pmid: "37630823"
title: "Efeitos do Tratamento com Ácido Alfa-Lipóico Oral na Polineuropatia Diabética: Uma Meta-análise e Revisão Sistemática."
authors: "Hsieh RY, Huang IC, Chen C, Sung JY"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2023 Aug 18"
doi: "10.3390/nu15163634"
source: "PMC Full Text"
Efeitos do Tratamento com Ácido Alfa-Lipóico Oral na Polineuropatia Diabética: Uma Meta-análise e Revisão Sistemática.
Autores
Hsieh RY, Huang IC, Chen C, Sung JY
Periodico
Nutrients (2023 Aug 18)
Conteudo
Efeitos do Tratamento com Ácido Alfa-Lipoico Oral na Polineuropatia Diabética: Uma Metanálise e Revisão Sistemática
O ácido alfa-lipoico (ALA) demonstrou melhorar os sintomas em pacientes com neuropatia periférica sensitivomotora diabética (DSPN) ao reduzir o estresse oxidativo e melhorar a microcirculação. Nossa metanálise tem como objetivo avaliar os efeitos do ALA administrado por via oral versus placebo em pacientes com DSPN e determinar a dosagem ideal para esse tratamento. Revisamos sistematicamente ensaios clínicos randomizados (ECRs) nas bases de dados PubMed, Embase e Cochrane para determinar a eficácia do ALA oral para pacientes com DSPN. O desfecho primário foi o escore total de sintomas (TSS), e os desfechos secundários foram o escore de incapacidade neurológica (NDS), o escore de comprometimento neuropático (NIS), o NIS-membros inferiores (NIS-LL), o limiar de percepção vibratória (VPT), os resultados do estudo de condução nervosa (NCS) e a satisfação global. Uma análise de subgrupo da dosagem de ALA (600, 1200 e 1800 mg/dia) também foi realizada. Dez ECRs (1242 pacientes) foram incluídos. O tratamento com ALA produziu resultados favoráveis para TSS (uma tendência relacionada à dose foi observada), NDS e o escore de satisfação global. Para VAS, VPT, NIS-LL e resultados de NCS, o ALA não produziu resultados favoráveis. O tratamento com ALA teve efeitos favoráveis na DSPN ao reduzir os sintomas sensoriais, e resultou em uma resposta dependente da dose em relação ao placebo para TSS e o escore de satisfação global. O uso de ALA para prevenir sintomas neurológicos deve ser mais pesquisado.
- Introdução
As neuropatias diabéticas incluem apresentações heterogêneas, como neuropatia sensitivomotora simétrica, neuropatia autonômica, mononeuropatia, mononeurite múltipla, polirradiculopatia e plexopatia. Entre essas neuropatias, a neuropatia sensitivomotora simétrica, também chamada de neuropatia periférica sensitivomotora diabética (DSPN), é a neuropatia mais estudada.
Estima-se que a DSPN ocorra em 29% dos pacientes com diabetes tipo 1 e 35% daqueles com diabetes tipo 2 na Ásia, e em aproximadamente 30% da população global com diabetes. A neuropatia sensitivomotora simétrica, uma condição dependente do comprimento, pode causar dormência, parestesia, dor neuropática e até mesmo uma perda sensorial grave, afetando mãos e pés em um padrão de luvas e meias. Além disso, cãibras, fraqueza e ataxia sensorial se desenvolvem no estágio tardio da neuropatia sensitivomotora simétrica, causando não apenas desconforto, mas também incapacidade. Vários fatores de risco influenciam a progressão da neuropatia diabética, incluindo a duração do diabetes, controle glicêmico inadequado e obesidade.
Compreender a anatomia do sistema nervoso periférico pode fornecer insights sobre os mecanismos da DSPN. No sistema nervoso periférico, apenas algumas arteríolas penetram o endoneuro para suprir as fibras nervosas. Quando o fluxo sanguíneo não consegue compensar a diminuição da circulação, os nervos periféricos do indivíduo podem ser danificados por isquemia. Além disso, estudos de Malik et al. também demonstraram que as fibras nervosas apresentavam alterações isquêmicas secundárias a uma densidade capilar endoneural reduzida.
Hiperglicemia, disfunção mitocondrial, inflamação, lesão celular e estresse oxidativo também podem contribuir para a progressão da DSPN. O mecanismo da neuropatia diabética não é totalmente compreendido, apesar da pesquisa sobre este tema, e um tratamento modificador da doença para esta condição ainda não foi desenvolvido.
O ácido alfa-lipóico (ALA) é um antioxidante derivado do ácido caprílico que é sintetizado nas mitocôndrias. Estudos relataram que o ALA melhorou a vasodilatação dependente do endotélio mediada por óxido nítrico em pacientes com diabetes e melhorou a microcirculação em pacientes com polineuropatia diabética. Um estudo em modelo animal conduzido em 1999 sugeriu que o ALA é eficaz para lesão de isquemia-reperfusão moderada, especialmente quando os nervos sensoriais distais são afetados. Pesquisadores estudaram extensivamente os efeitos neuroprotetores do ALA, que são alcançados através da redução do estresse oxidativo e do aumento da microcirculação. No entanto, os resultados relativos ao método de administração e dosagem ideais foram inconclusivos.
Em 2004, Ziegler et al. conduziram uma meta-análise de quatro ensaios, nomeadamente ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY e NATHAN II, para determinar a eficácia e segurança de tratamentos envolvendo a administração intravenosa de 600 mg de ALA durante 3 semanas. Seus resultados indicaram que o tratamento foi seguro e aliviou significativamente os sintomas neuropáticos positivos.
Em 2012, uma equipe de pesquisadores realizou uma meta-análise que avaliou a segurança e eficácia de tratamentos envolvendo a administração intravenosa de ALA em uma dose diária de 300–600 mg durante 2–4 semanas. Os resultados revelaram melhorias significativas nos sintomas neuropáticos positivos e no resultado do NCS. A equipe de pesquisa subsequentemente conduziu outra meta-análise para comparar os efeitos de tratamentos somente com metilcobalamina (MC) versus tratamentos com MC + ALA em pacientes com neuropatia periférica diabética; seus resultados indicaram que, em relação aos tratamentos apenas com MC, a administração diária de ALA (300–600 mg, administração intravenosa) mais MC (500–1000 mg, administração intravenosa ou intramuscular) durante 2–4 semanas foi associada a um resultado mais favorável no estudo de condução nervosa, sem eventos adversos graves. Uma revisão sistemática em 2022 conduzida por Abubaker et al. revelou que o uso de ALA isoladamente não melhorou significativamente a dor neuropática em pacientes com diabetes, mas ainda desempenhou um papel na redução dos sintomas neuropáticos.
Todas as meta-análises mencionadas anteriormente, no entanto, focaram nos efeitos do tratamento com administração intravenosa de ALA. Por outro lado, nenhum estudo de alta qualidade examinou a administração oral de ALA. Na presente meta-análise, realizamos uma busca sistemática de acordo com as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Nosso objetivo foi avaliar os efeitos da administração oral de ALA versus placebo em pacientes com DSPN e identificar a dosagem ideal para este tratamento. - Materiais e Métodos
O presente estudo foi realizado de acordo com o Manual Cochrane e as diretrizes PRISMA (Registro: INPLASY202340109).
2.1. Estratégia de Busca
Os bancos de dados PubMed, Embase e Cochrane foram pesquisados para ensaios clínicos randomizados (ECRs) que avaliaram a eficácia da administração de ALA em pacientes com DSPN. A seguinte estratégia e termos de busca foram utilizados: (“polineuropatias” [MeSH Terms] OR “polineuropatias” [All Fields] OR “polineuropatia” [All Fields]) AND (“diabetes” [All Fields] OR “diabetes mellitus” [MeSH Terms] OR (“diabetes” [All Fields] AND “mellitus” [All Fields]) OR “diabetes mellitus” [All Fields] OR “diabetes” [All Fields] OR “diabetes insípido” [MeSH Terms] OR (“diabetes” [All Fields] AND “insípido” [All Fields]) OR “diabetes insípido” [All Fields] OR “diabético” [All Fields] OR “diabéticos” [All Fields] OR “diabetes” [All Fields]) AND (“ácido tióctico” [MeSH Terms] OR (“tióctico” [All Fields] AND “ácido” [All Fields]) OR “ácido tióctico” [All Fields] OR (“lipoico” [All Fields] AND “ácido” [All Fields]) OR “ácido lipoico” [All Fields]). A busca na literatura foi realizada em 14 de julho de 2022, e os resultados foram atualizados em 12 de setembro de 2022. Foram incluídos apenas estudos com participantes humanos em inglês. Além disso, verificamos manualmente as listas de referências dos estudos incluídos para identificar ensaios potencialmente elegíveis que poderiam ter sido perdidos durante a busca inicial.
2.2. Critérios de Inclusão e Exclusão
Os ensaios foram incluídos na presente meta-análise se (1) tivessem um desenho de ECR, (2) incluíssem pacientes adultos com diagnóstico primário de polineuropatia sensitivomotora diabética, (3) incluíssem pacientes com exposição a ALA oral e (4) considerassem os seguintes desfechos: escore total de sintomas (TSS), escore de comprometimento neuropático (NIS), NIS-membros inferiores (NIS-LL), escore de incapacidade neurológica (NDS), escala visual analógica de dor (VAS), limiar de percepção vibratória (VPT), resultados de estudo de condução nervosa (NCS) e escore de satisfação global. Os ensaios foram excluídos se (1) não coletassem nenhum dado de interesse; (2) envolvessem a administração intravenosa de ALA; (3) incluíssem pacientes tomando outros suplementos (por exemplo, MC ou ácido γ-linolênico) simultaneamente; (4) fossem apresentados como resumos, revisões, cartas ou relatos de caso; ou (5) não fossem conduzidos como ECRs.
2.3. Avaliação da Neuropatia
2.3.1. Desfecho Primário: TSS
O TSS é calculado somando-se as pontuações para presença, gravidade e frequência de quatro sintomas neuropáticos sensoriais, a saber: dor lancinante, sensação de queimação, sensação de formigamento e dormência durante o sono. A pontuação do TSS pode variar de 0 a 14,64 (Tabela 1).
2.3.2. Desfecho Secundário: NDS
O NDS inclui as pontuações de avaliação para reflexo aquileu, vibração, picada de agulha e sensação térmica em ambos os lados dos háluxes. A pontuação do NDS varia de 0 a 10, sendo que uma pontuação de NDS ≥6 indica um status anormal (Tabela 2).
2.3.3. Desfecho Secundário: NIS e NIS-LL
O NIS é uma pontuação composta que reflete a gravidade dos comprometimentos clínicos (fraqueza, perda de reflexos e perda sensorial), e varia de 0 a 244. Para medir a fraqueza muscular, 24 grupos musculares são avaliados, a saber: grupos musculares cranianos (5 grupos musculares), grupos musculares da parte superior do corpo (11 grupos musculares) e grupos musculares da parte inferior do corpo (8 grupos musculares). A classificação para fraqueza varia de 0 (normal) a 1 (25% fraco), 2 (50% fraco), 3 (75% fraco), 3,25 (capaz de mover-se contra a gravidade), 3,50 (movimento, gravidade eliminada), 3,75 (a contração muscular pode ser sentida, mas nenhum movimento visível pode ser observado) e 4 (paralisia). Para medir a perda de reflexos, os reflexos bicipital, tricipital, braquiorradial, quadricipital e aquileu são classificados como 0 (normal), 1 (diminuído) ou 2 (ausente). A pressão ao toque, vibração, posição articular e picada de agulha são testadas nos dedos indicadores e háluxes usando a escala de classificação mencionada anteriormente, com pontos finais variando de 0 a 2.
O NIS-LL é um derivado do NIS que foi projetado para avaliar a função dos membros inferiores. Os componentes avaliados são a sensação (pressão ao toque, picada de agulha, vibração e posição articular), reflexos (quadricipital e tríceps sural) e fraqueza muscular (flexão do quadril, extensão do quadril, flexão do joelho, extensão do joelho, dorsiflexão do tornozelo, flexão plantar do tornozelo, extensão dos dedos do pé e flexão dos dedos do pé) dos membros inferiores. Cada item de sensação ou reflexo é pontuado como 0 (normal), 1 (diminuído) ou 2 (ausente). Cada item de fraqueza muscular é pontuado como 0 (normal), 1 (25% fraco), 2 (50% fraco), 3 (75% fraco), 3,25 (capaz de mover-se contra a gravidade), 3,5 (movimento, gravidade eliminada), 3,75 (contração muscular sem movimento observável) ou 4 (paralisia). A pontuação máxima possível do NIS-LL é 88.
2.3.4. Desfecho Secundário: VPT
O VPT é comumente testado usando um diapasão de 128 Hz ou neurotesiômetro nas pontas dos dedões dos pés. No estudo de Garcia-Alcala et al., que está incluído em nossa metanálise, o VPT foi testado usando um diapasão de 128 Hz aplicado bilateralmente na ponta do dedão do pé. As respostas foram categorizadas como anormal (ausência de percepção de vibração), presente (examinador percebe vibração < 10 s após o paciente relatar o desaparecimento da percepção de vibração) e reduzido (examinador percebe vibração > 10 s após o paciente relatar o desaparecimento da percepção de vibração). No estudo de El-Nahas et al., o VPT foi obtido com um neurotesiômetro. No estudo de Zeigler et al. em 2011, não foi mencionado como obtiveram o desfecho do VPT.
2.3.5. Desfecho Secundário: NCS
Os estudos que realizaram NCS diferem em termos dos desfechos considerados. Na presente metanálise, foram incluídos o potencial de ação nervoso sensorial (SNAP) do nervo sural, a velocidade de condução nervosa motora (MNCV) do nervo fibular; MNCV e SNAP do nervo mediano; latência distal do nervo sensorial (SNDL); e MNCV, SNAP e SNDL do nervo ulnar.
2.3.6. Desfecho Secundário: Pontuação de Satisfação Global
A pontuação de satisfação global reflete a satisfação geral do paciente com uma intervenção e pode ser classificada como muito boa, boa, satisfatória ou insatisfatória. Como a maioria dos estudos incluídos na presente metanálise consolidou os escores bom e muito bom em uma única categoria, também consideramos esta categoria para este desfecho secundário.
2.4. Extração de Dados e Avaliação de Qualidade
Dois autores (R.-Y.H. e I.-C.H.) extraíram independentemente os seguintes dados: primeiro autor, ano de publicação, país, número de pacientes nos grupos ALA e placebo, dose de ALA administrada, duração da terapia e mudanças desde o início no TSS, NIS, NIS-LL, NDS, VAS, VPT, NCS e na pontuação de satisfação global. Um arquivo padronizado do Microsoft Excel (versão 16.75.2) (Microsoft, Redmond, WA, EUA) foi utilizado para a extração dos dados. Todas as discordâncias entre os autores (C.C. e J.-Y.S.) foram resolvidas por meio de discussões.
A qualidade metodológica de cada estudo foi avaliada usando a ferramenta Risk of Bias 2, que foi introduzida no Manual Cochrane para Revisões Sistemáticas de Intervenções. A ferramenta avalia cinco domínios, incluindo viés decorrente do processo de randomização, viés causado por desvios das intervenções pretendidas, viés causado por dados de desfecho ausentes, viés na mensuração do desfecho e viés na seleção dos resultados relatados. Esses domínios foram avaliados para todos os ECRs incluídos. Todas as discordâncias entre os dois autores mencionados com relação à avaliação de viés foram resolvidas por meio de um consenso final entre todos os autores da presente metanálise. Um gráfico de semáforo foi gerado usando a ferramenta robvis versão 22 de agosto de 2019.
2.5. Análise Estatística
As alterações em relação ao valor basal no TSS, NIS, NIS-LL, NDS, VPT e NCS foram tratadas como desfechos contínuos; portanto, todos os escores são expressos como diferenças médias (DMs) e desvios padrão (DPs) com intervalos de confiança (ICs) de 95%. A heterogeneidade entre os estudos foi testada usando o teste Q χ2 de Cochrane e a estatística I2. Estudos com valor de I2 >50% ou p <0,1 foram considerados como apresentando heterogeneidade. Empregamos um modelo de efeito fixo para agrupar as estimativas com base na presença ou ausência de heterogeneidade. Quando havia heterogeneidade considerável, realizamos uma análise de sensibilidade para identificar as possíveis razões para a heterogeneidade. Quando um determinado estudo não fornecia dados de alteração em relação ao valor basal, utilizamos dados obtidos subsequentemente para avaliar a eficácia da intervenção. O escore de satisfação global foi determinado com base no número de pacientes que classificaram um tratamento como muito bom ou bom. Esse desfecho foi tratado como um desfecho não contínuo e é expresso como uma razão de chances. O DP combinado de dois grupos foi calculado usando o d de Cohen na ferramenta DeCoMA versão 1.1.
Uma análise de subgrupo das dosagens de ALA (600, 1200 e 1800 mg/dia) foi realizada para determinar se diferentes doses de ALA tinham efeitos diferentes em relação ao placebo. Um valor de p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo, salvo especificação em contrário. Todas as análises foram realizadas utilizando o software Review Manager, versão 5.4.1 (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Dinamarca). - Resultados
Após a realização de uma busca inicial em bases de dados, foram identificados 512 estudos (26 PubMed, 25 Embase e 461 Cochrane). Dentre esses estudos, apenas 50 (14 PubMed, 13 Embase e 23 Cochrane) foram retidos após a triagem de títulos, e outros 17 foram subsequentemente excluídos por serem estudos duplicados. Realizamos uma avaliação do texto completo dos 33 estudos restantes e excluímos aqueles que não relataram nenhum desfecho de interesse, utilizaram a mesma população de estudo, adotaram um desenho não ECR, não estavam em inglês ou envolviam apenas administração intravenosa de ALA. No total, 10 ECRs atenderam a todos os nossos critérios de inclusão e foram incluídos na presente metanálise (Figura 1).
Os 10 ECRs incluídos (publicados entre 1999 e 2021) e as características demográficas dos participantes desses ECRs estão listados na Tabela 3. Esses ECRs tiveram tamanhos amostrais variando de 20 a 454 (total de 1242 pacientes) e foram conduzidos em regiões como Europa (um estudo na Rússia; três estudos na Alemanha), América do Norte (dois estudos no México; um estudo nos Estados Unidos), Ásia (um estudo na Índia; um estudo no Paquistão) e África (um estudo no Egito). A dosagem de ALA variou entre os estudos, com sete ECRs prescrevendo 600 mg/dia, quatro prescrevendo 1200 mg/dia e três prescrevendo 1800 mg/dia. As idades médias dos participantes variaram de 46,88 a 61,3 anos, e a duração do diabetes mellitus variou entre 10,13 e 14,55 anos. Vários estudos não forneceram dados referentes aos níveis de A1c, enquanto os demais relataram níveis de A1c variando de 7,4% a 8,85%. A porcentagem de participantes em tratamento com insulina em cada estudo variou predominantemente entre 43% e 57%, com um valor atípico de 96% relatado em um estudo. Notavelmente, nenhum dos desfechos considerados na presente metanálise foi relatado por mais de 7 dos 10 estudos incluídos. Assim, não realizamos avaliação de viés de publicação.
Avaliamos a qualidade dos estudos incluídos e apresentamos os resultados como um gráfico de semáforo na Figura 2. Dois dos estudos incluídos eram ECRs abertos, ou seja, as informações sobre o tratamento atribuído não foram ocultadas dos participantes ou investigadores do estudo. Uma preocupação foi identificada em relação aos ECRs conduzidos por Tang et al. e Ziegler et al. (um estudo de 2006). Embora ambos os estudos fossem derivados do ensaio SYDNEY II, os desfechos relatados por Tang et al. não foram relatados por Ziegler et al. (um estudo de 2006). Outra preocupação foi identificada em relação ao ECR conduzido por Siddique et al. Especificamente, eles compararam os resultados pré e pós-tratamento para HbA1c, TSS, sensação de dormência, sensação de queimação e parestesia, em vez de comparar os resultados entre o grupo de tratamento e o grupo controle. Apesar das preocupações mencionadas, os estudos eram geralmente de alta qualidade e apresentaram baixo risco de viés.
3.1. TSS
Seis dos ECRs incluídos relataram desfechos de TSS. A estimativa de efeito agrupada, determinada usando um modelo de efeitos fixos, revelou que a administração de ALA levou a desfechos de TSS significativamente mais favoráveis em relação ao controle (DM, −1,69; IC 95% [−1,57, −1,08]). A duração mais curta administrada dos estudos foi de 3 semanas e a mais longa foi de 104 semanas. Neste desfecho, há cinco estudos que administraram ALA a 600 mg/dia, um estudo administrou 1200 mg/dia e dois estudos administraram 1800 mg/dia. A heterogeneidade dos estudos foi significativa (p < 0,01); no entanto, a confiabilidade desse achado é baixa porque apenas seis ECRs foram incluídos. Além disso, a administração de ALA produziu efeitos favoráveis que exibiram tendências relacionadas à dose (Figura 3).
3.2. NDS
Dois dos ECRs incluídos relataram desfechos de NDS. O efeito estimado combinado, determinado por um modelo de efeito fixo, revelou que a administração de ALA produziu desfechos de NDS significativamente mais favoráveis em relação ao controle (DM, −0,98; IC 95% [−1,29, −0,67]; Figura 4). As durações administradas são de 3 semanas e 24 semanas. Neste desfecho, há um estudo que administrou ALA a 1200 mg/dia e um estudo que administrou 1800 mg/dia.
3.3. NIS
Três dos ECRs incluídos relataram desfechos de NIS. O efeito estimado combinado, determinado por um modelo de efeito aleatório, revelou que a administração de ALA produziu desfechos de NIS significativamente mais favoráveis em relação ao placebo (DM, −1,16; IC 95% [−1,92, −0,41]; Figura 5). A duração administrada mais curta dos estudos é de 5 semanas e a mais longa é de 104 semanas. Neste desfecho, há três estudos que administraram ALA a 600 mg/dia, um estudo administrou 1200 mg/dia e um estudo administrou 1800 mg/dia.
3.4. Satisfação Global
Quatro dos ECRs incluídos relataram os efeitos da administração de ALA e do placebo na satisfação global (ou seja, classificações de bom ou muito bom). A razão de chances combinada da administração de ALA nas doses de 600, 1200 e 1800 mg/dia foi de 2,15 (IC 95% [1,58, 2,92]), 3,2 (IC 95% [1,33, 7,71]) e 6,56 (IC 95% [2,60, 16,54]), respectivamente. A razão de chances para a satisfação global geral foi de 2,48 (IC 95% [1,88, 3,27]) em relação ao placebo. Além disso, a administração de ALA produziu efeitos favoráveis que exibiram tendências relacionadas à dose (Figura 6). A duração administrada mais curta dos estudos é de 5 semanas e a mais longa é de 104 semanas. Neste desfecho, há quatro estudos que administraram ALA a 600 mg/dia, dois estudos administraram 1200 mg/dia e dois estudos administraram 1800 mg/dia.
3.5. Parâmetros para os Quais Resultados Não Significativos Foram Relatados
Também analisamos outros parâmetros, como VAS, VPT e NIS-LL. No entanto, nenhum resultado significativo foi relatado para esses parâmetros (VAS, DM [−0,32], IC 95% [−0,82, 0,19]; VPT, DM [−2,51], IC 95% [−7,40, 2,38]; NIS-LL, DM [−0,58], IC 95% [−1,27, 0,1]). Apenas um pequeno número de ECRs relatou desfechos de NCS. Para explorar desfechos relacionados aos membros inferiores, analisamos os desfechos de VCMN fibular e SNAP sural, mas não identificamos nenhum desfecho favorável significativo para esses parâmetros resultante da administração de ALA ou do placebo (VCMN fibular: DM, −0,13 e IC 95% [−0,82, 0,61]; SNAP sural: DM, 0,07 e IC 95% [−0,32, 0,46]). Analisamos os desfechos de VCMN, SNAP e SNDL dos nervos mediano e ulnar, mas não identificamos nenhum resultado significativo para esses parâmetros.
- Discussão
Espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio são subprodutos do metabolismo celular normal e são produzidas em processos que incluem NADPH-oxidase, mieloperoxidase e óxido nítrico sintase. Inicialmente, as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ERON) no espaço extracelular formam parte do sistema imunológico inato que mata bactérias. No entanto, a liberação excessiva de ERON pode causar danos ao hospedeiro. Um número crescente de estudos e revisões demonstrou que as ERON não são apenas subprodutos do metabolismo celular normal, mas também estão associadas à sinalização para o tônus vascular, à síntese de insulina, à ativação de fatores induzíveis por hipóxia e à proliferação, diferenciação e migração de células. Além disso, as ERON desencadeiam o estresse oxidativo como um mensageiro de sinalização nas vias de morte celular (apoptose, necrose e autofagia). Adicionalmente, os radicais livres podem levar à formação de outro radical secundário, o que pode resultar em estresse oxidativo e toxicidade. Assim, manter a homeostase redox é crucial.
A homeostase redox é mantida por um sistema de defesa endógeno que envolve enzimas como superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, ascorbato, glutationa, flavonoides, tocoferol, carotenoide e ubiquinol. Quando as ERO se acumulam, as moléculas endógenas tornam-se insuficientes para neutralizar as ERO, resultando em um aumento do estresse oxidativo. O estresse oxidativo tem sido relatado como causador de neuropatias dolorosas, como neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia, dor neuropática induzida por lesão de nervo periférico e até mesmo dor neuropática pós-AVC.
A ativação de cinco vias é um mecanismo que pode resultar em danos aos nervos periféricos, a saber: a via do poliol (metabolismo da glicose), o acúmulo de produtos finais de glicosilação avançada, o envolvimento da poli(ADP-ribose) polimerase, a via da hexosamina e a via da proteína quinase C. Todas essas vias são ativadas quando o nível de glicose está elevado; elas podem levar à insuficiência vascular e ao estresse oxidativo, que subsequentemente levam ao dano nervoso.
Como um composto com potencial antioxidante, o ALA tem sido amplamente estudado como um tratamento potencial para a dor neuropática. No entanto, há evidências limitadas sobre como o ALA administrado por via oral afeta a polineuropatia diabética. Em 2012, Mijnhout conduziu uma metanálise de quatro estudos (653 pacientes) e revelou que a administração intravenosa de ALA na dosagem de 600 mg/dia por 3 semanas resultou em uma redução significativa no escore TSS; no entanto, a metanálise não explorou os efeitos do ALA administrado por via oral. Um estudo realizado em 2013 inscreveu 1106 pacientes para comparar a eficácia de um tratamento combinando ácido lipoico (300–600 mg, administração intravenosa) com MC (500–1000 mg, administração intravenosa ou intramuscular) em relação ao tratamento apenas com MC para o manejo da neuropatia periférica diabética. Os resultados desse estudo indicaram que a administração de ALA por 2–4 semanas foi associada a desfechos mais favoráveis para NCS e sintomas neuropáticos. No entanto, os efeitos dos tratamentos apenas com ALA administrado por via oral ainda não são claros.
Farmacocineticamente, o ALA tem uma biodisponibilidade oral de aproximadamente 30% devido à sua meia-vida sanguínea curta, alta eliminação pré-sistêmica e efeito de primeira passagem hepática. Esse fenômeno provavelmente explica os efeitos anteriormente incertos do ALA administrado por via oral. Dado o surgimento de novas tecnologias e novas descobertas, incluímos apenas ECRs que focaram no ALA administrado por via oral, com o objetivo de identificar achados divergentes em relação aos relatados em 2012. Embora os ECRs incluídos na presente metanálise tenham diferido em termos de período de intervenção e dose prescrita, esta metanálise revelou que a administração oral de ALA produziu resultados significativamente mais favoráveis para TSS, NIS, NDS e o escore de satisfação global. A dose ideal do ALA na forma oral ainda não está estabelecida. Embora a administração de ALA tenha produzido efeitos favoráveis (600–1800 mg/dia) que exibiram tendências relacionadas à dose no TSS e na satisfação global, a tendência não é mostrada no NIS e no NDS.
Devido à natureza diversa da neuropatia diabética, um padrão ouro para avaliar objetivamente a neuropatia diabética ainda não foi estabelecido. Os testes existentes, como o monofilamento e os testes sensoriais (picada de agulha, vibração e temperatura), são dependentes do operador, e nenhum método padronizado para registrar os resultados em testes subsequentes foi desenvolvido. A NCS e a eletromiografia são inadequadas para avaliar a hipersensibilidade dos nervos e a neuropatia de fibras finas. O SUDOSCAN e o teste sensorial quantitativo (QST) são ferramentas eficazes para diagnosticar a neuropatia diabética, mas também apresentam várias limitações. O QST requer cooperação do paciente, e seu resultado pode ser influenciado por barreiras linguísticas, comprometimento cognitivo e ansiedade. O SUDOSCAN é usado para avaliar a função sudomotora, que pode estar anormal em pacientes com neuropatia autonômica diabética. A biópsia de pele também é um método novo para diagnosticar neuropatia periférica com base na densidade das fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD); no entanto, é impraticável para monitorar a progressão dos sintomas ou avaliar a eficácia do tratamento em ambientes clínicos. Nas últimas duas décadas, a microscopia confocal corneana (CCM) tem sido extensivamente estudada como um biomarcador de neuropatia de fibras finas e neuropatia autonômica. Existem vários parâmetros de avaliação com a CCM, como densidade de fibras nervosas da córnea (CNFD), densidade de ramificações nervosas da córnea (CNBD), comprimento das fibras nervosas da córnea (CNFL), comprimento do redemoinho inferior e tortuosidade. A diminuição da CNFD e do CNFL pode diagnosticar a DSPN precocemente. Não apenas para diagnósticos, a CCM também desempenha um papel na previsão do resultado. Uma perda rápida do CNFL está associada a um comprometimento significativo das fibras grossas no acompanhamento. No entanto, ainda não há ECR usando a CCM como desfecho de tratamento com relação ao ALA. A CCM é uma ferramenta não invasiva e pode servir como uma correlação objetiva para o desfecho de fibras finas em um futuro estudo de DPSN. Assim, os resultados da maioria dos estudos que utilizaram ferramentas clínicas para avaliação e acompanhamento podem apresentar viés de seleção de pacientes.
Durante o processo de busca e coleta de estudos, observamos a falta de um método padronizado ou adequado para medir e avaliar a gravidade dos sintomas de um paciente. Entre os estudos incluídos em nossa metanálise, o escore de sintomas mais frequentemente relatado foi o TSS, que considera os sintomas comuns da DSPN, como dormência, sensação de formigamento, sensação de queimação e dor. O TSS é totalmente baseado em relatos subjetivos, o que pode introduzir viés se um estudo não for controlado por placebo. Assim, diversos sistemas de pontuação foram desenvolvidos para avaliar tanto os sintomas quanto os sinais da neuropatia diabética, especialmente aqueles relacionados à DSPN. O NDS considera a sensação de vibração e a sensação térmica (ambas avaliadas usando um diapasão), a sensação de picada e o reflexo do tornozelo. O NIS é um escore composto que reflete a fraqueza muscular, perda de reflexos, pressão tátil, vibração, posição articular, movimento articular e sensação de picada relativos ao dedo indicador e ao hálux em ambos os lados do corpo. No entanto, essas ferramentas não são amplamente utilizadas (apenas dois dos estudos incluídos as utilizaram) para avaliar os resultados do tratamento.
Dados os resultados da nossa metanálise e os mecanismos do ALA, é lógico inferir que o ALA tem efeitos favoráveis no TSS, NDS, NIS e satisfação global, mas não no VPT e no NCS. O TSS, o NDS e o NIS envolvem os escores para sintomas sensoriais de fibras finas. Esses sintomas positivos são uma fonte de incômodo para a maioria dos pacientes, resultando em níveis mais elevados de satisfação global nos grupos com ALA em comparação aos grupos sem ALA. Em relação ao VPT e NCS, o VPT avalia danos em fibras grossas, enquanto o NCS tem correlação fraca com sintomas clínicos envolvendo fibras finas.
Atualmente, a neuropatia diabética não tem cura e só pode ser controlada retardando sua progressão, aliviando a dor que causa e gerenciando suas complicações. Para retardar a progressão da neuropatia diabética, recomenda-se melhorar o controle glicêmico e implementar modificações no estilo de vida. Para aliviar a dor causada por essa condição, vários tratamentos farmacológicos, incluindo gabapentinoides (gabapentina, pregabalina e mirogabalina), inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (duloxetina, desvenlafaxina), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina) e um antagonista dos canais de sódio (oxcarbazepina, lamotrigina, lacosamida e ácido valproico), são recomendados no Resumo de Atualização da Diretriz de Prática para o Tratamento Oral e Tópico da Polineuropatia Diabética Dolorosa publicado em 2022. Para o gerenciamento das complicações, o cuidado com os pés diabéticos, o manejo de úlceras crônicas e a avaliação dos fatores de risco cardiovascular são etapas essenciais que devem ser realizadas.
A presente meta-análise apresenta quatro limitações, como o pequeno número de estudos incluídos, a falta de desfechos unificados para avaliar a DSPN e os pequenos tamanhos das amostras. A heterogeneidade dos estudos também pode ter introduzido viés em nossos resultados. Portanto, são necessárias mais pesquisas para determinar a duração ideal do tratamento.
5. Conclusões
O tratamento com ALA teve efeitos favoráveis nos sintomas sensoriais, mas não na força muscular, no VPT ou na condução nervosa. Além disso, o ALA proporcionou alívio dos sintomas com resposta dose-dependente em relação ao placebo para o TSS e a satisfação global. Assim, a suplementação nutricional para complicações do diabetes pode ser uma estratégia preventiva no cuidado ao diabetes. Pesquisas adicionais em larga escala devem ser realizadas para avaliar a eficácia do ALA em pacientes com DSPN.
Isenção de Responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente do(s) autor(es) e colaborador(es) individual(is) e não do MDPI e/ou do(s) editor(es). O MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos referidos no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, R.-Y.H., I.-C.H., C.C. e J.-Y.S.; metodologia, R.-Y.H., I.-C.H., C.C. e J.-Y.S.; software, R.-Y.H. e I.-C.H.; validação, R.-Y.H., I.-C.H., C.C. e J.-Y.S.; análise formal, R.-Y.H.; investigação, R.-Y.H., I.-C.H. e J.-Y.S.; recursos, R.-Y.H.; curadoria de dados, R.-Y.H. e I.-C.H.; preparação do rascunho original, R.-Y.H.; revisão e edição, I.-C.H. e J.-Y.S.; supervisão, J.-Y.S.; administração do projeto, R.-Y.H.; revisão de prova, R.-Y.H., I.-C.H., C.C. e J.-Y.S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Livre e Esclarecido
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Compartilhamento de dados não aplicável. Nenhum novo dado foi criado ou analisado neste estudo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Patogênese, diagnóstico e manejo clínico da neuropatia periférica sensoriomotora diabética
Diagnóstico de neuropatia periférica no Sudeste Asiático: foco na neuropatia diabética
Epidemiologia da polineuropatia no diabetes e no pré-diabetes
Fatores de Risco para Neuropatia Periférica Diabética e Neuropatia Autonômica Cardiovascular no Estudo de Controle e Complicações do Diabetes/Epidemiologia de Intervenções e Complicações do Diabetes (DCCT/EDIC)
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Neuropatia diabética
Tratamento Oral e Tópico da Polineuropatia Diabética Dolorosa: Resumo da Atualização da Diretriz de Prática: Relatório do Subcomitê de Diretrizes da AAN
O fluxograma da seleção de estudos para a meta-análise.
Gráfico de semáforo da análise de risco de viés. Ametov 2003, El Nahas 2020, Garcia-Alcala 2015, Vijayakumar 2014, Millan-Guerrero 2018, Ruhnau 1999, Siddique 2021, Tang 2007, Ziegler 2006, Ziegler 2011.
O desfecho TSS analisado a partir de seis ECRs mostrou efeitos favoráveis ao tratamento com ALA com tendências relacionadas à dose. Ametov 2003, Garcia-Alcala 2015, Siddique 2021, Ziegler 2006, Ziegler 2011, Ruhnau 1999.
Os desfechos NDS analisados a partir de dois ECRs mostraram um efeito favorável ao tratamento com ALA. El Nahas 2020, Ruhnau 1999.
Os desfechos NIS analisados a partir de três ECRs mostraram um efeito favorável ao tratamento com ALA. Ametov 2003, Ziegler 2006, Ziegler 2011.
Satisfação global com ALA em 600 mg/dia, 1200 mg/dia e 1800 mg/dia. Abreviação: IC: intervalo de confiança. Ametov 2003, Tang 2007, Ziegler 2006, Ziegler 2011.
Pontuação TSS.
Frequência/Gravidade Ausente Leve Moderada Grave Ocasionalmente 0 1,00 2,00 3,00 Frequentemente 0 1,33 2,33 3,33 Continuamente 0 1,66 2,66 3,66
O TSS é a soma de quatro sintomas sensoriais, variando de 0 a 14,64. Este escore foi o desfecho primário.
Pontuação NDS.
Exame Pontuação Vibração (diapasão de 128 Hz) 0 = presente, 1 = reduzida/ausente Temperatura (diapasão frio) 0 = presente, 1 = reduzida/ausente Picada de agulha 0 = presente, 1 = reduzida/ausente Reflexo aquileu 0 = normal, 1 = presente com reforço, 2 = ausente
O NDS varia de 0 a 10. Este desfecho foi tratado como um desfecho secundário.
Tabela resumo dos estudos incluídos nesta meta-análise.
Estudo Feminino, % Idade (Média, Anos) A1c (Média, %) Duração DM (Média, Anos) ALA/Placebo, n/N Dosagem, mg Duração, Semanas Medidas 2003 68% 56,1 1 - 2 14,55 60/60 600 14 TSS, NIS, NIS-LL, satisfação global, NCS Ametov 2020 61% 53,4 8,2 11,2 100/100 1200 24 NDS, VPT, VAS El Nahas 2015 67% 58,27 8,68 11,74 16/17 600 20 TSS, VPT Garcia-Alcala 2014 25% 55,2 - 12,5 10/10 600 12 NCS Vijayakumar 2018 60% 50,89 - 10,13 51/49 1200 4 NCS Millan-Guerrero 1999 50% 61,3 7,4 11,5 12/12 1800 3 TSS, NDS Ruhnau 2021 49% 46,88 8,45 10,64 55/55 600 24 TSS Siddique 2007 60% 57,78 7,7 14 138/43 600, 1200, 1800 5 satisfação global Tang 2006 60% 57,78 7,7 14 138/43 600, 1200, 1800 5 TSS, NSC, NIS, NIS-LL, satisfação global Ziegler 2011 67% 53,6 8,85 13,4 230/224 600 104 TSS, NIS, NIS-LL, VPT, NCS Ziegler
Esta tabela mostra dados demográficos, números de pacientes e desfechos incluídos de cada estudo. Abreviações: yr: ano; A1c: hemoglobina glicada; DM: diabetes mellitus; ALA: ácido alfa-lipóico; TSS: escore total de sintomas; NIS: escore de comprometimento neuropático; NIS-LL: NIS-membro inferior; NDS: escore de incapacidade neurológica; VAS: escala visual analógica de dor; VPT: limiar de percepção vibratória; NCS: estudo de condução nervosa. 1 O primeiro número apresenta a média; 2 Os dados faltantes não são mencionados nos relatórios dos estudos.