa-lipoico na ELA está atualmente em andamento, liderado pelo Dr. Zhiying Wu da Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang, China.
Vitamina D3: Houve vários ensaios clínicos randomizados e controlados de suplementação de vitamina D3 na DP. Suzuki et al. relataram que a suplementação de vitamina D3 pode estabilizar a DP por curtos períodos, enquanto uma meta-análise de Zhou et al. não encontrou evidências de melhora da função motora em pacientes com DP. A suplementação com vitamina D3 reduziu o risco de osteopenia na DP. Um ensaio clínico randomizado de Jia et al. sugeriu que a suplementação de vitamina D3 pode melhorar o declínio cognitivo em pacientes com DA, enquanto uma meta-análise de Du et al. não encontrou evidências de que a suplementação com vitamina D3 reduziu o risco de desenvolver DA. A suplementação de vitamina D3 não teve efeito significativo na disfunção motora em pacientes com ELA.
Os detalhes do uso de suplementação nutricional em doenças neurodegenerativas estão resumidos na Tabela 2.
7. Conclusões
Ao revisar os potenciais benefícios dos suplementos nutricionais na disfunção mitocondrial em doenças neurodegenerativas, é necessário primeiro definir a disfunção mitocondrial e como ela é medida, e em segundo lugar identificar os principais nutrientes relevantes para a função mitocondrial. Para os fins desta revisão, a disfunção mitocondrial é definida em termos de alteração na produção de energia celular, com os principais nutrientes identificados como CoQ10, selênio, vitaminas do complexo B/NADH, L-carnitina, ácido alfa-lipóico e vitamina D. O papel potencial desses nutrientes foi então revisado em doenças neurodegenerativas selecionadas, que são caracterizadas por disfunção mitocondrial; DP, DA e ELA como exemplos de doenças comuns; e AMS e PSP como exemplos de doenças menos comuns. Embora haja evidências consideráveis da eficácia de todos os nutrientes acima em modelos celulares ou animais dessas doenças, relativamente poucos estudos clínicos relevantes foram identificados. As combinações de nutriente/doença mais estudadas foram para CoQ10 e DP (seis ensaios clínicos randomizados) e acetil-L-carnitina na DA (nove ensaios clínicos randomizados); também houve ensaios clínicos randomizados únicos de CoQ10 na ELA e acetil-L-carnitina na ELA, respectivamente. Até o momento, houve apenas dois ensaios clínicos randomizados de NADH/nicotinamida (na DP e na DA, respectivamente) e um ensaio clínico randomizado de ácido alfa-lipóico na DA. Em alguns desses estudos, o resultado foi surpreendentemente decepcionante, um exemplo notável sendo a falta de eficácia da CoQ10 em um ensaio de Fase III na DP. Isso, por sua vez, pode ser um reflexo da atual incerteza sobre se tais substâncias podem acessar a barreira hematoencefálica; no entanto, isso também pode estar relacionado ao fato de que os nutrientes são geralmente usados isoladamente em estudos clínicos, e que combinações dos nutrientes acima podem ser mais eficazes. Um exemplo é a interação sinérgica entre CoQ10 e selênio. A CoQ10 ocorre nas células em duas formas intimamente relacionadas: oxidada (ubiquinona) e reduzida (ubiquinol); a interconversão contínua entre essas formas de CoQ10 é necessária para a função mitocondrial normal, incluindo a geração de energia celular e a proteção antioxidante. O selênio é um componente da enzima tiorredoxina redutase, que catalisa a redução da ubiquinona a ubiquinol.
Assim, uma deficiência de selênio ou CoQ10 pode impactar neste processo de interconversão e na função mitocondrial subsequente, ou a suplementação com CoQ10 provavelmente será menos eficaz se os indivíduos também forem deficientes em selênio. Exemplos desse tipo de abordagem em situações clínicas incluem a combinação de CoQ10 e selênio para a prevenção de doenças cardiovasculares em idosos, CoQ10 e NADH usados para melhorar a fadiga na síndrome da fadiga crônica, CoQ10 e L-carnitina para profilaxia de enxaqueca, e L-carnitina e ácido alfa-lipóico para a melhora da neuropatia periférica em pacientes diabéticos. O estudo de Cornelli é de particular interesse, uma vez que alguma melhora na função cognitiva (avaliada por meio do escore do MMSE) em pacientes com DA foi observada após suplementação com uma combinação de vitaminas do complexo B, vitaminas C e E, CoQ10, carnosina, betacaroteno, selênio e L-cisteína. Nesta revisão, selecionamos nutrientes conhecidos por terem um papel fundamental na função mitocondrial; no entanto, uma limitação dessa abordagem é a exclusão de outros nutrientes conhecidos por estarem envolvidos no metabolismo mitocondrial.
Em resumo, selecionamos uma série de doenças neurodegenerativas que se sabe envolverem disfunção mitocondrial em sua patogênese. Selecionamos ainda uma série de nutrientes que têm um papel fundamental na função mitocondrial. Em seguida, correlacionamos dados sobre a deficiência (Tabela 1) e a suplementação desses nutrientes (Tabela 2) nas referidas doenças neurodegenerativas. Nesta revisão, fornecemos, portanto, uma justificativa para uma combinação de CoQ10, vitaminas do complexo B/NADH, L-carnitina, vitamina D e ácido alfa-lipóico para apoiar o futuro tratamento dessas doenças neurodegenerativas. Até onde sabemos, esta é a primeira revisão a correlacionar sistematicamente evidências para a depleção e o potencial benefício sintomático desses metabólitos mitocondriais chave nessa gama de doenças neurodegenerativas.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Ambos os autores contribuíram igualmente para todos os aspectos do manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Mantle é consultor médico da Pharma Nord (UK) Ltd.
Referências
Insights genéticos sobre a patogênese da doença de Parkinson esporádica
Beta-amiloide: Estrutura, biologia e desenvolvimento terapêutico baseado em estrutura
O papel das mitocôndrias na esclerose lateral amiotrófica
Atrofia de múltiplos sistemas: Papel da coenzima Q10
Paralisia supranuclear progressiva
Metabolismo respiratório: Glicólise, ciclo do TCA e transporte de elétrons mitocondrial
A montagem, regulação e função da cadeia respiratória mitocondrial
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A patogênese relacionada à insuficiência de coenzima Q10 em neurônios derivados de iPSC de pacientes com atrofia de múltiplos sistemas
Retenção prioritária de selênio cerebral e expressão de selenoproteínas: Insights nutricionais para a doença de Parkinson
Uma revisão sistemática e meta-análise dos níveis de selênio circulatório, eritrocitário e no LCR na doença de Alzheimer: Uma meta-análise de metais (estudo AMMA-I)
Selênio, selenoproteína P e doença de Alzheimer: Existe uma ligação?
Teores de mercúrio e selênio na esclerose lateral amiotrófica em Hokkaido, a ilha mais ao norte do Japão
Níveis sanguíneos de metais traço e esclerose lateral amiotrófica
Níveis de tiamina no líquido cefalorraquidiano em pacientes com doença de Parkinson
Baixos níveis plasmáticos de tiamina e fosfato em pacientes do sexo masculino com doença de Parkinson estão associados ao comprometimento cognitivo leve
Doença de Parkinson: Pesquisa destaca a deficiência de tiamina e a saúde cardiovascular
Medição de Metabólitos de Tiamina no Sangue para o Diagnóstico da Doença de Alzheimer
Monofosfato de tiamina no LCR de pacientes com esclerose lateral amiotrófica
Deficiência de tiamina na esclerose lateral amiotrófica
Associação entre Vitaminas e Esclerose Lateral Amiotrófica: Um Levantamento Baseado em Centro na China Continental
Altas doses de riboflavina e a eliminação de carne vermelha da dieta promovem a recuperação de algumas funções motoras em pacientes com doença de Parkinson
Associação entre Vitaminas Séricas e o Risco de Doença de Alzheimer na População Chinesa
Níveis de Vitaminas e Homocisteína em Idosos com Doença de Alzheimer ou Comprometimento Cognitivo Leve em Cuba
Um novo alvo de tratamento para a doença de Parkinson
Reflexões sobre vitaminas do complexo B e demência
Níveis de carnitina e mutações no gene SLC22A5 em pacientes faroenses com doença de Parkinson
Diminuição das acilcarnitinas de cadeia longa por β-oxidação insuficiente como potenciais marcadores diagnósticos precoces para a doença de Parkinson
Acil-carnitinas plasmáticas, bilirrubina, tiramina e tetra-hidro-21-desoxicortisol na doença de Parkinson e tremor essencial. Um estudo de biomarcadores caso-controle
Níveis reduzidos de L-carnitina no líquido cefalorraquidiano em portadores não apolipoproteína E4 em estágios iniciais da doença de Alzheimer
A atividade da carnitina acetiltransferase no cérebro humano e seus microvasos está diminuída na doença de Alzheimer
A Associação entre Status de Vitamina D, Suplementação de Vitamina D, Exposição Solar e Doença de Parkinson: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Status de vitamina D e risco de demência e doença de Alzheimer: Uma meta-análise de dose-resposta
Baixa Vitamina D e sua Associação com Comprometimento Cognitivo e Demência
Deficiência de vitamina D e sua suplementação em pacientes com esclerose lateral amiotrófica
Klotho sérico, vitamina D e homocisteína em combinação preveem os desfechos de pacientes chineses com atrofia de múltiplos sistemas
25(OH)D e 1,25(OH)2D circulatórios como biomarcadores diferenciais entre pacientes com atrofia de múltiplos sistemas e doença de Parkinson
As exposições ambientais ao selênio, metais pesados e pesticidas são fatores de risco para esclerose lateral amiotrófica?
O receptor de vitamina D é necessário para a função mitocondrial e a saúde celular
A vitamina D promove a regeneração muscular esquelética e a saúde mitocondrial
Efeitos da coenzima Q10 na doença de Parkinson inicial: evidência de desaceleração do declínio funcional
Um ensaio clínico randomizado de coenzima Q10 em alta dosagem na doença de Parkinson inicial: nenhuma evidência de benefício
Antioxidantes para doença de Alzheimer: um ensaio clínico randomizado com medidas de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano
Eficácia e segurança sustentadas da idebenona no tratamento da doença de Alzheimer: atualização de um estudo multicêntrico duplo-cego de 2 anos
Segurança e eficácia da idebenona versus tacrina em pacientes com doença de Alzheimer: resultados de um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos
O tratamento com idebenona não consegue desacelerar o declínio cognitivo na doença de Alzheimer
A terapia metabólica com suplementação do Protocolo Deanna retarda a progressão da doença e prolonga a sobrevivência em modelo de esclerose lateral amiotrófica (ELA) em camundongos
Efeitos neuroprotetores do antioxidante direcionado às mitocôndrias MitoQ em um modelo de esclerose lateral amiotrófica hereditária
Ensaio de fase II da CoQ10 para ELA encontra evidências insuficientes para justificar a fase III
Efeitos de curto prazo da coenzima Q10 na paralisia supranuclear progressiva: um ensaio randomizado controlado por placebo
CoQ10 na paralisia supranuclear progressiva: um ensaio randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
O selênio reverte parcialmente a depleção de dopamina estriatal e seus metabólitos em camundongos C57BL tratados com MPTP
Associação do uso de suplemento antioxidante e demência no estudo Prevention of Alzheimer’s Disease by Vitamin E and Selenium Trial (PREADViSE)
Co-suplementação de probiótico e selênio, e os efeitos sobre o estado clínico, metabólico e genético na doença de Alzheimer: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado
A suplementação supranutricional de selenato de sódio fornece selênio ao sistema nervoso central: resultados de um ensaio piloto randomizado controlado na doença de Alzheimer
O estudo NADPARK: um ensaio randomizado de fase I de suplementação de nicotinamida ribosídeo na doença de Parkinson
Tratamento da doença de Alzheimer com dinucleotídeo de nicotinamida adenina oral estabilizado: um estudo randomizado, duplo-cego
Tratamento de longo prazo com tiamina em alta dose na doença de Parkinson: um estudo piloto aberto
Um ensaio de tiamina na doença de Alzheimer
Resultados preliminares de tiamina em alta dose na demência do tipo Alzheimer
Benfotiamina e Declínio Cognitivo na Doença de Alzheimer: Resultados de um Ensaio Clínico Randomizado Controlado por Placebo de Fase IIa
Terapia com tiamina na doença de Alzheimer
Um fenótipo juvenil semelhante à ELA melhorou drasticamente após tratamento com altas doses de riboflavina
Efeitos neuroprotetores da acetil-L-carnitina (ALC) em um modelo crônico de doença de Parkinson induzida por MPTP em camundongos: Efeitos endoteliais e microgliais
A acetil-L-carnitina protege a via nigroestriatal dopaminérgica em modelo de doença de Parkinson induzido por 6-hidroxidopamina em ratos
Tratamento de longo prazo com acetil-L-carnitina na doença de Alzheimer
Estudo piloto de design paralelo duplo-cego de acetil-L-carnitina em pacientes com doença de Alzheimer
Efeitos clínicos e neuroquímicos da acetil-L-carnitina na doença de Alzheimer
Um estudo multicêntrico controlado por placebo de 1 ano de acetil-L-carnitina em pacientes com doença de Alzheimer
A acetil-L-carnitina retarda o declínio em pacientes mais jovens com doença de Alzheimer: Uma reanálise de um estudo duplo-cego controlado por placebo usando a abordagem trilinear
Meta-análise de ensaios clínicos randomizados controlados duplo-cegos de acetil-L-carnitina versus placebo no tratamento de comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer leve
Efeito Melhorativo da Acetil-L-carnitina na Doença de Alzheimer por meio da Regulação Negativa dos Níveis de Homocisteína no Déficit Cognitivo Induzido por Hiper-homocisteinemia em Modelo de Camundongo
O Efeito Neuroprotetor da L-Carnitina contra o Comprometimento Metabólico Induzido por Gliceraldeído: Possíveis Implicações na Doença de Alzheimer
Papel Preventivo da L-Carnitina e da Dieta Balanceada na Doença de Alzheimer
Ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo de acetil-L-carnitina para ELA
Efeitos neuroquímicos da forma R do ácido α-lipóico e seu mecanismo neuroprotetor em modelos celulares da doença de Parkinson
O Ácido Alfa-Lipóico Medeia a Eliminação do Acúmulo de Ferro ao Regular o Metabolismo do Ferro em um Modelo de Doença de Parkinson Induzido por 6-OHDA
O ácido α-lipóico alivia a ferroptose em células PC12 induzidas por MPP+ por meio da ativação da via PI3K/Akt/Nrf2
Um ensaio piloto randomizado controlado por placebo de ácidos graxos ômega-3 e ácido alfa-lipóico na doença de Alzheimer
Ácido alfa-lipóico como uma nova opção de tratamento para a doença de Alzheimer – uma análise de acompanhamento de 48 meses
O Efeito da Terapia com Ácido Lipóico no Funcionamento Cognitivo em Pacientes com Doença de Alzheimer
Efeito do ácido alfa-lipóico na memória, oxidação e longevidade em camundongos SAMP8
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de suplementação de vitamina D na doença de Parkinson
Melhora da osteopenia e hipovitaminose D por 1alfa-hidroxivitamina D3 em pacientes idosos com doença de Parkinson
Efeitos da suplementação de vitamina D na função cognitiva e biomarcadores sanguíneos relacionados ao Aβ em idosos com doença de Alzheimer: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Suplemento de Vitamina D para Prevenção da Doença de Alzheimer: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
A suplementação de vitamina D não tem efeitos na progressão da disfunção motora na esclerose lateral amiotrófica (ELA)
Suplementação com selênio e coenzima Q10 em pacientes críticos
Mortalidade cardiovascular e N-terminal-proBNP reduzidos após suplementação combinada de selênio e coenzima Q10: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, prospectivo de 5 anos entre idosos cidadãos suecos
Efeito da suplementação dietética de Coenzima Q10 mais NADH na percepção de fadiga e qualidade de vida relacionada à saúde em indivíduos com Encefalomielite Miálgica/Síndrome da Fadiga Crônica: Um ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Os efeitos da suplementação concomitante de Coenzima Q10 e L-carnitina na profilaxia da enxaqueca: Um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
Eficácia e segurança da combinação de Superóxido Dismutase, Ácido Alfa-Lipóico, Vitamina B12 e Carnitina por 12 meses em pacientes com Neuropatia Diabética
Tratamento da doença de Alzheimer com um inibidor da colinesterase combinado com antioxidantes
Deficiências nutricionais em doenças neurodegenerativas.
Nutriente Relato de Deficiência Ref. Nº Coenzima Q10 Deficiência no status de CoQ10 no córtex cerebral em pacientes com DPRedução de CoQ10 no plasma e plaquetas em pacientes com DPNíveis diminuídos de CoQ10 no sangue associados ao desenvolvimento de DARedução de CoQ10 no plasma ou tecido cerebral post mortem de pacientes com AMS Selênio Deficiência de Se no tecido cerebral em pacientes com DPNíveis diminuídos de Se no sangue ou tecido cerebral na DANíveis sanguíneos de Se inversamente associados à ELA Vitaminas B/NADH Redução dos níveis de B1 no sangue e LCR em pacientes com DPDepleção de B1 no sangue e amostras de cérebro autopsiadas de pacientes com DANíveis de B1 diminuídos no sangue e LCR na ELARedução de B2 no sangue associada ao desenvolvimento de ELARedução de B2 no sangue em pacientes com DPRedução de B2 no sangue em pacientes com DARedução de B3 (niacina) na DPIngestão de niacina inversamente relacionada ao desenvolvimento de DA L-carnitina/acetil-L-carnitina Redução dos níveis sanguíneos em DPRedução dos níveis no LCR em DARedução dos níveis de carnitina acetiltransferase no tecido cerebral post mortem de pacientes com DA PVitamina D3 Níveis sanguíneos diminuídos de D3 e aumento do risco de DPNíveis sanguíneos diminuídos de D3 e aumento do risco de DANíveis sanguíneos diminuídos de D3 e aumento do risco de ELADeficiência de D3 relatada na AMS
Suplementação nutricional em doenças neurodegenerativas.
Suplemento Efeito Nº Ref. Coenzima Q10 300–1200 mg/dia reduziu o declínio funcional de pacientes com DP em estágio inicial 1200 ou 2400 mg/dia não reduziu a alteração média na UPDRS 400 mg três vezes/dia não mostrou benefício clínico ou efeito significativo nos biomarcadores do LCR para DA 2700 mg/dia mostrou benefício insuficiente para justificar um estudo de Fase III em pacientes com ELA 5 mg/kg/dia resultou em melhora do metabolismo energético cerebral e melhora na escala de classificação PSP (PSP = paralisia supranuclear progressiva) 2400 mg/dia não melhorou significativamente os sintomas de PSP ou a progressão da doença Selênio Nenhum ECR em pacientes com DP Selênio isolado ou em combinação com vitamina E não teve efeito significativo na redução da incidência de DA Selênio em combinação com probióticos mostrou alguma melhora na função cognitiva em indivíduos com DA Selênio melhorou significativamente a pontuação do Mini Exame do Estado Mental em indivíduos com DA NADH/NAD/Nicotinamida 1 g/dia de ribosídeo de nicotinamida resultou em aumento dos níveis cerebrais de NAD e regulação positiva do metabolismo mitocondrial em pacientes com DP 10 mg de NADH/dia foi associado a nenhuma evidência de deterioração cognitiva progressiva e a pontuações totais significativamente mais altas na Escala de Avaliação de Demência de Mattis, bem como a pontuações significativamente melhores em fluência verbal e habilidade visoconstrutiva Vitaminas B Tratamento a longo prazo com vitamina B1 (injeção intramuscular de 100 mg) melhorou os sintomas da DP, particularmente a função motora Resultados mistos do tratamento com vitamina B1 em pacientes com DA: sem efeito na progressão da DA vs.
algum benefício sintomático
Benfotiamina (600 mg/dia por 1 ano) melhorou a função cognitiva em pacientes com DA
Fursultiamina (100 mg/dia por 3 meses) melhorou a função cognitiva em casos de DA leve
Vitamina B2 (90 mg/dia por 6 meses) resultou em melhora da capacidade motora em 20 pacientes com DP
Riboflavina oral em alta dose (15 mg/kg) em um paciente com uma forma de ELA decorrente de deficiência do transportador de riboflavina mostrou melhora sintomática dramática em um estudo de caso
l-carnitina/aceti-l-carnitina Até o momento, nenhum ECR de l-carnitina ou acetil-l-carnitina em pacientes com DP, apenas estudos pré-clínicos
Taxa mais lenta de deterioração em 13 das 14 medidas de desfecho na Escala de Demência Blessed em pacientes com DA
Desaceleração significativa do declínio em parâmetros relacionados à memória em pacientes com DA
Aumento nos níveis de ATP e menor deterioração nos escores do Mini-Exame do Estado Mental e da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer
Progressão mais lenta da DA avaliada pela Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer em indivíduos mais jovens
Metanálise confirmou a eficácia da acetil-l-carnitina para o tratamento do comprometimento cognitivo leve e DA leve
Um ECR de acetil-l-carnitina na ELA: escores médios da ALSFRS-R em 48 semanas foram 33,6 e 27,6, respectivamente; escores médios de CVF 90,3 e 58,6, respectivamente; sobrevida mediana foi de 45 meses (acetil-l-carnitina) e 22 meses
ácido alfa-lipóico Ação neuroprotetora do ácido alfa-lipóico demonstrada em modelos celulares e animais de DP; até o momento, nenhum ECR ou outro estudo clínico de ácido alfa-lipóico na DP.
Combinação de ácido alfa-lipóico e ácidos graxos ômega-3 retardou o declínio cognitivo e funcional em pacientes com DA
600 mg/dia retardou a progressão da DA ao longo de 48 meses
600 mg/dia melhorou a função cognitiva na DA
Vitamina D3 A suplementação de D3 pode estabilizar a DP por curtos períodos
Metanálise não encontrou evidências de melhora da função motora na DP
A suplementação de D3 reduziu o risco de osteopenia na DP
A suplementação de D3 pode melhorar o declínio cognitivo em pacientes com DA
Metanálise não encontrou evidências de que a suplementação de D3 reduziu o risco de desenvolver DA
A suplementação de D3 não teve efeito significativo na disfunção motora em pacientes com ELA