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pmid: "36615676"
title: "Ácido Alfa-Lipóico e Metabolismo da Glicose: Uma Atualização Abrangente sobre Características Bioquímicas e Terapêuticas"
authors: "Capece U, Moffa S, Improta I, Di Giuseppe G, Nista EC, Cefalo CMA, Cinti F, Pontecorvi A, Gasbarrini A, Giaccari A, Mezza T"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2022 Dec 21"
doi: "10.3390/nu15010018"
source: "PMC Full Text"

Ácido Alfa-Lipóico e Metabolismo da Glicose: Uma Atualização Abrangente sobre Características Bioquímicas e Terapêuticas

Autores

Capece U, Moffa S, Improta I, Di Giuseppe G, Nista EC, Cefalo CMA, Cinti F, Pontecorvi A, Gasbarrini A, Giaccari A, Mezza T

Periodico

Nutrients (2022 Dec 21)

Conteudo

Ácido Alfa-Lipóico e Metabolismo da Glicose: Uma Atualização Abrangente sobre Características Bioquímicas e Terapêuticas
O ácido alfa-lipóico (ALA) é um composto natural com propriedades antioxidantes e pró-oxidantes que tem efeitos na regulação da sensibilidade à insulina e na secreção de insulina. O ALA é amplamente prescrito em pacientes com polineuropatia diabética devido aos seus efeitos positivos na condução nervosa e no alívio dos sintomas. É, além disso, também prescrito em outras condições de resistência à insulina, como síndrome metabólica (SM), síndrome dos ovários policísticos (SOP) e obesidade. No entanto, vários casos de Síndrome Autoimune Insulínica (SAI) foram relatados em indivíduos que tomam ALA. O objetivo da presente revisão é descrever as principais funções químicas e biológicas do ALA no metabolismo da glicose, com foco em sua atividade antioxidante, seu papel na modulação da sensibilidade e secreção de insulina e na polineuropatia diabética periférica sintomática. Também fornecemos uma explicação potencial para o aumento do risco de desenvolvimento de SAI.

1. Introdução
   O ácido alfa-lipóico (ALA) é um composto natural com diversas funções bioquímicas, especialmente em sua forma reduzida, ácido di-hidrolipóico (DHLA). Atua como quelante de metais, regenera antioxidantes endógenos como as vitaminas C e E e é um modulador da transdução de sinal de várias vias. Muitos estudos indicaram seu papel potencial na regulação do metabolismo da glicose, destacando seus efeitos na sensibilidade à insulina, na secreção de insulina, na redução dos níveis lipídicos circulantes e no aumento do óxido nítrico. Além disso, o ALA também parece desempenhar um papel na melhora da polineuropatia diabética periférica. É, portanto, amplamente prescrito tanto no diabetes tipo 1 quanto no tipo 2 (DM1; DM2) para neuropatia diabética e em outras condições de resistência à insulina, como síndrome metabólica (SM), síndrome dos ovários policísticos (SOP) e obesidade.
   No entanto, diversos relatos foram publicados nos últimos 15 anos descrevendo casos de Síndrome Autoimune Insulínica (SAI) em indivíduos geneticamente predispostos que tomam ALA. O primeiro caso foi relatado no Japão e seguido por relatos de outros países, incluindo a Itália. Nosso grupo também descreveu dois novos casos de SAI desencadeados pelo ALA e associados ao HLA-DRB1*04:03, em duas mulheres.
   Aqui, nosso objetivo é revisar as principais funções químicas e biológicas do ALA no metabolismo da glicose, com foco em sua atividade antioxidante, seu papel na modulação da sensibilidade e secreção de insulina e na melhora da polineuropatia diabética periférica sintomática.
2. Química e Metabolismo do ALA
   O ácido alfa-lipóico, ou ácido 1,2-ditiolano-3-pentanoico ou ácido tioctico, é um cofator endógeno de importantes complexos enzimáticos necessários para produzir energia. Inicialmente descrito como uma vitamina usada para o crescimento bacteriano, foi isolado pela primeira vez em 1951 pelo bioquímico Lester Reed a partir de uma amostra de fígado.
   O termo ácido alfa-lipóico deriva do fato de ser solúvel em gorduras. Sua molécula consiste em dois átomos de enxofre e oito de carbono. É anfifílico e, devido a essa propriedade, é prontamente captado pelos tecidos, incluindo o sistema nervoso, pois pode atravessar a barreira central hematoencefálica. Possui um átomo de carbono assimétrico com dois isômeros ópticos, o dextrorrotatório (R-ALA ou +ALA) e o levorrotatório (S-ALA ou –ALA). A forma R-ALA está disponível naturalmente e pode ser encontrada livre ou conjugada a resíduos de lisina, tornando-se um cofator essencial, enquanto o ALA sintético é uma mistura racêmica de +ALA e –ALA (+/− ALA). A forma oxidada e reduzida (ALA/DHLA) funciona como um poderoso antioxidante, inativando radicais livres e espécies reativas de oxigênio (ROS) e aumentando a atividade de outros antioxidantes endógenos (vitamina C, E, glutationa).

Embora sua via de biossíntese ainda não esteja totalmente clara, há evidências da síntese de ALA nas mitocôndrias de células de mamíferos. A síntese de ALA inicia-se a partir de um ácido graxo de oito átomos de carbono e cisteína, provavelmente no fígado, que também parece ser responsável por seu catabolismo.

O ALA é encontrado em altas concentrações tanto em fontes animais quanto vegetais, embora o maior teor seja encontrado em tecidos animais com alta atividade metabólica, como o coração, enquanto o tecido muscular apresenta concentrações mais baixas. Boas fontes animais de ALA são a carne de porco e de vitela, com as maiores quantidades encontradas no coração, fígado e rins. Boas fontes vegetais são espinafre, brócolis, tomates, ervilhas, couves de Bruxelas e farelo de arroz (em ordem decrescente de teor). No entanto, nos alimentos, o enantiômero R do ácido alfa-lipóico está frequentemente covalentemente ligado aos resíduos de lisina das proteínas, o que reduz sua biodisponibilidade sistêmica.

3. ALA: Energia Celular e Estresse Oxidativo

O ALA é tanto um agente antioxidante quanto pró-oxidante, inativando radicais livres e espécies reativas de oxigênio e modulando várias cascatas de sinalização envolvidas no envelhecimento. O ALA possui diversas funções que podem variar em relação a outros compostos presentes na célula, por exemplo, o ALA pode estimular a captação de glicose, especialmente nos músculos e adipócitos.
Ao descrever as propriedades dessa molécula, começaremos analisando as propriedades bioquímicas básicas e, em seguida, passaremos para aquelas envolvidas no metabolismo da glicose.
ALA é um cofator do complexo da piruvato-desidrogenase, que converte o piruvato obtido da glicólise em acetil-CoA. O ácido lipoico em sua forma oxidada (ALA/lipoato) é primeiro reduzido (DHLA) e depois oxidado novamente. Através dessa reação bioquímica, o piruvato obtido da glicólise pode, ao transformar-se em acetil-CoA, iniciar o ciclo de Krebs, que promove a produção de ATP e, portanto, a energia necessária para a célula desempenhar suas funções. Assim, levantou-se a hipótese de que o ALA poderia reduzir o efeito Warburg em células cancerígenas ao estimular a transformação do piruvato em acetil-CoA, em vez de lactato, por meio da atividade cofatora da enzima piruvato-desidrogenase (PDH).

O ALA atua como um antioxidante direto e indireto: é um sequestrador de radicais hidroxila, ácido hipocloroso, oxigênio singleto e radicais peroxila. Também aumenta a quantidade intracelular de glutationa e ascorbato, aumentando indiretamente a capacidade antioxidante da célula, e quelata ferro e cobre. Há também evidências de que o ALA pode reduzir os produtos finais de glicação avançada em células neuronais, com resultados promissores para o tratamento da doença de Alzheimer.

Os efeitos do ALA no metabolismo celular e no estresse oxidativo provavelmente têm várias implicações sistêmicas tanto para o metabolismo da glicose quanto para o dos lipídios. Nas seções a seguir, discutiremos em profundidade como essas propriedades podem interagir com o metabolismo da glicose. Primeiro, analisaremos os efeitos do ALA na sensibilidade e secreção de insulina, depois discutiremos doenças relacionadas, como resistência à insulina e diabetes. Com relação aos lipídios, o ALA parece reduzir tanto o colesterol total quanto os triglicerídeos em modelos animais, sugerindo um possível papel também no tratamento das dislipidemias.

4. ALA e Metabolismo da Glicose

4.1. Efeito do ALA na Captação de Glicose

Vários estudos nos últimos anos demonstraram que tanto o ALA quanto o DHLA podem aumentar a captação de glicose. Em particular, Eason et al. demonstraram que a captação de glicose aumentou em 300% quando músculos de camundongos ob/ob, um modelo de resistência grave à insulina, foram incubados apenas com ALA, enquanto não ocorreram alterações quando os músculos foram incubados apenas com insulina, demonstrando assim o efeito do ALA na resistência à insulina.
Estudos adicionais confirmaram esse efeito e várias vias moleculares foram exploradas. Uma dessas vias inclui a ativação da cascata do receptor de insulina. O tratamento com ácido R (+) alfa-lipóico estimula a atividade da PI3K e a fosforilação do substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) em adipócitos 3T3-L1. A fosforilação do substrato do receptor de insulina envolve a ativação de mediadores intracelulares adicionais e, subsequentemente, a translocação do GLUT4. Diesel et al. revelaram um sítio de ligação direta para o ácido alfa-lipóico no domínio tirosina quinase do receptor de insulina em hepatócitos, sugerindo uma função estabilizadora na alça A que está envolvida na ligação ao ATP. Assim, o ALA pode ser considerado um agente insulino-mimético, uma vez que a ligação do receptor de insulina (IR) e a fosforilação do IRS-1 poderiam subsequentemente levar à translocação do GLUT4 e ao aumento da captação de glicose. No entanto, existem algumas controvérsias sobre a ação do ALA na sinalização da insulina. Em uma cultura de células pré-adipócitas expostas ao ALA, a Akt é fosforilada em 30 minutos, enquanto o receptor de insulina IR e o IRS-1 não são fosforilados. Outros achados de pesquisa em culturas de células adipócitas demonstram que o IR é de fato fosforilado, mas isso é específico para o ALA, a forma reduzida do composto, e não para o DHLA.

Konrad et al. descreveram dois mecanismos diferentes pelos quais o ALA induz a captação de glicose: o ALA induz a fosforilação de PI3K e AKT, que determinam a translocação do GLUT4, e também aumenta a atividade da p38 MAPK, que determina a ativação do GLUT4. Portanto, a atividade do GLUT4 parece ser um elemento comum a várias hipóteses, uma vez que a ativação da cascata do receptor de insulina também determinaria secundariamente um aumento na captação de glicose pelo GLUT4.

Além disso, o ALA tem efeitos diferentes na expressão de AMPK em tecidos periféricos, como músculos esqueléticos e hipotálamo. Um tratamento de três dias com ALA aumenta a captação de glicose, avaliada por clampeamento euglicêmico hiperinsulinêmico, reduz o lactato plasmático e aumenta a atividade da α-2 AMPK no músculo esquelético, enquanto diminui a atividade da AMPK no hipotálamo.
A AMPK é um sensor de combustível celular cuja ativação está associada à produção de ATP por meio da oxidação de ácidos graxos. Além disso, pode induzir a translocação do GLUT4 para a membrana celular e desempenha um papel importante na biogênese mitocondrial. O ALA parece compartilhar os mesmos mecanismos da metformina, que também pode ativar a AMPK em hepatócitos e músculos esqueléticos.
Além disso, dentro da célula, o ALA poderia realizar funções adicionais associadas ao metabolismo da glicose; em particular, poderia influenciar a biogênese mitocondrial e a atividade do retículo endoplasmático (RE). De fato, o ALA estimula a expressão de marcadores mitocondriais como TFAM, PPARɣ e PGC1α em células C2C12 (uma linhagem de mioblastos) e a expressão de genes que codificam enzimas antioxidantes representativas, como glutationa peroxidase (GPX1) e superóxido dismutase 1 (SOD1). Em ratos tratados com glicose, a diminuição dos níveis da proteína PPARγ causada pelo estresse oxidativo é prevenida ou atenuada se eles forem alimentados com ALA. No entanto, até o momento, a contribuição da expressão de PPARγ induzida pelo ALA para a sensibilidade à insulina não pode ser claramente quantificada. No retículo endoplasmático, o ALA aumenta a expressão endógena da co-chaperona DNAJB3, das proteínas de choque térmico (HSP25 e HSP27) em células C2C12. A co-chaperona DNAJB3 foi associada à redução do estresse metabólico, melhora da sinalização da insulina e captação de glicose em estudos anteriores in vitro e in vivo (adipócitos 3T3-L1 e indivíduos obesos humanos). No entanto, não está claro se a DNAJB3 exerce um efeito direto sobre o estresse do RE ou atua indiretamente por meio de outras vias. Da mesma forma, a baixa expressão de HSP pode desempenhar um papel crítico na indução da resistência à insulina e do diabetes. As propriedades pró-oxidantes do ALA também incluem a indução de HSP e a ativação da PI3K.
Assim, o efeito do ALA sobre o GLUT4 é certamente o principal determinante do aumento da captação de glicose, tornando o ALA um agente mimético da insulina. No entanto, ainda não está claro como o ALA interage com o receptor de insulina e a cascata do receptor de insulina. É possível que efeitos acessórios do ALA sobre as mitocôndrias e o retículo endoplasmático melhorem ainda mais a sensibilidade à insulina. Os efeitos do ALA no metabolismo da glicose parecem não se limitar a um efeito mimético periférico da insulina, já que algumas evidências sugerem que ele também atua nas células beta.
4.2. Efeito do ALA nas Células Beta Pancreáticas
Vários estudos nas últimas duas décadas exploraram alterações na secreção de insulina durante o tratamento com ALA. A maioria desses estudos investigou o efeito do ALA in vitro na presença de substâncias tóxicas para a função das células beta, como ácido oleico (AO), que pode interferir nas mitocôndrias e na secreção de insulina, e 2-desoxi-D-ribose (dRib), um açúcar fortemente redutor que induz apoptose e estresse oxidativo em linhagens de células beta. O pré-tratamento com ALA (10 mM) preveniu a diminuição induzida por AO na secreção de insulina em células MIN6 e reverteu os baixos níveis de mRNA de insulina de forma dose-dependente em células HIT-T15 estimuladas por dRib. Esses estudos sugerem que, nas células beta, o ALA atua como um antídoto para substâncias tóxicas que reduzem a secreção de insulina.
Esta hipótese também foi confirmada em estudos in vivo. Em ratos com DM2 alimentados com frutose, o ALA não afetou a sensibilidade à insulina, mas induziu maiores excursões de insulina após administração de glicose. Em um estudo mais recente, a coadministração de lipopolissacarídeo S (LPS) (um indutor de inflamação hepática subaguda crônica, que também pode prejudicar a secreção pancreática de insulina) e ALA não produziu alterações na sensibilidade à insulina, avaliada por clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, mas determinou uma restauração da secreção de insulina de primeira e segunda fases (avaliada por clamp hiperglicêmico), em comparação com ratos tratados apenas com LPS. Em ilhotas de ratos idosos, o ALA aumentou significativamente a secreção de insulina e diminuiu as espécies reativas de oxigênio. Podemos considerar este último como um modelo de dano celular induzido por estresse oxidativo, embora difira dos outros estudos devido à ausência de substâncias tóxicas exógenas.

Em relação à estrutura das células beta pancreáticas, estudos adicionais sugerem que o ALA pode exercer um efeito protetor contra a lesão pancreática induzida por Ciclosporina A e Ácido Valproico. A Ciclosporina A é um potente fármaco imunossupressor, listado entre as possíveis causas etiológicas do diabetes mellitus pós-transplante (DMPT). Neste contexto específico, o ALA parece proteger as ilhotas da atrofia e aumentar os grânulos imunorreativos à insulina.

A IL-1β é produzida por macrófagos ativados e pode ser a responsável pela lesão precoce das células beta no diabetes tipo 1. Quando o ALA foi administrado a ilhotas isoladas de camundongos NOD tratados com IL-1β, a secreção de insulina retornou ao normal. No entanto, esse efeito foi dose-dependente, pois embora uma concentração de 10−9 M de ácido lipoico tenha sido eficaz, concentrações de 10−6 M e 10−12 M não produziram efeitos. Curiosamente, quando a concentração de 10−9 mM de ácido lipoico foi testada isoladamente, sem a adição de IL-1β, a secreção de insulina não foi restaurada, mas, de fato, diminuiu significativamente (68%) em comparação com a condição controle. Esta última observação sugere que o efeito do ALA na secreção de insulina pode mudar em relação a dinâmicas intracelulares mais complexas.
A administração de ALA isoladamente leva a resultados semelhantes in vitro, conforme demonstrado em dois tipos diferentes de células beta clonais (células HIT-T15 e células MIN6), pois o ALA inibiu a secreção de insulina estimulada por glicose em ambas. Enquanto nas células HIT-T15 essa descoberta também foi acompanhada por uma redução na apoptose das células beta, nas células MIN6 esse efeito foi associado à fosforilação e ativação da subunidade α da AMPK e foi comparado a outros ativadores conhecidos da AMPK, como AICAR e metformina. Em condições de alta glicose, todos esses compostos, administrados cronicamente, diminuíram a secreção de insulina e, além disso, o tratamento com ALA produziu uma diminuição aguda na secreção de insulina estimulada por glicose (GSIS), enquanto o AICAR e a metformina não o fizeram. Assim, os efeitos do ALA na AMPK das células beta são paralelos aos seus efeitos no músculo esquelético, embora com efeitos opostos, pois aumenta a sensibilidade à insulina enquanto diminui a secreção de insulina. A administração de ALA isoladamente, portanto, parece piorar a secreção de insulina, pelo menos em linhagens de células beta. No entanto, podemos considerar o efeito geral como protetor, porque a melhora na sensibilidade à insulina acompanhada por uma menor demanda de produção de insulina pode proteger as células beta da exaustão.
Além disso, um estudo recente de Azzam et al. sugere que o ácido lipoico e o ácido ascórbico—entre outros compostos antioxidantes—têm uma atividade inibitória significativa na agregação de fibrilas de amilina, que é fisiologicamente colocalizada em grânulos com a insulina nas células beta. Assim, tanto o ALA quanto o ácido ascórbico podem desempenhar um papel protetor na sobrecarga das células β, que tem sido correlacionada com os níveis plasmáticos de amilina no DM2. Além disso, o ALA neutraliza com sucesso outros mecanismos de amiloidose, como a formação de fibrilas β-amiloides.
Os efeitos do ALA na secreção de insulina, portanto, variam de acordo com o equilíbrio oxidativo da célula ou a presença de outras substâncias. Modelos in vitro e in vivo sugerem um papel na prevenção ou atenuação dos mecanismos patogenéticos que levam ao diabetes tipo 1 e tipo 2, ao diabetes associado a doenças hepáticas e ao diabetes pós-transplante.
4.3. ALA para o Tratamento do Diabetes
O diabetes é uma doença crônica caracterizada por hiperglicemia crônica. Enquanto o diabetes tipo 1 é o resultado de uma secreção de insulina reduzida ou ausente, o diabetes tipo 2 é caracterizado tanto pela resistência à insulina quanto pela secreção reduzida de insulina em diferentes proporções.
Dados os efeitos positivos do ALA na sensibilidade à insulina e os efeitos protetores nas células beta danificadas, esperaríamos alguma eficácia terapêutica no manejo do diabetes.
Uma metanálise de seis estudos incluindo pacientes com DM2 não complicado não mostrou diferenças nos níveis de HbA1c entre o grupo controle e o grupo tratado com ALA. A maioria dos pacientes incluídos estava tomando outros medicamentos antidiabéticos, como metformina, sulfonilureias e insulina, em diferentes combinações. Nenhum desses estudos incluiu especificamente pacientes virgens de tratamento medicamentoso, e apenas um estudo mostrou melhora na HbA1c e em outros parâmetros metabólicos em pacientes com DM2 complicado tratados com ALA. Este último estudo avaliou 90 pacientes idosos com diabetes tipo 2 e infarto cerebral agudo, randomizados para receber ALA ou vitamina C por 3 semanas, além de insulinoterapia. Com as mesmas doses de insulina, a glicemia de jejum (FPG), a glicemia pós-prandial de 2 horas (2HPG) e a HbA1c diminuíram após o tratamento em ambos os grupos, mas as alterações no grupo ALA foram maiores em comparação com o grupo controle.

Outra metanálise relatou uma diminuição significativa na FPG, HbA1c, concentrações de insulina, HOMA-IR, triglicerídeos e LDL-colesterol em indivíduos com doenças metabólicas tratados com ALA. Neste caso, a população geral analisada incluiu indivíduos que estavam apenas com sobrepeso ou que tinham diabetes, síndrome metabólica ou síndrome dos ovários policísticos. Metade do número total de estudos elegíveis (ou seja, 12 artigos) examinou os efeitos da ALA no controle glicêmico e/ou perfil lipídico em pacientes com DM2, apenas alguns avaliaram alterações na HbA1c e o restante avaliou apenas a FPG ou o HOMA-IR.

Portanto, apesar dos resultados promissores em modelos animais e in vitro, o tratamento com ALA tem apresentado resultados controversos e, na maioria das vezes, decepcionantes em estudos sobre o tratamento do diabetes em humanos.

Um estudo recente, não incluído na metanálise anterior, confirma esses dados em pacientes tratados com glibenclamida/metformina, pois não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos níveis de HbA1c e glutationa peroxidase (Gpx) entre o grupo ALA e o grupo placebo. Os autores, no entanto, argumentam que os resultados negativos se devem às baixas doses de ALA. Um efeito dose-dependente também pode ser presumido no estudo de Porasuphatana, que incluiu pacientes tratados com metformina e sulfonilureias, divididos aleatoriamente em cinco grupos para receber placebo ou quatro doses diferentes de ALA. As alterações entre o pré e o pós-tratamento em cada grupo não atingiram significância estatística devido ao pequeno tamanho amostral. Apenas quando todos os pacientes dos grupos ALA foram agrupados e comparados ao grupo placebo houve uma diferença significativa nos níveis de HbA1c e uma correlação significativa entre as doses de ALA e a HbA1c. Os estudos que avaliam o efeito da ALA na HbA1c em humanos estão listados na Tabela 1.

Assim, são necessários mais estudos com doses elevadas de ALA, e o medicamento deve ser testado como terapia adicional a medicamentos antidiabéticos mais novos e seguros, como os inibidores de SGLT2 e os agonistas do receptor de GLP-1.

Estudos sobre os efeitos da ALA na HbA1c *.
País/População Intervenção Duração Outros Medicamentos Antidiabéticos Resultados Ziegler et al., 1997 Alemanha/DM2 ALA 800 mg ou placebo (administração oral) por dia 4 meses 14 pacientes em antidiabéticos orais enquanto 47 pacientes em insulinoterapia Sem diferenças na HbA1c entre ALA e placebo Heinisch et al., 2010 Áustria/DM2 ALA 600 mg ou placebo (administração oral) por dia 3 semanas 23 pacientes em antidiabéticos orais (metformina, glitazonas e sulfonilureias), 5 pacientes em insulina e um paciente sem terapia Sem diferenças na HbA1c entre ALA e placebo Hegazy et al., 2013 Egito/DM1 ALA 600 mg ou placebo (administração oral) por dia 4 meses Insulinoterapia Sem diferenças na HbA1c entre ALA e placebo Porasuphatana et al., 2011 Tailândia/DM2 ALA 300 mg, 600 mg, 900 mg, 1200 mg ou placebo (administração oral) por dia 6 meses Metformina e/ou sulfonilureias Sem diferenças entre placebo e outros grupos, HbA1c significativamente reduzida em todos os grupos de tratamento em comparação ao placebo Udupa et al., 2012 Índia/DM2 ALA 300 mg ou Vitamina E ou Ômega-3 ou placebo (administração oral) por dia 3 meses Metformina mais Glimepirida Sem diferenças na HbA1c entre ALA e placebo Huang et al., 2013 China/DM2 ALA 600 mg ou placebo (infusão intravenosa) por dia 3 meses Infusão subcutânea contínua de insulina de curta duração Sem diferenças na HbA1c entre ALA e placebo Zhao et al., 2014 China/DM2 complicado por infarto cerebral agudo ALA 600 mg ou placebo (infusão intravenosa) por dia 1 mês Insulinoterapia ALA reduziu significativamente a HbA1c em comparação ao placebo Mendoza-Núñez et al., 2019 México/DM2 ALA 600 mg ou placebo (administração oral) por dia 6 meses Metformina/glibenclamida Sem diferenças na HbA1c entre ALA e placebo

• A Hemoglobina Glicada (HbA1c) estima os níveis de glicose no sangue de um indivíduo nos últimos 3 meses.
  Embora os efeitos na HbA1c sejam limitados, os estudos realizados com clamp euglicêmico hiperinsulinêmico em DM2 mostraram aumento da sensibilidade à insulina tanto após administração parenteral aguda quanto após tratamento oral de um mês. Em particular, no estudo de Kamenova, a taxa de eliminação da glicose após o tratamento não diferiu estatisticamente da de um grupo controle de indivíduos com tolerância normal à glicose. Essa discrepância entre o efeito do ALA na sensibilidade à insulina e no controle glicêmico não é surpreendente. A resistência à insulina e o controle da glicose são parâmetros diferentes, e a resistência à insulina contribui apenas parcialmente para a patogênese do diabetes e suas manifestações. Assim, o ALA poderia ser eficaz nas fases em que o defeito de sensibilidade à insulina é predominante, mas não quando a falência das células beta já ocorreu. Isso também explicaria a diferença nos resultados entre as duas metanálises mencionadas anteriormente, já que a última provavelmente incluiu um número maior de pacientes resistentes à insulina com secreção normal de insulina. Esse efeito ambivalente também foi observado no pré-diabetes, que também é caracterizado por um defeito nas células beta. Nesse contexto, o ALA não teve efeito sobre o peso corporal, percentual de gordura corporal, pressão arterial e nível de glicose em comparação com o placebo, mas diminuiu a insulina plasmática e o HOMA-IR. Em mulheres com diabetes gestacional, no entanto, a administração de ALA 100–300 mg por dia levou a uma redução nos níveis de glicose em jejum, embora não houvesse dados de insulina disponíveis. Os estudos que avaliam o efeito do ALA na sensibilidade e secreção de insulina em humanos estão listados na Tabela 2 e na Tabela 3, respectivamente.
  Portanto, o ácido alfa-lipóico poderia ser considerado na prevenção de alterações do metabolismo da glicose, em vez de no seu tratamento. Na próxima seção, analisaremos os efeitos do ALA em síndromes caracterizadas por alteração nos níveis e sinalização da insulina, sem níveis prejudicados de glicose.
  4.4. ALA para Tratamento de SOP e Condições de Resistência à Insulina
  A síndrome dos ovários policísticos é caracterizada por hiperandrogenismo e disfunção ovariana. Também é bem conhecido que esses achados patológicos frequentemente se sobrepõem à obesidade (32% das pacientes com SOP nos EUA) e à resistência à insulina (até 75% segundo alguns autores). Além disso, a resistência à insulina é um importante contribuinte para o desenvolvimento de DM2 e sua prevalência também está aumentada na SOP. Vários estudos realizaram uma análise detalhada do perfil metabólico de pacientes obesas com SOP, mostrando que esses indivíduos têm sensibilidade reduzida à insulina, mas secreção aumentada de insulina em comparação com adolescentes obesas sem SOP, pois tanto a primeira fase quanto a segunda fase da secreção de insulina foram maiores em comparação com os controles. Portanto, a prevalência de um defeito nas células beta parece ser baixa nessas pacientes.
  De todos os estudos que exploraram o efeito do tratamento com ALA na SOP, apenas um realizou um clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, que é o padrão ouro para a avaliação da sensibilidade à insulina, mostrando uma melhora significativa na resistência à insulina, sem alterações no peso corporal, após o tratamento com ALA.
  Outros estudos relatam uma melhora na sensibilidade à insulina expressa pelo HOMA-I ou pela resposta máxima de insulina durante o TOTG. Em um grupo de pacientes com SOP obesas, a administração de ALA reduziu significativamente os níveis de insulina, glicose, IMC e índice HOMA após 12 semanas em comparação com os valores basais. O grau de melhora foi maior especialmente naquelas com histórico familiar de diabetes. Isso pode sugerir uma proteção contra o aparecimento de diabetes em indivíduos com risco de diabetes. Em outro estudo do mesmo grupo, pacientes com sobrepeso foram tratadas commyo-inositol 1 g/die, ou ácido alfa-lipóico 400 mg/die, ou myo-inositol 1 g/die + ácido alfa-lipóico 400 mg/die. Todos os tratamentos determinaram uma redução no HOMA-IR e na resposta máxima de insulina. Não foram encontradas diferenças significativas nos grupos ALA em subgrupos com e sem histórico familiar de DM2. O tratamento com ALA, no entanto, não afeta os parâmetros hormonais sexuais, ao contrário do myo-inositol.
  A combinação de ácido alfa-lipóico e inositol foi avaliada em diversos estudos e efeitos benéficos foram relatados, apesar de diferentes dosagens e períodos de observação. O HOMA-IR diminuiu especialmente nos estudos que documentaram uma condição de maior resistência à insulina no início. Por exemplo, no estudo de Fruzzetti et al., o HOMA-I diminuiu significativamente apenas nos indivíduos com resistência à insulina, enquanto não foram observadas alterações no grupo de indivíduos sem resistência à insulina.
  Além disso, a combinação de ALA e inositol também determinou uma diminuição nas anormalidades menstruais. O comprimento do ciclo foi progressivamente reduzido em mulheres com oligomenorreia após 24 meses de tratamento e também houve uma diminuição significativa no IMC. Os parâmetros hormonais também melhoraram no estudo de De Cicco et al., no qual o tratamento foi administrado em dose dupla (ALA 800 mg e myo-inositol 2000 mg). Eles descobriram que a androstenediona e o DHEA-S diminuíram significativamente, o SHBG médio aumentou e os níveis séricos de AMH diminuíram significativamente em comparação com os valores basais. Resultados promissores também foram obtidos em pacientes submetidas à fertilização in vitro. Além disso, a associação de ácido alfa-lipóico, myo-inositol e metformina (1,7 g) determinou uma melhora maior no hiperandrogenismo, IMC e índice HOMA do que a metformina isolada (3 g).
  Poucos estudos foram conduzidos sobre os efeitos dessa molécula em outros estados de resistência à insulina. Em um estudo de Xiao et al., não houve efeitos benéficos na disfunção da sensibilidade e secreção de insulina induzida por lipídios, avaliada com técnicas de clamp (clamp hiperglicêmico seguido de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico no mesmo dia) em pacientes com sobrepeso e obesas sem DM2.
  Em contraste, outros estudos mostram perfis metabólicos melhores após o tratamento com ALA. Em um estudo crossover, duplo-cego, controlado por placebo, ALA 1200 mg afetou positivamente a pressão arterial, IMC, circunferência da cintura e níveis de triglicerídeos em comparação com o placebo. Além disso, duas metanálises confirmaram uma redução significativa—embora mínima—do IMC e do peso com o tratamento com ALA. Na metanálise de Kucukgoncu et al., a perda de peso geral foi 1,27 kg maior com o tratamento com ALA do que no grupo placebo, e a diferença de IMC foi de 0,40 kg/m² entre os dois grupos. Na metanálise de Namazi et al., houve um leve efeito sobre o peso corporal e o IMC: respectivamente 0,69 kg e 0,39 kg/m² em comparação com o placebo. No entanto, a redução na circunferência da cintura não foi significativa e não houve correlação entre perda de peso e dose de ALA. Curiosamente, ambas as metanálises indicam que uma duração de tratamento mais curta alcança maior redução de IMC do que uma intervenção mais longa. Portanto, poderíamos concluir que o ALA é eficaz para perda de peso, mas sem certeza quanto à durabilidade dos resultados.

5. ALA e Neuropatia Diabética

A neuropatia diabética é uma complicação microvascular conhecida do diabetes. Dados sobre os benefícios do ácido alfa-lipóico tanto para a polineuropatia diabética (DPN) quanto para a neuropatia autonômica diabética (DAN) começaram a surgir na década de 1990. A DPN é uma das principais apresentações clínicas e é caracterizada por sintomas “negativos”, como hipoestesia, e sintomas “positivos”, como parestesia, disestesia, alodinia ou dor. Esta última foi identificada como o principal determinante dos sintomas depressivos em pessoas com diabetes, pois interfere na capacidade de aproveitar a vida, nas atividades diárias e no sono. A eletroneurografia é a principal ferramenta diagnóstica, confirmando a presença de DPN em pacientes sintomáticos e destacando alterações na condução nervosa periférica. Revisões sistemáticas e metanálises evidenciaram os efeitos benéficos do ALA no tratamento da polineuropatia diabética (DPN). O ALA, administrado na dosagem de 600 mg ou mais, por via intravenosa ou oral, melhora o Escore Total de Sintomas (TSS) e o Escore de Comprometimento Neuropático (NIS) em pessoas com DPN. O ALA demonstrou melhorar a dor noturna, parestesia, atrofia muscular e dificuldade para caminhar em uma coorte de 20 pacientes. Melhores resultados foram obtidos em pacientes com HbA1c <7% do que naqueles com HbA1c >7%.
Os efeitos do ALA parecem não se limitar apenas aos sintomas da neuropatia diabética. De fato, o ALA pode ser considerado como o único tratamento que atua na patogênese da doença, enquanto os outros—ligantes α2δ, antidepressivos tricíclicos e opioides—são apenas tratamentos sintomáticos para a dor. O mecanismo pode estar relacionado a uma melhora no fluxo sanguíneo neural e na condução nervosa distal mediada pela ação antioxidante.

Uma revisão sistemática incluindo 15 artigos examinou o efeito do ALA 300–600 mg i.v. por dia durante duas a quatro semanas, na velocidade de condução do nervo motor (MNCV) e na velocidade de condução do nervo sensorial (SNCV). Ambos os parâmetros aumentaram após a administração de ALA, embora a maioria dos estudos incluídos nesta revisão fosse de má qualidade metodológica. Apesar dessas premissas positivas, até o momento, nenhuma terapia farmacológica (incluindo o ALA) foi capaz de modificar a história da doença ou revertê-la e, de acordo com a Academia Americana de Neurologia, não há dados conclusivos para o uso de ALA ou vitaminas do complexo B no tratamento da dor.

As manifestações da neuropatia autonômica diabética são muito diversas, pois diferentes sistemas podem estar envolvidos. A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC), por exemplo, pode se manifestar com taquicardia, redução da variabilidade da frequência cardíaca, prolongamento do QT, hipotensão ortostática, queda reversa e resposta simpático-adrenérgica reduzida à hipoglicemia. A NAC é um fator de risco para morbidade cardiovascular e mortalidade por todas as causas. No Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie Studie, pacientes diabéticos com NAC—em terapia anti-hiperglicêmica oral—tratados com ALA apresentaram melhora na variabilidade da frequência cardíaca, enquanto o QTc diminuiu, mas não significativamente.

No que diz respeito ao uso de ALA no manejo de outras complicações microvasculares do diabetes, os resultados são bastante decepcionantes. No estudo REPITON, uma dose diária de 600 mg de ALA não preveniu a ocorrência de edema macular clinicamente significativo em pacientes diabéticos. Da mesma forma, uma metanálise recente concluiu que a suplementação de ALA não melhora os índices biológicos que refletem a nefropatia diabética em humanos, embora com evidências limitadas.

As possibilidades de uso desta molécula para patologias glicometabólicas são, portanto, amplas, mas deve-se atentar para possíveis efeitos colaterais.

6. ALA e Síndrome Autoimune Insulínica

A Síndrome Autoimune Insulínica é uma causa rara de hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena. Foi descrita pela primeira vez em 1970 no Japão por Hirata e colaboradores. Desde então, vários casos foram identificados e atualmente a IAS é relatada como a terceira causa mais comum de hipoglicemia espontânea no Japão.
A IAS é caracterizada pela presença de um alto título de autoanticorpos contra insulina (IAA) que se ligam à insulina e à pró-insulina. Eles, portanto, interferem na ação da insulina, determinando uma fase transitória de hiperglicemia e uma secreção pancreática prolongada de insulina e peptídeo C. Quando os IAA se dissociam da insulina, ocorre hipoglicemia. Esta pode ser duradoura e ainda mais perigosa do que a observada em pacientes com insulinoma.

Em 2007, Uchigata et al. publicaram um relato sobre o primeiro caso de Síndrome Autoimune Insulínica induzida por ALA. Até o momento, 49 casos podem ser recuperados por uma busca abrangente na literatura. A maioria dos casos foi relatada no Japão, enquanto na Europa a maioria dos casos foi descrita na Itália, dois pelo nosso grupo em 2018.

A patogênese da IAS induzida por ALA não foi totalmente elucidada. Parece que certos indivíduos podem ser mais suscetíveis ao desenvolvimento da doença após a introdução de substâncias contendo grupos sulfidrila, como o ALA. A presença do Antígeno Leucocitário Humano HLA-DR4 e, em particular, os alelos DRB104:06 e DRB104:03 (a maioria dos casos europeus) estão associados a um risco aumentado de IAS. No Japão, 97% dos pacientes afetados são HLA-DR4-positivos e 43% também são DRB1*0406-positivos.

Na Europa, o alelo predominante é o 0403. Essa diferença também está ligada à diferente prevalência desses dois alelos: no Japão, a frequência do alelo04:06 é relatada entre 5,3% e 13,2%, enquanto na Europa está entre 0,1 e 1%. Por outro lado, a frequência do alelo0403 é de 1,6–12,3% no Japão, enquanto sua prevalência é de 0,4% a 3,9% na Europa. Antes da IAS induzida por ALA ser descoberta, outros compostos sulfidrílicos, como o metimazol, haviam sido associados à IAS. Esses compostos, devido às propriedades redutoras conferidas pelos grupos sulfidrila, poderiam linearizar a cadeia α da insulina ao clivar sua ligação dissulfeto. Dessa forma, fragmentos ocultos da insulina humana seriam expostos e reconhecidos por linfócitos T, desencadeando uma resposta imune e, eventualmente, a produção de anticorpos. Matsushita et al. detectaram o fragmento de insulina (TSICSLYQLE) com a maior afinidade ao DRB10406. Por outro lado, o alelo DRB10405, que difere deste último por alguns resíduos de aminoácidos, exibe um valor de IC50 44 vezes maior. O HLA-DRB10403 está intimamente relacionado ao HLA-DRB104:06 e foi sugerido que o HLA-DRB104:03 é um predecessor evolutivo do HLA-DRB104:06. Curiosamente, o alelo DRB10403 é protetor contra diabetes tipo 1 e insuficiência adrenal primária, enquanto ambos DRB10403 e DRB10406 podem predispor ao pênfigo. Até o momento, as interações exatas do ALA e do metimazol com a insulina na IAS não são claras, mas pode-se afirmar que tanto um ambiente redutor quanto uma predisposição genética parecem ser necessários para o desenvolvimento da doença.
Em relatos de caso, o tempo até o início da SAI após a administração de ALA varia de 1 semana a 4 meses (7–120 dias), sem associação óbvia entre dose e tempo até o início. Os episódios hipoglicêmicos são geralmente pós-prandiais, mas também foram relatados em estado de jejum. Os níveis de insulina são muito elevados e os níveis de peptídeo C são normais ou elevados. Após a precipitação com PEG, a recuperação da insulina é baixa (5–10%) em comparação com amostras controle (70%). A razão para os níveis elevados de peptídeo C ainda é controversa. O peptídeo C pode reagir de forma cruzada com o mesmo IAA e também pode ser relatado "incorretamente" como peptídeo C "livre" por alguns imunoensaios. Além disso, a hiperglicemia transitória inicial—devida à ligação da insulina aos anticorpos—em um indivíduo geralmente euglicêmico poderia estimular as células beta e determinar a liberação de peptídeo C. A gravidade da hipoglicemia está ligada aos títulos de anticorpos e sua afinidade: anticorpos de baixa afinidade têm maior probabilidade de causar hipoglicemia. No entanto, em algumas situações clínicas, os IAA não são patogênicos. Em um estudo com pacientes com DM2, anticorpos contra insulina foram detectados em 48 de 118 pacientes (40,7%) em terapia com insulina e foram encontrados inesperadamente em sete de 263 pacientes sem uso prévio de insulina (2,7%).

A SAI geralmente se resolve uma vez que o gatilho é removido. Não há consenso sobre se deve-se introduzir uma terapia ou mesmo qual terapia usar. Em relatos de caso, diazóxido, prednisona e outros imunossupressores foram administrados após a suspensão da ALA. Em todos os casos, os eventos hipoglicêmicos desapareceram após um período comparável de tempo (uma semana a três meses). Assim, a introdução de medicamentos não é obrigatória, mas baseada na gravidade dos sintomas e na condição clínica geral do paciente. No entanto, o posicionamento de um dispositivo de monitoramento flash de glicose (FGM) pode ser uma opção razoável para monitorar a possível persistência de episódios hipoglicêmicos ao longo do tempo. Em apenas um relato de caso, a ALA foi erroneamente readministrada após a remissão da doença em uma mulher sul-coreana de 67 anos com diabetes tipo 2 e neuropatia. Ela foi submetida a duas reexposições à ALA após a primeira administração e, em ambos os casos, desenvolveu Síndrome Autoimune de Insulina.

Recentemente, a Comissão Europeia solicitou à Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) que revisasse os dados existentes sobre a possível ligação entre a administração de ALA e a SAI e fornecesse orientações sobre a ingestão alimentar de alimentos suplementados com ácido alfa-lipoico. Um painel publicado pela EFSA em abril de 2021 concluiu que a adição de ALA aos alimentos provavelmente levará a um risco aumentado de desenvolvimento de SAI em indivíduos com certos polimorfismos genéticos. Por outro lado, não foi encontrada nenhuma ligação entre a ingestão de alimentos que contêm naturalmente ALA e a SAI. Além disso, uma dose de ALA abaixo da qual não se espera que ocorra SAI não pode ser derivada com base nos dados disponíveis. Isso provavelmente se deve à patogênese autoimune da doença.
Portanto, podemos concluir que a administração diária segura de ALA exigiria a análise do HLA, embora isso raramente seja viável na prática clínica. Uma avaliação precisa do histórico médico do paciente poderia ajudar a identificar quaisquer patologias que compartilhem os mesmos alelos predisponentes de HLA das IAS induzidas por ALA, como o pênfigo, evitando assim a introdução do medicamento.
Esta Figura 1 resume os principais efeitos da ALA no metabolismo da glicose: ela pode ativar o receptor de insulina por ligação extracelular, mas também pode atravessar a membrana celular e ativar a AMPK. Esta última interação é responsável pela expressão de GLUT4 na superfície celular e pelo aumento da captação de glicose. Isso promove a entrada de glicose na célula e a glicólise. A ALA então contribui para o início do ciclo de Krebs através de sua interação com a piruvato desidrogenase. Por outro lado, a ALA poderia modificar a estrutura da insulina através da clivagem da ligação dissulfeto e da subsequente exposição de fragmentos ocultos ao sistema imunológico. Dessa forma, os órgãos linfáticos produzem IAA que se ligam à insulina e à pró-insulina e determinam a IAS.
7. Conclusões
O ácido alfa-lipóico tem efeitos pleiotrópicos no metabolismo da glicose (Figura 1), muitos dos quais ainda estão sob investigação. Este composto é amplamente prescrito para o tratamento de estados de resistência à insulina, como a síndrome dos ovários policísticos e para a neuropatia diabética, devido à quantidade de evidências de apoio.
A glicose sanguínea é o resultado de muitos processos intra e extracelulares sofisticados sobre os quais a ALA parece ter apenas um impacto parcial. Vimos como o efeito na secreção de insulina depende principalmente do grau de equilíbrio oxidativo celular, mas que essa molécula pode ter apenas um efeito limitado no metabolismo das células beta em termos gerais. Até o momento, as evidências sobre a validade da ALA como medicamento anti-hiperglicêmico são bastante decepcionantes, mas existem poucos estudos humanos sobre a adição de ácido alfa-lipóico a terapias mais recentes, como SGLT2i e GLP1-RA. Mais estudos são necessários para determinar seu possível papel no tratamento do diabetes, identificando quaisquer subcategorias de pacientes diabéticos que poderiam se beneficiar desse tipo de terapia.
No entanto, não se pode excluir que o ácido alfa-lipóico possa ser usado para prevenir, em vez de tratar, a alteração na sensibilidade à insulina que pode preceder o desenvolvimento do diabetes em anos. Os estudos sobre ALA na SOP parecem confirmar essa hipótese. Por exemplo, pacientes com SOP com sobrepeso e obesas são caracterizadas por aumento da secreção de insulina e redução da sensibilidade à insulina, mas apresentam um risco aumentado de desenvolver diabetes. Sabe-se que o histórico familiar é um fator de risco para seu desenvolvimento, e o ALA demonstrou melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir a glicemia sanguínea, particularmente naquelas pacientes com parentes diabéticos. Outra área onde o tratamento com ALA se consolidou é a neuropatia diabética, devido aos seus efeitos benéficos tanto na patogênese da doença quanto no controle da dor. No entanto, ainda faltam tratamentos curativos para essa patologia e as taxas de resposta a este e outros tratamentos são frequentemente incompletas.

Considerando os efeitos dessa molécula no metabolismo da glicose, não podemos desconsiderar sua possível interferência no sistema imunológico, levando a hipoglicemia grave. Nos últimos anos, houve muitos relatos de Síndrome Autoimune Insulínica induzida por ALA, que, no entanto, parece ocorrer apenas em indivíduos geneticamente predispostos. As interações exatas do ALA com a insulina nessa doença ainda não estão claras. Provavelmente, reduz as pontes dissulfeto da cadeia α da insulina, expondo ao sistema imunológico resíduos de aminoácidos normalmente ocultos, levando à produção de autoanticorpos. Grande atenção deve ser dada ao possível surgimento da síndrome autoimune insulínica. A análise do HLA tornaria a introdução do medicamento segura, mas isso raramente é viável na prática clínica. Quando esse teste não estiver disponível, acreditamos que essa molécula deve ser prescrita com muito cuidado, especialmente na gravidez e em indivíduos frágeis, nos quais uma crise hipoglicêmica pode ter consequências particularmente graves. Consideramos razoável desaconselhar seu uso em pacientes com histórico de pênfigo. Também é importante que os médicos se familiarizem com os sintomas e sinais precoces dessa patologia para evitar o surgimento das formas mais graves. Qualquer evento hipoglicêmico em uma pessoa que toma ácido alfa-lipóico deve levar à suspeita de IAS e à descontinuação imediata da terapia.

Nota de Isenção de Responsabilidade/Nota da Editora: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente do(s) autor(es) e colaborador(es) individual(is) e não do MDPI e/ou do(s) editor(es). O MDPI e/ou o(s) editor(es) isentam-se de responsabilidade por quaisquer danos a pessoas ou propriedades resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.

Contribuições dos Autores
T.M., S.M. e I.I.; redação — preparação do rascunho original: U.C., S.M., I.I., G.D.G. e E.C.N.; redação — revisão e edição: F.C., A.G. (Andrea Giaccari), A.P., C.M.A.C., A.G. (Antonio Gasbarrini) e T.M. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Declaração do Comitê de Revisão Institucional
Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.

Abreviaturas
ALA   ácido alfa-lipoico   DHLA   ácido di-hidrolipoico   T1D   diabetes tipo 1   T2D   diabetes tipo 2   MS   síndrome metabólica   PCOS   síndrome dos ovários policísticos   IAS   síndrome autoimune insulínica   IAA   autoanticorpos contra insulina   IRS-1   substrato do receptor de insulina—1   IR   receptor de insulina   HSP   proteínas de choque térmico   PTDM   diabetes mellitus pós-transplante   DPN   polineuropatia diabética   DAN   neuropatia autonômica diabética   NIS   escore de comprometimento neuropático   TSS   escore total de sintomas   CAN   neuropatia autonômica cardiovascular   FGM   monitoramento flash de glicose  

Referências
Propriedades antioxidantes diretas e indiretas do ácido alfa-lipoico e potencial terapêutico
O fármaco anti-hiperglicêmico ácido alfa-lipoico estimula a captação de glicose via translocação e ativação de GLUT4: Papel potencial da proteína quinase ativada por mitógeno p38 na ativação de GLUT4
O ácido α-lipoico regula a proteína quinase ativada por AMP e inibe a secreção de insulina pelas células beta
O tratamento crônico com ácido (R)-α-lipoico reduz os níveis de glicose e lipídios sanguíneos em ratos Sprague-Dawley com síndrome metabólica e diabetes tipo 2 induzidos por dieta rica em gordura e baixa dose de estreptozotocina
Captação, reciclagem e ações antioxidantes do ácido α-lipoico em células endoteliais
Tratamento da polineuropatia diabética sintomática com o antioxidante ácido alfa-lipoico: Um estudo multicêntrico randomizado controlado de 7 meses (Estudo ALADIN III). Grupo de Estudo ALADIN III. Ácido Alfa-Lipoico na Neuropatia Diabética
Destino das Células Beta na Resistência à Insulina Humana e Diabetes Tipo 2: Uma Perspectiva sobre a Plasticidade das Ilhotas
Insights Endócrinos e Metabólicos da Cirurgia Pancreática
Efeitos moduladores da administração de ácido alfa-lipoico (ALA) na sensibilidade à insulina em pacientes obesas com SOP
Níveis baixos de 25(OH)D e resistência à insulina: 2 características não relacionadas ou uma causa-efeito na SOP?
A Interação entre o Sistema Imunológico e a Microbiota no Diabetes
Síndrome Autoimune Insulínica possivelmente causada pelo ácido alfa-lipoico
Síndrome Autoimune Insulínica (Doença de Hirata) em caucasianos europeus que tomam ácido α-lipoico
Síndrome Autoimune Insulínica induzida por ácido α-lipoico em uma mulher caucasiana: Relato de caso
Relação potencial de causa-efeito entre síndrome autoimune insulínica e ácido alfa-lipoico: Dois relatos de caso
Ácido tióctico no tratamento de intoxicação hepatotóxica por cogumelos (Phalloides)
Farmacocinética de diferentes formulações de ácido tióctico (alfa-lipoico) em voluntários saudáveis
Ácido alfa-lipoico como suplemento dietético: Mecanismos moleculares e potencial terapêutico
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As células de mamíferos sintetizam ácido lipoico? Identificação de um cDNA de camundongo codificador de uma ácido lipoico sintase localizada nas mitocôndrias
Ácido lipoico — O medicamento do futuro?
A farmacologia do antioxidante ácido lipoico
Determinação de ácido lipoico em carne de qualidade comercial
Ácido lipoico: Um antioxidante multifuncional
Envelhecimento mitocondrial e o papel benéfico do ácido α-lipoico
Regulação do complexo multienzimático da piruvato desidrogenase
Relevância bioquímica e clínica do ácido alfa-lipoico: Atividade antioxidante e anti-inflamatória, vias moleculares e potencial terapêutico
Regeneração dependente de ácido α-lipoico do ácido ascórbico a partir do ácido dehidroascórbico em mitocôndrias de fígado de rato
Efeito da suplementação com ácido alfa-lipoico no perfil lipídico: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados
O ácido lipoico aumenta a captação de glicose pelos músculos esqueléticos de camundongos obesos-diabéticos ob/ob
Engajamento da via sensível à insulina na estimulação do transporte de glicose pelo ácido alfa-lipoico em adipócitos 3T3-L1
Ácido α-lipoico como um ativador de ligação direta do receptor de insulina: Proteção contra apoptose de hepatócitos
O ácido α-lipoico inibe a diferenciação de adipócitos regulando fatores de transcrição pró-adipogênicos por meio das vias das proteínas quinases ativadas por mitógenos
Ação do ácido R-α-lipoico no estado redox celular, no receptor de insulina e na captação de glicose em adipócitos 3T3-L1
O ácido α-lipoico aumenta a sensibilidade à insulina ativando a AMPK no músculo esquelético
Efeitos anti-obesidade do ácido α-lipoico mediados pela supressão da proteína quinase ativada por AMP hipotalâmica
A ativação crônica da AMP quinase resulta na ativação de NRF-1 e na biogênese mitocondrial
A AMP quinase é necessária para a biogênese mitocondrial no músculo esquelético em resposta à privação crônica de energia
Papel da proteína quinase ativada por AMP no mecanismo de ação da metformina
O ácido alfa-lipoico atenua o estresse do retículo endoplasmático e melhora a captação de glicose por meio da cochaperona DNAJB3
Modulação da expressão do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo cardíaco e aórtico pelo estresse oxidativo em ratos alimentados cronicamente com glicose
O ácido lipoico aumenta a expressão de proteínas de choque térmico e inibe a ativação de quinases de estresse para melhorar a sinalização da insulina no músculo esquelético de ratos alimentados com dieta rica em gordura
A cochaperona DNAJB3/HSP-40 melhora a sinalização da insulina e aumenta a captação de glicose in vitro por meio da repressão de JNK
DNAJB3 atenua o estresse metabólico e promove a captação de glicose induzindo a translocação de Glut4
Inflamação, proteínas de choque térmico e diabetes tipo 2
A permeabilização mitocondrial limitada é uma manifestação precoce da lipotoxicidade induzida por palmitato em células β pancreáticas
A 2-desoxi-D-ribose induz dano celular aumentando o estresse oxidativo e a glicação de proteínas em uma linhagem de células β pancreáticas

• Efeitos protetores do ácido R-alfa-lipóico e acetil-L-carnitina em células MIN6 e ilhotas pancreáticas isoladas de ratos cronicamente expostas ao ácido oleico
• O tratamento com ácido alfa-lipóico reverte o dano oxidativo induzido por 2-desoxi-D-ribose e a supressão da expressão de insulina em células beta pancreáticas
• A frutose dietética acelera o desenvolvimento de diabetes em ratos UCD-T2DM: Melhora pelo antioxidante ácido alfa-lipóico
• Endotoxemia portal leve induz inflamação hepática subaguda e disfunção das células β pancreáticas em ratos
• O ácido α-lipóico previne a inflamação hepática e a disfunção das células beta induzidas por endotoxemia portal leve
• A resistência à insulina altera a morfologia das ilhotas em humanos não diabéticos
• O modelo de pancreaticoduodenectomia demonstra um papel fundamental das células β disfuncionais na predição de diabetes
• Regulação das vias de envelhecimento e estresse oxidativo em ilhotas pancreáticas envelhecidas usando ácido alfa-lipóico
• Papel do ácido alfa-lipóico na melhora da lesão pancreática induzida por Ciclosporina A em ratos albinos: Um estudo estrutural, ultraestrutural e morfométrico
• O Papel Protetor da Suplementação Pré-natal com Ácido Alfa Lipóico contra Danos Oxidativos Pancreáticos em Descendentes de Ratos Tratados com Ácido Valproico: Estudo Histológico e Molecular
• Efeitos dos antioxidantes coenzima Q10 e ácido lipóico na inibição mediada por interleucina-1β da liberação de insulina estimulada por glicose em ilhotas pancreáticas de camundongos cultivadas
• Defeitos na síntese de insulina intra-ilhota estão associados ao estresse do retículo endoplasmático e perda da identidade das células beta no diabetes humano
• O ácido α-lipóico inibe a apoptose induzida por altos níveis de glicose em células HIT-T15
• Fibras noradrenérgicas estão associadas à desdiferenciação das células beta e à função prejudicada das células beta em humanos
• A Sensibilidade à Glicose das Células β está Ligada a Células Bihormonais Insulina/Glucagon em Humanos Não Diabéticos
• Inibição da Agregação da Amilina Humana e Toxicidade Celular pelo Ácido Lipóico e Ácido Ascórbico
• Polipeptídeo amiloide das ilhotas pancreáticas e diabetes tipo 2
• O ácido α-lipóico exibe atividade anti-amiloidogênica para fibrilas beta-amiloides in vitro
• Diabetes mellitus tipo 2
• Eficácia do Ácido Alfa-lipóico no Tratamento do Diabetes Mellitus: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
• Tratamento com ácido alfa-lipóico em diabetes mellitus tipo 2 idoso complicado com infarto cerebral agudo
• Os efeitos da suplementação com ácido alfa-lipóico no controle glicêmico e nos perfis lipídicos em pacientes com doenças metabólicas: Uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados
• O Efeito da Suplementação com 600 mg de Ácido Alfa-lipóico no Estresse Oxidativo, Inflamação e RAGE em Idosos com Diabetes Mellitus Tipo 2
• Estado glicêmico e oxidativo de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 após administração oral de ácido alfa-lipóico: Um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo
• Melhora da disposição de glicose estimulada por insulina em diabetes tipo 2 após administração parenteral repetida de ácido tióctico
  Administração oral de ácido α-lipóico modula a sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: Um estudo piloto controlado por placebo
  Melhora da sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 após administração oral de ácido alfa-lipóico
  Da pré-diabetes ao diabetes tipo 2 em jovens obesos: Características fisiopatológicas ao longo do espectro da desregulação da glicose
  Efeitos metabólicos da suplementação de ácido α-lipóico em pré-diabéticos: Um estudo piloto randomizado, controlado por placebo
  Efeitos da suplementação de ácido alfa-lipóico nos valores séricos de alguns biomarcadores de estresse oxidativo em mulheres com diabetes gestacional
  Redução nos valores séricos maternos de glicose e gama-glutamiltransferase após suplementação com ácido alfa-lipóico em mulheres com diabetes mellitus gestacional
  Ácido alfa-lipóico melhora a função endotelial vascular em pacientes com diabetes tipo 2: Um ensaio randomizado controlado por placebo
  Ácido alfa-lipóico melhora a disfunção ventricular esquerda subclínica em pacientes assintomáticos com diabetes tipo 1
  Estudo dos efeitos comparativos de antioxidantes na sensibilidade à insulina no diabetes mellitus tipo 2
  Infusão subcutânea contínua de insulina de curto prazo combinada com sensibilizadores de insulina rosiglitazona, metformina ou antioxidante ácido α-lipóico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 recém-diagnosticado
  Efeitos do ácido alfa-lipóico de liberação controlada em pacientes magras e não diabéticas com síndrome dos ovários policísticos
  Ácido α-lipóico oral de curto prazo não previne a desregulação da homeostase da glicose induzida por lipídios em homens obesos e com sobrepeso não diabéticos
  Os critérios da Sociedade de Excesso de Androgênio e SOP para a síndrome dos ovários policísticos: O relatório completo da força-tarefa
  A prevalência e as características da síndrome dos ovários policísticos em uma população não selecionada
  Resistência à insulina e SOP: Galinha ou ovo?
  Patogênese do Diabetes Mellitus Tipo 2
  Etnia, obesidade e a prevalência de tolerância à glicose diminuída e diabetes tipo 2 na SOP: Uma revisão sistemática e metarregressão
  Anormalidades metabólicas precoces em meninas adolescentes com síndrome dos ovários policísticos
  Índices de sensibilidade à insulina obtidos a partir do teste oral de tolerância à glicose: Comparação com o clamp euglicêmico de insulina
  Resposta diferencial da insulina à administração de mio-inositol em pacientes obesas com síndrome dos ovários policísticos
  Tratamento com d-quiro-inositol e ácido alfa-lipóico no manejo da síndrome dos ovários policísticos
  Tratamento de longo prazo com ácido α-lipóico e mio-inositol afeta positivamente as características clínicas e metabólicas da síndrome dos ovários policísticos
  Tratamento com d-quiro-inositol e ácido alfa-lipóico de distúrbios metabólicos e menstruais em mulheres com SOP
  Mio-inositol combinado com ácido alfa-lipóico pode melhorar as características clínicas e endócrinas da síndrome dos ovários policísticos por meio de uma ação independente da insulina
  Efeito do mio-inositol e do ácido alfa-lipóico na qualidade oocitária em mulheres não obesas com síndrome dos ovários policísticos submetidas à fertilização in vitro: Um estudo piloto
  Efeito da combinação de d-chiro-inositol e ácido alfa-lipóico nos resultados de COH em mulheres com SOP com sobrepeso/obesidade
  Valutazione di una nuova associazione tra insulino-sensibilizzanti e acido alpha-lipoico in donne obese affette da PCOS [Avaliação de uma nova associação entre sensibilizadores de insulina e ácido alfa-lipóico em mulheres obesas com SOP]
  Efeitos da administração oral de ácido α-lipóico no peso corporal em indivíduos com sobrepeso ou obesidade: Um ensaio cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
  Ácido alfa-lipóico (ALA) como suplementação para perda de peso: Resultados de uma metanálise de ensaios clínicos randomizados
  Suplemento de ácido alfa-lipóico no tratamento da obesidade: Uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos
  Ácido α-lipóico no tratamento da neuropatia autonômica cardíaca e periférica diabética
  Tratamento da polineuropatia diabética sintomática com o antioxidante ácido alfa-lipóico: Uma metanálise
  Neuropatias diabéticas: Atualização sobre definições, critérios diagnósticos, estimativa de gravidade e tratamentos
  A dor neuropática periférica diabética é um preditor mais forte de depressão do que outras complicações e comorbidades diabéticas
  Distúrbio do sono em pacientes com neuropatia periférica diabética dolorosa
  Ácido alfa-lipóico: Um novo tratamento para dor neuropática em pacientes com diabetes?
  Um caso para o ácido alfa-lipóico como tratamento alternativo para polineuropatia diabética
  Ácido alfa-lipóico e controle glicêmico em neuropatias diabéticas no tratamento do diabetes tipo 2
  O ácido lipóico melhora o fluxo sanguíneo nervoso, reduz o estresse oxidativo e melhora a condução nervosa distal na neuropatia diabética experimental
  O ácido alfa-lipóico fornece neuroproteção contra lesão de isquemia-reperfusão do nervo periférico
  Uma revisão sistemática e metanálise do ácido alfa-lipóico no tratamento da neuropatia periférica diabética
  Neuropatia Diabética: Uma Declaração de Posição da American Diabetes Association
  Diretriz baseada em evidências: Tratamento da neuropatia diabética dolorosa: Relatório da Academia Americana de Neurologia, da Associação Americana de Medicina Neuromuscular e Eletrodiagnóstica e da Academia Americana de Medicina Física e Reabilitação
  Neuropatia autonômica cardiovascular no diabetes: Impacto clínico, avaliação, diagnóstico e manejo
  Efeitos do tratamento com o antioxidante ácido α-lipóico na neuropatia autonômica cardíaca em pacientes com DMNID. Um ensaio multicêntrico randomizado controlado de 4 meses (Estudo DEKAN). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie
  Ácido alfa-lipóico para a prevenção do edema macular diabético
  Efeitos da Suplementação de Ácido Alfa-lipóico na Nefropatia Diabética Humana: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
  Síndrome autoimune da insulina (SAI, doença de Hirata)
  Pesquisa nacional de hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena no Japão (2017–2018): Hiperinsulinismo congênito, insulinoma, síndrome de hipoglicemia pancreatogênica não insulinoma e síndrome autoimune da insulina (doença de Hirata)
  A síndrome autoimune insulínica (SAI) como causa de hipoglicemia: Uma atualização sobre a fisiopatologia, investigações bioquímicas e diagnóstico
  O novo agente, ácido alfa lipóico, pode causar o desenvolvimento da síndrome autoimune insulínica
  Opinião científica sobre a relação entre a ingestão de ácido alfa-lipóico (ácido tióctico) e o risco de síndrome autoimune insulínica
  Forte associação da síndrome autoimune insulínica com HLA-DR4
  Banco de dados de frequência alélica (AFND) atualização 2020: Classificação de dados padrão-ouro, dados de genótipo de acesso aberto e novas ferramentas de consulta
  Metimazol e síndrome autoimune insulínica
  Especificidade alélica do requisito estrutural para peptídeos ligados aos complexos HLA-DRB10405 e -DRB10406: Implicação para a susceptibilidade associada ao HLA à síndrome autoimune insulínica induzida por metimazol
  Diferenças mundiais na incidência da síndrome autoimune insulínica (doença de Hirata) com respeito à evolução dos alelos de HLA-DR4
  HLA-DRB10403 está associado à proteção dominante contra DMID na população geral holandesa e em indivíduos com genótipo de alto risco DQA10301-DQB10302/DQA10501-DQB10201
  Da predisposição genética aos mecanismos moleculares da insuficiência adrenal primária autoimune
  Os alelos HLA-DRB104 e DRB114 estão associados à susceptibilidade ao pênfigo entre japoneses
  Hipoglicemia autoimune
  Desenvolvimento de anticorpos insulínicos e mudanças nos títulos ao longo de um período de longo prazo em pacientes com diabetes tipo 2
  Síndrome autoimune insulínica com remissão espontânea em um paciente tomando ácido alfa-lipóico
  Síndrome autoimune insulínica recorrente causada por ácido alfa-lipóico em diabetes tipo 2
  Pré-diabetes: Como a fisiopatologia impulsiona a intervenção potencial em uma doença subclínica com consequências clínicas temidas
  ALA e metabolismo da glicose.
  Estudos sobre o efeito do ALA na sensibilidade à insulina (M e índices de sensibilidade à insulina) .
  Jacob et al., 1996 Alemanha/T2D ALA 100 mg/500 NaCl (infusão intravenosa) ou placebo Durante o estudo de pinçamento de glicose Terapia anti-hiperglicêmica oral O descarte médio de glicose mediado por insulina aumentou cerca de 50% no grupo ALA (de 3,76 mL/kg/min para 5,82 mL/kg/min, p < 0,05), sem alteração significativa no grupo controle (de 3,57 mL/kg/min a 3,91 mL/kg/min) Jacob et al., 1999 Alemanha/DT2 (Cerca de 20% dos pacientes apresentaram complicações diabéticas) ALA 600 mg, 1200 mg, 1800 mg ou placebo (administração oral) por dia 1 mês Terapia anti-hiperglicêmica oral Não há diferenças no descarte de glicose mediada por insulina entre placebo e outros grupos. A sensibilidade à insulina aumentou significativamente em todos os grupos ativos agrupados (+27%, p < 0,01) em comparação com placebo Kamenova et al., 2006 Grécia/T2D ALA 1200 mg (administração oral) por dia. Um grupo de indivíduos normotolerantes serviu como controle Um mês Metformina (850 mg uma vez ao dia a três vezes ao dia) O descarte médio de glicose mediado por insulina aumentou significativamente no grupo ALA (de 3,202 para 5,951 mg/kg/min, p < 0,01). e após o tratamento não foi estatisticamente diferente do grupo controle. Masharani et al., 2010 EUA/SOP com oligomenorreia sem hiperandrogenismo ALA de liberação controlada 1.200 mg por dia (sem grupos controle) 4 meses Contraceptivos orais e/ou espironolactona O descarte médio de glicose mediado por insulina aumentou significativamente (de 9,7 ± 1,3 mg/min/kg/mU para 11,1 ± 1,7 mg/min/kg/mU após o tratamento). Dois indivíduos que não tomavam contraceptivos orais experimentaram uma duplicação dos períodos em relação aos quatro meses anteriores à entrada no estudo. Xiao et al., 2011 Canadá/Pacientes com sobrepeso e obesos sem histórico de diabetes Os pacientes foram tratados em ordem aleatória com placebo oral seguido de infusão de NaCl (SAL), placebo oral seguido de infusão intralipídica (IH), ALA oral 1.800 mg por dia seguido de infusão de NaCl (ALA) e ALA oral 1.800 mg por dia seguido de infusão intralipídica (ALA + IH) 2 semanas cada fase Sem medicamentos Índice de sensibilidade à insulina e A disposição foi 19 e 25% menor em IH e IH + ALA, respectivamente, versus SAL (p < 0,05), indicando resistência à insulina induzida por lipídios. A sensibilidade à insulina no ALA foi semelhante à do SAL.
  ** Descarte de glicose mediado por insulina (M) (mg/kg/min), índice de sensibilidade à insulina (12 × kg−1 × min −1 × pmol−1) e índice de disposição (12× kg−1 x min−2) são obtidos a partir da altura, peso e taxa de infusão de glicose (GIR) durante os últimos 30-60 min de clamp euglicêmico hiperinsulinêmico.
  Estudos sobre o efeito do ALA na secreção de insulina (ISR).
  Xiao et al., 2011 Canadá/Pacientes com sobrepeso e obesos sem histórico de diabetes Os pacientes foram tratados em ordem aleatória com: placebo oral seguido de infusão de NaCl (SAL), placebo oral seguido de infusão intralipídica (IH), ALA oral 1.800 mg por dia seguido de infusão de NaCl (ALA) e ALA oral 1.800 mg por dia seguido de infusão intralipídica (ALA + IH) 2 semanas cada fase Sem medicamentos Taxa de secreção de insulina foi semelhante entre os grupos de tratamento
  *** A taxa de secreção de insulina (TSI) (pmol/min) é derivada da deconvolução das concentrações de peptídeo C medidas durante o clamp hiperglicêmico.