pmid: "37306714"
title: "Efeito do ácido alfa-lipóico e nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína na obesidade e suas complicações no fígado e rim em ratos."
authors: "Sawie HG, Khadrawy YA, El-Gizawy MM, Mourad HH, Omara EA, Hosny EN"
journal: "Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology"
pubdate: "2023 Nov"
doi: "10.1007/s00210-023-02507-4"
source: "PMC Full Text"

Efeito do ácido alfa-lipóico e nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína na obesidade e suas complicações no fígado e rim em ratos.

Autores

Sawie HG, Khadrawy YA, El-Gizawy MM, Mourad HH, Omara EA, Hosny EN

Periodico

Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology (2023 Nov)

Conteudo

Efeito do ácido alfa-lipóico e nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína na obesidade e suas complicações no fígado e rim em ratos
O presente trabalho investigou o efeito do ácido α-lipóico (ALA) e nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (CAF-CS NPs) na obesidade e suas complicações hepáticas e renais em ratos. Ratos foram divididos em controle, modelo de obesidade induzida por dieta rica em gordura (HFD) e ratos obesos tratados com ALA e/ou CAF-CS NPs. Ao final do experimento, as atividades da aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) e os níveis de ureia, creatinina, interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) foram determinados no soro dos animais. Além disso, malondialdeído (MDA), óxido nítrico (NO) e glutationa reduzida (GSH) foram medidos nos tecidos hepático e renal. A Na+, K+-ATPase renal foi avaliada. As alterações histopatológicas foram examinadas nos tecidos hepático e renal. Ratos obesos mostraram um aumento significativo em AST, ALT, ALP, ureia e creatinina. Isso foi associado a um aumento significativo em IL-1β, TNF-α, MDA e NO. Uma diminuição significativa na GSH hepática e renal e na atividade da Na+, K+-ATPase renal foi registrada em ratos obesos. Ratos obesos também apresentaram alterações histopatológicas nos tecidos hepático e renal. O tratamento com ALA e/ou CAF-CS NPs reduziu o peso dos ratos obesos e melhorou quase todas as alterações bioquímicas e histopatológicas hepáticas e renais induzidas em ratos obesos. Em conclusão, os presentes achados indicam que ALA e/ou CAF-CS NPs ofereceram uma terapia eficaz contra a obesidade induzida por HFD e suas complicações hepáticas e renais. O efeito terapêutico de ALA e CAF-CS NPs poderia ser mediado por suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Introdução
Obesidade é uma condição médica comum causada pelo acúmulo excessivo de gordura. Resulta de um desequilíbrio de longo prazo entre a ingestão calórica excessiva e o baixo gasto energético, provocado por hábitos alimentares inadequados e atividade física insuficiente (Hill et al.). A obesidade é definida como um índice de massa corporal (IMC) de 30 ou mais, sendo responsável por aproximadamente 2,8 milhões de mortes a cada ano (OMS). A obesidade não é apenas um distúrbio metabólico, mas também um forte fator de risco para uma variedade de condições potencialmente fatais, como inflamação, estresse oxidativo, resistência à insulina, câncer, hipertensão, doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, fígado gorduroso e doenças renais (Pi-Sunyer; Kaur; Petrie et al.). A obesidade tem sido associada ao acúmulo anormal de gordura nos hepatócitos (esteatose hepática), o que, por sua vez, resulta em fibrose e cirrose ao induzir a peroxidação lipídica e subsequente ativação de células estreladas e síntese de colágeno (Welch et al.). A obesidade também foi reconhecida como um importante fator de risco para doença renal crônica e insuficiência renal em estágio terminal (Sun et al.). A obesidade tem sido correlacionada com níveis mais elevados de acúmulo de lipídios no tecido renal. Vários estudos indicaram uma associação entre o acúmulo de lipídios renais e a ativação de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que desempenham um papel fundamental na mediação de lesão celular e disfunção renal (D'Agati et al.; Chen et al.).
Dieta rica em gordura (HFD, do inglês high fat diet) é o modelo mais útil no estudo da obesidade e da síndrome metabólica em roedores (Hariri e Thibault). As principais vantagens do uso do modelo de obesidade induzida por HFD residem em suas propriedades fisiológicas e em sua semelhança com a etiologia da doença humana (Buettner et al.). A obesidade induzida por HFD é caracterizada pelo consumo excessivo de HFDs devido aos seus baixos efeitos saciantes e à alta eficiência da gordura dietética em ser armazenada no corpo, bem como às alterações nos hormônios envolvidos no equilíbrio energético, como hiperinsulinemia e hiperleptinemia induzidas por HFD, acompanhadas por resistência à insulina e à leptina, e menor supressão da secreção de grelina após HFDs (Hariri e Thibault).

O ácido α-lipoico (ácido tióctico), um poderoso antioxidante solúvel em gordura e água, é um composto ditiol naturalmente derivado do ácido octanoico (Ghibu et al.). O ácido α-lipoico (ALA) pode ser encontrado em tomate, couve-de-bruxelas, brócolis, espinafre, farelo de arroz, carne vermelha e vísceras, incluindo coração, rim e fígado (Shay et al.). Um número crescente de estudos revelou que o ALA exibe um efeito terapêutico e protetor significativo contra muitas doenças associadas ao estresse oxidativo e à inflamação, incluindo doenças neurodegenerativas, diabetes, doenças cardiovasculares, câncer, doenças hepáticas crônicas, hipotireoidismo e doenças renais (Abdel-Zaher et al.; Wongmekiat et al.; Salehi et al.; Khadrawy et al.). A propriedade antioxidante do ALA pode ser atribuída à sua capacidade de eliminar radicais livres (Bast e Haenen), à sua capacidade de aumentar as atividades das enzimas antioxidantes (Gomes e Negrato) e à sua capacidade de regenerar antioxidantes endógenos, incluindo glutationa reduzida (GSH), vitamina E e vitamina C (Rochette et al.). O ALA também atua como um cofator essencial para a piruvato desidrogenase mitocondrial e a α-cetoglutarato desidrogenase, ambas enzimas importantes no metabolismo energético celular (Shay et al.). Foi relatado que o ALA pode ser um tratamento eficaz para a obesidade, aumentando o gasto energético, reduzindo a ingestão alimentar, prevenindo o acúmulo de lipídios nos tecidos adiposo e não adiposo, aumentando a biogênese mitocondrial e estimulando a lipólise e a oxidação de gorduras (Fernández–Galilea et al.). Além disso, Ziegler descobriu que o ALA tem efeitos benéficos potenciais contra complicações induzidas pela obesidade, incluindo síndrome metabólica, resistência à insulina, diabetes tipo II e danos vasculares. Embora o ALA tenha uma ampla margem de segurança, alguns efeitos adversos raros foram relatados com doses muito altas de ALA (Emir et al) e em caso de deficiência de tiamina (Najm).
Cafeína (1,3,7-trimetilxantina) é um alcaloide purínico natural encontrado no café, cola, cacau e chá (Heckman et al.). Vários estudos relataram que a cafeína reduziu significativamente a massa de gordura corporal ao aumentar a lipólise e inibir o acúmulo de gordura (Kobayahi-Hattori et al.; Sugiura et al.). Além disso, um número crescente de estudos demonstrou os efeitos benéficos da cafeína contra toxicidades hepáticas e renais induzidas experimentalmente (Khazaei et al.; Cachón et al.; Anwar e Laila). A atividade ameliorativa da cafeína pode ser atribuída à sua capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio (Devasagayam et al.), suas propriedades anti-inflamatórias (Kang et al.) e sua capacidade de atenuar processos fibróticos (Arauz et al.).
A cafeína é altamente solúvel, mas possui absorção rápida, distribuição rápida e biodisponibilidade completa, além da sua capacidade de atravessar membranas lipídicas (Arnaud). Após 15–120 min, a concentração plasmática oral atinge seu pico. A meia-vida plasmática da cafeína varia entre 3 e 5 h como resultado de sua rápida distribuição e eliminação (White et al.). Isso exige sua administração repetida ao longo do dia para manter concentração sanguínea adequada (Teixeira). Como resultado, é preferível ter uma fórmula de liberação sustentada controlada que reduza a frequência de administração, mantendo níveis terapêuticos adequados e aumentando a adesão do paciente. Nanopartículas de quitosana foram descobertas com sucesso como carreadores de fármacos, com potencial para melhorar a biodisponibilidade, eficácia e a capacidade de alcançar liberação sustentada (Garg et al.). O uso de nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (CAF-CS NPs) tem a vantagem da liberação duradoura de cafeína, o que pode melhorar seus efeitos terapêuticos e reduzir seus efeitos adversos. CAF-CS NPs foram utilizadas topicamente (Abosabaa et al.); no entanto, nenhum estudo foi realizado investigando sua administração parenteral.
Dessa forma, o presente estudo foi conduzido para avaliar os efeitos terapêuticos de ALA e/ou CAF-CS NPs contra a obesidade e suas complicações hepáticas e renais geradas em ratos alimentados com dieta rica em gordura. ALA foi coadministrado com CAF-CS NPs para investigar o efeito sinérgico entre eles.
Materiais e métodos
Cinquenta ratos albinos Wistar machos obtidos da Colônia de Animais do Centro Nacional de Pesquisa, Gizé, Egito, foram utilizados no presente estudo. Seus pesos variaram de 120 a 150 g. Os animais foram alojados em gaiolas de aço inoxidável com acesso ad libitum a dieta laboratorial padrão e água da torneira. Foram mantidos em sala com temperatura controlada (20–25 °C) e iluminação artificial (ciclo claro/escuro de 12 horas), livre de qualquer contaminação química. Os procedimentos com animais foram aprovados pelo Comitê de Ética do Centro Nacional de Pesquisa (com número de aprovação ética 20.149) e realizados em conformidade com as recomendações do Guia dos Institutos Nacionais de Saúde para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório (publicação nº 85–23, revisada em 1985).

Produtos químicos e fármacos
O ácido α-lipóico (ALA) foi adquirido da EVA Pharma para Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos, Cairo, Egito. Cafeína e quitosana foram obtidas da Sigma-Aldrich, Alemanha. O método utilizado na preparação das nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (NPs CAF-QS) baseou-se no método descrito por Sahudin et al.. Neste método, as nanopartículas (NPs) foram preparadas induzindo a gelificação de soluções de quitosana (QS) com o agente de reticulação tripolifosfato de sódio (TPP). Uma solução de quitosana de baixo peso molecular a 0,2% foi preparada em ácido acético a 1%, enquanto TPP a 0,1% foi dissolvido em água destilada. As NPs de QS foram formadas espontaneamente após a adição de TPP à solução de QS. A cafeína foi dissolvida em solução de TPP a 0,1%. As NPs CAF-QS foram formadas quando a solução do fármaco contendo TPP foi adicionada gota a gota a 25 ml de solução de QS sob agitação magnética por 30 min à temperatura ambiente. As NPs CAF-QS resultantes foram submetidas a ultrassonicação por alguns minutos. As NPs CAF-QS foram então separadas de sua suspensão por centrifugação.

Imagem por microscopia eletrônica de transmissão (MET)
A forma e o tamanho médio das NPs CAF-QS foram detectados usando microscopia eletrônica de transmissão (MET). Uma pequena quantidade de solução de NPs CAF-QS (1 mg/ml) foi colocada na superfície de uma grade de MET. Após alguns minutos de incubação, o excesso de fluido foi removido com papel filtro e a superfície da grade foi seca ao ar à temperatura ambiente. Em seguida, foi carregada no microscópio eletrônico de transmissão (JEM-HR-2100, Japão) com ampliação total de 6,00 kx e tensão de aceleração de 200 kV.

Indução do modelo de obesidade em ratos
O modelo de obesidade em ratos foi induzido alimentando os ratos com uma dieta rica em gordura (DRG) (45% de gordura, 41% de carboidrato e 19% de proteína) por 20 semanas (McNeilly et al.). O índice de massa corporal (IMC) foi utilizado como indicador para obtenção de ratos obesos. Medidas de peso corporal e comprimento corporal foram usadas para calcular o IMC. O peso corporal e o comprimento corporal dos ratos foram medidos usando uma balança e uma fita métrica, respectivamente. O IMC foi determinado usando a fórmula (Novelli et al.):
Ratos obesos foram definidos por um IMC maior que 0,68 g/cm², conforme descrito anteriormente por Novelli et al. Ratos que não atingiram o IMC de obesidade no grupo experimental após 20 semanas de dieta rica em gordura (HFD) foram excluídos do estudo. No entanto, todos os ratos do grupo experimental atingiram o IMC alvo e foram todos incluídos.

Desenho experimental
No início do experimento, os ratos foram divididos em cinco grupos de dez ratos cada. Os ratos do grupo controle foram alimentados com uma dieta padrão (12% de gordura, 67% de carboidrato e 21% de proteína) até o final do experimento. O restante dos animais foi utilizado para induzir o modelo de obesidade em ratos, alimentando-os com uma dieta rica em gordura (HFD) por 20 semanas, de acordo com McNeilly et al. Em seguida, esses animais foram subdivididos em: modelo de obesidade em ratos tratado diariamente com solução salina por 4 semanas, modelo de obesidade em ratos tratado diariamente com alfa-ALA (100 mg/kg, por gavagem) (Perera et al.) por 4 semanas, modelo de obesidade em ratos injetado diariamente com CAF-CS NPs (20 mg/kg, intraperitonealmente) (Horvath et al.) por 4 semanas, e modelo de obesidade em ratos tratado diariamente com ALA e CAF-CS NPs com intervalo de 1 hora entre cada tratamento por 4 semanas.

Preparação das amostras
Ao final do experimento, os animais de todos os grupos foram sacrificados por decapitação súbita. Em seguida, amostras de sangue foram coletadas e centrifugadas a 3000 rpm por 15 min a 4 °C para separar o soro, que foi armazenado a −20 °C até a medição de interleucina-1β (IL-1β), fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e parâmetros da função hepática e renal. O fígado e o rim de cada rato foram rapidamente excisados e lavados com solução salina para remover qualquer sangue. Uma parte do tecido hepático e o rim esquerdo foram fixados imediatamente em solução de formalina a 10% para exame histológico. O tecido hepático e o rim direito foram pesados e homogeneizados em tampão Tris-HCl (pH 7,4). O homogeneizado foi centrifugado a 3000 rpm por 10 min a 4 °C, e o sobrenadante foi armazenado a −20 °C até a determinação dos parâmetros de Na+, K+-ATPase e estresse oxidativo.

Avaliação das funções hepáticas
As atividades da aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) foram determinadas no soro de acordo com os métodos descritos por Reitman e Frankel, e Belfield e Goldberg, respectivamente, utilizando kits fornecidos pela Spectrum-diagnostic Company (Cairo, Egito).

Avaliação das funções renais
Os níveis séricos de ureia e creatinina foram estimados espectrofotometricamente de acordo com os métodos descritos por Fawcett e Scott, e Schirmeister et al., respectivamente, utilizando kits adquiridos da Spectrum-diagnostic Company (Cairo, Egito).

Determinação da peroxidação lipídica
A peroxidação lipídica em termos de formação de malondialdeído (MDA) foi estimada em homogenatos de tecido hepático e renal de acordo com o método de Ruiz-Larrea et al. Neste método, o MDA reage com o ácido tiobarbitúrico, produzindo substância reativa ao ácido tiobarbitúrico, um complexo de coloração rosa, que pode ser medido espectrofotometricamente a 532 nm.
Determinação do óxido nítrico
O óxido nítrico (NO) foi medido espectrofotometricamente nos tecidos hepático e renal de acordo com o método descrito por Montgomery e Dymock. Este método depende da medição da concentração endógena de nitrito como um indicador da produção de NO. Baseia-se na adição do reagente de Griess, que converte o nitrito em um composto azo de cor púrpura intensa, cuja absorbância é lida a 540 nm.

Determinação da glutationa reduzida
A glutationa reduzida (GSH) foi determinada em homogenatos de tecido hepático e renal de acordo com o método de Beutler et al., utilizando o reagente de Ellman. O procedimento baseia-se na redução do reagente de Ellman pelos grupos SH para produzir ácido 5,5′-ditíobis(2-nitrobenzoico), que apresenta uma cor amarela intensa medida espectrofotometricamente a 412 nm.

Determinação da atividade da Na+, K+-ATPase
A atividade da Na+, K+-ATPase foi medida em homogenatos de tecido renal de acordo com o método descrito por Tsakiris et al. A atividade da Na+, K+-ATPase foi calculada como a diferença entre a atividade total da ATPase (atividade da Na+, K+-ATPase e Mg-ATPase) e a atividade da Mg-ATPase. Os resultados foram expressos como μmol Pi/min/g de tecido renal.

Determinação da interleucina-1β sérica
A interleucina-1β (IL-1β) foi medida no soro utilizando o kit de ELISA para IL-1β de rato obtido da Sino Gene Clon Biotech Co., Ltd, Hangzhou, China, de acordo com as instruções do método da empresa. A cor desenvolvida foi lida a 450 nm usando um leitor de microplacas. A concentração foi então calculada a partir da curva padrão. A concentração de IL-1β foi expressa em ng/l.

Determinação do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) sérico
O fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) foi medido
Efeito do tratamento diário com ácido alfa-lipoico (ALA) (100 mg/kg) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (CAF-CS NPs) (20 mg/kg) por 30 dias no índice de massa corporal (IMC).

Controle.

Modelo de obesidade em ratos.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA.

Modelo de obesidade em ratos tratado com CAF-CS NPs.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA e CAF-CS NPs
O índice de massa corporal (IMC) dos ratos controle foi de 0,54 g/cm². No entanto, no modelo de obesidade em ratos, o IMC registrou 0,76 g/cm². Quando ratos obesos foram tratados com ALA e/ou CAF-CS NPs, o IMC reduziu para 0,65 g/cm², 0,66 g/cm² e 0,62 g/cm², respectivamente (Fig. 2).
Biomarcadores da função hepática
Efeito do tratamento diário com ácido alfa-lipoico (ALA) (100 mg/kg por 30 dias) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (CAF-CS NPs) (20 mg/kg por 30 dias) na atividade sérica de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) em modelo de obesidade em ratos induzido pela alimentação com dieta rica em gordura (HFD)
Controle Modelo de obesidade em ratos %D Ratos tratados com ALA %D Ratos tratados com CAF-CS NPs %D Ratos tratados com ALA + CAF-CS NPs %D Valor de P AST (U/l) 18,55a ± 1,90 35,64b ± 6,32 + 92,13 20,79a ± 1,59 + 12,08 40,11b ± 4,81 + 116,23 37,89b ± 2,29 + 104,26 0,000 ALT (U/l) 15,46a ± 2,59 45,34b ± 2,97 + 193,27 11,71a ± 0,93 − 24,26 17,70a ± 1,77 + 14,49 12,52a ± 0,76 − 19,02 0,000 ALP (U/l) 76,47a ± 13,73 202,0b ± 27,05 + 164,16 100,04a ± 12,74 + 30,82 91,69a ± 23,57 + 19,90 122,97a ± 19,06 + 60,81 0,001
Os valores representam média ± E.P.
%D, diferença percentual em relação aos valores de controle
Letras diferentes indicam médias significativamente diferentes no valor de P < 0,05
Letras iguais indicam alterações não significativas
Os dados apresentados na Tabela 1 mostram que a HFD induziu um aumento significativo nas atividades séricas de AST em + 92,13% (de 18,55 ± 1,90 para 35,64 ± 6,32, P = 0,000), ALT em + 193,27% (de 15,46 ± 2,59 para 45,34 ± 2,97, P = 0,000) e ALP em + 164,16% (de 76,47 ± 13,73 para 202,0 ± 27,05, P = 0,001) em comparação com os valores normais de controle. O tratamento com ALA e/ou CAF-CS NPs retornou as atividades aumentadas de ALT e ALP causadas pela HFD aos níveis dos ratos controle. Em relação à atividade da AST, apenas o tratamento com ALA restaurou a AST sérica para valores próximos ao controle, enquanto o tratamento com CAF-CS NPs isoladamente ou em combinação com ALA não conseguiu produzir um efeito semelhante, registrando + 116,23% e + 104,26%, respectivamente, a mais do que o valor de controle.
Biomarcadores da função renal
Efeito do tratamento diário com ácido alfa-lipoico (ALA) (100 mg/kg por 30 dias) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (CAF-CS NPs) (20 mg/kg por 30 dias) no nível sérico de ureia e creatinina em modelo de obesidade em ratos induzido pela alimentação com dieta rica em gordura (HFD)
Controle Modelo de obesidade em ratos %D Ratos tratados com ALA %D Ratos tratados com NPs de CAF-CS %D Ratos tratados com ALA + NPs de CAF-CS %D Valor P Ureia (mg/dl) 18.59a ± 1.92 25.92b ± 1.41 + 39.43 20.93a ± 1.04 + 12.59 22.14a ± 0.70 + 19.10 18.50a ± 1.25 − 0.48 0.001 Creatinina (mg/dl) 0.39ac ± 0.04 0.86b ± 0.06 + 120.51 0.34a ± 0.05 − 12.82 0.35a ± 0.04 − 10.26 0.51c ± 0.06 + 30.77 0.000
Valores representam média ± E.P.
%D, % de diferença em relação aos valores controle
Letras diferentes indicam médias significativamente diferentes no valor P < 0,05
Letras iguais indicam mudanças não significativas
Os resultados atuais revelaram que a HFD resultou em um aumento significativo nos níveis séricos de ureia em + 39,43% (de 18,59 ± 1,92 para 25,92 ± 1,41, P = 0,001) e creatinina em + 120,51% (de 0,39 ± 0,04 para 0,86 ± 0,06, P = 0,000) em comparação com os valores controle. No entanto, o tratamento com ALA e/ou NPs de CAF-CS conseguiu retornar o aumento significativo nos níveis de ureia e creatinina induzido pela HFD para os valores normais do controle (Tabela 2).
Parâmetros de estresse oxidativo
Efeito do tratamento diário com ácido alfa-lipóico (ALA) (100 mg/kg) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (NPs de CAF-CS) (20 mg/kg) por 30 dias nos níveis de malondialdeído (MDA), óxido nítrico (NO) e glutationa reduzida (GSH) no fígado de modelo de obesidade em ratos induzido pela alimentação de ratos com dieta rica em gordura (HFD).

Controle.

Modelo de obesidade em ratos.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA.

Modelo de obesidade em ratos tratado com NPs de CAF-CS.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA e NPs de CAF-CS
Efeito do tratamento diário com ácido alfa-lipóico (ALA) (100 mg/kg) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (NPs de CAF-CS) (20 mg/kg) por 30 dias nos níveis de malondialdeído (MDA), óxido nítrico (NO) e glutationa reduzida (GSH) no rim de modelo de obesidade em ratos induzido pela alimentação de ratos com dieta rica em gordura (HFD).

Controle.

Modelo de obesidade em ratos.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA.

Modelo de obesidade em ratos tratado com NPs de CAF-CS.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA e NPs de CAF-CS
No presente estudo, a HFD induziu um aumento significativo do MDA hepático em +131,89% (de 4,86 ± 0,74 para 11,27 ± 1,68, P = 0,002) e do NO em +550% (de 0,04 ± 0,006 para 0,26 ± 0,026, P = 0,000) em comparação com o grupo controle. No rim de ratos obesos, foi registrado um aumento significativo nos níveis de MDA em +314,38% (de 8,00 ± 0,84 para 33,15 ± 2,92, P = 0,000) e de NO em +740% (de 0,05 ± 0,003 para 0,42 ± 0,038, P = 0,000) em comparação com o grupo controle. Esses achados foram associados a uma diminuição significativa nos níveis de GSH do fígado (de 2,77 ± 0,13 para 2,36 ± 0,06, P = 0,038) e do rim (de 4,20 ± 0,27 para 3,35 ± 0,12, P = 0,005) registrando –14,80% e –20,24%, respectivamente, menos do que os valores de controle. O tratamento com ALA e/ou CAF-CS NPs restaurou os parâmetros estudados mencionados para valores quase próximos aos do controle, exceto por um aumento significativo do MDA hepático em ratos tratados com CAF-CS NPs (+71,81%) (Figuras 3 e 4).

Atividade da Na+, K+-ATPase

Efeito do tratamento diário com ácido alfa-lipóico (ALA) (100 mg/kg) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (CAF-CS NPs) (20 mg/kg) por 30 dias sobre a atividade da Na+, K+-ATPase no rim do modelo de obesidade em ratos induzida pela alimentação de ratos com uma dieta rica em gordura (HFD).

Controle.

Modelo de obesidade em ratos.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA.

Modelo de obesidade em ratos tratado com CAF-CS NPs.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA e CAF-CS NPs

Conforme mostrado na Fig. 5, uma diminuição significativa na atividade da Na+, K+-ATPase renal (de 1,03 ± 0,042 para 0,86 ± 0,035, P = 0,030) foi observada em ratos obesos, registrando –16,50% em comparação com os valores de controle. O tratamento com ALA conseguiu normalizar a diminuição significativa induzida pela HFD na atividade da Na+, K+-ATPase. No entanto, o tratamento com CAF-CS NPs isoladamente ou em combinação com ALA melhorou a atividade da Na+, K+-ATPase, que mostrou uma alteração não significativa em comparação com ratos controle e obesos.

Interleucina-1β e fator de necrose tumoral-α

Efeito do tratamento diário com ácido alfa-lipóico (ALA) (100 mg/kg) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (CAF-CS NPs) (20 mg/kg) por 30 dias sobre os níveis séricos de interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) do modelo de obesidade em ratos induzida pela alimentação de ratos com uma dieta rica em gordura (HFD).

Controle.

Modelo de obesidade em ratos.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA.

Modelo de obesidade em ratos tratado com CAF-CS NPs.

Modelo de obesidade em ratos tratado com ALA e CAF-CS NPs

Os presentes achados revelaram que a HFD aumentou significativamente os níveis séricos de IL-1β em +69,49% (de 2,72 ± 0,07 para 4,61 ± 0,26, P = 0,000) e de TNF-α em +40,72% (de 17,78 ± 2,53 para 25,02 ± 2,83, P = 0,026) em comparação com os valores de controle. O tratamento com ALA e/ou CAF-CS NPs conseguiu normalizar os níveis aumentados de IL-1β e TNF-α induzidos pela HFD (Fig. 6).

Resultados histopatológicos
A secção examinada corada com H&E dos fígados de controle mostrou uma arquitetura lobular normal com veias centrais e cordões hepáticos radiantes separados por sinusoides sanguíneos estreitos e núcleos proeminentes (Fig. 7a). As secções hepáticas de ratos obesos mostraram ruptura da arquitetura normal dos lóbulos hepáticos, necrose hepática e vacúolos citoplasmáticos com infiltração linfocitária ao redor da veia central e áreas portais com núcleos picnóticos (Fig. 7b). O tratamento com ALA induziu melhora leve com necrose hepatocitária focal, infiltração de células inflamatórias e ativação leve de células de Kupffer (Fig. 7c). Em ratos obesos tratados com CAF-CS NPs, o tecido hepático exibiu um quadro histológico normal com necrose hepática pericentral, sinusoides sanguíneos dilatados e ativação leve de células de Kupffer (Fig. 7d). As secções hepáticas de ratos obesos tratados com a combinação de ALA e CAF-CS NPs mostraram melhora e hepatócitos quase normalizados com necrose hepatocitária focal e células inflamatórias (Fig. 7e).

Efeito do tratamento diário com ácido alfa-lipóico (ALA) (100 mg/kg) e/ou nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína (CAF-CS NPs) (20 mg/kg) por 30 dias nas alterações histopatológicas induzidas pela obesidade no rim de ratos (H&E × 200). a Fotomicrografia de secção do rim de rato controle mostrando estrutura normal do glomérulo (G), espaço urinário (US), túbulos contorcidos proximais normais (PCT) e túbulos contorcidos distais (DCT). b Secção do rim de rato obeso mostrando alterações degenerativas no glomérulo, como encolhimento (G) e alargamento do espaço urinário (US), degeneração dos túbulos renais, núcleos picnóticos (P) e células inflamatórias intersticiais (seta). c Secção do rim de ratos obesos tratados com ALA mostrando leve melhora na arquitetura do rim com leve dilatação do espaço de Bowman (US), túbulos levemente degenerados (cabeça de seta) e núcleos picnóticos (seta). d Secção do rim de ratos obesos tratados com CAF-CS NPs mostrando leve dilatação do espaço de Bowman (US), túbulos levemente degenerados (cabeça de seta) e núcleos picnóticos (seta). e Secção do rim de ratos obesos tratados com ALA + CAF-CS NPs mostrando arquitetura quase normal do rim, com exceção de apenas alguns túbulos degenerados (cabeça de seta) e núcleos picnóticos (P)
No presente estudo, o modelo de obesidade em ratos foi induzido alimentando os animais com uma dieta rica em gordura (HFD) por 20 semanas. A alimentação com HFD é o modelo de obesidade mais útil, pois mimetiza a causa mais comum de obesidade em humanos. O modelo de obesidade foi confirmado medindo-se o IMC. Um rato foi considerado obeso quando seu IMC excedeu 0,68 g/cm² (Novelli et al.). Os resultados atuais revelaram que a HFD produziu estresse oxidativo no fígado e nos rins. Isso ficou evidente pelo aumento significativo nos níveis de peroxidação lipídica (MDA) e NO, e pela diminuição significativa nos níveis de GSH nos tecidos hepático e renal. O sebo bovino, rico em ácidos graxos saturados, foi utilizado como fonte de gordura no preparo da HFD no presente estudo. O consumo excessivo de ácidos graxos saturados leva ao acúmulo de tecido adiposo branco; o fígado metaboliza continuamente o excesso de lipídios, ativando o citocromo P450 e resultando na superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) (Kennedy et al.; Lai et al.). As ROS, por sua vez, reagem com os fosfolipídios da membrana celular, causando aumento da peroxidação lipídica nos tecidos hepáticos. Além disso, as ROS e os produtos da peroxidação lipídica prejudicam, direta ou indiretamente, a cadeia respiratória nos hepatócitos, causando dano oxidativo ao genoma mitocondrial. Isso, por sua vez, gera mais ROS, exacerbando o estresse oxidativo (Cichoż-Lach e Michalak). Os produtos das ROS e da peroxidação lipídica também ativam as células estreladas, levando à fibrose (Carmiel-Haggai e Nieto).
Por outro lado, verificou-se que a HFD aumenta a atividade da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) no fígado (Wan et al.) e nos rins (Chowdhury et al.) de ratos obesos. Isso pode explicar o nível elevado de NO observado nos tecidos hepático e renal. Em níveis elevados, o NO induz a apoptose celular modulando as vias de sinalização extrínseca e intrínseca em hepatócitos de ratos (Balakirev et al.). O NO também pode combinar-se com o ânion superóxido para formar peroxinitrito (ONOO−), um oxidante potente que pode difundir-se livremente através de vias intra e intercelulares (Stamler et al.). O acúmulo de ONOO− interage com lipídios, DNA e proteínas, causando dano celular irreversível (Pacher et al.).
A diminuição do GSH, que atua como um importante antioxidante endógeno, também pode potencializar o estresse oxidativo e nitrosativo induzido pela HFD no presente estudo. O GSH atua diretamente na eliminação de radicais livres e indiretamente como substrato para algumas enzimas antioxidantes (Birk et al.). Como resultado, a redução atual nos níveis hepático e renal de GSH pode ser devida ao seu consumo na eliminação dos radicais livres gerados pela HFD.
O estresse oxidativo e nitrosativo induzido pela HFD pode mediar a desorganização histopatológica da arquitetura normal dos lóbulos hepáticos, necrose hepática e vacúolo citoplasmático com infiltração linfocítica (esteato-hepatite) ao redor da veia central e áreas portais com núcleos picnóticos que foram relatados no presente estudo. De acordo com nossos achados, Cui et al. descobriram que a HFD induziu produção excessiva de ROS e aumentou a peroxidação lipídica, causando assim degradação das membranas dos hepatócitos e extravasamento celular de enzimas hepáticas para o plasma. Isso pode explicar o presente aumento das atividades de AST, ALT e ALP no soro de ratos obesos. Em condições normais, essas enzimas são encontradas em altas concentrações no citoplasma dos hepatócitos e são liberadas na circulação durante danos hepáticos (Contreras-Zentella e Hernández-Muñoz).
Foi relatado que o consumo prolongado de uma dieta rica em gordura (HFD) altera o metabolismo lipídico renal ao induzir um desequilíbrio entre lipogênese e lipólise no rim, resultando em acúmulo lipídico renal e peroxidação lipídica, o que foi correlacionado com um declínio progressivo da função renal (Jiang et al.; Guebre-Egziabher et al.). Além disso, o tecido adiposo se acumula ao redor dos rins e entra nos seios medulares, aumentando as pressões intrarenais e causando danos ao tecido renal (Kume et al.). Os presentes achados mostraram que a HFD induziu estresse oxidativo no tecido renal de ratos obesos, conforme indicado pelos níveis elevados de MDA e NO e pelos níveis reduzidos de GSH. Os néfrons são ricos em mitocôndrias e foi demonstrado que a HFD promove lesão renal ao induzir disfunção mitocondrial, causando superprodução de EROs e estresse oxidativo, o que leva à apoptose das células tubulares renais (Sun et al.). Isso, por sua vez, resulta em uma diminuição da taxa de filtração glomerular e um acúmulo de ureia e creatinina no sangue (Baracho et al.). Isso pode explicar os níveis séricos elevados de ureia e creatinina no presente modelo de obesidade. Além disso, o estresse oxidativo e o estresse nitrosativo induzidos pelo consumo de HFD também podem ser responsáveis pela redução da atividade da Na+, K+-ATPase renal no presente estudo. A Na+, K+-ATPase é altamente sensível ao estresse oxidativo (Dobrota et al.). Os presentes achados concordam com o estudo de Briffa et al., que relataram que a HFD pode causar uma redução na expressão da Na+, K+-ATPase, o que também poderia potencialmente impactar a captação de albumina e a reabsorção de sódio. A atividade normal da Na+, K+-ATPase é essencial para o funcionamento adequado dos rins. A importância da bomba de Na+, K+-ATPase para os rins decorre de seu grande número, que chega a até 50 milhões de bombas por célula no túbulo contorcido distal (El Mernissi e Doucet). Além disso, a Na+, K+-ATPase induz papéis fisiológicos importantes nos rins, com uma função primária na reabsorção de Na+ e água, fundamental para manter a homeostase de fluidos e eletrólitos corporais (Reinhard et al.). Como resultado, a redução da atividade da Na+, K+-ATPase causada pela HFD pode contribuir para o comprometimento da função renal observado no presente estudo.
O efeito adverso da obesidade no rim também foi manifestado pelas alterações histopatológicas, que incluíram encolhimento do glomérulo, alargamento do espaço urinário, vacuolização dos túbulos renais, degeneração hidrópica do epitélio tubular renal, picnose dos núcleos e infiltração de células inflamatórias. Essas alterações podem ser atribuídas ao estresse oxidativo e nitrosativo e à redução da atividade da Na+, K+-ATPase induzidos pela HFD. Foi relatado que a deposição lipídica renal excessiva pode resultar em lesão das células tubulares renais (Nosadini e Tonolo), fibrose tubulointersticial (Takabatake et al.), dano aos podócitos, esclerose mesangial (Abrass) e alterações estruturais dos glomérulos (Keane; Zhou et al.).
A obesidade é um estado inflamatório sistêmico crônico de baixo grau caracterizado pelo aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias pelo tecido adiposo e pela infiltração de leucócitos, incluindo macrófagos, no tecido adiposo. Esta inflamação crônica contribui para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos como doença hepática gordurosa não alcoólica e doença renal crônica (Schäffler et al.). O presente estudo revelou claramente um aumento significativo nos níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucina-1β (IL-1β) em ratos obesos, indicando o desenvolvimento de inflamação grave. Esses resultados concordam com o estudo de Cortez et al., que descobriram que a dieta rica em gordura (HFD) induziu um aumento significativo nos níveis de TNF-α e IL-1β ao aumentar a expressão gênica do fator nuclear kappa B (NF-κB). Além disso, a obesidade induziu lesão celular progressiva e cumulativa causada pela pressão da grande massa corporal. A lesão celular leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias, que estimulam a produção de ROS pelos tecidos (Khan et al.).

Os dados atuais revelaram claramente que a obesidade produziu lipotoxicidade. Este termo é usado para descrever os efeitos deletérios exercidos pelos lipídios nas células e tecidos (Martins and Mas; Escasany et al.).

Os dados atuais mostraram que o ácido alfa-lipóico (ALA) atenuou o comprometimento das funções hepática e renal induzido em ratos obesos. Isso foi demonstrado pela capacidade do ALA de normalizar as atividades de AST, ALT e ALP (funções hepáticas), bem como os níveis de ureia e creatinina (funções renais). Nossos resultados estão em paralelo com estudos anteriores que relataram que o ALA atenuou as toxicidades hepática e renal induzidas por ciclofosfamida e colistina (Abdul-Hamid et al.; Oktan et al.). Esse efeito ameliorativo poderia ser atribuído à sua capacidade de prevenir o estresse oxidativo induzido pela HFD. Foi demonstrado que o ALA atua como um potente antioxidante ao eliminar espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (Bast and Haenen), aumentar as atividades das enzimas antioxidantes (Gomes and Negrato) e reduzir os antioxidantes oxidados como glutationa, vitamina C e vitamina E (Rochette et al.). Além disso, o ALA pode aumentar a síntese de GSH ao aumentar a disponibilidade de cisteína nas células através da conversão de cistina em cisteína (Han et al.). Isso pode explicar a capacidade do ALA de prevenir o aumento na peroxidação lipídica e NO e o nível reduzido de GSH induzidos pela HFD no presente estudo. Além disso, o ALA reduziu a produção de NO ao suprimir a atividade e expressão da iNOS (Demarco et al.; Tanaka et al.).
Além da potente atividade antioxidante, o ALA atenuou a inflamação induzida em modelo de obesidade em ratos. Isso ficou evidente pela sua capacidade de restaurar os níveis elevados de TNF-α e IL-1β induzidos pela HFD. Os dados presentes concordam com o estudo de Çakır et al., que revelaram que o ALA diminuiu os níveis séricos de TNF-α e IL-1β em ratos. O efeito anti-inflamatório do ALA pode ser mediado pela sua capacidade de inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias que participam da sinalização inflamatória, reduzindo a expressão gênica do NF-κB que ocorre em ratos alimentados com HFD (Sztolsztener et al.). Os efeitos antioxidante e anti-inflamatório do ALA podem ter um papel na minimização das alterações histopatológicas induzidas no fígado e no rim de ratos obesos. Além disso, a atividade restaurada da Na+, K+-ATPase renal induzida pelo ALA no presente estudo pode resultar na manutenção da homeostase de fluidos corporais e eletrólitos. Esse efeito também pode contribuir para a redução das alterações histopatológicas renais. A recuperação da atividade da Na+, K+-ATPase renal pode ser atribuída ao efeito antioxidante do ALA e ao seu efeito estimulante na biossíntese de ATP, que é o principal substrato para a Na+, K+-ATPase (Shay et al.).

Os presentes achados também revelaram que o CAF-CS NPs amenizou as alterações hepáticas e renais induzidas em ratos obesos. O tratamento com CAF-CS NPs restaurou com sucesso os níveis de ALP, ALT e AST. Esse efeito pode ser devido à capacidade da cafeína de manter a integridade da membrana dos hepatócitos, prevenindo assim o extravasamento de enzimas hepáticas dos hepatócitos para a circulação sistêmica. O consumo de cafeína, por outro lado, demonstrou ter um efeito protetor renal contra doenças renais crônicas, aumentando a taxa de filtração glomerular e mantendo o sistema renina-angiotensina (Kennedy et al.; Srithongkul e Ungprasert). Isso pode explicar os níveis restaurados de ureia e creatinina induzidos pela cafeína no presente estudo.
O efeito hepatorrenal protetor das NPs CAF-CS no presente estudo pode ser atribuído à sua capacidade de atenuar o estresse oxidativo e a inflamação induzidos pela HFD. As NPs CAF-CS reduziram o aumento de MDA no fígado e nos rins. Esse efeito pode ser devido à ação da cafeína como um sequestrador de radicais livres (León-Carmona e Galano). Assim, a cafeína poderia sequestrar radicais livres oxigenados e radicais NO, prevenindo a formação de peroxinitrito. Além disso, o aumento do conteúdo de GSH no fígado e nos rins pelas NPs CAF-CS pode ser devido ao efeito estimulante da cafeína na síntese celular de GSH (Aoyama et al.). O efeito supressor relatado da cafeína na expressão gênica da iNOS (de Alcântara Almeida et al.) pode permitir que as NPs CAF-CS restaurem os níveis de NO no fígado e nos rins de ratos obesos. As NPs CAF-CS também demonstraram um efeito anti-inflamatório, como evidenciado pela sua capacidade de restaurar os níveis elevados de TNF-α e IL-1β aos níveis de controle, inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IL-1β por meio da via da adenosina monofosfato cíclico/proteína quinase A (cAMP/PKA) (Horrigan et al.).

Os dados atuais mostram que as NPs CAF-CS reduziram as alterações histopatológicas hepáticas e renais causadas pela obesidade. No entanto, foram observadas necrose hepática pericentral com sinusoides sanguíneos dilatados e leve ativação de células de Kupffer nas secções hepáticas. Além disso, o tratamento com NPs CAF-CS reduziu a degeneração dos túbulos renais e a dilatação do espaço de Bowman causadas pela HFD nos rins. A presente melhora no quadro histopatológico em ratos tratados com NPs CAF-CS pode ser atribuída às atividades antioxidante e anti-inflamatória das NPs CAF-CS. A melhora na atividade da Na+, K+-ATPase induzida pelas NPs CAF-CS no tecido renal pode desempenhar um papel na restauração da função renal e na redução da histopatologia renal em ratos obesos.
O presente estudo se estendeu para investigar a administração combinada de ALA + CAF-CS NPs nas complicações hepáticas e renais induzidas pela obesidade. O tratamento de ratos obesos com ALA + CAF-CS NPs restaurou as funções hepática e renal. Além disso, eles amenizaram os níveis elevados de peroxidação lipídica e de NO e o nível reduzido de GSH no fígado e nos rins. Ademais, a administração combinada de ALA + CAF-CS NPs apresentou efeito anti-inflamatório, pois suprimiu os níveis elevados de TNF-α e IL-1β induzidos no soro de ratos obesos. Os efeitos antioxidante e anti-inflamatório, juntamente com a Na+, K+-ATPase restaurada obtida por ALA + CAF-CS NPs no presente estudo, podem ter um papel substancial na melhora das alterações histopatológicas induzidas nos tecidos hepático e renal de ratos obesos. Os presentes achados mostraram que o cotratamento com ALA e CAF-CS NPs melhorou quase todas as alterações histopatológicas decorrentes da obesidade nos tecidos hepático e renal. No entanto, necrose hepatocelular focal com infiltração leve de células inflamatórias e alguns túbulos degenerados e núcleos picnóticos ainda foram observados no fígado e nos rins, respectivamente.
Os resultados obtidos no presente estudo indicaram que ALA e/ou CAF-CS NPs reduziram a obesidade, conforme indicado pelo IMC, que registrou a menor medida quando ratos obesos foram cotratados com ALA e CAF-CS NPs, indicando um efeito sinérgico contra a obesidade.
Conclusão
De acordo com os dados atuais, pode-se concluir que ALA e/ou CAF-CS NPs atenuaram as complicações hepáticas e renais induzidas pela obesidade em ratos. Esse efeito pode ser atribuído à sua capacidade de reduzir o IMC, o estresse oxidativo e a inflamação induzidos pela alimentação de ratos com HFD. Com base nos presentes achados, ALA e/ou CAF-CS NPs são recomendados como agentes anti-obesidade em humanos.
Nota da editora
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
Y.K. e E.H. conceberam e desenharam a pesquisa. H.S., Y.K., M.El. e E.H. acompanharam os animais. H.S., Y.K., M.El., M.H. e E.H. conduziram as análises bioquímicas. E.O. realizou o exame histopatológico. E.H. analisou os dados. E.H. e Y.K. escreveram o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito. Os autores declaram que todos os dados foram gerados internamente e que nenhuma "fábrica de papers" foi utilizada.
Financiamento
Acesso aberto financiado pela Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) em cooperação com o Egyptian Knowledge Bank (EKB). Os autores agradecem sinceramente às autoridades do National Research Center, Giza, Egito, pelo apoio financeiro e fornecimento das instalações (Código do Projeto: E120502) para conduzir e concluir o presente estudo.
Disponibilidade de dados
Os autores confirmam a disponibilidade de todos os dados e materiais necessários.
Declarações
Aprovação ética
Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa médica do National Research Centre, Cairo, Egito, com número de aprovação 20149.
Interesses concorrentes
Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
Referências
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Sugiura C, Nishimatsu S, Moriyama T, Ozasa S, Kawada T, Sayama K (2012) Catequinas e cafeína inibem o acúmulo de gordura em camundongos através da melhora do metabolismo lipídico hepático. J Obes 2012:20510. 10.1155/2012/520510

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Organização Mundial da Saúde (OMS) (2021) Obesidade e sobrepeso. Organização Mundial da Saúde, https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight.

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Efeito do ácido alfa-lipóico e nanopartículas de quitosana carregadas com cafeína na obesidade e suas complicações no fígado e rim em ratos.

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